КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ И НАБОР ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ТКАНЕЙ Российский патент 2021 года по МПК A61L24/06 A61L24/04 A61L24/02 A61L24/00 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к композиции для восстановления твердых тканей, таких как губчатые кости, и к набору для восстановления твердых тканей с превосходноой проницаемостью для адгезива и превосходной адгезией к адгезиву.

Предшествующий уровень техники

[0002] В качестве костного цемента для крепления твердых тканей, таких как кости и хрящи, к искусственному суставу были исследованы различные композиции для восстановления твердых тканей, костный наполнитель, используемый для лечения остеопороза и искусственный костный материал. Например, были исследованы композиция, содержащая полиметилметакрилат, метилметакрилат и бензоилпероксид (инициатор полимеризации), а также композиция, содержащая (мет)акрилат, неорганический наполнитель, такой как фосфат кальция, и органический пероксид; (например, Патентный документ 1). Однако такие композиции вызывают большое выделение тепла при отверждении и имеют высокий риск повреждения пораженной ткани.

[0003] В качестве композиции для восстановления твердых тканей, которая улучшила вышеуказанный недостаток, например, в Патентном документе 2, раскрыта композиция для восстановления твердых тканей, содержащая (мет)акрилат (А), (мет)акрилатный полимер (В), специфический инициатор полимеризации (С) и контрастное вещество (Х). Эта композиция выделяет небольшое количество тепла при отверждении, а также обладает превосходной обрабатываемостью.

Документы из уровня техники

Патентные документы

[0004] Патентный документ 1: Публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (JP–A) № 8–224294; JP. 08–224294(1996)

Патентный документ 2: Международная публикация WO 2011/062227

Краткое изложение изобретения

Техническая проблема

[0005] Авторы настоящего изобретения считали, что все еще есть возможности для улучшения традиционных композиций для восстановления твердой ткани с точки зрения макроскопической адгезии с костной тканью. Например, если проникновение костного цемента (композиции для восстановления твердых тканей) в губчатую кость ниже, на границе с костью образуется щель, вызывающая боль из–за остеолиза, и, если она ухудшается, то потребуется ревизионная операция. Такая проблема очень важна в данной области.

[0006] Следовательно, целью настоящего изобретения является создание композиции для восстановления твердых тканей и набора для восстановления твердых тканей, таких как губчатые кости, с превосходной проницаемостью для адгезива и превосходной адгезией к адгезиву.

Решение проблемы

[0007] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеописанной цели и в результате обнаружили, что адгезия к костной ткани была улучшена путем использования определенного соотношения смешивания полимерного порошка (b1), имеющего среднеобъемный диаметр частиц в определенном диапазоне. Авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение на основе вышеуказанного нового открытия, то есть настоящее изобретение определяется следующими аспектами:

[0008]

[1] Композиция для восстановления твердых тканей, содержащая мономер (A), полимерный порошок (B), содержащий 54 мас.% или более полимерного порошка (b1), имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 27 до 80 мкм, и инициатор полимеризации (С).

[0009]

[2] Композиция для восстановления твердых тканей по п. [1], в которой имитированная проницаемость кости, измеренная по следующему способу, составляет 1,0 мм или более:

[Способ измерения моделируемой проницаемости кости]

Имитируемую проницаемость кости измеряют путем пропитки пенополиуретана, имеющего пористость с открытыми ячейками (пористость 95%), физиологическим солевым раствором, путем нанесения композиции на полиуретан, пропитанный физиологическим солевым раствором, через 5 минут после того, как композиция становится мягкой массой и больше не имеет вязкости, приложением давления 75 кПа в течение 30 секунд к композиции на полиуретане, измерением глубины проникновения (мм) композиции в пенополиуретан.

[0010] [3] Композиция для восстановления твердой ткани согласно [1], дополнительно включающая контрастное вещество (X), имеющее среднеобъемный диаметр частиц менее 3,0 мкм.

[0011] [4] Композиция для восстановления твердой ткани по п. [1], в которой мономер (А) представляет собой мономер на основе (мет)акрилата.

[0012] [5] Композиция для восстановления твердых тканей по п. [1], в которой полимерный порошок (B) представляет собой полимерный порошок на основе (мет)акрилата.

[0013] [6] Композиция для восстановления твердых тканей согласно [1], содержащая от 10 до 45 мас.ч. мономера (А), от 54,9 до 80 мас.ч. полимерного порошка (В) и от 0,1 до 10 мас.ч. инициатора полимеризации (C) (сумма компонентов (A) – (C) принимается за 100 частей по массе) и от 0 до 70 частей по массе контрастного вещества (X).

[0014] [7] Набор для восстановления твердой ткани, включающий три или более элементов, в котором каждый из компонентов мономера (А), полимерного порошка (В) и инициатора полимеризации (С) композиции для восстановления твердой ткани, соответствующей [1], разделены и содержатся в элементах в произвольной комбинации.

Преимущественный эффект изобретения

[0015] В соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены композиция для восстановления твердых тканей и набор для восстановления твердых тканей, таких как такой как губчатая кость, с превосходной проницаемостью для адгезива и превосходной адгезией к адгезиву.

[0016] Согласно общеизвестным знаниям, когда полимерный порошок проходит через зазор, предполагается, что полимерный порошок с меньшим диаметром частиц будет проходить через зазор легче. Однако в соответствии с настоящим изобретением удивительно, что имитируемая проницаемость кости композиции для восстановления твердых тканей улучшается при использовании относительно большого количества полимерного порошка (b1), имеющего относительно большой диаметр частиц. Хотя причина этого явления не совсем ясна, одна из причин предполагается, что когда диаметр частиц полимерного порошка (b1) невелик, порошки имеют тенденцию вызывать агрегацию и образовывать крупные частицы агрегата, в то время как имитируемая проницаемость кости будет улучшаться, когда диаметр частиц полимерного порошка (b1) велик, потому что полимерный порошок затрудняет образование агрегатов. Предполагается, что другая причина заключается в том, что, когда диаметр частиц полимерного порошка (b1) велик, время растворения частиц в мономере (А) относительно велико, так что скорость реакции полимеризации соответствующим образом подавляется. В результате ожидается, что проникновение композиции в губчатую кость будет улучшено.

Описание вариантов осуществления

[0017] [Мономер (А)]

Мономер (А), используемый в настоящем изобретении, конкретно не ограничен, при условии, что мономер может быть полимеризован инициатором полимеризации (С), описанным ниже. В качестве мономера (А) может быть использован любой из монофункциональных мономеров и полифункциональных мономеров в зависимости от цели использования.

[0018] В качестве мономера (А), например, можно использовать мономеры на основе (мет)акрилата и другие виниловые соединения. Среди них мономеры на основе (мет)акрилата являются предпочтительными с точки зрения относительно низкой стимуляции организма человека. В настоящем изобретении «(мет)акрилат» является общим термином для акрилата и метакрилата. В общем, мономер, имеющий кислотную группу, обладает отличной адгезией к твердой ткани. Поскольку мономер, имеющий кислотную группу, действует также как декомплексирующий агент, описанный ниже, реакция полимеризации может быть инициирована с использованием мономера, имеющего кислотную группу, когда алкилбор–аминный комплекс используется в качестве инициатора полимеризации (C). Таким образом, например, адгезия также может быть улучшена путем использования подходящего количества мономера, имеющего кислотную группу, в сочетании с мономером на основе (мет)акрилата, не имеющим кислотную группу.

[0019] Конкретные примеры монофункционального (мет)акрилатного мономера, не содержащего кислотную группу, включают алкильные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метил (мет)акрилат, этил (мет)акрилат, пропила (мет)акрилат, бутил (мет)акрилат, гексил (мет)акрилат, 2–этилгексил (мет)акрилат, додецил (мет)акрилат, лаурил (мет)акрилат, циклогексил (мет)акрилат, бензил (мет)акрилат и изоборнил (мет)акрилат; гидроксиалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как 2–гидроксиэтил (мет)акрилат, 2–гидроксипропил (мет)акрилат, 3–гидроксипропил (мет)акрилат, 4–гидроксибутил (мет)акрилат, 5–гидроксипентил (мет)акрилат, 6–гидроксигексил (мет)акрилат, 1,2–дигидроксипропилмоно(мет)акрилат, 1,3–дигидроксипропилмоно(мет)акрилат и эритритолмоно(мет)акрилат; полиалкиленгликольмоно(мет)акрилаты, такие как диэтиленгликольмоно(мет)акрилат, триэтиленгликольмоно(мет)акрилат, полиэтиленгликольмоно(мет)акрилат и полипропиленгликольмоно(мет)акрилат; (поли)алкиленгликольмоноалкиловый эфир (мет)акрилаты, такие как этиленгликольмонометиловый эфир (мет)акрилат, этиленгликольмоноэтиловый эфир (мет)акрилат, диэтиленгликольмонометиловый эфир (мет)акрилат, триэтиленгликольмонометиловый эфир (мет)акрилат, полиэтилен гликольмонометиловый эфир (мет)акрилат и полипропиленгликольмоноалкиловый эфир (мет)акрилат; фторалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как перфтороктил (мет)акрилат и гексафторбутил (мет)акрилат; силановые соединения, имеющие (мет)акрилоксиалкильную группу, такую как γ–(мет)акрилоксипропилтриметоксисилан и γ–(мет)акрилоксипропилтри(триметилсилокси)силан; и (мет)акрилаты, имеющие гетероциклическое соединение, такое как тетрагидрофурфурил(мет)акрилат.

[0020] Конкретные примеры полифункционального (мет)акрилатного мономера, не имеющего кислотной группы, включают поли(мет)акрилаты полиалканполиолов, такие как этиленгликольди(мет)акрилат, пропиленгликольди(мет)акрилат, бутиленгликольди(мет)акрилат неопентилгликольди(мет)акрилат, гексиленгликольди(мет)акрилат, триметилолпропантри(мет)акрилат и пентаэритритолтетра(мет)акрилат; полиоксиалканполиолполи(мет)акрилаты, такие как диэтиленгликольди(мет)акрилат, триэтиленгликольди(мет)акрилат, полиэтиленгликольди(мет)акрилат, дипропиленгликольди(мет)акрилат, полипропиленгликольди(мет)акрилат, дибутилен гликоль ди(мет)акрилат и дипентаэритритол гекса(мет)акрилат; алициклические или ароматические ди(мет)акрилаты, представленные следующей общей формулой (1):

[0021]

(в формуле (1) R представляет собой атом водорода или метильную группу, m и n каждый независимо представляет собой число от 0 до 10, и R1 представляет собой любой из

[0022]

[0023]

алициклические или ароматические эпоксидные (мет)акрилаты, представленные следующей общей формулой (2):

[0024]

(в формуле (2) R, n и R1 имеют то же значение, что и R, n и R1 в описанной выше формуле (1)); а также

[0025] полифункциональные (мет)акрилаты, имеющие уретановую связь в молекуле, представленной следующей формулой (3):

[0026]

(в формуле (3) R имеет то же значение, что и R в вышеописанной формуле (1), и R2 представляет собой любой из

[0027]

[0028] В приведенных выше конкретных примерах соединений предпочтительные монофункциональные мономеры на основе (мет)акрилата включают алкил (мет)акрилаты, такие как метил (мет)акрилат и этил (мет)акрилат; гидроксиалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как 2–гидроксиэтил (мет)акрилат, 1,3–дигидроксипропилмоно(мет)акрилат и моно(мет)акрилат эритрита; и полиэтиленгликольмоно(мет)акрилаты, такие как триэтиленгликольмонометиловый эфир (мет)акрилат и триэтиленгликольмоно(мет)акрилат.

