Способ ранней диагностики хронических заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин Российский патент 2022 года по МПК A61B5/05 G01N33/49 G01N33/50 

Предлагаемый способ относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и может быть применен для ранней диагностики, выбора тактики и мониторинга лечения у больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин.

Хронический риносинусит и хронический тонзиллит являются наиболее распространенными в практике врача-оториноларинголога нозологиями, течение которых зачастую осложняется гнойно-септическими процессами [1]. При развитии гнойного процесса в околоносовых пазухах и небных миндалинах всегда имеется поражение сосудов микроциркуляторного русла, что приводит к нарушению функции органов детоксикации, прежде всего почек [1]. В основе патогенеза заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин лежат взаимосвязанные процессы эндогенной интоксикацией, нарушения в системе гемостаза, эндотелиальной дисфункции, прогрессирующие при развитии гнойных процессов в околоносовых пазухах и небных миндалинах [1, 2, 4].

Эндогенная интоксикация - полиэтиологичный и полипатогенетичный синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций - избытка продуктов нормального или извращенного обмена веществ или клеточного реагирования [3]. Дисфункция эндотелия - стойкое изменение структуры и/или функциональной активности эндотелия, приводящее к нарушению регуляции сосудистого тонуса, тромбозу и другим осложнениям, являющееся универсальным звеном патогенеза многих заболеваний, в том числе при заболеваниях ЛОР-органов [4, 5].

В арсенале врача-оториноларинголога для постановки диагноза имеются лишь жалобы больного, анамнез заболевания, осмотр, рутинные лабораторные тесты, которые являются субъективными, зачастую неправильно отражающими динамику состояния пациента во время лечения, и, следовательно мало информативны при выборе лечебно-диагностической тактики врачом [1, 2].

Однако существуют предикторные биомаркеры диагностики взаимосвязанных патогенетических процессов - эндогенной интоксикации, эндотелиальной дисфункции и нарушения гемостаза, влияющих на течение хронических заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин, развитие гнойно-септических осложнений [4-8].

Оценку развития эндогенной интоксикации, нарушения функции эндотелия, риска развития нарушений в системе гемостаза, тромбозов, можно проводить с помощью прямых и косвенных лабораторных методов, к которым относят гомоцистеин, цистатин С, Д-димер, С-реактивный белок (определяемый высокочувствительным методом). При этом концентрация данных биомаркеров будет повышаться при прогрессировании заболевания, осложненном течении и рефрактерности к проводимому лечению. Обратная динамика этих патогенетических процессов наблюдается при неосложненном течении и благоприятном исходе лечения пациентов, что будет выражаться в снижении концентрации данных предикторных биомаркеров [4-9].

Гомоцистеин - это производное незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин является цитотоксичной аминокислотой. При нарушении метаболизма, уровень гомоцистеина в крови повышается, что ведет к токсическому воздействию на клетки эндотелия, в том числе и неблагоприятное воздействие на синтез эндотелием оксида азота. Все это ведет к нарушению сосудистого тонуса, антитромботических свойств эндотелия и усилению тромбогенеза, снижению почечного кровотока и ишемии почечных клубочков [11-12].

С-реактивный белок относится к белкам острой фазы воспаления. Существует в двух изоформах: пентамер и мономер (определяемый высокочувствительным способом), отражающим вялотекущий воспалительный процесс. Повышение концентрации данного показателя отражает развитие острофазового ответа. СРБ индуцирует активирует систему комплемента. СРБ, как и гомоцистеин, подавляет продукцию оксида азота эндотелием, с последующим развитием эндотелиальной дисфункции [13-14].

Цистатин С - ингибитор лизосомальных протеаз, синтезируется всеми ядерными клетками с постоянной скоростью, экскретируется исключительно почками и его концентрация в плазме крови зависит полностью от скорости клубочковой фильтрации. В отличии от креатинина, цистатин С не зависит от мышечной массы и уровень его в крови повышается раньше креатинина (на донозологической стадии повреждения почек). Среди факторов, влияющих на уровень нистатина С в крови играет роль повышенный уровень СРБ [15-17].

Д-димер, является продуктом деградации фибрина и является одним из наиболее надежных ранних маркеров фибринообразования и фибринолиза. Д-димер может образовываться при хронических воспалениях под воздействием протеаз лейкоцитарного происхождения и может отражать риск тромбогенных осложнений [18-19].

