Способ оценки эффективности терапии витамином Д хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом Российский патент 2023 года по МПК A61B5/20 G01N33/82 G01N33/62 G01N33/66 G01N33/68 G01N33/70 

Изобретение относится к медицине, а именно к классу соединений, которые демонстрируют противовоспалительную и иммуномодулирующую активности, а также обладают высокой эффективностью по индуцированию дифференциации и ингибированию нежелательной пролиферации определенных клеток, включая раковые клетки и клетки кожи, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к единицам доз таких препаратов и к их использованию при лечении и профилактике хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом.

Уровень техники

Известен способ определения метаболитов витамина Д в сыворотке крови, путем добавления к образцу внутреннего стандарта, экстракции липидной фракции, хроматографической очистки на колонке с силикагелем и последующей элюцией и высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом в качестве внутреннего стандарта используют 17-ацетат эквиленола, а элюцию с колонки с силикагелем проводят последовательно смесью гексан:хлороформ в объемном соотношении 100:2, смесью гексан:хлороформ:уксусная кислота в соотношении 100:10:2, хлороформом, смесью хлороформ:ацетон в соотношении 100:10 и смесью хлороформ:ацетон:уксусная кислота в соотношении 50:50:1 (см. А.С.SU №1140039, МПК G01N 33/48, С07С 172/00, опубл. 15.02.1985 г.).

Недостатком данного способа является его сложность.

Известен аналог витамина Д, используемый в качестве препарата широкого спектра действия, который обнаруживает иммуномодулирующий эффект, а также высокую активность в снижении дифференциации и предотвращения нежелательной пролиферации определенных клеток, включая раковые клетки и кожные клетки, к фармацевтическим препарата, содержащим эти соединения, и стандартным дозам таких препаратов и к их использованию при лечении и профилактике аутоиммунных расстройств, хронической болезни почек, сахарного диабета, артериальной гипертонии, воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит и астма, а также болезней, характеризующихся патологической клеточной дифференциацией и/или пролиферацией и/или дисбалансом в иммунной системе (см. пат. RU №2037484, МПК С07С 31/59, А61К 31/59, опубл. 19.06.1995 г.).

Недостатком данного аналога витамина Д, является высокая стоимость и сложность его получения.

Известны аналоги витамина Д, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики, при этом:

1. Аналоги витамина Д общей формулы 1

где X - гидроксигруппа; R¹ и R²C₁ - С₄-алкил; Q - простая связь, причем имеющиеся гидроксигруппы могут быть защищены в виде триметилсилилокси- или тетрагидропиранилоксигруппы.

2. Соединение формулы I по п. 1, при этом Q - простая связь.

3. Соединение формулы I по п. 1, при этом X - гидроксигруппа.

4. Стереоизомер соединения по любому из пп. 1-3 в чистой форме или смесь данных стереоизомеров.

5. Стереоизомер соединения по п. 4, при этом имеет R-конфигурацию при С-20.

6. Соединение по п. 1, при этом оно представляет собой 1(S), 3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-гепт-1(Е)-ен-3-ин-1-ил)-9,10-секо-прегна-5(Z), 7(E), 10(19)-триен.

7. Способ получения соединения общей формулы I по п. 1, при этом 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R, или S)-формил-9,10-секо-прегна-5-(Е), 7(E), 10(19)-триен подвергают реакции с соединением общей формулы IV

где Y - (С₂Н₅О)₂Р(O); Z-Н, тетрагидропиранилокси или триметилсилилокси, в тетрагидрофуране в присутствии сильного основания, такого, как н-бутиллитий при температуре от -70 до 20°С в течение 10-100 мин с получением соединения общей формулы 11

где Q, R¹, R² и Z имеют указанные значения, после чего полученное соединение общей формулы II подвергают триплет-сенсибилизированной 5Е-5Z-фотоизомеризации, а затем десилилированию с использованием фтористоводородной кислоты, фторида тетра-н-бутиламмония или пара толуолсульфоната пиридиния с получением соединения формулы I по п. 1.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующим действием на дифференцировку клеток и ингибирующим действием на пролиферацию клеток, при этом она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений по пп. 1-6 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными агентами.

9. Композиция по п. 8, при этом она используется в разовой лекарственной форме, содержащей от 0,1 млн.д. до 0,1 мас. % соединения формулы I по массе разовой дозы.

10. Способ лечения и профилактики ряда патологических состояний, включая заболевания, характеризующиеся аномальной дифференцировкой клеток и/или пролиферацией клеток, при этом пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество фармацевтической композиции по п. 8.