[0029] В приведенных выше конкретных примерах соединений предпочтительные полифункциональные мономеры на основе (мет)акрилата включают ди(мет)акрилаты, имеющие этиленгликолевую цепь в молекуле, такие как триэтиленгликольди(мет)акрилат и полиэтиленгликольди(мет)акрилат; соединения, представленные следующей формулой (1)–a:

[0030]

(в формуле (1)–a, R, m и n имеют то же значение, что и R, m и n в описанной выше формуле (1));

[0031] соединения, представленные следующей формулой (2)–a:

[0032]

(в формуле (2)–a R имеет то же значение, что и R в вышеописанной формуле (1)); а также

[0033] соединения, представленные следующей формулой (3)–a:

[0034]

(в формуле (3)–a R такой же, как R в описанной выше формуле (1)).

[0035] Два или более из этих (мет)акрилатных мономеров могут быть использованы в комбинации.

[0036] Конкретные примеры мономера, имеющего кислотную группу(ы), то есть мономер, содержащий кислотную группу, включают мономеры, имеющие группу (ы) карбоновой кислоты или ее (их) ангидридную(ые) группу (ы), такую как (мет)акриловая кислота и ангидрид из них 1,4–ди (мет)акрилоксиэтилпиромеллитовая кислота, 6–(мет)акрилоксиэтилнафталин–1,2,6–трикарбоновая кислота, N–(мет)акрилоил–п–аминобензойная кислота, N–(мет)акрилоил–о– аминобензойная кислота, N–(мет)акрилоил–м–аминобензойная кислота, N– (мет)акрилоил–5–аминосалициловая кислота, N–(мет)акрилоил–4–аминосалициловая кислота, 4–(мет)акрилоксиэтилтримеллитовая кислота и ее ангидрид 4–(мет)акрилоксибутилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 4–(мет)акрилоксигексилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 4–(мет)акрилоксидецилтримеллитовая кислота и ее ангидрид, 2–(мет)акрилоилоксибензойная кислота) 3 акрилоилоксибензойная кислота, 4–(мет)акрилоилоксибензойная кислота, β–(мет)акрилоилоксиэтилгидросукцинат, β–(мет)акрилоилоксиэтилгидромалеат, β–(мет)акрилоилокси этилгидфталат, 11–(мет)акрилоилокси–1,1–ундекандикарбоновая кислота и п–винилбензойная кислота; мономеры, имеющие фосфатную группу, такие как (2–(мет)акрилоксиэтил) фосфорная кислота, (2–(мет)акрилоксиэтилфенил) фосфорная кислота и 10–(мет)акрилоксидецилфосфорная кислота; и мономеры, имеющие сульфонатную группу, такие как п–стиролсульфоновая кислота и 2–акриламид–2–метилпропансульфоновая кислота.

В указанных выше мономерах предпочтительны 4–метакрилоксиэтилтримеллитовая кислота и ее ангидрид.

[0037] Предпочтительно, чтобы 90% по массе или более мономера (А) представляли собой мономер (ы) на основе (мет)акрилата; более предпочтительно, чтобы 95 мас.% или более мономера (А) представляли собой мономер (ы) на основе (мет)акрилата; и особенно предпочтительно, чтобы 100% по массе мономера (А) представляли собой мономер (ы) на основе (мет)акрилата.

[0038] Два или более мономеров, содержащих кислотные группы, можно использовать в комбинации. Мономеры, содержащие кислотные группы, также могут быть использованы в качестве соли кальция.

[0039] Смешиваемое количество мономера (А) предпочтительно составляет от 10 до 45 частей по массе, более предпочтительно от 20 до 45 частей по массе, особенно предпочтительно от 25 до 36 частей по массе (в расчете на сумму компонентов (А)–(С) принимается за 100 частей по массе). Нижнее предельное значение каждого из вышеуказанных диапазонов является значительным с точки зрения легкости нанесения покрытия, обработки и проникновения в костную ткань и т.д. Верхний предел является значительным с точки зрения адгезионной прочности и механических свойств. Если мономер (А) содержит мономер(ы), содержащий кислотную группу, количество мономера(ов), содержащего кислотную группу, предпочтительно составляет от 0,01 до 20 мас.% по отношению ко всему количеству мономера (А), т.е. по отношению к 100% по массе от суммы мономера (А).

[0040] [Полимерный порошок (B)]

Хотя тип полимерного порошка (В), используемого в настоящем изобретении, конкретно не ограничен, предпочтительно, чтобы часть или все мономерные звенья, образующие полимерный порошок (В), происходили из мономеров того же типа, что и часть или весь мономер (А), как описано выше. В настоящем изобретении «полимер» является общим термином для гомополимеров и сополимеров. В качестве полимерного порошка (В) могут быть использованы, например, полимеры на основе (мет)акрилата и другие виниловые полимеры. Среди них полимеры на основе (мет)акрилата являются предпочтительными.

[0041] Конкретные примеры полимера на основе (мет)акрилата включают несшитые полимеры, такие как полиметил (мет)акрилат, полиэтил (мет)акрилат, метил (мет)акрилат–этил (мет)акрилатный сополимер, метил (мет)акрилат–бутил (мет)акрилатный сополимер и метил (мет)акрилат–стирольный сополимер; сшитые полимеры, такие как метил (мет)акрилат–этиленгликольди (мет)акрилатный сополимер, метил (мет)акрилат–триэтиленгликольди (мет)акрилатный сополимер и метил (мет)акрилат–бутадиен–мономерный сополимер, и эти полимеры, частично образующие соль кальция.

Порошок полимера может представлять собой органический/ неорганический композит, в котором оксид металла или соль металла покрыты несшитым полимером или сшитым полимером.

[0042] Порошок полимера (В) содержит 54 мас.% или более порошка полимера (b1), имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 27 до 80 мкм. В качестве полимерного порошка (B) полимерный порошок (b1) можно использовать отдельно или также можно использовать смесь с одним или несколькими полимерными порошками, отличными от полимерного порошка (b1). В частности, предпочтительно использовать смесь двух или более видов полимерных порошков, имеющих разные удельные площади поверхности и/или среднеобъемные диаметры частиц.

[0043] Форма каждой частицы полимерного порошка (В) может быть либо сферической, либо аморфной, либо неопределенной, но предпочтительно использовать смесь полимерного порошка сферических частиц и полимерного порошка частиц неопределенной формы. Поскольку сферические частицы имеют относительно небольшую удельную площадь поверхности, тогда как частицы неопределенной формы имеют относительно большую удельную площадь поверхности, их можно отличить по разнице их удельных площадей поверхности. В частности, каждая частица порошка полимера (b1) предпочтительно является сферической, то есть предпочтительно, чтобы удельная площадь поверхности каждой частицы порошка полимера (b1) была небольшой, потому что время растворения частиц в мономере (А) относительно велико, и скорость реакции полимеризации может быть более эффективно подавлена их небольшими удельными площадями поверхности. Удельная поверхность каждой частицы полимерного порошка (b1) предпочтительно составляет от 0,05 до 0,5 м²/г. Кроме того, предпочтительно использовать полимерный порошок (b3) с частицами, имеющими удельную поверхность от 1,5 до 4,5 м²/г, в качестве полимерного порошка частиц неопределенной формы. Кроме того, также предпочтительно использовать вместе с ними полимерные частицы (b2), имеющие удельную площадь поверхности от 0,51 до 1,2 м²/г, которые имеют промежуточную форму частиц между формой сферических частиц порошка полимера (b1) и частицы неопределенной формы из полимерного порошка (b3). Метод измерения удельной площади поверхности описан ниже в разделе «Примеры».

[0044] Удельная поверхность полимерного порошка (b1) предпочтительно составляет от 0,05 до 0,5 м²/г, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 м²/г. Удельная поверхность полимерного порошка (b2) составляет от 0,51 до 1,2 м²/г, предпочтительно от 0,7 до 1,1 м²/г. Удельная поверхность полимерного порошка (b3) составляет от 1,5 до 4,5 м²/г, предпочтительно от 2,5 до 3,5 м²/г.

[0045] Средневесовая молекулярная масса порошка полимера (b1) предпочтительно составляет от 10000 до 5000000, более предпочтительно от 50000 до 1540000, особенно предпочтительно от 100000 до 500000. Средневесовая молекулярная масса порошка полимера (b2) предпочтительно составляет от 10000 до 5000000, более предпочтительно от 50000 до 1660000, особенно предпочтительно от 100000 до 500000. Средневесовая молекулярная масса порошка полимера (b3) предпочтительно составляет от 150000 до 5000000, более предпочтительно от 200000 до 1150000, особенно предпочтительно от 240000 до 670000.

Метод измерения среднемассовой молекулярной массы описан ниже в разделе «Примеры». Средневесовую молекулярную массу измеряют как стандартную эквивалентную полистиролу величину, измеренную гель–проникающей хроматографией (ГПХ).

[0046] Среднеобъемный диаметр частиц полимерного порошка (b1) составляет от 27 до 80 мкм, предпочтительно 28. От 5 до 58 мкм и более предпочтительно 30. От 5 до 50 мкм. Среднеобъемный диаметр частиц полимерного порошка (b2) предпочтительно составляет от 1 до 15 мкм, более предпочтительно 3. От 5 до 10 мкм. Среднеобъемный диаметр частиц полимерного порошка (b3) предпочтительно составляет 0. От 3 до 60 мкм, более предпочтительно 7. От 5 до 50 мкм, особенно предпочтительно 15. От 7 до 40 мкм. Метод измерения среднеобъемного диаметра частиц описан ниже в разделе «Примеры».

[0047] Средневесовая молекулярная масса порошка полимера (В) (когда один вид полимера используется отдельно в качестве единственного компонента), принимается как средневесовая молекулярная масса полимера, используемого отдельно, в то время как, при смеси двух или более видов полимеров средневесовая молекулярная масса всей смеси принимается предпочтительно как от 50000 до 5000000, более предпочтительно от 75000 до 2000000, особенно предпочтительно от 75000 до 880000, наиболее предпочтительно от 100000 до 400000. Среднеобъемный диаметр частиц полимерного порошка (В) (когда используется только один вид порошка), принимается как его среднеобъемный диаметр частиц, в то время как при использовании смеси двух или более видов порошков среднеобъемный диаметр частиц всей смеси принимается предпочтительно от 10 до 80 мкм, более предпочтительно от 15 до 45 мкм, особенно предпочтительно от 20 до 45 мкм.