Поэтому анализ динамики концентраций этих биомаркеров можно использовать в диагностике развития хронического воспаления, сопровождающиеся активацией гемостаза, эндотелиальной дисфункцией, синдромом эндогенной интоксикацией в качестве ранних клинико-лабораторных критериев выявления изменений динамики течения и развития осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин, персонализированного подхода к выбору метода лечения у этой категории больных, а так же мониторингу лечения.

Все эти показатели определяются стандартизированными высокочувствительными методами, отличающимися высокой точностью, отражают напряженность физиологических процессов, величину риска, факт развития заболевания на ранних этапах и в совокупности служат надежными биомаркерами дисфункции эндотелия, хронической эндогенной интоксикации, нарушений гемостаза [3,19].

Известны способы диагностики и мониторинга лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин с помощью электрического потенциала слизистой оболочки полости носа и небных миндалин с помощью посеребренных электродов (способ диагностики воспалительных заболеваний околоносовых пазух: пат. 2 157 094 С1 Рос. Федерация: МПК 7 А61В 5/05, 5/053; способ диагностики хронического тонзиллита: пат. 2 281 028 С2. Рос. Федерация: МПК А61В 5/053 (2006.01)

Недостатками этих способов является то, что они требуют специальных электрических устройств, которые не входят в стандарты оснащения оториноларингологических кабинетов поликлиники и отделений стационаров, не стандартизированы, трудоемки и могут вызывать неприятные ощущения у пациентов от воздействия электрического тока.

Другими схожими способами для диагностики хронических воспалительных заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин и мониторинга их лечения являются способы на основе дегидратации биологических жидкостей (назального секрета и отделяемого лакун небных миндалин) (способ определения показаний к тонзиллэктомии при хроническом тонзиллите: пат. 2 394 243 С1. Рос. Федерация: МПК G01N 33/48 (2006.01); способ диагностики хронического риносинусита: пат. 2 455 942 С1 Рос. Федерация: МПК А61В 10/00 (2006.01) G01N 1/28 (2006.01).

Основным недостатком этих методов является то, что они основаны на визуальном определении рисунка на стекле после дегидратации биологической жидкости и оценка этого рисунка может быть субъективной из-за индивидуального зрительного восприятия препарата исследователем.

Наиболее близким прототипом, с точки зрения точности, универсальности и стандартизации диагностики с помощью лабораторных методов исследования, для диагностики эндогенной интоксикации является способ, основанный на определении концентрации гомоцистеина, цистатина С и С-реактивного белка высокочувствительным методом (вчСРБ) (RU 2 572 719 С2, МПК G01N 33/48(2006.01), G01N 33/50(2006.01),G01N 33/53(2006.01). Но в способе прототипа не учитывается нарушение гемостаза, дисфункция эндотелия, как компонентов, неразрывно связанного с воспалительной реакцией. Также используется другой принцип расчета.

Предложенный нами способ позволяет провести раннюю диагностику гнойно-септических осложнений, мониторинг течения патологического процесса и лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин с помощью интегральной оценки эндотелиальной дисфункции, эндогенной интоксикации, активации гемостаза на доклинических стадиях развития при хроническом воспалительном процессе, в том числе и при развитии гнойно-септических осложнений.

Техническим результатом предлагаемого способа является математическая модель для ранней диагностики заболевания и мониторинга лечения у больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин без учета возраста и пола высокочувствительными и стандартизированными биомаркерами.

Биомаркеры доступны в общеклинической практике. Методы их определения отличается высокой точностью, отражают напряженность физиологических процессов, величину риска, факт развития заболевания и не требует закупки в лечебное учреждение общего профиля специального оборудования, не входящего в стандарт оснащения.

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что при однократном заборе венозной крови у больного в одном образце крови определяются одновременно 4 показателя (концентрации гомоцистеина, цистатина С, Д-димера, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ)), затем результаты этих анализов вносятся в формулу и рассчитывается показатель у- математическая модель для ранней диагностики и мониторинга лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин по формуле:

у=0,01314×x₁+0,000909×x₂+0,002522×х₃+0,002414×x₄-0,915391,

где у - код группы, x₁ - концентрация гомоцистеина, х₂ - концентрация цистатина С, х₃ - концентрация Д-димера, х₄ - концентрация вчСРБ.

При значении: у=0-0,49 прогнозируют у пациента отсутствие хронического заболевания, у=0,5 и выше - наличие хронического заболевания, требующим хирургическое лечение.