11. Соединения по любому из пп. 1-6, обладающие индуцирующим действием на дифференцировку клеток и ингибирующим действием на пролиферацию клеток (см. пат RU 2130926, МПК С07С 401/00, А61К 31/59, опубл. 27.05.1999 г.).

Недостатком способа получения аналогов является высокая стоимость.

Известны аналоги витамина Д, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция, при этом к аналогам витамина Д формулы 1, где R представляет группу

где q равно 0,1; n равно от 2 до 4; m равно 0; Y₁ и Y₂ независимо представляют водород, атом галогена; R₁ и R₂ независимо представляют водород, низший алкил, необязательно замещенный атомами галогена или азидогруппой; X представляет водород или гидроксигруппу, при этом имеющиеся гидроксигруппы могут быть защищены, описывается также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении пролиферации опухолевых клеток на основе соединений I. Соединения оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее воздействие, а также проявляют сильную активность, стимулируя дифференциацию и ингибируя нежелательное разрастание некоторых клеток.

Изобретение относится к ранее неизвестному классу соединений, которые оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее воздействие, а также проявляют повышенную активность, стимулируя дифференциацию и ингибируя нежелательное разрастание некоторых клеток, в том числе раковых клеток и клеток кожи, фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, к стандартным дозам указанных препаратов и к их использованию для лечения и профилактики синдрома гиперфункции паращитовидной железы, в частности вторичного синдрома гиперфункции паращитовидной железы, вызванного хронической почечной недостаточностью, ряда болезненных состояний, включая сахарный диабет, гипертонию, угри, облысение, старение кожи, нарушения баланса иммунной системы, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма, заболеваний, характеризующихся ненормальной дифференциацией клеток и/или разрастанием клеток, таких как, например, псориаз и рак, для предотвращения и/или лечения атрофии кожи, вызываемой стероидами, и для стимулирования костеобразования и лечения остеопороза.

Соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой I

где R обозначает насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, которая необязательно замещена гидроксильной группой и, возможно, содержит кольцевые структуры и в которой по крайней мере один атом углерода, не содержащий гидроксильной группы, замещен одним или большим количеством атомов галогена или азидо-групп (см. пат. RU №2163234, МПК С07С 401/00, А61К 31/593, конвенц. пр-т 25.09.1992 г., опубл. 20.02.2001 г.).

Недостатком данного способа является высокая стоимость и ограниченные терапевтические возможности.

Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и принятой авторами за прототип является терапия препаратами витамина Д в дозе 10 капель ежедневно в течение 6 месяцев, которая значительно снижает показатели эндотелиальной дисфункции у лиц с хронической болезнью почек и сахарным диабетом (гомоцистеин -17,3±1,2 мкмоль/л; ИЛ-6 -5,05±0,4 пг/мл; ИЛ-8 -10,44±1,3 пг/мл (р<0,01)). Прием 50 капель препарата 1 раз в неделю также дает положительный результат, но на это требуется больше времени (гомоцистеин -19,8±1,1 мкмоль/л; ИЛ-6 -5,35±0,4 пг/мл; ИЛ-8 -12,21±1,38 пг/мл (р<0,01)).

В начале исследования всем участникам был произведен забор крови для определения уровня показателей эндотелиальной дисфункции: гомоцистеина, интерлейкина-6 и интерлейкина-8. Установлено, что в начале исследования данные показатели у лиц с хронической болезнью почек и сахарным диабетом в 1,5-2 раза превышали нормальные значения (гомоцистеин -23,7±1,1 мкмоль/л; ИЛ-6 -7,35±0,4 пг/мл; ИЛ-8 -17,36±1,5 пг/мл), а терапия препаратами витамина Д значительно снижала их уровень. У лиц с хронической болезнью почек и сахарным диабетом, не получавших терапию, показатели гомоцистеина и интерлейкинов с течением времени неуклонно росли и через 12 месяцев наблюдения превышали норму в 2,5-3 раза (гомоцистеин -27,4±1,2 мкмоль/л; ИЛ-6 -15,98±1,7 пг/мл; ИЛ-8 -31,2±3,2 пг/мл (р<0,01)) (Статья в сборнике тезисов докладов конференции ЛИХАЧЕВА, А.П. и соавт. ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА D НА УРОВЕНЬ ИЛ-6, ИЛ-8 И ГОМОЦИСТЕИНА У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ / А.П. ЛИХАЧЕВА, Н.В. АГРАНОВИЧ, А.Т. КЛАССОВА // VI Съезд терапевтов СКФО: сб. тезисов. (Москва, 28-29 апр. 2022 г.).

