Способ выбора лечебной дозы приема холекальциферола для пациентки с недостаточной обеспеченностью или дефицитом витамина D, перенесшей рак молочной железы Российский патент 2021 года по МПК G01N33/52 G01N33/82 A61B5/1468 A61P3/02 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения недостаточности или дефицита витамина D25(OH)D у пациенток, перенесших рак молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) является ведущим в мире онкологическим заболеванием по распространенности среди женского населения. Ежегодно по всему миру регистрируется 1,2 миллиона новых случаев рака молочной железы. При этом уровень смертности очень высок [Wu X., Zou Т., Cao N., Ni J., Xu W., Zhou T., Wang X. Plasma Homocysteine Levels and Genetic Polymorphisms in Folate Metablism Are Associated With Breast Cancer Risk in Chinese Women. Hered. Cancer. Clin. Pract. 2014. 12(1). 2. Doi: 10.1186/1897-4287-12-2]. Низкая концентрация метаболита 25(OH)D в сыворотке крови, указывающего на недостаточную обеспеченность витамином D организма человека, также ассоциирована с повышенным риском возникновения рака молочной железы. Дефицит витамина D является новой неинфекционной пандемией XXI века среди взрослых людей, проживающих севернее 35-й параллели. [Zhilenko MI, Gusakova DA, Tyuzikov IA. Prevalence of vitamin D deficiency/insufficiency in routine clinical practice. 2017; 7(1): 10-5. In Russian]. Лечение дефицита витамина D (<20 нг/мл) у взрослых рекомендуется с использованием различных схем, дозы холекальциферола подбираются индивидуально и зависят от сопутствующей патологии. Рекомендуемые суточные дозы холекальциферола от 5000 ME до 10000 ME (Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов, Москва 2020 г.).

Таким образом, сохраняется потребность в разработке оптимальной лечебной дозы приема холекальциферола у пациенток с дефицитом и недостаточностью витамина D, страдающих РМЖ.

Ввиду отсутствия единого подхода в назначении дозы холекальциферола пациенткам с дефицитом и недостаточностью витамина D25(OH), перенесшим рак молочной железы (РМЖ), выполнено изучение приема холекальциферола в дозе 5000 ME и 10000 ME с оценкой состояния ПОЛ и эндотелиальной функции в венозной крови.

В ходе проведения патентно-информационных исследований, сообщений о точной дозе приема холекальциферола пациентками с дефицитом витамина D25(OH)D, перенесшими рак молочной железы, с оценкой состояния ПОЛ и эндотелиальной функции не выявлено.

Технический результат заключается в разработке оптимальной лечебной дозы на основе анализа динамики изменений параметров после приема холекальциферола в течение шести месяцев у пациенток с недостаточной обеспеченностью или дефицитом витамина D, перенесших РМЖ.

Сущность предлагаемого способа заключается в выборе лечебной дозы ежедневного приема холекальциферола при недостаточной обеспеченности или дефиците витамина D у пациенток, перенесших РМЖ.

В сыворотке крови указанного контингента измеряли промежуточный метаболит витамина D25(OH)D в исходном состоянии и через 6 месяцев ежедневного приема холекальциферола в дозе 5000 ME или 10000 ME с определением показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и количества десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови. Интенсивность ПОЛ определяли методом индуцированной хемилюминесценции с измерением на приборе БХЛ-07 ("ИМБИО" Нижний Новгород). Стандартная компьютерная обработка сигнала включала в себя расчет следующих показателей:

Imax - значение максимальной интенсивности за все время измерения, размерность - мВ;

S - светосумма за 30 сек, размерность - мВ × сек; tgL, со знаком (-), размерность - мВ/сек;

МДА - конечный продукт неферментативной утилизации продуктов ПОЛ, показатель деструкции мембран клеток.

Показатели метаболита витамина D25(OH)D, эндотелиальных клеток и ПОЛ в сыворотке крови обследованных групп пациенток, перенесших РМЖ отражены в таблице 1.

Примечание к таблице 1, где:

* - достоверность отличия с группой контроля р<0,05; ** - р<0,001;

k - достоверность отличия между группами пациенток, принимающими 5000МЕ и 10000МЕ k<0,05; kk - р<0,001;

х - достоверность отличия между показателями исходными и через 6 месяцев приема витамина D - р<0,05; хх - р<0,001.

