Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью Российский патент 2022 года по МПК A61K31/429 A61K31/5415 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2775547C1

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы и способ их синтеза известен из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом («Синтез спиро[бензотиазин-2,2'-пирролов] реакцией пирроло[2,1-с][1,4]оксазинтрионов с о-аминотиофенолом», Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №5, 802-806. [Synthesis, of Spiro[1,4-benzothiazine-2,2'-pyrroles] by the Reaction of Pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazinetriones with 2-Aminobenzenethiol. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(5), 935-938. doi: 10.1134/S1070428020050292]), образующихся no следующей схеме:

где 1,2 Ar=Ph (а), 4-ClC6H4 (б), 4-BrC6H4 (в), 4-CH3C6H4 (г).

Анальгетическая активность 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо [b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он проявляет высокую анальгетическую активность.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где 3,4 Ar=Ph (а), 4-ClC6H4 (б).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[6] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4а).

К раствору 1.5 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 85%, т. пл. 218- 220°С.

Соединение (4а) C20H16N2O5S.

Найдено, %: С 60.61; Н 4.05; N 7.06

Вычислено, %: С 60.60; Н 4.07; N 7.07.

Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3334 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см-1, лактамной карбонильной группы при 1716 см-1, кетонной карбонильной группы при 1671 см-1 и бензоильной карбонильной группы при 1642 см-1.

В спектре ЯМР 'Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-de, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.57 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.44 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.11 м.д.

Пример 2. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-хлорбензоил)спиро [бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4б).

К раствору 1.5 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3б) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 86%, т. пл. 176-178°С.

Соединение (4б) C20H15ClN2O5S.

Найдено, %: С 55.74; Н 3.53; N 6.51

Вычислено, %: С 55.75; Н 3.51; N 6.50.

Соединение (4б) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (46), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3351 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3295 см-1, лактамной карбонильной группы при 1724 см-1, кетонной карбонильной группы при 1714 см-1 и бензоильной карбонильной группы при 1660 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-еб, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.28-3.55 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.98 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.12 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (4а и 4б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (4а и 4б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемые вещества 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы (4а, 4б) обладают фармакологической активностью, а именно анальгетической активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Похожие патенты RU2775547C1

название год авторы номер документа
Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus 2023
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2806038C1
9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения 2019
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Анна Андреевна
RU2707197C1
3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2018
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Галеев Андрей Русланович
RU2688931C1
3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2019
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Анна Андреевна
RU2707196C1
Применение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]2,4,5'(1H,1'H,5H)-триона в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2763738C1
4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион 2022
  • Машевская Ирина Владимировна
  • Лукманова Джамиля Наильевна
  • Дмитриев Максим Викторович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2783263C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2763731C1
Противотуберкулезное средство на основе 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-ацил-спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов 2023
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Лукманова Джамиля Наильевна
  • Машевская Ирина Владимировна
RU2806097C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью 2023
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2798423C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2790379C1

Реферат патента 2022 года Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью

Изобретение относится к применению 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов общей формулы, указанной ниже, где Ar=Ph (а), 4-ClC6H4 (б), в качестве средств, обладающих анальгетической активностью. Технический результат: обеспечение эффективной анальгетической активности. 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 775 547 C1

Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов общей формулы

где Ar=Ph (а), 4-ClC6H4 (б),

в качестве средств, обладающих анальгетической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2775547C1

3'-Ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2Н,4Н-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'Н)-дионы, обладающие анальгетической активностью 2019
  • Масливец Анна Андреевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Третьяков Никита Алексеевич
RU2714511C1
3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2018
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Галеев Андрей Русланович
RU2688931C1
Tret’yakov, N
A
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1

RU 2 775 547 C1

Авторы

Масливец Андрей Николаевич

Третьяков Никита Алексеевич

Махмудов Рамиз Рагибович

Даты

2022-07-04Публикация

2021-06-17Подача