Способ лечения хронической сердечной недостаточности у детей раннего возраста с дилатационным фенотипом кардиомиопатии Российский патент 2022 года по МПК A61B5/02 A61K31/401 A61K38/55 A61K31/138 A61K31/403 A61P9/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской кардиологии, и касается назначении медикаментозной терапии с применением β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ у детей раннего возраста с дилатационным фенотипом кардиомиопатии (КМП).

ХСН является основным синдромом, определяющим клинические проявления у детей с дилатационным фенотипом КМП. Медикаментозная терапия призвана уменьшить выраженность симптомов ХСН и предотвратить дальнейшее ухудшение симптомов. Если раньше основным арсеналом медикаментов для лечения ХСН у детей считались дигоксин и мочегонные препараты, то современный подход к медикаментозной терапии ХСН заключается в назначении комплексной патогенетической терапии с целью блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем. Схема медикаментозной терапии ХСН при дилатационном фенотипе КМП в настоящее время включает в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-блокаторы (БАБ), антагонисты рецепторов альдостерона, диуретики, сердечные гликозиды. Назначение комбинированной медикаментозной терапии сердечной недостаточности позволяет улучшить ФК ХСН, добиться снижения уровня натриуретического пептида, обратного ремоделирования левого желудочка и улучшения его сократительной способности.

Поиск новых подходов к лечению больных ХСН привел к тому, что в 1998 году β-адреноблокаторы становятся полноправным четвертым классом препаратов, рекомендованных для лечения ХСН (Доклад рабочей группы по проблеме сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов). Они должны использоваться совместно с традиционной тройственной терапией ингибиторами АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), диуретиками и гликозидами.

Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, включающий введение пропранолола, при этом используют пропранолол в суточной дозе 10-20 мг наряду с введением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента до максимально переносимой дозы и гипотиазида в дозе 12,5 мг в сутки (Патент РФ №2213559).

Известен способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, включающий назначение β₁-адреноблокаторов, диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ, в качестве β-адреноблокатора назначают α₁β₁β₂-адреноблокатор нового поколения карведилол только пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 45% ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сутки в два приема (утро и вечер) в равных долях в течение 12 месяцев (Патент РФ №2428980).

Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности, путем введения в организм лекарственного средства на основе активированной-потенцированной формы сверхмалых доз аффинно очищенных антител к рецептору ангиотензина II, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную-потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе (Патент РФ №2523451).

Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), заключающийся в стандартной терапии с применением β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, ингибиторов альдостерона, назначаемой больным в зависимости от стадии функционального класса ХСН и сопутствующей патологии, при этом в дополнение к стандартной терапии больным назначают цитопротектор Мексикор в дозе 0,1 три раза в сутки в течение трех месяцев (Патент РФ №2304964).

В таблице 1 показаны основные классы препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности у детей.

Основные лекарственные средства, применяющиеся для лечения детей

Несмотря на то, что тактика лечения ХСН при дилатационном фенотипе КМП у детей общеизвестна, до сих пор имеется мало литературных данных о том, как эти препараты следует назначать. Во взрослой кардиологии существует доказательная база, по оптимальной тактике повышения доз препаратов для лечения ХСН. В детской кардиологии же практически нет рекомендаций по тактике назначения иАПФ и БАБ и достижению оптимальной их дозы, что часто приводит к необоснованному отказу от применения вследствие отсутствия опыта их применения и/или возникновения побочных эффектов.

Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности, заключающийся в быстром титровании иАПФ с начальной дозы 0,1 мг/кг/прием, через 8 часов пациент получает дозу 0,2 мг/кг/сут, на следующий день доза препарата в утренний прием увеличивается до 0,4 мг/кг, еще через 8 часов пациент получает дозу 0,8 мг/кг, с 3 дня приема пациент получает терапевтическую дозу 1 мг/кг/прием, таким образом, суточная доза составляет 3 мг/кг/сут (Roche SL, Timberlake К, Manlhiot С, Balasingam М, Wilson J, George К, McCrindle BW, Kantor PF. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Initiation and Dose Uptitration in Children With Cardiovascular Disease: A Retrospective Review of Standard Clinical Practice and a Prospective Randomized Clinical Trial. J Am Heart Assoc. 2016 May 20;5(5):e003230. doi: 10.1161/JAHA.116.003230. Erratum in: J PMID: 27207965; PMCID: PMC4889193).

Недостатком данного метода является необходимость отсроченного назначения БАБ, в то время как течение ХСН у детей нередко сопровождается выраженной тахикардией вследствие гиперактивации симпатоадреналовой системы, что требует терапии БАБ.

