Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2021 года по МПК A61K31/5375 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)морфолин-2-онов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленное соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия ароилпировиноградных кислот с этаноламином или пропан-2оламином («Синтез пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов взаимодействием 3-метиленморфолин-2-онов с оксалилхлоридом», Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №8, 1203. [Synthesis of Pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine-l,6,7-triones by the Reaction of 3-Methylenemorpholin-2-ones with Oxalyl Chloride. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(8), 1367-1373. doi: 10.1134/S1070428020080060]), образуется по следующей схеме:

где: 1 Ar=Ph (а), 4-СlС₆Н₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-MeC₆H₄ (г), 4-MeOC₆H₄ (д), 4-NO₂C₆H₄ (e);

2 R=Η (a), Me (б); 3 R=H, Ar=Ph (а), 4-СlС₆Н₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-MeC₆H₄ (г), 4-МеОС₆Н₄ (д), 4-NO₂C₆H₄ (e), R=Me, Ar=Ph (ж), 4-СlС₆Н₄ (з), 4-BrC₆H₄ (и),

4-МеС₆H₄ (й), 4-МеОС₆H₄ (к).

Противомикробная активность 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 1000 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия (4-нитробензоил)пировиноградной кислоты с этаноламином в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 108-110°С с насадкой Дина-Старка для отделения воды, а в качестве растворителя используют толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он (4а).

К раствору 130.1 ммоль (4-нитробензоил)пировиноградной кислоты в 300 мл толуола добавляли уксусной кислоты 130.1 ммоль и 130.1 ммоль моноэтаноламина, кипятили 6 ч с насадкой Дина-Старка (до прекращения выделения воды), растворитель удаляли, перекристаллизовывали в этилацетате, осадок отфильтровывали. Выход 75%, т.пл. 267-269°С (ЕЮАс).

Соединение (4а) C₁₂H₁₀N₂O₅.

Найдено, %: С 55.21; Η 3.69; N 10.54

Вычислено, %: С 54.97; Η 3.84; N 10.68.

Соединение (4а) - темно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH в виде широкого пика при 3202 см^-1, узкого пика нитро группы NO₂ 3074 см^-1, кетонной карбонильной группы при 1730 см^-1 и ароильной карбонильной группы при 1623 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.65 м.д. (дд, 2Н, С⁴H₂, J 8.3, 5.4 Гц), 4.60 м.д. (дд, 2Н, С³H₂, J 5.8, 4.7 Гц), соответственно, синглет метанового протона енаминового фрагмента при 6.56 м.д. (1Н, СН=), и синглет протона группы NH при 10.53 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Соединение (4a) подавляет рост S. aureus в концентрации 500,0 мкг/мл, гибель культуры наступает от концентрации в 1000 мкг/мл.

Предлагаемое вещество 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он (4а) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к применению 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она указанной ниже формулы, в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат - противомикробная активность 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она, который также может быть использован в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 1 табл., 2 пр.

Применение 3-(2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.