[0048] Количество смешиваемого полимерного порошка (B) предпочтительно составляет от 54,9 до 80 массовых частей, более предпочтительно от 56,7 до 73,7 массовых частей, особенно предпочтительно от 59 до 68,6 массовых частей (сумма компонентов (A)–(C) принимается как 100 массовых частей). Количество полимерного порошка (b1) в 100 мас.% от полимерного порошка (B) предпочтительно составляет от 50,5 до 95 мас.%, Более предпочтительно от 53 до 85 мас.%, Особенно предпочтительно от 53 до 75 мас.%. Количество полимерного порошка (b2) предпочтительно составляет от 0 до 33,5 мас.%, более предпочтительно от 0 до 25 мас.%, особенно предпочтительно от 5,7 до 25 мас.%, наиболее предпочтительно от 9,7 до 25 мас.%. Количество полимерного порошка (b3) предпочтительно составляет от 5 до 49,5 мас.%, более предпочтительно от 15 до 47 мас.%, особенно предпочтительно от 15 до 37 мас.%.

[0049] [Инициатор полимеризации (C)]

Инициатор полимеризации (С), используемый в настоящем изобретении, конкретно не ограничен, и могут быть использованы различные известные соединения. Среди них органические пероксиды и органические соединения бора являются предпочтительными, и органические соединения бора являются особенно предпочтительными.

[0050] Органический пероксид включает, например, диацилпероксиды, такие как диацетилпероксид, диизобутилпероксид, дидеканоилпероксид, бензоилпероксид (BPO) и пероксид янтарной кислоты; пероксидикарбонаты, такие как диизопропилпероксидикарбонат, ди–2–этилгексилпероксидикарбонат и диаллилпероксидикарбонат; пероксиэфиры, такие как трет–бутилпероксиизобутират, трет–бутилнеодеканат и пероксидеодеканат кумола; и пероксисульфонаты, такие как ацетилциклогексилсульфонилпероксид.

[0051] Органический пероксид может быть использован в качестве окислительно–восстановительного инициатора в сочетании с третичным амином или с третичным амином и либо с сульфиновой кислотой, либо с ее солью щелочного металла. Среди них предпочтительными являются бензоилпероксид (BPO) в сочетании с N, N–диметил–п–толуидином и бензоилпероксид (BPO) в сочетании с N, N–дигидроксиэтил–п–толуидином.

[0052] Третичный амин(ы), такой как N, N–диметил–п–толуидин и N, N–дигидроксиэтил–п–толуидин, предпочтительно добавляют к мономеру (А) перед использованием. Его добавляемое количество предпочтительно составляет 5,0 мас.ч. или менее, более предпочтительно, 0,1–3,0 мас.ч., особенно предпочтительно, 0,25–2,6 мас.ч. (сумма мономера (А) и третичного амина принимается за 100 мас.ч.). Когда используют третичный амин, реакцию полимеризации можно легко инициировать без нагревания, поскольку радикалы образуются при переносе электронов даже при комнатной температуре.

[0053] В качестве органического соединения бора можно использовать, например, триалкилбор, алкоксиалкилбор, диалкилбор, частично окисленный триалкилбор и алкилбор–аминный комплекс.

[0054] Конкретные примеры триалкилбора включают триалкилборы, имеющие алкильную группу (ы), имеющую от 2 до 8 атомов углерода, такие как триэтилбор, трипропилбор, триизопропилбор, трибутилбор, три–втор–бутилбор, триизобутилбор, трипнтилбор, тригексилбор, тригептилбор, триоктилбор, трициклопентилбор и трициклогексилбор.

Алкильная группа может быть любой из линейной алкильной группы, разветвленной алкильной группы или циклоалкильной группы, и три алкильные группы, содержащиеся в триалкилборе, могут быть одинаковыми или разными.

[0055] Конкретные примеры алкоксиалкилбора включают моноалкоксидиалкилборы, такие как бутоксидибутилбор; и диалкоксимоноалкилборы. Алкильная группа алкоксиалкилбора и алкильная часть его алкоксигруппы могут быть одинаковыми или разными.

[0056] Конкретные примеры диалкилбора включают дициклогексилбор и диизоамилбор. Две алкильные группы диалкилбора могут быть одинаковыми или разными. Две алкильные группы, содержащиеся в диалкилборе, могут быть связаны с образованием моноциклической структуры или бицикло структуры. Такие соединения включают, например, 9–борабицикло [3.3.1] нонан.

[0057] Частично окисленный триалкилбор является частично оксидным соединением триалкилбора. Среди них частично окисленный трибутилбор является предпочтительным. Количество кислорода, добавляемого в расчете на 1 моль триалкилбора, предпочтительно составляет от 0,3 до 0,9 моль, более предпочтительно от 0,4 до 0,6 моль.

[0058] Конкретные примеры алкилбор–аминных комплексов включают триэтилбор–диаминопропан (TEB–DAP), триэтилбор–диэтилентриамин (TEB–DETA), три–н–бутилбор–3–метоксипропиламин (TnBB–MOPA), три–н–бутилботан–диаминопроп TnBB–DAP), три–втор–бутилбор–диаминопропан (TsBB–DAP), метиламиноэтоксидиэтилбор (MAEDEB), метиламиноэтоксидициклогексилбор (MAEDCB) и производные, полученные из них. Эти алкилбор–аминные комплексы могут быть использованы по отдельности, или два или более комплексов могут быть использованы в комбинации.

[0059] Когда в качестве инициатора полимеризации (C) используется алкилбор–аминный комплекс, предпочтительно дополнительно использовать декомплексирующий агент вместе с мономером (A). Этот «разлагающий агент» означает соединение, которое способно высвобождать алкилбор из комплекса алкилбор–амин и позволяет инициировать реакцию полимеризации путем высвобождения алкилбора.

[0060] В качестве подходящего разлагающего агента, например, может быть использована любая кислота или мономер, имеющий кислотную группу (ы) (вышеупомянутый мономер (ы), имеющий кислотную группу (ы), используемую в качестве мономера (А)). Предпочтительные кислоты включают кислоты Льюиса (например, SnCl4, TiCl4) и кислоты Бренстеда (например, карбоновые кислоты, HCl, H₂SO₄, H₃PO₄, фосфоновую кислоту, фосфиновую кислоту, кремниевую кислоту). Подходящие карбоновые кислоты включают те, которые представлены общей формулой R–COOH. В формуле R представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1–8 атомами углерода (предпочтительно алкильную группу с 1–4 атомами углерода), алкенильную группу с 2–8 атомами углерода (предпочтительно алкенильную группу с 2–4 атомами углерода) атомы углерода), алкинильная группа, имеющая от 2 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкинильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода), или арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (предпочтительно, арильная группа, имеющая от 6 до 8 атомов углерода). Алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа, представленные R, могут быть линейными или разветвленными. Алифатическая группа в R может быть насыщенной или ненасыщенной. Арильная группа в R может быть замещена заместителем, таким как алкильная группа, алкоксигруппа или атом галогена, или может быть незамещенной.

Конкретные примеры карбоновой кислоты, представленной вышеописанной общей формулой, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и п–метоксибензойную кислоту. В качестве конкретных примеров мономера, имеющего кислотную(ые) группу(ы), среди вышеупомянутого мономера (А) предпочтительны 4–метакрилоксиэтилтримеллитовая кислота и ее ангидрид.

[0061] Среди органических соединений бора трибутилбор и частично окисленный трибутилбор являются предпочтительными, и, в частности, частично окисленный трибутилбор является более предпочтительным. Когда трибутилбор и/или частично окисленный трибутилбор используют в качестве органического соединения бора, не только улучшается работоспособность, но также существует тенденция обеспечивать соответствующую реактивность для живого организма, содержащего воду. Кроме того, когда трибутилбор и/или частично окисленный трибутилбор используют в качестве органического соединения бора, реакция начинается даже в месте с большим количеством воды, таким как живые организмы, и реакция протекает. В результате мономер редко остается на границе раздела адгезива и живого организма, и вреда для живого организма в такой ситуации крайне мало.

Эти органические соединения бора могут быть использованы по отдельности, или два или более органических соединений бора могут быть использованы в комбинации.

[0062] Органическое соединение бора может дополнительно содержать апротонный растворитель. Когда органическое соединение бора разбавляют апротонным растворителем, накопление тепла у пирофорного органического соединения бора становится мягче, его пирофорность подавляется, и обработка во время транспортировки, хранения и смешивания становится легче. Кроме того, поскольку быстрое выделение тепла может быть подавлено, даже когда используется очень большое количество композиции для восстановления твердых тканей, повреждение ткани, находящейся в контакте с композицией для восстановления твердых тканей, имеет тенденцию уменьшаться.

Температура кипения при давлении одной атмосферы (1 атм) апротонного растворителя обычно составляет от 30°С до 150°С, предпочтительно от 50°С до 120°С. Когда температура кипения меньше вышеуказанного диапазона, существует тенденция, что апротонный растворитель улетучивается или рассеивается из инициатора полимеризации во время транспортировки или хранения, и его эффект подавления воспламенения в отношении органического соединения бора уменьшается. Напротив, когда температура кипения превышает вышеуказанный диапазон, существует тенденция, что апротонный растворитель остается в большом количестве на отвержденном продукте, образованном из композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению, и адгезионная прочность отвержденного продукта к зона поражения и физические свойства, такие как модуль изгиба, предел прочности на разрыв, прочность на сжатие и прочность на изгиб, становятся плохими.

[0063] В качестве апротонного растворителя предпочтительным является растворитель, который не имеет группы, содержащей активный водород, такой как гидроксигруппа или меркаптогруппа, которая реагирует с органическим соединением бора и которая может образовывать гомогенный раствор с органическим соединением бора.

[0064] Примеры апротонного растворителя включают углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как фторбензол, 1,1–дихлорэтан, 1,2–дихлорэтан и флон, то есть фторуглерод, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и диэтилкетон; и сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и изопропилацетат. Среди них предпочтительными являются насыщенные алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан и гептан, простые и сложные эфиры. Гексан, диизопропиловый эфир и этилацетат являются более предпочтительными. Эти апротонные растворители можно использовать по отдельности, или два или более апротонных растворителей можно использовать в комбинации.

[0065] Содержание апротонного растворителя предпочтительно составляет от 30 до 80 массовых частей на 100 массовых частей органического соединения бора. Когда содержание апротонного растворителя меньше вышеуказанного диапазона, достаточный эффект разбавления не может быть получен, и эффект подавления выделения тепла или воспламенения имеет тенденцию быть недостаточным. Напротив, когда содержание апротонного растворителя превышает вышеуказанный диапазон, способность инициатора полимеризации к инициатору полимеризации (С) имеет тенденцию к снижению.

[0066] Органическое соединение бора может содержать спирт в дополнение или вместо апротонного растворителя. При добавлении спирта к органическому соединению бора существует тенденция к тому, что реакция органического соединения бора становится еще мягче без снижения активности полимеризации, и горения подавляются, когда органическое соединение бора вступает в контакт с таким материалом, как бумага в воздухе.

[0067] Температура кипения спирта при 1 атм обычно составляет от 60°C до 180°C, предпочтительно от 60°C до 120°C. Когда температура кипения меньше вышеуказанного диапазона, существует тенденция, что спирт улетучивается и рассеивается из композиции инициатора полимеризации во время транспортировки или хранения, и его эффект подавления воспламенения в отношении органического соединения бора уменьшается. Напротив, когда температура кипения превышает вышеуказанный диапазон, время отверждения композиции для восстановления твердых тканей имеет тенденцию быть длительным, а прочность адгезии отвержденного продукта к пораженной области и физические свойства, такие как модуль изгиба, прочность на растяжение прочность на сжатие и прочность на изгиб, как правило, становятся плохими.