Недостатком данного способа является длительность лечения.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезнью почек у человека с сахарным диабетом.

Технический результат, который может быть получен с помощью предлагаемого изобретения, сводится к точному и относительно быстрому определению витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, включающий исследование крови и мочи, при этом в крови исследуется уровень 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка, интерлейкина - 6, интерлейкина - 8, гомоцистеина и рассчитывается скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI в начале исследования, затем через шесть и двенадцать месяцев наблюдения, осуществляется забор крови из кубитальной вены в утренние часы, натощак, а исследование мочи включает сбор ее средней утренней порции.

Технический результат достигается с помощью способа определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, включающего исследование крови и мочи, при этом исследование крови проводят на определение уровня 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка, интерлейкина - 6, интерлейкина - 8, гомоцистеина и рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI в начале исследования, затем через шесть и двенадцать месяцев наблюдения, при этом забор крови осуществляют из кубитальной вены в утренние часы, натощак, а исследование мочи включает сбор ее средней утренней порции.

Сущность способа определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, заключается в следующем.

Проводят изучение характера жалоб, особенностей поведения, проводят исследование крови и мочи, при этом исследование крови проводят на определение уровня 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка, интерлейкина - 6, интерлейкина - 8, гомоцистеина и рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EP1 в начале исследования, затем через шесть и двенадцать месяцев наблюдения, забор крови осуществляют из кубитальной вены в утренние часы, натощак, а исследование мочи включает сбор ее средней утренней порции.

Краткое описание чертежей и иных материалов

На табл. 1, дан способ определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, приведены показатели витамина Д в сформированных группах.

На табл. 2, то же, сравнительная характеристика исследуемых групп с расчетом достоверности различий (р).

На табл. 3, то же, сравнительная характеристика препаратов витамина Д, доступных на Российском рынке.

Осуществление изобретения

Клинические примеры конкретного выполнения способа определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом.

Пример 1. Выполнение способа определения витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, а именно примеры конкретного выполнения способа проводят следующим образом.

Пример 1.

Пациентка 1: М. 1939 г. р. (78 лет).

Диагноз: СД 2 типа. Диабетическая нефропатия с нарушением функций почек. ХБП ЗА ст. (СКФ 52,76 мл/мин/1,73 м² CKD-EP1). Диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Недостаточность витамина Д.

Жалобы на учащенное безболезненное мочеиспускание, ночное мочеиспускание до 4 раз за ночь, периодическую тянущую боль в поясничной области, отеки голеней и стоп, онемение пальцев рук и ног, сухость и шелушение кожи нижних конечностей.

Из анамнеза: страдает СД 2 типа около 6 лет, регулярно наблюдается у эндокринолога, получает терапию препаратом «Метглиб». Состояние ухудшилось около 1 года назад, тогда впервые выявлено повышение креатинина в крови. Нефропротективную терапию не получала.

На момент обращения состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Поведение адекватное. Кожные покровы физиологической окраски, сыпи нет, отмечается шелушение и сухость кожи голеней и тыльной поверхности стоп. Подкожная жировая клетчатка развита равномерно. Питание удовлетворительное. Рост: 152 см. Вес: 68 кг. ИМТ: 29,43. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы без особенностей. Зев без особенностей. Температура тела - 36,6°С.

Грудная клетка: форма правильная, нормостеническая. Пальпация межреберных промежутков безболезненная. Перкуторно: ясный легочной звук. Аускультативно: дыхание везикулярное. Хрипов нет. ЧДД - 17 (в минуту).

Органы кровообращения: тоны сердца приглушенные, ритм правильный. Пульс - 70 (в минуту). ЧСС - 70 (в минуту). АД слева - 130/85 мм.рт.ст. АД справа - 130/80 мм.рт.ст. Варикозного расширение вен нет. Периферические отеки голеней и стоп.

Органы пищеварения: язык - влажный, обложен белым налетом у корня, живот - мягкий пальпация безболезненна. Печень не увеличена. Край печени заострен. Селезенка не пальпируется. Стул - регулярный, оформленный. Костно-мышечная система без особенностей.

Мочевыделительная система: поясничная область визуально не изменена. Почки пальпируются, пальпация безболезненная. Поколачивание поясничной области безболезненное с обеих сторон. Мочеиспускание учащенное, безболезненное. Никтурия до 2-4 раз за ночь. Диурез: адекватен выпитой жидкости.