Наиболее близким, принятым нами за прототип, является способ лечения хронической сердечной недостаточности у детей и подростков, заключающийся в назначении терапии иАПФ и бета-блокаторами у детей при ХСН. (Методические рекомендации по лечению ХСН у детей («Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности у детей и подростков», Ассоциация детских кардиологов России, Москва, 2010). Назначают и АПФ с малой дозы (1/10 от терапевтической) с медленным ее титрованием до терапевтической. Повышение дозы препарата происходит раз в неделю при хорошем самочувствии пациентов и отсутствии побочных реакций. После назначения иАПФ, на фоне их постоянной дозы, начинается титрование БАБ. Препарат из этой группы также назначается в малой начальной дозе, составляющей около 1/10 от терапевтической. Дозу препарата увеличивают, прибавляя начальную, каждые 7 дней до достижения оптимальной суточной дозы. Исходная доза рассчитывается исходя из массы пациента и используемого препарата. Повышение дозы препарата происходит раз в неделю при хорошем самочувствии пациентов и отсутствии побочных реакций, скорость титрования может быть увеличена или уменьшена при необходимости.

После назначения иАПФ, на фоне их постоянной дозы, начинается титрование БАБ. Препарат из этой группы также назначается в малой начальной дозе, составляющей около 1/10 от терапевтической. Дозу препарата увеличивают, прибавляя начальную, каждые 7 дней до достижения оптимальной суточной дозы, при необходимости скорость титрования может быть увеличена или уменьшена.

Недостатком способа является медленное титрование доз препаратов и позднее назначение БАБ, нередко не позволяющее достигнуть оптимальных доз препаратов в стационарных условиях и требует продолжения титрования доз амбулаторно, что сопряжено с необходимостью частых визитов пациента в поликлинику и является дополнительной нагрузкой для врачей амбулаторного профиля.

Задачей, на решение которой направлено предполагаемое изобретение, является разработка терапевтического способа лечения хронической сердечной недостаточности у детей раннего возраста с дилатационным фенотипом кардиомиопатии.

Техническим результатом осуществления поставленной задачи является повышение эффективности лечения ХСН у детей с дилатационным фенотипом КМП в результате эффективного назначения терапии основными патогенетическими препаратами.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что назначение терапии начинается с иАПФ, с дозы 1/10 от терапевтической, на следующий день начинается титрование БАБ, также начиная с 1/10 от терапевтической дозы. Так, и АПФ каптоприл назначается в 1-й день в дозе 0,15 мг/кг/сут в 3 приема, на 3-й день доза увеличивается до 0,3 мг/кг/сут. На 5-й день доза составляет 0,8 мг/кг/сут, на 7-й день 1,2 мг/кг/сут, на 9-й день доза увеличивается до 1,6 мг/кг/сут, на 11-й день доза увеличивается до 2 мг/кг/сут, на 13-й день доза увеличивается до терапевтической, составляя 2,4 мг/кг/сут, и АПФ эналаприл назначается в 1-й день в дозе 0,05 мг/кг/сут в 2 приема, на 3-й день доза увеличивается до 0,1 мг/кг/сут в 3 приема, на 5-й день до 0,2 мг/кг/сут, на 7-й день до 0,3 мг/кг/сут, на 9-й день доза составляет 0,4 мг/кг/сут, на 11-й день достигается терапевтическая доза эналаприла - 0,5 мг/кг/сут. БАБ карведидол назначается на 2-й день (следующий день после инициации терапии иАПФ) в дозе 0,1 мг/кг/сут в 2 приема, на 4-й день доза увеличивается до 0,2 мг/кг/сут, на 6-й день доза составляет 0,4 мг/кг/сут, на 8-й день доза увеличивается до 0,7 мг/кг/сут, на 10-й день до 1 мг/кг/сут. БАБ бисопролол назначается на 2-й день в дозе 0,05 мг/кг/сут в 2 приема, на 4-й день доза составляет 0,1 мг/кг/сут в 2 приема, на 6-й день доза увеличивается до 0,15 мг/кг/сут в 2 приема, на 8-й день доза препарата составляет 0,2 мг/кг/сут в, на 10-й день - 0,25 мг/кг/сут, на 12-й день достигается терапевтическая доза препарата, составляющая 0,3 мг/кг/сут. Ежедневно контролируется масса тела пациента, количество потребляемой и выделенной жидкости, частота дыхания, частота сердечных сокращений, оценивается наличие гепатомегалии.

Соблюдается правило чередования дней подъема доз иАПФ и БАБ.