[0068] Конкретные примеры спирта включают метанол, этанол, н–пропанол и его изомеры, н–бутанол и его изомеры, н–пентанол и его изомеры, н–гексанол и его изомеры и н–гептанол и его изомеры. Среди них спирты, имеющие 4 или менее атомов углерода, то есть метанол, этанол, н–пропанол и их изомеры, и н–бутанол и его изомеры являются предпочтительными, и этанол и н–пропанол являются более предпочтительными. Эти спирты можно использовать по отдельности, или два или более спирта можно использовать в комбинации.

[0069] Содержание спирта обычно составляет от 0,01 до 40 массовых частей, предпочтительно от 0,1 до 30 массовых частей, более предпочтительно от 0,5 до 20 массовых частей на 100 массовых частей органического соединения бора. Когда содержание спирта меньше вышеуказанного диапазона, существует тенденция, что достаточный эффект разбавления не достигается, и эффект подавления выделения тепла или обжига становится недостаточным. Напротив, когда содержание спирта превышает вышеуказанный диапазон, способность инициатора полимеризации инициировать полимеризацию имеет тенденцию снижаться больше, чем необходимо.

[0070] Когда спирт и апротонный растворитель используются в комбинации, содержание апротонного растворителя предпочтительно составляет от 5 до 40 мас.ч., более предпочтительно от 10 до 30 мас.ч., особенно предпочтительно от 10 до 25 мас.ч. по отношению к 100 мас.ч. масса органического соединения бора. Когда содержание апротонного растворителя меньше указанного диапазона, эффект подавления выделения тепла или воспламенения имеет тенденцию быть недостаточным. Напротив, когда содержание апротонного растворителя превышает вышеуказанный диапазон, способность инициатора полимеризации (С) к инициации полимеризации имеет тенденцию к снижению.

[0071] Смешиваемое количество инициатора полимеризации (C) предпочтительно составляет от 0,1 до 10 мас.ч., более предпочтительно от 1,0 до 7,0 мас.ч., особенно предпочтительно от 2,1 до 4,3 мас.ч. на 100 мас.ч. суммы мономера (А) полимерный порошок (В) и инициатор полимеризации (С). Когда смешиваемое количество инициатора полимеризации (C) меньше указанного диапазона, существует тенденция, что полимеризация протекает нелегко, и время отверждения становится поздним. Напротив, когда смешиваемое количество инициатора полимеризации (C) превышает вышеуказанный диапазон, существует вероятность того, что при разбавлении снижается вязкость, и существует вероятность того, что безопасность ухудшается, и, кроме того, также предполагается, что при быстром ходе полимеризации быстро образуется отвержденный продукт полимеризации.

[0072] [Контрастная среда (X]

Композиция для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению может содержать контрастное вещество (X). Среднеобъемный диаметр частиц контрастного вещества (X) предпочтительно составляет менее 3,0 мкм, более предпочтительно, от 0,15 до 2,5 мкм, особенно предпочтительно, от 0,45 до 2,0 мкм, наиболее предпочтительно, от 0,7 до 1,0 мкм. В частности, в настоящем изобретении, поскольку используется полимерный порошок (b1), имеющий относительно большой среднеобъемный диаметр частиц, улучшается проникновение композиции в губчатую кость. В результате, даже если контрастное вещество (X) агрегируется, уменьшение проникновения обычно не будет значительным. Следовательно, в настоящем изобретении также имеется преимущество, заключающееся в том, что недорогую контрастную среду (X), имеющую относительно небольшой среднеобъемный диаметр частиц, можно использовать без ограничений.

[0073] Тип контрастного вещества (X) особо не ограничен. Его конкретные примеры включают сульфат бария, диоксид циркония, карбонат висмута, вольфрамат кальция, соединения иттербия и йода. Среди них сульфат бария и диоксид циркония являются предпочтительными с точки зрения использования для твердых тканей, в частности, для фактического использования для костного цемента. Контрастная среда (X), которая способна независимо образовывать частицы, является предпочтительной. Кроме того, предпочтительно, чтобы поверхности частиц не были покрыты (например, не покрыты диоксидом титана).

[0074] Тип контрастного вещества (X) особо не ограничен. Конкретные примеры включают сульфат бария, диоксид циркония, карбонат висмута, вольфрамат кальция, иттербий и соединения йода. Среди них сульфат бария и диоксид циркония являются предпочтительными с точки зрения использования для твердых тканей, в частности для фактического использования для костного цемента.

[0075] Количество смеси контрастного вещества (X) предпочтительно составляет от 0,5 до 70 частей по массе, более предпочтительно от 0,5 до 45 частей по массе, особенно предпочтительно от 2,5 до 33,8 частей по массе, наиболее предпочтительно от 4,5 до 22,5 частей по массе по отношению к 100 массовые части суммы мономера (A), порошка полимера (B) и инициатора полимеризации (C).

[0076] Желательно, чтобы 50% по массе или более жидких компонентов, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению, представляли собой мономер (А). Кроме того, предпочтительно, чтобы в жидких компонентах 60% по массе или более составляли мономер (А), более предпочтительно 70% по массе или более составляли мономер (А), особенно предпочтительно 80% по массе или более составляли мономер (А), наиболее предпочтительно 90% по массе или более составляют мономер (А).

[0077] Содержание воды в жидких компонентах (исключая жидкость в полимере (B)), содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению, желательно составляет 20% по массе или менее, предпочтительно 10% по массе или менее, более предпочтительно 5,0% по массе или менее, особенно предпочтительно 3,0% по массе или менее, наиболее предпочтительно 1,5% по массе или менее.

[0078] Содержание воды во всех жидких компонентах, содержащихся в композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению, желательно составляет 25 мас.% или менее, предпочтительно 15 мас.% или менее, более предпочтительно 10 мас.% или менее, особенно предпочтительно 5,0% по массе или менее, наиболее предпочтительно 3,0% по массе или менее.

[0079] [Другие компоненты]

Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать ингибитор полимеризации, если это необходимо. Конкретные примеры ингибитора полимеризации включают соединения гидрохинона, такие как гидрохинон и дибутил гидрохинон; фенолы, такие как монометиловый эфир гидрохинона, 2,6–ди–трет–бутилфенол и 2,6–ди–трет–бутил–п–крезол; катехин; пирогаллол; бензохинон; 2–гидроксибензохинон; п–метоксифенол; трет–бутилкатехин; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; и трет–бутилгидрохинон. Среди них предпочтительной является смесь монометилового эфира гидрохинона и 2,6–ди–трет–бутил–п–крезола. Кроме того, гидрохиноновый монометиловый эфир может быть предпочтительным с точки зрения его собственной стабильности. Ингибиторы полимеризации могут быть использованы по отдельности, или два или более ингибиторов полимеризации могут быть использованы в комбинации.

[0080] Количество добавленного ингибитора полимеризации предпочтительно составляет от 1 до 1500 ч./млн., более предпочтительно от 5 до 1000 ч./млн. и особенно предпочтительно от 5 до 500 ч./млн., в расчете на все количество композиции для восстановления твердых тканей. Добавляемое количество ингибитора полимеризации (D) составляет от 10 до 5000 ч./млн., более предпочтительно от 25 до 1000 ч./млн., особенно предпочтительно от 25 до 500 ч./млн. по отношению к мономеру (А).

[0081] Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать поглотитель ультрафиолета, если необходимо.

Конкретные примеры поглотителей ультрафиолета включают в себя:

бензотриазольные соединения, такие как 2–(2ʽ–гидрокси–5ʽ–метилфенил) бензотриазол, 2–(3ʽ,5ʽ–ди–трет–бутил–2ʽ–гидроксифенил) бензотриазол, 2–(5ʽ–трет–бутил)–2ʽ–гидроксифенил) бензотриазол, 2–(2ʽ–гидрокси–5ʽ–(1,1,3,3–тетраметилбутил) фенил) бензотриазол, 2–(3ʽ, 5ʽ–ди–трет–бутил–2ʽ–гидроксифенил)–5–хлорбензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–метилфенил)–5–хлорбензотриазол, 2–(3ʽ–втор–бутил–5ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–фенил) бензотриазол, 2–(2ʽ–гидрокси–4ʽ–октоксифенил) бензотриазол, 2–(3ʽ,5ʽ–ди–трет–амил–2ʽ–гидроксифенил) бензотриазол, 2–(3ʽ,5ʽ–бис(α,α–диметилбензил)–2ʽ–гидроксифенил) бензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–(2–октилоксикарбонилэтил) фенил)–5–хлорбензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–5ʽ–[2–(2–этилгексилокси) карбонилэтил]–2ʽ–гидроксифенил)–5–хлорбензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–(2–метоксикарбонилэтил) фенил)–5–хлорбензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–(2–метоксикарбонилэтил)фенил) бензотриазол, 2–(3ʽ–трет)бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–(2–октилоксикарбонилэтил) фенил) бензотриазол, 2–(3ʽ–трет–бутил–5ʽ–[2–(2–этилгексилокси) карбонилэтил]–2ʽ–гидроксифенил) бензотриазол, 2–(3ʽ–додецил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–метилфенил) бензотриазол, смесь 2–(3ʽ–трет–бутил–2ʽ–гидрокси–5ʽ–(2–изооктилоксикарбонилэтил) фенил) бензотриазола и 2,2ʽ–метилен–бис[4–(1,1,3,3–тетраметилбутил)–6–бензотриазол–2–илфенол], продукт реакции переэтерификации 2–[3ʽ–трет–бутил–5ʽ–(2–метоксикарбонилэтил)–2ʽ–гидроксифенил] бензотриазола с полиэтиленгликолем 300 и [[R–CH2CH2–COOCH2]3] 2–(где R представляет собой 3ʽ–трет–бутил–4ʽ–гидрокси–5ʽ–2H–бензотриазол–2–ил–фенил);

бензофеноновые соединения, такие как 2,4–дигидроксибензофенон, 2–гидрокси–4–метоксибензофенон, 2–гидрокси–4–октоксибензофенон, 2–гидрокси–4–децилоксибензофенон, 2–гидрокси–4–додецилоксибензофенон, 2–гидрокси–бензоксифенон 2,2ʽ,4,4ʽ–тетрагидроксибензофенон и 2,2ʽ–дигидрокси–4,4ʽ–диметоксибензофенон;

4–трет–бутилфенил салицилат, фенил салицилат, октилфенил салицилат, дибензоилрезорцинол, бис (4–трет–бутилбензоил) резорцинол, бензоилрезорцин,

2,4–ди–трет–бутилфенил 3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксибензоат гексадецил 3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксибензоат, октадецил 3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксибензоат, 2–метил–4,6–ди–трет–бутилфенилбензоат и 3,5–ди трет–бутил–4–гидроксибензоат;

соединения затрудненного амина, такие как бис (2,2,6,6–тетраметилпиперидил) себацат),