Предлагаемый способ иллюстрируется примерами. Пример 1. Мужчина, 36 лет. Диагноз: Хронический риносинусит. При поступлении в стационар до лечения концентрации показателей в крови: гомоцистеин -14,6 мкмоль/л, цистатин С -1067,4 нг/мл, Д-димер - 260,5 нг/мл, вчСРБ - 7,3 мг/л.

Расчет по формуле: у=0,92.

После проведения антибактериальной терапии и хирургического лечения на 7-е сутки стационарного лечения концентрации показателей в крови: гомоцистеин -10,8 мкмоль/л, цистатин С - 880 нг/мл, Д-димер - 210,3 нг/мл, вчСРБ - 2,4 мг/л. Расчет по формуле: у=0,56.

Пример 2. Женщина, 33 лет. Диагноз: Хронический гнойный риносинусит.При поступлении в стационар до лечения концентрация показателей в крови: гомоцистеин -13,2 мкмоль/л, цистатин С -1172,8 нг/мл, Д-димер - 320,9 нг/мл, вчСРБ - 12,2 мг/л. Расчет по формуле: у=1,16.

После проведения антибактериальной терапии и хирургического лечения на 7-е сутки стационарного лечения.

Концентрация показателей в крови: гомоцистеин -10,8 мкмоль/л, цистатин С - 880 нг/мл, Д-димер - 210,3 нг/мл, вчСРБ - 2,4 мг/л. Расчет по формуле: у=0,74.

Пример 3. Мужчина, 21 год. Диагноз: Хронический тонзиллит. Декомпенсированная форма.

При поступлении в стационар до лечения концентрация показателей в крови: гомоцистеин -12,9 мкмоль/л, цистатин С - 1058,2 нг/мл, Д-димер - 293,8 нг/мл, вчСРБ -14,2 мг/л. Расчет по формуле: у=0,99.

После проведения антибактериальной терапии и хирургического лечения на 7-е сутки стационарного лечения.

Концентрация показателей в крови: гомоцистеин - 8,9 мкмоль/л, цистатин С - 706,8 нг/мл, Д-димер - 268,2 нг/мл, вчСРБ - 1,8 мг/л. Расчет по формуле: у=0,52.

Пример 4. Мужчина, 32 года. Диагноз: Хронический тонзиллит.

Декомпенсированная форма. Паратонзиллярный абсцесс.

При поступлении в стационар до лечения концентрация показателей в крови: гомоцистеин -17,6 мкмоль/л, цистатин С - 1274,7 нг/мл, Д-димер - 463,1 нг/мл, вчСРБ - 6 мг/л.

Расчет по формуле: у=1,6.

После проведения антибактериальной терапии и хирургического лечения на 7-е сутки стационарного лечения.

Концентрация показателей в крови: гомоцистеин -12,8 мкмоль/л, цистатин С - 1011,6 нг/мл, Д-димер -191,9 нг/мл, вчСРБ - 0,3 мг/л.

Расчет по формуле: у=0,64.

Пример 5. Женщина, 27 лет. Здорова.

Концентрация показателей в крови: гомоцистеин - 6,9 мкмоль/л, цистатин С -854,6 нг/мл, Д-димер - 98,5 нг/мл, вчСРБ - 0,5 мг/л. Расчет по формуле: у=0,2.

Способ реализуется следующим образом.

Пациенту выполняется забор крови из локтевой вены. Затем проводится центрифугирование образцов цельной крови. Далее в крови определяются уровни цистатина С, гомоцистеина, вчСРБ и Д-димера. Затем результаты этих исследований вносятся в формулу и рассчитывается показатель (у).

Математическая модель для ранней диагностики и мониторинга лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин.

у=0,01314×x₁+0,000909×x₂+0,002522×x₃+0,002414×x₄-0,915391

у - код группы, XI - гомоцистеин, Х2 - цистатин С, хз - Д-димер, Х4 - вчСРБ.

При значении: у=0-0,49 прогнозируют у пациента отсутствие хронического заболевания, у=0,5 и выше - наличие хронического заболевания, требующим хирургическое лечение.

Для разработки заявленного способа было проведено обследование 67 пациентов с хроническими полипозным риносинуситом; 82 пациента с хроническим гнойным риносинуситом; 56 пациентов с хроническим тонзиллитом; 86 пациентов с хроническим тонзиллитом, осложненным паратонзиллярным абсцессом; 120 пациентов контрольной группы (без хронических заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин) на базе оториноларингологического отделения ТОГБУЗ «Городская клиническая больница №3 города Тамбова».