В группе пациенток, перенесших РМЖ, с суточным приемом холекальциферола в дозе 10000 ME выявлено достоверное увеличение в венозной крови показателей количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭК) (исх. - 11,36×10⁵; через 6 месяцев - 16×10⁵; р=0,001) и малонового диальдегида (МДА) (исх. - 3,46; через 6 месяцев - 4,78; р=0,001), которые находились в прямой корреляционной связи (r=+0,85). Тогда как в группе пациенток, перенесших РМЖ, с суточным приемом холекальциферола в дозе 5000 ME показатели количества десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови (ДЭК) (5,5×10⁵ и 4,5×10⁵ соотв.; р=0,001) и малонового диальдегида (МДА) (исх. -3,79; через 6 месяцев - 3,82; р=0,05) в венозной крови оставались в пределах референтных значений. Высокая доза холекальциферола в объеме 10000 ME у пациенток, перенесших РМЖ, способствовала повышению активности перекисного окисления липидов и формированию эндотелиальной дисфункции.

Статистически достоверные в динамике параметров группами 5000МЕ и 10000МЕ. «Δ», разность по окончании терапии (6 мес.) минус исходное значение (день 0) отражены в таблице 2.

Определение оптимальной лечебной дозы приема холекальциферола у пациенток с недостаточностью или дефицитом витамина D со злокачественным новообразованием (ЗНО) молочной железы в анамнезе, является 5000 ME. При анализе динамики изменений параметров после приема холекальциферола в дозе 5000МЕ в течение шести месяцев отмечено достоверное снижение показателей Imax (ΔImax=-20,00±5,83, 10000 ME: +5,33±5,24, р=0,00001), MDA (ΔMDA 0,03±0,63, 10000МЕ: 1,21±1,06, р=0,02298) и уровня десквамированных эндотелиоцитов (ΔДЭК -1,00±1,55, 10000 ME: 4,67±1,97, р=0,00015) в венозной крови в пределах референтных значений, тогда как прием холекальциферола в дозе 10000 ME в течение шести месяцев способствовал увеличению показателей Imax, MDA и ДЭК.

Таким образом, для пациенток со ЗНО молочной железы в анамнезе оптимальной лечебной дозой ежедневного приема холекальциферола является 5000 ME.

Полученные результаты свидетельствуют о повышении активности перекисного окисления липидов и формировании эндотелиальной дисфункции при ежедневном приеме холекальциферола в дозе 10000 ME в сутки, тогда как ежедневный прием препарата витамина D в суточной дозе 5000 ME способствовал изостазии гомеостаза процессов окисления и нормализации эндотелиальной функции сосудов.

Пример №1:

Больная Ю., 28 лет

Из анамнеза: в течение 6 месяцев пациентка Ю. принимала холекальциферол по 5000 ME в сутки согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, 2018.

Диагноз:

Злокачественное новообразование левой молочной железы ypT2N2M0 IIIa ст.LumB (Her2/neu3+) позитивный. Состояние после РМЭ слева, АПХТ 8 курсов (АС+Т), лучевой терапии. В процессе гормонотерапии (тамоксифен 20 мг). III клиническая группа.

Дефицит витамина D.

Гистологическое заключение - инфильтративный рак неспецифического типа GII в 9 л/у -метастазы рака.

Иммуногистохимическое заключение - РЭ+; РП+; Her2/neu-положительный по FISH; Ki67=11%.

Показатели изменений витамина D(25OH) D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки Ю., перенесшей РМЖ, на фоне ежедневного приема холекальциферола в дозе 5000 ME в течение 6 месяцев отражены в таблице 3.

Пример №2:

Больная И., 29 лет.

Из анамнеза: в течение 6 месяцев больная И. принимала лекарственную дозу холекальциферола по 10000 ME в сутки согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, 2018.

Диагноз:

Злокачественное новообразование левой молочной железы ypT2N0M0 IIa стадия. Her2/neu3 + позитивный. Состояние после РМЭ слева, АПХТ 8 курсов (АС+Т), лучевой терапии. III клиническая группа.

Недостаточность витамина D.

Гистологическое заключение - инвазивный дольковый рак.

Иммуногистохимическое заключение - РЭ - отриц; РП - отриц; Her2/neu=3+; Ki67=80%

Показатели изменений витамина D(25ОН) D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки И., перенесшей РМЖ, на фоне ежедневного приема холекальциферола в дозе 10000 ME в течение 6 месяцев отражены в таблице 4.