бис (2,2,6,6–тетраметилпиперидил) сукцинат, бис (1,2,2,6,6–пентаметил) пиперидил) себацат, бис (1,2,2,6,6–пентаметилпиперидил) n–бутил–3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксибензилмалонат, продукт конденсации 1–гидроксиэтил–2,2,6,6–тетраметил–4–гидроксипиперидина с янтарной кислотой, продукт конденсации N, Nʽ–бис– (2,2,6,6–тетраметил–4–пиперидил) гексаметилендиамин с 4–трет–октиламино–2,6–дихлор–1,3,5–s–триазином, трис–(2,2,6), 6–тетраметил–4–пиперидил) нитрилотриацетат, тетракис– (2,2,6,6–тетраметил–4–пиперидил) –1,2,3,4–бутан тетраоат, 1,1ʽ–(1,2– этандиил) бис (3,3,5,5–тетраметилпиперазинон), 4–бензоил–2,2,6,6–тетраметилпиперидин, 4–стеарилокси–2,2,6,6–тетраметилпиперидин, бис (1,2,2), 6,6–пентаметил–4–пиперидил) 2–n–бутил–2– (2–гидрокси–3,5–ди–трет–бутилбензил) малонат, 3–n–октил–7,7,9,9–тетраметил–1,3,8–триазаспиро [4,5] декан–2,4–дион, бис (1–октилокси–2,2,6,6–тетраметилпиперидил) себацат, бис (1–октилокси–2,2,6) 6–тетраметилпиперидил) сукцинат, конденсат по продукту N, Nʽ–бис (2,2,6,6–тетраметил–4–пиперидил) гексаметилендиамина с 4–морфолино–2,6–дихлор–1,3,5–триазином с образованием конденсации 2–хлор–4,6–ди–(4–н–бутиламино–2,2,6,6–тетраметилпиперидил) –1,3,5–триазин и 1,2–бис (3–аминопропиламино) этан, продукт конденсации 2–хлор–4,6–ди– (4–n–бутиламино–1,2,2,6,6–пентаметилпиперидил)–1,3,5–триазин с 1,2–бис(3–аминопропиламино) этаном, 8–ацетил–3–додецил–7,7,9,9–тетраметил–1,3,8–триазаспиро [4,5] декан–2,4–дион, 3–додецил–1– (2,2,6,6–тетраметил–4–пиперидил) пирролидин–2,5–дион и 3–додецил–1–(1,2,2,6,6–пентаметил–4–пиперидил) пирролидин–2,5–дион;

оксаламидные соединения, такие как 4,4ʽ–диоктилоксиоксанилид, 2,2ʽ–диэтоксиоксанилид, 2,2ʽ–диоктилокси–5,5ʽ–ди–трет–бутилоксанилид, 2,2ʽ–дидодецилокси–5,5ʽ–ди– трет–бутилоксанилид, 2–этокси–2ʽ–этилоксанилид, N, Nʽ–бис (3–диметиламинопропил) оксаламид, смесь 2–этокси–5–трет–бутил–2ʽ–этилоксанилида и 2–этокси–2ʽ–этил–5,4ʽ–ди–трет–бутилоксанилид и смеси о– и п–метокси и о– и п–этокси–дизамещенных оксалинидов;

2–(2–гидроксифенил)–1,3,5–триазиновые соединения, такие как 2,4,6–трис (2–гидрокси–4–октилоксифенил)–1,3,5–триазин, 2– (2–гидрокси– 4–октилоксифенил)–4,6–бис(2,4–диметилфенил)–1,3,5–триазин, 2–(2,4–дигидроксифенил)–4,6–бис (2,4–диметилфенил)–1, 3,5–триазин, 2,4–бис (2–гидрокси–4–пропилоксифенил)–6–(2,4–диметилфенил)–1,3,5–триазин,2–(2–гидрокси–4–октилоксифенил))–4,6–бис(4–метилфенил)–1,3,5–триазин, 2–(2–гидрокси–4–додецилоксифенил) –4,6–бис (2,4–диметилфенил) –1,3, 5–триазин, 2–[2–гидрокси–4–(2–гидрокси–3–бутилоксипропилокси) фенил]–4,6–бис(2,4–диметилфенил)–1,3,5–триазин, 2–[2–гидрокси–4–(2–гидрокси–3–октилоксипропилокси)фенил]–4,6–бис(2,4–диметилфенил) –1,3,5–триазин и 2– [4–додецил/тридецилокси–(2–гидроксипропил) окси–2–гидроксифенил]–4,6–бис(2,4–диметилфенил)–1,3,5–триазин;

и

фосфитные соединения или фосфонитные соединения, такие как трифенилфосфит, дифенилалкилфосфит, фенилдиалкилфосфит, трис (нонилфенилфосфит), трилаурилфосфит, триоктадецилфосфит, дистеарилпентаэритритилдифосфит, трис–(2,4–ди–трет–бутилфенил) фосфит, диизитридифенилтри–дифитрит, дифизитридифенилсульфит, дифизитрит, дифизит, трифенил–фосфит, ди–трифенил–фосфит, три– (2,4–ди–трет–бутилфенил) фосфит, диизодитрит, дифит, трифенил–фосфит, три–(2,4–ди–трет–бутилфенил) фосфит дифосфит, бис (2,4–ди–трет–бутилфенил) пентаэритритилдифосфит, бис (2,6–ди–трет–бутил–4–метилфенил) пентаэритритилдифосфит, бис–изодецилоксипентаэритритилдифосфит, бис (2,4–ди–трет)–бутил–6–метилфенил) пентаэритритилдифосфит, бис (2,4,6–три–трет–бутилфенил) пентаэритритилдифосфит, тристеарилсорбитилтрифосфат, тетракис (2,4–ди–трет–бутилфенил) 4,4ʽ–бифенилендифосфонит, 6–изооктилокси–2,4,8,10–тетра–трет–бутил–12Н–дибензо [d, g] –1,3,2–диоксафосфоцин, 6–фтор–2,4,8,10–тетра–трет–бутил–12Н–метилдибензо [d, g] –1,3,2–диоксафосфоцин, бис (2,4–ди–трет–бутил–6–метилфенил) метилфосфит и бис (2,4–ди–трет–бутил)–6–метилфенил) этилфосфит.

Среди них бензотриазольные соединения являются предпочтительными.

[0082] Количество добавленного поглотителя ультрафиолета предпочтительно составляет от 10 до 1000 ч./млн., более предпочтительно от 100 до 800 ч./млн., в расчете на мономер (А). Добавление поглотителя ультрафиолета имеет тенденцию подавлять окрашивание жидкости, содержащей мономер, и улучшать стабильность при хранении самого мономера.

[0083] Примеры других компонентов дополнительно включают умягчители и пластификаторы.

[0084] Примеры мягчителей включают каучуки, такие как натуральный каучук и синтетический каучук, и эластомеры, такие как термопластичные эластомеры. Такие смягчители могут повысить мягкость композиции для восстановления твердых тканей. Конкретные примеры синтетического каучука включают EPT (этилен–пропиленовый терполимер). Конкретные примеры термопластичного эластомера включают эластомеры на основе стирола, эластомеры на основе винилхлорида, эластомеры на основе олефина, эластомеры на основе полиэфира, эластомеры на основе полиамида и эластомеры на основе уретана.

Молекулярная масса эластомера обычно составляет от 1000 до 1000000, предпочтительно от 2000 до 500000. Точка стеклования (Tg) эластомера обычно составляет 20°C или менее, предпочтительно 0°C или менее.

[0085] Конкретные примеры пластификаторов включают сложные эфиры гидроксикарбоновых кислот, такие как сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры изоцитарной кислоты, сложные эфиры винной кислоты, сложные эфиры яблочной кислоты, сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры глицериновой кислоты и сложные эфиры гликолевой кислоты; триметилтримеллитат, диэтиленгликольдибензоат, диэтилмалонат, триэтилацетилцитрат, бензилбутилфталат, дипропиленгликольдибензоат, диэтиладипат, трибутилацетилцитрат, диметилсебацинат и диэтиленгликольдиэфиры.

[0086] Количество добавляемого пластификатора и пластификатора может быть соответствующим образом определено в зависимости от его типа, но обычно оно составляет от 0 до 30 мас.%, предпочтительно от 0 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0 до 10 мас.% во всей композиции для восстановление твердых тканей.

[0087] Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать консервант, если необходимо. Конкретные примеры консерванта включают метилпарабен, метилпарабен натрия, этилпарабен, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бутилпарабен, крезол, хлоркрезол, резорцин, 4–н–гексилрезорцин, 3а, 4,7,7а–тетрагидро–2– ((трихлорметил)тио)–1H–изоиндол–1,3(2H)–дион, хлорид бензалкония, хлорид бензалкония натрия, хлорид бензетония, бензойная кислота, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, о–фенилфенол, фенол, фенилэтиловый спирт, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол, соединения фенилртути, такие как фенилртутный борат, фенилртутный нитрат и фенилртутный ацетат, а также формальдегид.

[0088] Другие компоненты дополнительно включают в себя противоинфекционные агенты, антибиотики, противомикробные агенты, антивирусные агенты, анальгетики, композицию, содержащую анальгетик, аноректические лекарства, антигельминтные препараты, антиартритные агенты, противоастматические препараты, противосудорожные средства, антидепрессанты, антидиуретики, противодиарейные агенты, антигистаминные средства лекарственные средства, противовоспалительные средства, противомигреневые средства, противорвотные средства, противоопухолевые средства, противопаркинсонические средства, противозудные средства, антипсихотические средства, жаропонижающие средства, спазмолитические средства, антихолинергические средства, симпатомиметические средства, сердечно–сосудистые средства, противоаритмические средства, противосудорожные средства, противосудорожные средства, противогипертонические препараты лекарства, миорелаксанты, парасимпатолитики, препараты для пробуждения, седативные препараты, транквилизаторы, холинергические агенты, химиотерапевтические препараты, радиофармпрепараты, препараты для остеогенной индукции, нейтрализаторы гепарина с мочевым пузырем, антикоагулянты, гемостатические агенты, производные ксантина, гормон белки природного происхождения или белки, синтезированные генной инженерией, полисахариды, гликопротеины, липопротеины, олигонуклеотиды, антитела, антигены, вазопрессин, аналоги вазопрессина, адреналин, селектин, токсиканты прокоагуляции, ингибиторы фактора активации плазминогена, активаторы тромбоцитов, факторы, формирующие кости факторы роста костей, синтетические пептиды, обладающие гемостатическим действием, и другие фармацевтические или терапевтические компоненты.

Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению также может быть использована в системах доставки лекарственных средств или в качестве регенеративного лекарственного средства путем содержания вышеуказанных других компонентов.

[0089] Конкретные примеры противомикробных агентов включают элементный йод, твердый поливинилпирролидон йод и поливинилпирролидон йод; фенольные соединения, такие как трибромфенол, трихлорфенол, тетрахлорфенол, нитрофенол, 3–метил–4–хлорфенол, 3,5–диметил–4–хлорфенол, феноксиэтанол, дихлорфен, о–фенилфенол, м–фенилфенол, п–фенилфенол, 2– бензил–4–хлорфенол, 2,4–дихлор–3,5–диметилфенол, 4–хлоротимол, хлорфен, триклозан, фентилор, фенол, 2–метилфенол, 3–метилфенол, 4–метилфенол, 4–этилфенол, 2,4–диметилфенол, 2,5–диметилфенол, 3,4–диметилфенол, 2,6–диметилфенол, 4–н–пропилфенол, 4–н–бутилфенол, 4–н–амилфенол, 4–трет–амилфенол, 4–н–гексилфенол, 4–н–гептилфенол, моноалкилгалогенфенолы, полиалкилгалогенфенолы, ароматические галофенолы и соли аммония, соли щелочных металлов и их соли щелочноземельных металлов; нитрат серебра; гексахлорофен; и мербромин.