Статистический анализ полученных результатов исследования проводился с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., США).

Для дифференциации больных с различным видом заболевания, а так же для построения прогноза нами был проведен многофакторный анализ. Для решения поставленной задачи первым этапом многофакторного анализа стала оценка корреляционной связи независимых факторов предикторных биомаркеров с различными видами патологий. Многофакторный анализ параметров был проведен между группами с патологиями околоносовых пазух и небных миндалин до и после лечения и контрольной группой. Анализ позволил выделить наиболее значимые параметры, которые достоверно коррелируют с видом патологии у пациентов с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин. В таблице 1 приведены результаты корреляционного анализа, позволяющего оценить взаимосвязь анализируемых параметров с кодом группы и между собой.

С параметром «вчСРБ» была отмечена корреляционная зависимость средней силы (R=0,5638, р=0,0000). Таким образом, в модель было принято решение включить все 4 параметра: «гомоцистеин», «цистатин С», «Д-димер» и «вчСРБ».

Следующим этапом стало построение модели для дальнейшего прогноза методом пошагового регрессионного анализа. Коэффициенты модели (В) для факторов, включенных в модель, и их значимость даны в таблице 2. В таблице 2 также приводятся оценки качества модели:

- коэффициент детерминации (R2=0,85992413), определяющий ее информационную значимость;

- значение F-критерия (F(4,320)=491,12) и уровень значимости модели (р<0,0000), определяющие статистическую значимость модели.

Степень влияния независимых факторов на критерий принадлежности пациентов к группе с хроническим заболевания (таблица 3) рассчитывался, исходя из величины стандартизированных коэффициентов регрессии BETA (по результатам регрессионного анализа) с помощью формулы:

Модель для диагностики заболевания имеет вид:

где у - код группы, x₁ - гомоцистеин, х₂ - цистатин С, х₃ - Д-димер, x₄ -вчСРБ.

При значении: у=0-0,49 прогнозируют у пациента отсутствие хронического заболевания, у=0,5 и выше - наличие хронического заболевания, требующим хирургическое лечение.

В таблице 4 приведены данные дисперсионного анализа полученной регрессионной модели и оценки ее информативности. Вклад факторов, включенных в модель (Регресс.=65,089642), составляет 85,99% от общей суммы квадратичных отклонений параметра у, а некоторую часть вклада (14,01%) вносят неучтенные (случайные) факторы (остатки = 10,602666), что свидетельствует о высокой степени информационной способности модели. По величине F-критерия, F=491,1191 с уровнем значимости р=0,0000 модель можно считать значимой и достоверной.

Таким образом, предложенная модель повышает точность диагностики заболевания, что позволяет проводить ее на ранней стадии и проводить мониторинг лечения заболеваний с помощью высокочувствительных и стандартизированных методов лабораторной диагностики. Модель дифференциации пациентов имеет высокую информационную значимость (коэффициент детерминации R2=0,85992413) и статистическую ценность (F(4,320)=491,12; р<0,0000).

Источники информации:

1. Пальчун В.Т., ред. Оториноларингология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

2. Бычкова М.В., Трусов Д.В., Починина Н.К., Кулюцина Е.Р. Информативность лабораторных показателей, определяемых по стандартам медицинской помощи у больных с хроническими синуситами и хроническими тонзиллитами. Вестник Тамбовского государственного университета. 2017; 22 (6): 1612-1620.

3. Карпищенко А.И., ред. Медицинская лабораторная диагностика. Программы и алгоритмы. Руководство для врачей. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.

4. Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Лазовская О.А. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17(2): 76-84.

5. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017; 16 (1): 4-15.

6. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А.Л. и др. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12 (6): 733-742.

7. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro. Гены & клетки. 2019; XIV (1): 22-32.

8. Цеймах И.Я., Момот А.П., Костюченко Г.И. и др. Роль дисфункции эндотелия, сопряжения гемостатических и системных воспалительных реакций в патогенезе обострения хронической обструктивной болезни легких, зависимого от инфекционного воспаления. Терапевтический архив. 2013; (3): 17-22.

9. Покровский А.В., Догужиева Р.М., Демидова В.С., Лебедева А.Н. Биохимические факторы риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа в отдаленные сроки после реконструктивных операций. Проблемы эндокринологии. 2010; (56): 9-13.