Показатели лабораторного обследования перед началом терапии:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 128 мкмоль/л;

Мочевина: 8,3 ммоль/л;

Глюкоза: 8,5 ммоль/л;

Общий белок: 69 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,5;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,2 г/л.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 13,73 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 7,5 пг/мл;

Интерлейкин-8: 13,7 пг/мл;

Гомоцистеин: 17,8 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 34,47 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 3Б стадии).

Проведена коррекция недостаточности витамина Д: Холекальциферол («Аквадетрим») 5000 ME (10 капель) 1 раз в день утром натощак, курс лечения - 6 месяцев.

Показатели лабораторного обследования на фоне 6-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 95 мкмоль/л;

Мочевина: 7,8 ммоль/л;

Глюкоза: 8 ммоль/л;

Общий белок: 71 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,0;

Уд. вес: 1020;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,15 г/л.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 31,1 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 7 пг/мл;

Интерлейкин-8: 12,4 пг/мл;

Гомоцистеин: 11 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 49,42 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП ЗА стадии).

На фоне проводимой терапии пациентка отметила снижение количества ночных мочеиспусканий до 2-х раз за ночь и уменьшение шелушения и сухости кожи нижних конечностей.

Учитывая положительную динамику лабораторных показателей и улучшение общего состояния, пациентке рекомендовано продолжить терапию Холекальциферолом в прежней дозировке курсом еще на 6 месяцев.

Динамика показателей лабораторного обследования на фоне 12-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 83 мкмоль/л;

Мочевина: 6,7 ммоль/л;

Глюкоза: 7,9 ммоль/л;

Общий белок: 72,4 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,0;

Уд. вес: 1030;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 48,2 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 4,5 пг/мл;

Интерлейкин-8: 10,5 пг/мл;

Гомоцистеин: 10,1 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EP1: 58,19 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

После окончания курса терапии пациентка отметила улучшение качества жизни, уменьшение отечного синдрома, снижение интенсивности онемения пальцев рук и ног, повышение собственной работоспособности.

Учитывая объективную положительную динамику лабораторных показателей и субъективное улучшение общего состояния пациентки, можно уверенно констатировать, что проведенный курс лечения дал положительный результат.

Пример 2.

Пациент 2: Б. 1962 г.р. (58 лет).

Диагноз: СД 2 типа. Диабетическая нефропатия с нарушением функций почек. ХБП 3А ст. (СКФ 57,08 мл/мин/1,73 м² CKD-EPI). Мочекаменная болезнь, конкремент левой почки. Хронический пиелонефрит, латентное течение. Недостаточность витамина Д.

Жалобы на учащенное безболезненное мочеиспускание, темный цвет мочи, мутность мочи, ночное мочеиспускание до 3 раз за ночь, периодическую тянущую боль в поясничной области.

Из анамнеза: страдает СД 2 типа около 10 лет, регулярно наблюдается у эндокринолога, получает терапию препаратами «Гликлозид МВ» и «Метфармин». В анамнезе - мочекаменная болезнь около 3 лет. К врачам не обращался, литолитической и нефропротективной терапии не получал.

На момент обращения состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Поведение адекватное. Кожные покровы физиологической окраски, сыпи нет. Подкожная жировая клетчатка развита равномерно. Питание удовлетворительное. Рост: 182 см. Вес: 82 кг. ИМТ: 25. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы без особенностей. Зев без особенностей. Температура тела - 36,5°С.

Грудная клетка: форма правильная, нормостеническая. Пальпация межреберных промежутков безболезненная. Перкуторно: ясный легочной звук. Аускультативно: дыхание везикулярное. Хрипов нет. ЧДД - 18 (в минуту).

Органы кровообращения: тоны сердца приглушенные, ритм правильный. Пульс - 81 (в минуту). ЧСС - 81 (в минуту). АД слева - 134/89 мм.рт.ст. АД справа - 134/89 мм.рт.ст. Варикозного расширение вен нет. Периферических отеков нет.

Органы пищеварения: язык - влажный, чистый, живот - мягкий, пальпация безболезненна. Печень не увеличена. Край печени заострен. Селезенка не пальпируется. Стул - регулярный, оформленный. Костно-мышечная система без особенностей.

Мочевыделительная система: поясничная область визуально не изменена. Почки пальпируются, пальпация чувствительна слева. Поколачивание поясничной области безболезненное с обеих сторон. Мочеиспускание учащенное, безболезненное. Никтурия до 2-3 раз за ночь. Диурез: адекватен выпитой жидкости.