[0090] Примеры антибиотиков включают гентамицин, гентамицин сульфат, тобрамицин, сульфат тобрамицина, амикацин, амикацин сульфат, дибекацин, дибекацин сульфат, ванкомицин, ванкомицин гидрохлорид, Фосфомицин, цефазолина, цефазолина натрий, миноциклин, клиндамицин, колистина, линезолид, тетрациклин гидрохлорид, тетрациклин гидрат, окситетрациклин и эритромицин.

[0091] Количество добавляемого антибиотика может быть соответствующим образом определено в зависимости от его типа, но обычно оно составляет от 0 до 30 мас.%, предпочтительно от 0 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0 до 10 мас.% по отношению к 100 мас.% суммы порошка полимера (B), инициатора полимеризации (C) и контрастного вещества (X).

[0092] Композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению может содержать костные морфогенетические факторы, факторы роста костей и другие фармацевтические или терапевтические компоненты с целью стимулирования восстановления тканей.

[0093] Другие компоненты включают в себя ароматические вещества. Конкретные примеры аромата включают апельсиновое масло, масло грейпфрута, лимонное масло, масло лайма, гвоздичное масло, масло грушанки, мятное масло, спирт мяты перечной, банановый дистиллят, огуречный дистиллят, медовый дистиллят, розовую воду, ментол, анетол, алкилсалицилат, бензальдегид, глутамат натрия, этилванилин, тимол и ванилин.

[0094] Примеры других компонентов дополнительно включают неорганические наполнители (за исключением вышеупомянутой рентгеноконтрастной среды), органические наполнители, органические композитные наполнители и красители для уточнения визуального различия от окружающей костной ткани, улучшения адгезии, улучшения физического состояния и свойств, таких как прочность на сжатие или уменьшение инвазивности в окружающие костные ткани путем дополнения активных радикальных видов.

[0095] Конкретные примеры неорганических наполнителей включают порошок оксида металла, такой как частицы оксида висмута, оксида титана, оксида цинка и оксида алюминия; порошки солей металлов, такие как фосфат циркония; стеклянные наполнители, такие как кварцевое стекло, алюминийсодержащее стекло, барийсодержащее стекло, стронцийсодержащее стекло и силикатное циркониевое стекло; наполнители с замедленным высвобождением серебра, наполнители с замедленным высвобождением кальция; и наполнители с замедленным высвобождением фтора. С точки зрения образования прочной связи между неорганическим наполнителем и мономером (А) после отверждения предпочтительными являются поверхностно–обработанные неорганические наполнители путем обработки поверхности, такой как обработка силаном или полимерное покрытие. Эти неорганические наполнители могут использоваться по отдельности, или два или более неорганических наполнителя могут использоваться в комбинации.

[0096] Конкретные примеры красителей (каждый номер цвета представлен в виде индекса японским названием цвета), включают Красный № 2 и их алюминиевые пигменты, Красный № 3 и их алюминиевые пигменты, Красный № 102 и их алюминиевые пигменты, Красный № 104–(1) и алюминиевые пигменты или их бариевые пигменты, Красный № 105–(1) и их алюминиевые пигменты, Красный № 106 и их алюминиевые пигменты, Желтый № 4 и алюминиевые пигменты или бариевые пигменты или их циркониевые пигменты, Желтый № 5 и алюминиевые пигменты или бариевые пигменты или их циркониевые пигменты, Зеленый № 3 и их алюминиевые пигменты, Голубой № 1 и алюминиевые пигменты или бариевые пигменты или их циркониевые пигменты, Синий № 2 и их алюминиевые пигменты, Красный № 201, Красный № 202, Красный № 203, Красный № 204, Красный № 205, Красный № 206, Красный № 207, Красный № 208, Красный № 213, Красный № 214, Красный № 215, Красный № 218, Красный № 219, Красный № 220, Красный № 221, Красный № 223, Красный № 225, Красный № 226, Красный № 227 и их алюминиевые пигменты, Красный № 228, Красный № 230–(1) и их алюминиевые пигменты, Красный № 230–(2) и их алюминиевые пигменты, Красный № 231 и их алюминиевые пигменты, Красный № 232 и их алюминиевые пигменты, Оранжевый № 201, Оранжевый № 203, Оранжевый № 204, Оранжевый № 205 и алюминиевые пигменты или бариевые пигменты или их циркониевые пигменты, Оранжевый № 206, Оранжевый № 207 и их алюминиевые пигменты, Желтый № 201, Желтый № 202–(1) и их алюминиевые пигменты, Желтый № 202–(2) и их алюминиевые пигменты, Желтый № 203 и алюминиевые пигменты или бариевые пигменты или их циркониевые пигменты, Желтый № 204, Желтый № 205, Зеленый № 201 и алюминиевые пигменты, Зеленый № 202, Зеленый № 204 и их алюминиевые пигменты, Зеленый № 205 и алюминиевые или циркониевые пигменты, Синий № 201, Синий № 202 и их бариевые пигменты, Голубой № 203, Синий № 204, Синий № 205 и их алюминиевые пигменты, Коричневый № 201 и их алюминиевые пигменты, Фиолетовый № 201, Красный № 401 и их алюминиевые пигменты, Красный № 404, Красный № 405, Красный № 501, Красный № 502 и их алюминиевые пигменты, Красный № 503 и их алюминиевые пигменты, Красный № 504 и их алюминиевые пигменты, Красный № 505, красный № 506 и их алюминиевые пигменты, Оранжевый № 401, Оранжевый № 402 и алюминиевые или бариевые пигменты, Оранжевый № 403, Желтый № 401, Желтый № 402 и их алюминиевые пигменты, Желтый № 403–(1) и их алюминиевые пигменты, Желтый № 404, Желтый № 405, Желтый № 406 и их алюминиевые пигменты, Желтый № 407 и их алюминиевые пигменты, Зеленый № 401, Зеленый № 402 и алюминиевые или бариевые пигменты, Синий № 403, Синий № 404, Фиолетовый № 401 и их алюминиевые пигменты, Черный № 401 и алюминиевые пигменты; хлорофилл, хлорофиллин, малахитовый зеленый, кристаллический фиолетовый, бриллиантовый зеленый, фталоцианин кобальта, каротин, витамин В12 и производные от него.

Эти красители можно использовать отдельно или два или более красителей можно использовать в комбинации.

[0097] Количество добавляемого красителя может быть соответствующим образом определено в зависимости от его типа и обычно составляет от 0 до 5 мас.%, предпочтительно от 0 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0 до 1 мас.% по отношению к 100 мас.% сумме порошка полимера (B), инициатора полимеризации (C) и контрастного вещества (X).

[0098] [Композиция для восстановления твердых тканей]

Композицию для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению готовят путем смешивания мономера (А), порошка полимера (В), инициатора полимеризации (С) и других компонентов, содержащихся по мере необходимости. Эту композицию можно использовать, например, путем нанесения на пораженный участок. В настоящем изобретении «композиция для восстановления твердых тканей» используется для взаимной адгезии твердых тканей, заполнения жестких тканей, адгезии и/или тесного контакта между твердыми тканями и артефактами, такими как титан, керамика и нержавеющая сталь, а также адгезии и/или тесного контакта между твердыми тканями и другими тканями, такими как мягкие ткани, но не включает адгезию между зубами и пломбировочными материалами (т.е. использование на зубах).

[0099] При смешивании этих компонентов порядок смешивания не ограничен. С точки зрения того, что стабильность получаемой композиции для восстановления твердых тканей является более превосходной, предпочтительно, чтобы сначала смешивали мономер (А) и инициатор полимеризации (С), а затем смешивается порошок полимера (В) предварительно смешанный с контрастным веществом (Х). Более предпочтительно, чтобы мономер (А), инициатор полимеризации (С) и порошок полимера (В), предварительно смешанные с контрастной средой (Х), смешивались одновременно.

[0100] Когда композиция для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению содержит ингибитор полимеризации, предпочтительно, чтобы сначала смесь мономера (А) и ингибитора полимеризации смешивалась с инициатором полимеризации (С), а затем полимерный порошок (В), предварительно смешанный с контрастным веществом (Х), смешивают с точки зрения того, что стабильность получаемой композиции является более превосходной. Более предпочтительно, чтобы смесь мономера (А) и ингибитора полимеризации; инициатор полимеризации (С); и порошок полимера (B), предварительно смешанный с контрастным веществом (X), смешивались одновременно.

[0101] В композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению имитируемая проницаемость кости, измеренная следующим способом, предпочтительно составляет 1,0 мм или более, более предпочтительно, 1,0–6,0 мм.

Таким образом, композиция для восстановления твердых тканей является более превосходной по адгезии к костной ткани.

(Способ измерения моделируемой проницаемости кости)

Имитируемая проницаемость кости измеряется путем пропитки пенополиуретана, имеющего пористую открытую ячейку (пористость 95%), физиологическим раствором (торговое название: 0,01 моль/л фосфатно–буферного физиологического солевого раствора, произведенного Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), помещая композицию через 5 минут после того, как композиция становится мягкой массой и больше не имеет нитей на ее верхней поверхности, прикладывая давление 75 кПа к композицию в течение 30 секунд и измеряют глубину проникновения или проникновения (мм) композиции в пенополиуретан в качестве имитируемой проницаемости кости.

[0102] Перед отверждением композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению композицию можно стерилизовать с помощью таких обработок, как обработка сухим жаром, обработка с использованием газа, такого как пар, оксид этилена (EO) или перекись водорода, фильтрационная обработка и лечение с использованием жидкости. Перед заполнением композиции для восстановления твердых тканей по настоящему изобретению пораженный участок может быть заранее дезинфицирован дезинфицирующим средством, таким как спирт. Перед заполнением пораженного участка композицией для восстановления твердых тканей может быть проведена предварительная обработка с целью улучшения адгезии к пораженному участку. В качестве жидкости для предварительной обработки, например, упоминается физиологический раствор.

[0103] [набор для восстановления твердых тканей]

Когда существует случай, когда композиция для восстановления твердых тканей согласно настоящему изобретению может изменяться по своей форме и характеристикам в течение длительного периода времени, и эффекты по настоящему изобретению могут ухудшаться, мономер (А), порошок полимера (B), инициатор полимеризации (C) и все другие компоненты могут быть разделены на три или более частей в комбинации по выбору, и разделенные части могут храниться в трех или более элементах, соответственно, в качестве набора для восстановления твердой ткани. Компоненты могут быть смешаны непосредственно перед их использованием для приготовления композиции для восстановления твердых тканей. В качестве элемента для хранения мономера (А) или инициатора полимеризации (С) предпочтительным является элемент для предотвращения улетучивания и его рассеяния. Его конкретные примеры включают герметизируемый контейнер из смолы или стеклянную ампулу, обладающую свойством газонепроницаемости. Конкретные примеры элементов для упаковки порошка полимера (В) включают контейнеры из смолы и стеклянные контейнеры, имеющие хорошую герметичность, которая может предотвращать поглощение влаги; и нетканая смоляная ткань и стерильная бумага, обладающая газопроницаемостью, которую можно стерилизовать газом, таким как этиленоксид (ЭО) или перекись водорода.