10. Лебеденкова М.В. Клиническое значение гипергомоцистеинемии в прогрессировании нефропатий. Нефрология и диализ. 2006; 8 (4): 329-335.

11. Кулюцина Е.Р., Левашова О.А., Денисова А.Г., Дружинина Т.А. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм генов фолатного обмена у здорового населения Пензенской области. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2016; 18 (2): 640-644.

12. Chen Y.F., Li P.L., Zou А.Р. Effect of hyperhomocysteinemia on plasma or tissue adenosine levels and renal function. Circulation. 2002; 106 (10): 1275-1281.

13. Наумов A.B., Арцименя Л.Т., Биндич Е.Ю. и др. С-реактивный белок. Журнал ГрГМУ. 2010; (4): 3-11.

14. Титов В.Н. С-реактивный белок: физикохимические свойства, методы определения и диагностическое значение. Клин. лаб. диагностика. 2004; (4): 3-9.

15. Виллевальде С.В., Гудгалис Н.И., Кобалава Ж.Д. Цистатин С как новый маркер нарушения функции почек и сердечно-сосудистого риска. Кардиология. 201; (6): 78-82.

16. Таглиери Н., Кениг В., Каски К. Цистатин С и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; (10): 65-72.

17. Duncan L, Heathcote J, Djurdjev О, Levin A. Screening for renal disease using serum creatinine: who are we missing? Nephrol. Dial. Transplant. 200; 16 (5): 1042-1046.

18. Кунельская Н.Л., Царапкин Г.Ю., Марголин O.B. и др. Фибринолитический биомаркер в пластическом закрытии дефектов перегородки носа. Лечебное дело. 2013; (2): 75-79.

19. Мамаев А.Н. Практическая гемостазиология. М.: Практическая медицина; 2014.

20. Способ диагностики воспалительных заболеваний околоносовых пазух: пат. 2 157 094 С1 Рос. Федерация: МПК 7 А61В 5/05, 5/053.

21. Способ диагностики хронического тонзиллита: пат. 2 281 028 С2. Рос. Федерация: МПК А61В 5/053 (2006.01).

22. Способ определения показаний к тонзиллэктомии при хроническом тонзиллите: пат. 2 394 243 С1. Рос. Федерация: МПК G01N 33/48 (2006.01).

23. Способ диагностики хронического риносинусита: пат. 2 455 942 С1 Рос. Федерация: МПК А61В 10/00 (2006.01) G01N 1/28 (2006.01).

24. Способ ранней диагностики эндогенной интоксикации: пат. 2 572 719 С2 Рос. Федерация: МПК G01N 33/48, G01N 33/50, G01N 33/53.

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии. Выполняют забор венозной крови у больного и определяют 4 показателя: концентрацию гомоцистеина, цистатина С, Д-димера, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). Затем результаты этих показателей вносят в формулу и рассчитывают показатель диагностики и мониторинга лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин (у) по формуле: у=0,01314×x1+0,000909×х2+0,002522×x3+0,002414×x4-0,915391, где x1 - концентрация гомоцистеина, х2 - концентрация цистатина С, х3 - концентрация Д-димера, х4 - концентрация вчСРБ. При значениях у=0-0,49 диагностируют у пациента отсутствие хронического заболевания. При значениях у=0,5 и выше диагностируют наличие хронического заболевания. Способ позволяет повысить точность диагностики заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин на ранней стадии и проводить мониторинг лечения с помощью высокочувствительных и стандартизированных методов лабораторной диагностики. 4 табл., 5 пр.

Способ ранней диагностики хронических заболеваний околоносовых пазух и небных миндалин, отличающийся тем, что выполняют забор венозной крови у больного и определяют 4 показателя: концентрацию гомоцистеина, цистатина С, Д-димера, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), затем результаты этих показателей вносят в формулу и рассчитывают показатель диагностики и мониторинга лечения больных с хроническими заболеваниями околоносовых пазух и небных миндалин (у) по формуле: у=0,01314×x1+0,000909×х2+0,002522×x3+0,002414×x4-0,915391, где x1 - концентрация гомоцистеина, х2 - концентрация цистатина С, х3 - концентрация Д-димера, х4 - концентрация вчСРБ, причем при значениях у=0-0,49 диагностируют у пациента отсутствие хронического заболевания, при значениях у=0,5 и выше диагностируют наличие хронического заболевания.