Показатели лабораторного обследования перед началом терапии:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 120 мкмоль/л;

Мочевина: 8,2 ммоль/л;

Глюкоза: 8 ммоль/л;

Общий белок: 64 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5;

Уд. вес: 1020;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,54 г/л;

Соли: ураты +++.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 20,9 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 6,8 пг/мл;

Интерлейкин-8: 15,8 пг/мл;

Гомоцистеин: 24,2 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 57,08 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 3Б стадии).

Проведена коррекция недостаточности витамина Д: Холекальциферол («Аквадетрим») 5000 ME (10 капель) 1 раз в день утром натощак, курс лечения - 6 месяцев.

Показатели лабораторного обследования на фоне 6-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 102 мкмоль/л;

Мочевина: 6,8 ммоль/л;

Глюкоза: 7,4 ммоль/л;

Общий белок: 70,1 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,5;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,15 г/л;

Соли: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 30,7 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 6,5 пг/мл;

Интерлейкин-8: 11,6 пг/мл;

Гомоцистеин: 20,4 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 69,47 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

На фоне проводимой терапии пациент отметил снижение количества ночных мочеиспусканий до 1 раза за ночь, визуальное улучшение свойств мочи (соломенно-желтый цвет и отсутствие мутности).

Учитывая положительную динамику лабораторных показателей и улучшение качества жизни пациент, рекомендовано продолжить терапию Холекальциферолом в прежней дозировке курсом еще на 6 месяцев.

Динамика показателей лабораторного обследования на фоне 12-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 97 мкмоль/л;

Мочевина: 5,5 ммоль/л;

Глюкоза: 7,5 ммоль/л;

Общий белок: 72 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,0;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: нет;

Соли: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 41,3 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 5,6 пг/мл;

Интерлейкин-8: 8,8 пг/мл;

Гомоцистеин: 16,1 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 73,31 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

По окончании курса терапии пациент отметил улучшение качества жизни, уменьшение болевого синдрома в поясничной области, повышение собственной работоспособности.

Учитывая объективную положительную динамику лабораторных показателей и субъективное улучшение общего состояния пациента, можно уверенно констатировать, что проведенный курс лечения дал положительный результат.

Пример 3.

Пациентка 3: Н. 1984 г.р. (36 лет).

Диагноз: СД 2 типа, впервые выявленный. Ожирение 1 ст. ИМТ: 34,14. Недостаточность витамина Д.

Жалобы на отеки лица в утренние часы, жажду и сухость во рту, учащенное безболезненное мочеиспускание.

Из анамнеза: СД 2 типа (выявлен впервые в 2021 г.), эндокринологом назначена терапия препаратом «Метфармин». Выше перечисленные жалобы беспокоят около 1 года. Ранее пациентка за помощью не обращалась, терапии не получала.

На момент обращения состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Поведение адекватное. Кожные покровы физиологической окраски, сыпи нет. Подкожная жировая клетчатка развита равномерно. Питание избыточное. Рост: 172 см. Вес: 101 кг. ИМТ: 34,14. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы без особенностей. Зев без особенностей. Температура тела - 36,6°С.

Грудная клетка: форма правильная, нормостеническая. Пальпация межреберных промежутков безболезненная. Перкуторно: ясный легочной звук. Аускультативно: дыхание везикулярное. Хрипов нет. ЧДД - 19 (в минуту).

Органы кровообращения: тоны сердца приглушенные, ритм правильный. Пульс - 88 (в минуту). ЧСС - 88 (в минуту). АД слева - 135/82 мм.рт.ст. АД справа - 135/80 мм.рт.ст. Варикозного расширение вен нет. Периферические отеки под глазами.

Органы пищеварения: язык - влажный, обложен белым налетом у корня, живот - мягкий, пальпация безболезненна. Печень не увеличена. Край печени заострен. Селезенка не пальпируется. Стул - регулярный, оформленный. Костно-мышечная система без особенностей.

Мочевыделительная система: поясничная область визуально не изменена. Почки пальпируются, пальпация безболезненная. Поколачивание поясничной области безболезненное с обеих сторон. Мочеиспускание учащенное, безболезненное. Никтурия до 2 раз за ночь. Диурез: адекватен выпитой жидкости.

Показатели лабораторного обследования перед началом терапии:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 90 мкмоль/л;

Мочевина: 6,8 ммоль/л;

Глюкоза: 7,6 ммоль/л;

Общий белок: 74 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 6,0;

Уд. вес: 1020;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 23,06 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 4,2 пг/мл;

Интерлейкин-8: 8,1 пг/мл;

Гомоцистеин: 11,2 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EP1: 70,87 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

Проведена коррекция недостаточности витамина Д: Холекальциферол («Аквадетрим») 25000 ME (50 капель) 1 раз в неделю утром натощак, курс лечения 6 месяцев.