[0104] В качестве набора для восстановления твердых тканей предпочтительным является набор для восстановления твердых тканей, в котором компоненты разделены на три смеси, то есть смесь мономера (А) и другого компонента(–ов), как требуется, смесь полимерного порошка (B) (предпочтительно полимерный порошок (B), предварительно смешанный с контрастным веществом (X)) и другим компонентом(–ами), как требуется, и смесь инициатора полимеризации (C) и другого компонента(–ов) как требуется, и упакованы в три отдельных элемента, соответственно. Однако набор для восстановления твердых тканей не ограничен вышеуказанной комбинацией. Набор для восстановления твердых тканей может быть таким, в котором компоненты могут быть разделены, например, на четыре смеси, то есть смесь мономера (А) и другого компонента(–ов), если требуется, смесь порошка полимера (B) и другого компонента(–ов), если требуется, смесь контрастного вещества (X) и других компонентов, если требуется, и смесь инициатора полимеризации (C) и другого компонента(–ов), и упакованы в четыре отдельных элемента, соответственно. Набор для восстановления твердых тканей может быть таким, в котором компоненты могут быть разделены на три смеси, то есть смесь мономера (A), контрастного вещества (X) и других компонентов; смесь полимерного порошка (В) и других компонентов, если необходимо; и смесь инициатора полимеризации (C) и другого компонента(ов), и упакованы в три отдельных элемента, соответственно.

Набор для восстановления твердых тканей, содержащий три или более элементов, содержащих эти компоненты, может быть предоставлен в виде продукта.

[0105] Для использования набора для восстановления твердых тканей предпочтительно, например, чтобы смесь мономера (А) и другого компонента(ов), при необходимости, сначала смешивалась со смесью инициатора полимеризации (С) и другим компонентом(ами), и затем смесь полимерного порошка (B) (предпочтительно, полимерного порошка (B), предварительно смешанного с контрастным веществом (X)) и другим компонентом(ами), как требуется, смешивают с ним. Эти смеси также могут быть смешаны одновременно. Путем вышеуказанного смешивания может быть легко получена композиция для восстановления твердых тканей, имеющая более стабильную способность.

[0106] Набор для восстановления твердых тканей может содержать не только элементы, в которых хранятся компоненты (например, контейнер со смолой, стеклянная ампула), но также элементы для извлечения и смешивания соответствующих компонентов (например, цементный пистолет, емкость для смешивания, смесительная тарелка, цементный инжектор, цилиндр).

[0107] Набор для восстановления твердых тканей может содержать одну камеру (в качестве контейнера для смешивания), внутренняя часть которой может быть разделена на три или более частей перегородкой или распоркой, и каждый из компонентов может быть размещен отдельно в трех или более частях. Набор для восстановления твердых тканей может иметь перемешивающий узел для смешивания компонентов путем приведения в действие перемешивающей лопасти после приведения мономера (А) и инициатора полимеризации (С) в контакт с порошком полимера (В) путем разрушения или перемещения перегородки или удаления распорки. Такой набор для восстановления твердых тканей облегчает процесс смешивания по сравнению со случаем, когда каждый компонент вынимают из каждого контейнера и смешивают их. Кроме того, с точки зрения облегчения операции также полезно использовать зажимное приспособление, такое как цементный пистолет, для непосредственного заполнения пораженного участка составом из камеры (контейнера для смешивания).

[0108] Часть или весь инициатор полимеризации (C) можно предварительно держать в зажиме, который используется для нанесения композиции для восстановления твердых тканей на пораженную часть твердых тканей, таких как кости и хрящи, а также мягкие ткани и другие искусственные продукты, такие как титан, керамика или нержавеющая сталь и т.д. В этом случае композицию для восстановления твердых тканей готовят путем приведения мономера (А), полимерного порошка (В) и других компонентов в случае необходимости в прямой контакт с зажимом непосредственно перед его использованием, и лишь таким образом подготовленная композиция заполняется в пораженную часть как есть.

[0109] Примеры приспособления для заполнения пораженного участка композицией для восстановления твердых тканей включают цементный пистолет.

[0110] Набор для восстановления твердых тканей может иметь, например, антисептический раствор, такой как спирт, описанный выше, или раствор для предварительной обработки с целью улучшения адгезии.

[0111] Когда компоненты упакованы для набора для восстановления твердых тканей, компоненты могут быть стерилизованы электромагнитной волной, такой как видимый свет, предпочтительно в условиях, когда компоненты не портятся (например, мономер не отвердевает).

Примеры

[0112] Далее настоящее изобретение будет более конкретно описано на основе примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

[0113] (1) Удельная площадь поверхности

Удельную площадь поверхности полимерного порошка измеряли методом адсорбции газообразного азота при температуре жидкого азота, используя аппарат «BELSORP–mini» (производства Microtrack Bel), выполняя вакуумную дегазацию при комнатной температуре в качестве предварительной обработки.

[0114] (2) Средневесовая молекулярная масса (МВт)

Порошок полимера растворяли в реагенте особого качества – тетрагидрофуране (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и этот раствор фильтровали через гидрофобный 0,45 мкм политетрафторэтиленовый фильтр. Раствор после фильтрации использовали в качестве образца, и средневесовую молекулярную массу (Mw) порошка полимера измеряли (как стандартное значение, эквивалентное полистиролу) с использованием устройства для высокоэффективной жидкостной хроматографии (производства Shimadzu Corporation, LC–10AD)), разделительная колонка (PLgel (10 мкм) MIXED–B × 2) и детектор (производства Shodex, RI–101).

[0115] (3) Среднеобъемный диаметр частиц D50

Реагент метанол особого качества (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., показатель преломления в растворителе: 1,33) или 0,2% по массе водного раствора гексаметафосфата натрия (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., показатель преломления в растворителе: 1,33) использовали в качестве дисперсионного растворителя, и порошок полимера или контрастную среду диспергировали в течение 5 минут (выходная мощность 25 Вт) с помощью ультразвукового гомогенизатора. Эту дисперсию использовали в качестве образца, и среднеобъемный диаметр частиц D50 полимерного порошка или контрастного вещества измеряли с использованием анализатора распределения диаметров частиц (производства Microtrac Bel, Microtrac MT3300EXII) в условиях концентрации в устройстве соответствующего диапазона величин и при скорости циркуляции 50% (при 100%, 65 мл/сек).

[0116] (4) Имитация проницаемости кости

Относительно «имитируемой проницаемости кости», модель кости, имитирующая губчатую кость, состоящую из пенополиуретана с пористыми открытыми ячейками (производство Human Body Corp, торговое название: SAW1522–507, пористость: 95%) была пропитана физиологическим раствором (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., торговое наименование: 0,01 моль/л фосфатно–буферного физиологического раствора), композицию через 5 минут после того, как композиция стала мягкой массой и не имела более неровности, поместили на верхнюю поверхность пенополиуретана. Затем на композицию наносили нагрузку при давлении 75 кПа в течение 30 секунд и измеряли глубину проникновения (мм).

[0117] (5) Время установки

Время схватывания измеряли в условиях, определенных международным стандартом ISO 5833: 2002 (хирургический имплантат–акриловый полимерный цемент) для костного цемента.

[0118] (6) Адгезия к бедренной кости свиньи

Что касается «адгезии к бедренной кости свиньи», то подходящее количество композиции через 5 минут после того, как композиция стала мягкой массой и не имела больше неровности, было заполнено во внутритекальном пространстве съедобной бедренной кости свиньи, и заполненная композиция была отверждена в течение 24 часов в условиях температуры 37°C и относительной влажности воздуха 95% при нагрузке 200 г. Затем измеряли значение (N) нагрузки, необходимой для расточки сквозного отверстия через него для выдавливания композиции из бедренной кости свиньи со скоростью 5 мм/мин. Метод оценки был выполнен со ссылкой на «Канадский журнал хирургии, 54 (2011) 33–38, Стивен Хант, Крейг Стоун, Шейн Сил». Съедобную свиную бедренную кость предварительно разрезали на длину 10 мм, а интратекальную полость тщательно промывали физиологическим солевым раствором (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd., торговое название: (0,01 моль/л фосфатно–буферного физиологического раствора), и перед их использованием было подтверждено, что внутренний диаметр интратекального пространства (среднее значение минимального значения и максимального значения) находится в диапазоне от 10 до 25 мм, и что нет царапин или трещин.

[0119] [Примеры с 1 по 11 и сравнительные примеры с 1 по 3]

В примерах 1–11 и сравнительных примерах 1–3 метилметакрилат в качестве мономера (А); смесь 85% по массе частично окисленного трибутилбора и 15% по массе этанола (производства Mitsui Chemicals, Inc., продукт № BC–S1i) в качестве инициатора полимеризации (C) (общее количество инициатора полимеризации (C) составляет 100% по массе); и сульфат бария (производства Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) в качестве контрастного вещества (X).

[0120] В виде сферического полимерного порошка (b1) с крупными размерами частиц использовался

– полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,17 м²/г, Mw=149000, среднеобъемный диаметр частиц D50=42,0 мкм),

– полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=0,11 м²/г, Mw=148000, среднеобъемный диаметр частиц D50=76,3 мкм),

– полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,35 м²/г, Mw=155 000, среднеобъемный диаметр частиц D50=31,1 мкм),

– полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=0,31 м²/г, Mw=965000, среднеобъемный диаметр частиц D50=37,1 мкм),

– полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=0,25 м²/г, Mw=291000, среднеобъемный диаметр частиц D50=42,8 мкм),

– полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,20 м²/г, Mw=457000, среднеобъемный диаметр частиц D50=40,6 мкм) или

– полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=0,20 м²/г, Mw=383000, среднеобъемный диаметр частиц D50=35,7 мкм).

Кроме того, в качестве сферического полимерного порошка (b1 ') использовали полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=0,34 м²/г, Mw=1 368 000, среднеобъемный диаметр частиц D50=21,9 мкм).

[0121] В качестве полимерного порошка сферической или неопределенной формы (b2) использовали полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,92 м²/г, Mw=132000, среднеобъемный диаметр частиц D50=8,0 мкм), полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,75 м²/г). g, Mw=158000, среднеобъемный диаметр частиц D50=11,4 мкм) или полиметилметакрилат (удельная поверхность=0,71 м²/г, Mw=121000, среднеобъемный диаметр частиц D50=21,9 мкм).

[0122] В качестве полимерного порошка неопределенной формы (b3) использовали полиметилметакрилат (удельная площадь поверхности=2,9 м²/г, Mw=442000, среднеобъемный диаметр частиц D50=21,3 мкм).