Пример №3:

Больная Л. 46 лет.

В связи с адекватный уровнем промежуточного метаболита витамина D больной Л, холекальциферол не назначен (Кл. рекомендации Российской ассоциации эндокринологов от 2018 г.)

Диагноз: Злокачественное новообразование правой молочной железы ypT2N3M0 IIIc стадия. Trip.neg. Состояние после НАПХТ 8 курсов (АС+Т), РМЭ справа, лучевой терапии. III клиническая группа.

Гистологическое заключение - инвазивный протоковый рак, G III.

Иммуногистохимическое заключение - РЭ - отриц; РП - отриц; Her2/neu=1+; Ki67=40%

Показатели изменений витамина D(25ОН)D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки Е., перенесшей РМЖ, без приема холекальциферола отражены в таблице 5.

Эффект предлагаемой дозы 5000 ME приема холекальциферола у пациенток с недостаточностью или дефицитом метаболита D25(OH)D в сыворотке крови, перенесших рак молочной железы, заключается в снижении показателей перекисного окисления липидов, таких как Imax и MDA (МДА), снижении уровня ДЭК эндотелиальных клеток, свидетельствующие об изостазии гомеостаза процессов окисления и нормализации эндотелиальной функции сосудов.

Показатели витамина D, эндотелиальных клеток и ПОЛ в сыворотке крови обследованных групп пациенток, перенесших РМЖ

Статистически достоверные в динамике параметров группами 5000МЕ и 10000МЕ. «А», разность по окончании терапии (6 мес.) минус исходное значение (день 0)

Показатели изменений витамина D(25OH)D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки Ю., перенесшей РМЖ, на фоне ежедневного приема холекальциферола в дозе 5000 ME в течение 6 месяцев

Показатели изменений витамина D(25ОН)D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки И., перенесшей РМЖ, на фоне ежедневного приема холекальциферола в дозе 10000 ME в течение 6 месяцев

Показатели изменений витамина D(25ОН)D, ПОЛ и десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови у пациентки Е., перенесшей РМЖ, без приема холекальциферола

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и раскрывает способ выбора лечебной дозы приема холекальциферола для пациентки с недостаточностью или дефицитом витамина D перенесшей рак молочной железы. Способ характеризуется тем, что вычисляют разность между количественными показателями Imax, MDA, ДЭК, полученными через 6 месяцев после начала терапии, предполагающей прием холекальциферола в выбранной лечебной дозе и исходным значением вышеуказанных количественных показателей, в случае снижения показателя Imax, снижении уровней MDA, ДЭК в венозной крови пациентки в пределах референтных значений делают вывод о том, что выбранная лечебная доза приема холекальциферола для указанной пациентки является оптимальной. Эффект предлагаемой дозы 5000 ME приема холекальциферола у пациенток с недостаточностью или дефицитом витамина D, перенесших рак молочной железы, заключается в снижении показателей перекисного окисления липидов, таких как Imax и MDA, снижении уровня ДЭК эндотелиальных клеток, свидетельствующие об изостазии гомеостаза процессов окисления и нормализации эндотелиальной функции сосудов. 5 табл., 3 пр.

Способ выбора лечебной дозы приема холекальциферола для пациентки с недостаточной обеспеченностью или дефицитом витамина D, перенесшей рак молочной железы, отличающийся тем, что определяют в венозной крови пациентки исходные значения Imax, MDA, ДЭК до начала терапии, предполагающей прием холекальциферола в выбранной лечебной дозе, определяют в венозной крови пациентки значения Imax, MDA, ДЭК через 6 месяцев после начала терапии, предполагающей прием холекальциферола в выбранной лечебной дозе, вычисляют разность между количественными показателями Imax, MDA, ДЭК, полученными через 6 месяцев после начала терапии, предполагающей прием холекальциферола в выбранной лечебной дозе и исходными значениями вышеуказанных количественных показателей, где Imax - значение максимальной интенсивности показателей перекисного окисления липидов, определенной методом индуцированной хемилюминесценции, измеренное в мВ, MDA(МДА) - концентрация малонового диальдегида, ДЭК - концентрация десквамированных эндотелиоцитов, и в случае снижения показателя Imax, снижении уровней MDA, ДЭК в венозной крови пациентки в пределах референтных значений делают вывод о том, что выбранная лечебная доза приема холекальциферола для указанной пациентки является оптимальной.