Показатели лабораторного обследования на фоне 6-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 76 мкмоль/л;

Мочевина: 5,9 ммоль/л;

Глюкоза: 7,3 ммоль/л;

Общий белок: 71 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,5;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 32,4 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 4,0 пг/мл;

Интерлейкин-8: 7,5 пг/мл;

Гомоцистеин: 10 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 86,94 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

На фоне проводимой терапии пациентка субъективно улучшений в собственном состоянии за 6 месяцев терапии не отметила, но, учитывая объективную положительную динамику лабораторных показателей азотвыделительной функции почек, рекомендовано продолжить терапию Холекальциферолом в прежней дозировке курсом еще на 6 месяцев.

Динамика показателей лабораторного обследования на фоне 12-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 74 мкмоль/л;

Мочевина: 5,5 ммоль/л;

Глюкоза: 7,1 ммоль/л;

Общий белок: 73,3 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,0;

Уд. вес: 1030;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: нет.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 44,12 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 4,1 пг/мл;

Интерлейкин-8: 6,7 пг/мл;

Гомоцистеин: 9,3 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 89,16 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

После окончания курса терапии Холекальциферолом пациентка отметила уменьшение отечного синдрома и дизурических явлений, улучшение качества сна и повышение собственной работоспособности.

Учитывая объективную положительную динамику лабораторных показателей и субъективное улучшение общего состояния пациентки, можно уверенно констатировать, что проведенный курс лечения дал положительный результат.

Пример 4.

Пациент 4: С. 1964 пр. (55 лет).

Диагноз: Хронический пиелонефрит, ремиссия. ХБП 3А ст.(СКФ 48,81 мл/мин/1,73 м² CKD-EPI). СД 2 типа, впервые выявленный. Гипертоническая болезнь 2 ст., 2 ст., риск ССО 4. Дефицит витамина Д.

Жалобы на учащенное безболезненное мочеиспускание, периодическую тянущую боль в поясничной области, отеки ног в вечернее время, жажду, подъемы АД до 155/95 мм.рт.ст., выпадение и ломкость волос.

Из анамнеза: С 2019 года наблюдается у нефролога с диагнозом: хронический пиелонефрит, получает терапию курсами уроантисептиков («Цистон», «Канефрон»). В 2020 году впервые установлен диагноз: СД 2 типа и назначена терапия препаратом «Диабетон». В анамнезе - гипертоническая болезнь с 2015 года, в связи с чем регулярно принимает препараты «Лозартан» и «Амлодипин».

На момент обращения состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Поведение адекватное. Кожные покровы физиологической окраски, сыпи нет. Подкожная жировая клетчатка развита равномерно. Питание удовлетворительное. Рост: 184 см. Вес: 86 кг. ИМТ: 25,4. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы без особенностей. Зев без особенностей. Температура тела - 36,6°С.

Грудная клетка: форма правильная, нормостеническая. Пальпации межреберных промежутков безболезненная. Перкуторно: ясный легочной звук. Аускультативно: дыхание везикулярное. Хрипов нет. ЧДД - 16 (в минуту).

Органы кровообращения: тоны сердца приглушенные, ритм правильный. Пульс - 73 (в минуту). ЧСС - 873 (в минуту). АД слева - 128/80 мм.рт.ст. АД справа - 130/80 мм.рт.ст. Варикозного расширение вен нет. Пастозность голеней и стоп.

Органы пищеварения: язык - влажный, чистый, живот - мягкий, пальпация безболезненна. Печень не увеличена. Край печени заострен. Селезенка не пальпируется. Стул - регулярный, оформленный. Костно-мышечная система без особенностей.

Мочевыделительная система: поясничная область визуально не изменена. Почки пальпируются, пальпация безболезненна. Поколачивание поясничной области безболезненное с обеих сторон. Мочеиспускание учащенное, безболезненное. Никтурия до 1-2 раз за ночь. Диурез: адекватен выпитой жидкости.

Показатели лабораторного обследования перед началом терапии:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 139 мкмоль/л;

Мочевина: 8,8 ммоль/л;

Глюкоза: 10,4 ммоль/л;

Общий белок: 63,3 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 6,5;

Уд. вес: 1030;

Лейкоциты: 1-4 в п/зр;

Эпителий: 2-5 в п/зр;

Глюкоза: 14 ммоль/л;

Белок: 1,247 г/л.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 8,9 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 15,7 пг/мл;

Интерлейкин-8: 44,3 пг/мл;

Гомоцистеин: 39,1 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 48,81 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП ЗА стадии).