[0123] Во–первых, полимерный порошок (B) и контрастная среда (X) были равномерно распределены при соотношении смешивания, показанном в таблицах 1–3, для приготовления смеси, тогда как смесь мономера (A) и инициатора полимеризации (C) была приготовленный в стеклянной пробирке объемом 5 мл. Затем эти две смеси смешивали при 23°C в течение 60 секунд, используя полипропиленовый контейнер (изготовленный Shofu Co., Ltd., торговое наименование: смеситель для поддонов) и шпатель из силиконового каучука. Полученной смеси давали постоять в течение подходящего времени, чтобы получить композицию для восстановления твердых тканей, которая была в форме мягкой массы без струн. Эту композицию использовали для оценки моделируемой проницаемости кости и адгезии к бедренной кости свиньи. Результаты показаны в таблицах 1–3.

[0124] [Примеры 12 и 13]

Каждую композицию для восстановления твердых тканей готовили и оценивали таким же образом, как в примерах 1 и 10, за исключением того, что бензоилпероксид (изготовитель Aldrich, торговая марка: Luperox (зарегистрированный товарный знак) A75) использовали в качестве инициатора полимеризации (C) в количестве, указанном в таблице 3, вместо инициатора полимеризации на основе алкилбора, и добавляли 0,5% по массе N, N–диметил–п–толуидина. к метилметакрилату в качестве мономера (А). Результаты приведены в таблице 3.

[0125] Соотношение смешивания, указанное в скобках для каждого компонента в таблицах, представляет собой отношение (массовых частей) к 100 массовым частям суммы компонентов (А) и (С). Соотношение смешивания каждого из компонентов (b1) и (b3) представляет собой соотношение (% по массе) в расчете на 100% по массе порошка полимера (B).

[0126] [Таблица 1]

Композиция для восстановления твердых тканей (мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Пример 1 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 196×10³ 36,7 (b1) 81,6% 149×10³ 42,0 5,66 19,5 3373 (b3) 18,4% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 2 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 204×10³ 35,9 (b1) 77,8% 149×10³ 42,0 4,30 17,7 2277 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 3 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 207×10³ 58,8 (b1) 77,8% 148×10³ 76,3 5,22 22,3 2950 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

Таблица 1 (продолжение)

Композиция для восстановления твердых тканей (мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Пример 4 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 850×10³ 34,9 (b1) 77,8% 965×10³ 37,1 1,96 18,0 1105 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 5 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 206×10³ 27,5 (b1) 54,5% 149×10³ 42,0 (b2) 23,3% 132×10³ 8,0 1,27 12,0 925 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 6 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 203×10³ 34,9 (b1) 66,1% 149×10³ 42,0 (b2) 11,7% 132×10³ 8,0 3,26 14,9 2528 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

[0127] [Таблица 2]

Композиция для восстановления твердых тканей
(мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Пример 7 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 216×10³ 30,1 (b1) 77,8% 155×10³ 31,3 3,06 16,0 1998 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 8 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 323×10³ 38,5 (b1) 77,8% 291×10³ 42,8 1,43 16,0 815 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 9 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 418×10³ 35,9 (b1) 77,8% 457×10³ 40,6 4,34 25,2 2171 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

Таблица 2 (продолжение)

Композиция для восстановления твердых тканей (мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Пример 10 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 168×10³ 33,7 (b1) 66,1% 149×10³ 42,0 5,07 26,6 3411 (b2) 11,7% 158×10³ 11,4 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 11 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 416×10³ 31,8 (b1) 77,8% 383×10³ 35,7 1,25 17,2 1015 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

[0128] [Таблица 3]

Композиция для восстановления твердых тканей (мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Пример 12 Мономер (А) 2,81 г (34,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (65,6) 196×10³ 36,7 (b1) 81,6% 149×10³ 42,0 (b3) 18,4% 442×10³ 21,3 4,25 22,5 2616 Инициатор полимеризации (С) 0,015 г (0,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Пример 13 Мономер (А) 2,81 г (34,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (65,6) 168×10³ 33,7 (b1) 66,1% 149×10³ 42,0 (b2) 11,7% 158×10³ 11,4 3,11 27,9 2249 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,015 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

[0129] [Таблица 4]

Композиция для восстановления твердых тканей (мас. части) MW Среднеобъемный диаметр D50 частиц (мкм) Имитируемая проницаемость кости (мм) Время установки (мин) Адгезия к бедренной кости свиньи (Н) Сравн. пример 1 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 737×10³ 14,5 (b1') 44,5% 1368×10³ 21,9 (b2) 33,3% 132×10³ 8,0 0,00 11,7 322 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г (3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Сравн. пример 2 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 335×10³ 25,8 (b1) 50,0% 383×10³ 35,7 (b2) 27,8% 121×10³ 21,9 0,28 14,0 402 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86 Сравн. пример 3 Мономер (А) 2,82 г (33,2) – – Полимерный порошок (В) 5,40 г (63,6) 737×10³ 19,8 (b1') 54,5% 1368×10³ 21,9 (b2) 23,3% 132×10³ 8,0 0,37 21,9 377 (b3) 22,2% 442×10³ 21,3 Инициатор полимеризации (С) 0,27 г(3,2) – – Контрастное вещество (Х) 0,6 г (7,1) – 0,86

[0130] Как показано в таблицах 1–3, композиции для восстановления твердых тканей из примеров 1–3 были превосходными по моделируемой проницаемости кости и адгезии к бедренной кости свиньи, где определенное количество порошка полимера (b1), имеющий среднеобъемный диаметр частиц, использовался как часть полимерного порошка (В). Можно ожидать, что эти композиции для восстановления твердых тканей будут иметь улучшенную адгезию при использовании в качестве костного цемента для лечения пациентов.

[0131] С другой стороны, как показано в таблице 4, композиции для восстановления твердых тканей в сравнительных примерах 1 и 3 уступали в моделируемой проницаемости кости и адгезии к бедренной кости свиньи, где не использовался полимерный порошок (b1), имеющий среднеобъемный диаметр частиц. Композиция для восстановления твердой ткани по сравнительному примеру 2 также уступала в моделируемой проницаемости кости и адгезии к бедренной кости свиньи, где количество порошка полимера (b1), имеющего большой среднеобъемный диаметр частиц, было небольшим.

[0132] Кроме того, когда примеры 12 и 13, в которых бензоилпероксид использовали в качестве инициатора полимеризации, сравнивали с примерами 1 и 10, в которых инициатор полимеризации на основе алкилбора использовали в качестве инициатора полимеризации (C), примеры 1–10 представляли собой более превосходный в моделируемой проницаемости кости и адгезии к бедренной кости свиньи. Из этого результата понятно, что органические соединения бора, такие как инициаторы полимеризации на основе алкилбора, являются более предпочтительными, чем органические пероксиды, такие как пероксид бензоила, в качестве инициатора полимеризации (C) с точки зрения адгезии.

[0133] Кроме того, в примерах 1–13 время схватывания можно регулировать путем соответствующего изменения диаметра частиц, средневесовой молекулярной массы и содержания порошка полимера (b1) или добавления подходящего количества порошка полимера (b2).

Промышленная применимость

[0134] Композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с настоящим изобретением полезна, например, для взаимной адгезии между твердыми тканями, заполнения жестких тканей, адгезии между твердыми тканями и артефактами, такими как титан, керамика и нержавеющая сталь, и адгезии между твердыми тканями и другие ткани, такие как мягкие ткани. Кроме того, композиция для восстановления твердых тканей в соответствии с настоящим изобретением полезна, например, в качестве костного цемента, используемого для фиксации искусственного сустава с твердой тканью, такой как кость и хрящ, наполнителя для дефекта кости, заполнения кости материал и искусственная кость.

Изобретение имеет отношение к композиции для восстановления твердых тканей, таких как губчатая кость, и набору для восстановления твердых тканей. Композиция для восстановления твердых тканей содержит: от 10 до 45 мас. частей мономера (А), который представляет собой мономер на основе (мет)акрилата; от 54,9 до 80 мас. частей полимерного порошка (В), который представляет собой полимерный порошок на основе (мет)акрилата, содержащий 54-95 мас.% полимерного порошка (b1), представляющего собой полимерный порошок на основе (мет)акрилата, имеющий среднеобъемный диаметр частиц от 27 до 80 мкм, причем удельная поверхность каждой частицы полимерного порошка (b1) составляет от 0,05 до 0,5 м²/г, при этом полимерный порошок (В) дополнительно содержит полимерный порошок (b2), имеющий удельную поверхность частиц от 0,51 до 1,2 м²/г, и/или полимерный порошок (b3), имеющий удельную поверхность частиц от 1,5 до 4,5 м²/г; от 0,1 до 10 мас. частей инициатора полимеризации (C), причем сумма компонентов (A)-(C) принимается за 100 частей по массе; и от 0 до 70 мас. частей контрастного вещества (X). Набор для восстановления твердых тканей включает по меньшей мере три элемента, при этом каждый из компонентов вышеуказанной композиции: мономер (A), полимерный порошок (B) и инициатора полимеризации (C) являются отдельными и содержатся в элементах в сочетании по выбору. Технический результат – создание композиции и набора для восстановления твердых тканей с превосходной проницаемостью для адгезива и превосходной адгезией к адгезиву. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 13 пр.

1. Композиция для восстановления твердых тканей, содержащая

10 до 45 мас. частей мономера (А), который представляет собой мономер на основе (мет)акрилата,

от 54,9 до 80 мас. частей полимерного порошка (В), который представляет собой полимерный порошок на основе (мет)акрилата, содержащий 54-95 мас.% полимерного порошка (b1), представляющего собой полимерный порошок на основе (мет)акрилата, имеющий среднеобъемный диаметр частиц от 27 до 80 мкм, причем удельная поверхность каждой частицы полимерного порошка (b1) составляет от 0,05 до 0,5 м²/г, при этом полимерный порошок (В) дополнительно содержит полимерный порошок (b2), имеющий удельную поверхность частиц от 0,51 до 1,2 м²/г, и/или полимерный порошок (b3), имеющий удельную поверхность частиц от 1,5 до 4,5 м²/г,

от 0,1 до 10 мас. частей инициатора полимеризации (C),

(причем сумма компонентов (A)-(C) принимается за 100 частей по массе) и

от 0 до 70 мас. частей контрастного вещества (X).

2. Композиция для восстановления твердых тканей по п.1, в которой имитируемая проницаемость кости, измеренная следующим способом, составляет 1,0 мм или более, причем согласно способу измерения имитируемой проницаемости кости: имитируемую проницаемость кости измеряют путем пропитки пенополиуретана, имеющего пористость с открытыми ячейками (пористость 95%), физиологическим солевым раствором, путем размещения композиции на полиуретан, пропитанный физиологическим солевым раствором, через 5 минут после того, как композиция становится мягкой массой и больше не имеет вязкости, путем приложения к композиции на полиуретане нагрузки давления 75 кПа в течение 30 секунд, путем измерения глубины проникновения (мм) композиции в пенополиуретан.

3. Композиция для восстановления твердых тканей по п.1, в которой среднеобъемный диаметр частиц контрастного вещества (Х) составляет менее 3,0 мкм.

4. Набор для восстановления твердых тканей, включающий в себя, по меньшей мере, три элемента, при этом каждый из компонентов композиции для восстановления твердых тканей по п.1: мономер (A), полимерный порошок (B) и инициатор полимеризации (C), являются отдельными и содержатся в элементах в сочетании по выбору.