Проведена коррекция дефицита витамина Д: Холекальциферол («Аквадетрим») 5000 ME (10 капель) 1 раз в день утром натощак, курс лечения 6 месяцев.

Показатели лабораторного обследования на фоне 6-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 111 мкмоль/л;

Мочевина: 7 ммоль/л;

Глюкоза: 9,7 ммоль/л;

Общий белок: 67,6 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 5,5;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: 1-2 в п/зр;

Эпителий: нет;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,957 г/л.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 26,1 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 12,3 пг/мл;

Интерлейкин-8: 35,6 пг/мл;

Гомоцистеин: 24,4 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 64,6 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

На фоне проводимой терапии пациент отметил уменьшение отечного синдрома и дизурических явлений в дневные часы. У больного также отмечена положительная динамика лабораторных показателей, в связи с чем, рекомендовано продолжить терапию Холекальциферолом в прежней дозировке курсом еще на 6 месяцев.

Динамика показателей лабораторного обследования на фоне 12-ти месяцев терапии Холекальциферолом:

1. Биохимический анализ крови:

Креатинин: 97 мкмоль/л;

Мочевина: 6,5 ммоль/л;

Глюкоза: 8,6 ммоль/л;

Общий белок: 69 г/л.

2. Общий анализ мочи:

рН: 6,0;

Уд. вес: 1025;

Лейкоциты: нет;

Эпителий: 1-2 в п/зр;

Глюкоза: нет;

Белок: 0,341.

3. Уровень 25(ОН)Д в крови: 37,1 нг/мл.

4. Цитокины:

Интерлейкин-6: 10,2 пг/мл;

Интерлейкин-8: 24,1 пг/мл;

Гомоцистеин: 16,5 мкмоль/л.

5. Расчет СКФ по калькулятору CKD-EPI: 74,87 мл/мин/1,73 м² (соответствует ХБП 2 стадии).

По окончании курса терапии пациент отметил значимое снижение дизурических явлений и выпадения волос, уменьшение частоты болевых ощущений в поясничной области, улучшение качества жизни и повышение собственной работоспособности.

Учитывая объективную положительную динамику лабораторных показателей и субъективное улучшение общего состояния пациента, можно уверенно констатировать положительный эффект проведенного лечения.

Во всех клинических случаях прослежена достоверная положительная динамика на фоне проводимого лечения витамин-недостаточности различной степени препаратами витамина Д («Аквадетрим»).

Отмечено достоверное снижение повышенных показателей креатинина, мочевины, провоспалительных интерлейкинов 6 и 8, гомоцистеина. При этом зафиксировано повышение показателей азотвыделительной функции почек и уровня СКФ до референсных значений.

На фоне компенсации недостаточности витамина Д отмечалось значительное улучшение показателей ежедневной активности и психического состояния пациентов. Следует отметить, что более выраженное улучшение биохимических и клинических показателей было отмечено при терапии холекальциферолом («Аквадетрим») в дозе 5000 ME (10 капель) 1 раз в сутки.

Проведя сравнительный анализ трех наиболее доступных в России препаратов холекальциферола, мы пришли к выводу, что «Аквадетрим» является оптимальным для пациентов с СД и ХБП, так как:

- имеет невысокую стоимость и доступен в большинстве аптечных сетей;

- выпускается как в растворе, так и в таблетках, что дает пациенту возможность выбрать наиболее удобную для него форму;

- имеет водорастворимую основу, что улучшает его всасывание в кишечнике и облегчает прием препарата;

- отличается наименьшим количеством лекарственных взаимодействий, что важно для пациентов, имеющих сопутствующие заболевания;

- не влияет на уровень фосфатов в крови и показатели артериального давления, что делает безопасным его прием у пациентов с ХБП.

Результаты клинических примеров:

- исходный показатель уровня витамина Д у большинства пациентов с СД (96,3% исследуемых) в среднем был снижен до уровня недостаточности и дефицита. В группе контроля снижение уровня витамина Д было выявлено у 81% исследуемых и соответствовало уровню недостаточности;

- уровень 25 (ОН) Д в крови был выше у лиц мужского пола;

- у мужчин, на фоне проводимой терапии, показатель витамина Д быстрее достигали целевых цифр, преимущественно в группе лиц молодого и среднего возраста;

- для достижения оптимального уровня витамина Д пациентам молодого и среднего возраста потребовалось 6 месяцев терапии препаратами витамина Д, а у лиц пожилого и старческого возраста этот процесс занял 12 месяцев, что вероятно может быть связано с ухудшением резорбционной способности кишечной стенки, наличием хронических заболеваний ЖКТ и снижением синтетической функции печени у лиц данной группы;

- в группе с длительно текущим СД исходный показатель витамина Д был ниже чем у больных с впервые выявленным СД. За 6 месяцев терапии «Аквадетримом» целевых цифр достигли только больные с впервые выявленным СД, получающие 10 капель препарата ежедневно (5000 ME в день). Через 12 месяцев терапии «Аквадетримом» обе группы пациентов достигли целевых показателей витамина Д. Полученный лучший терапевтический эффект у пациентов с впервые выявленным СД можно обосновать отсутствием выраженных нарушений функций почек и сохранным синтезом 1a-гидроксилазы, участвующей в образовании активной формы витамина Д;

- положительный эффект витамин Д-терапии в группе исследуемых, регулярно принимающих «Аквадетрим» показал снижение уровня креатинина в крови, увеличение СКФ и выраженную положительную динамику показателей эндотелтальной дисфункции (ИЛ-6, ИЛ-8, гомоцистеина). Полученный данные достоверно подтверждают способность холекальцеферола замедлять или даже предотвращать развитие эндотелиальной дисфункции у больных с СД и ХБП, что по-видимому можно объяснить активным воздействием холекальциферола на эндотелий сосудов почек, что в свою очередь повышает почечную фильтрацию и способствует улучшению почечного кровотока;

- ежедневный прием 5000 ME (10 капель) «Аквадетрима» не влияет на уровень общий белок и содержание глюкозы в крови;

В группе, где пациенты не получали заместительную терапию витамином Д, было выявлено:

- значительный прирост уровня креатинина, мочевины в крови и быстрое снижение СКФ в среднем на 10 мл/мин за 12 месяцев;

- прослеживалась тенденция к снижению общего белка в крови и к повышению белка в моче, хотя данные показатели не имели четкой достоверности;

- было выявлено прогрессивное снижение уровня витамина Д, в среднем на 5 нг/мл в течение года;

- показатели ИЛ-6, ИЛ-8 и гомоцистеина у данной группы пациентов стремились к неуклонному увеличению в течении всего времени наблюдения (12 месяцев);

- уровень глюкозы в крови у представителей данной группы не изменялся и оставался в пределах исходных значений на фоне проводимой противодиабетической терапии.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом и другими известными техническими решениями имеет следующие преимущества:

- повышение эффективности лечения больных;

- терапия препаратом «Аквадетрим» в дозе 5000 ME (10 капель) ежедневного приема наиболее эффективна;

- витамин Д снижает уровень ИЛ-6 ИЛ-8 и гомоцистеина;

- витамин Д способствует улучшению кровообращения и укреплению сосудистой стенки в почках;

- витамин Д замедляет прогрессирование диабетической нефропатии,

- витамин Д снижает уровень креатинина в крови и сохраняет СКФ на оптимальном уровне;

- витамин Д не оказывает непосредственного влияния на уровень глюкозы в крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и эндокринологии, и может быть использовано для оценки эффективности терапии витамином Д хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом. Проводят исследование крови на определение уровня интерлейкина-6, интерлейкина-8 и гомоцистеина. Дополнительно осуществляют исследование крови на определение уровня 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка и рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI. Эффективность терапии через шесть и двенадцать месяцев при сравнительном анализе относительно начального уровня показателей перед началом терапии определяют при: повышении в крови уровня 25 (ОН) Д, общего белка; снижении в крови креатинина, мочевины, глюкозы, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гомоцистеина; повышении скорости клубочковой фильтрации. Способ обеспечивает возможность точного и относительно быстрого определения уровня витамина Д и его влияния на развитие хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом за счет определения в крови уровня 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гомоцистеина и расчета скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI в начале исследования, затем через шесть и двенадцать месяцев наблюдения. 3 табл., 4 пр.

Способ оценки эффективности терапии витамином Д хронической болезни почек у человека с сахарным диабетом, включающий исследование крови на определение уровня интерлейкина-6, интерлейкина-8 и гомоцистеина, отличающийся тем, что дополнительно проводят исследование крови на определение уровня 25 (ОН) Д, креатина, мочевины, глюкозы, общего белка и рассчитывают скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, а эффективность терапии через шесть и двенадцать месяцев при сравнительном анализе относительно начального уровня показателей перед началом терапии определяют при: повышении в крови уровня 25 (ОН) Д, общего белка; снижении в крови креатинина, мочевины, глюкозы, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гомоцистеина; повышении скорости клубочковой фильтрации.