Таким образом, к 14 дню госпитализации в большинстве случаев удается достичь терапевтической дозы основных препаратов для лечения ХСН, что позволяет значительно сократить срок пребывания ребенка в стационаре и выписать ребенка для продолжения амбулаторного наблюдения на оптимальных дозах препаратов для лечения ХСН.

Предлагаемый способ был апробирован в отделении кардиологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России у 106 детей с дилатационным фенотипом КМП в возрасте от 4 до 16 месяцев. Назначение комбинированной терапии ХСН по предложенной схеме хорошо переносилось всеми пациентами. При анализе побочных эффектов принимаемых препаратов в 5 случаях отмечалось повышение уровня креатинина на фоне приема капторила, что потребовало замены препарата, на фоне чего уровень креатинина нормализовался. У 2 пациентов на фоне приема каптоприла отмечался навязчивый сухой кашель, и препарат был отменен.

Клинические примеры осуществления способа.

Пример 1. Девочка Д., 2 мес. В 1,5 мес при плановой диспансеризации по ЭхоКГ выявлена дилатация левых камер сердца, снижение сократительной способности миокарда, госпитализирована в ДРКБ по м/ж. При обследовании уровень NTproBNP повышен до 5609 пг/мл. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 132 в мин, признаки перегрузки ЛЖ. ЭхоКГ: КДР ЛЖ 28 мм, ФВ 39-40%, ЛП 16 мм, данных за ВПС, патологию клапанного аппарат нет. Холтеровское мониторирование ЭКГ: средняя ЧСС днем 153 уд/мин, ночью 130/мин, среднесуточная 141 уд/мин, значимых НРС не выявлено. Начата терапия дигоксином 0,02 мг 2 р/д, аспаркам по 1/4 т 2 р/д, спиронолактон 25 мг по 1/3 т 2 р/д, триампур по 1/4 т 2 р/д, левокарнитин по 5 кап 3 р/д. Выставлен диагноз: «Дилатационная кардиомиопатия». В 2 мес. госпитализирована в кардиологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. После проведенного лабораторно-инструментального обследования выставлен диагноз: «Кардиомиопатия, дилатационный фенотип. Повышенная трабекулярность миокарда левого желудочка. ХСН 2А ст.ФК II по Ross». Клинически обращали на себя внимание потливость, тахикардия, тахипноэ. В первый день начата терапия иАПФ каптоприлом в дозе 0,15 мг/кг/сут, дозу препарата увеличивали на 3-й день (0,3 мг/кг/сут), 5-й день (0,7 мг/кг/сут), 7-й день (1,2 мг/кг/сут), 9-й день (1,6 мг/кг/сут), на 11-й день доза каптоприла была увеличена до терапевтической и составила 2,1 мг/кг/сут. На 2-й день госпитализации к терапии подключен БАБ бисопролол в начальной дозе 0,05 мг/кг/сут, его доза увеличивали на 4-й день (0,1 мг/кг/сут), на 6-й день (0,15 мг/кг/сут), на 8-й день (0,2 мг/кг/сут). На 10-й день доза бисопролола была увеличена до терапевтической и составила 0,3 мг/кг/сут. Побочных эффектов терапии не было. Также назначена терапия сердечным гликозидом, диуретиком, АМКР. На фоне терапии менее выражена потливость, достигнуто целевое значение ЧСС (120-130 в мин при бодрствовании, 110 в мин во сне). На 11 день госпитализации пациентка выписана домой для продолжения амбулаторного наблюдения.

Пример 2. Девочка X., 1 мес. С рождения мама отмечала недостаточную активность, вялое сосание. 26.09.2019 выраженная вялость, срыгивание большим объемом, госпитализирована в ОДКБ г. Рязань. При поступлении состояние тяжелое: самостоятельно не сосет, сатурация 92%, ЧД 76 в мин, вздутие грудной клетки, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, жесткое дыхание, крепитирующие хрипы по всем полям, ЧСС 144 в мин, дующий систолический шум на верхушке и по левому краю грудины, гепато-мегалия до +4 см, селезенка +1 см. Рентген ОГК: КТИ 68%, сердце шаровидной формы. ЭхоКГ: КДР ЛЖ 26 мм увеличен, ФВ 56%, недостаточность на АВ-клапанах 3-4 степени. Проведен курс антибактериальной терапии амоксиклавом, спиронолактон 3 мг/кг/сут, постепенно увеличена доза каптоприла до 0,5 мг/кг/сут. На фоне терапии состояние с положительной динамикой: нормализовался аппетит, ЧД 52 в мин, сатурация 97%, печень +3,5 см. Для уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения госпитализирована в кардиологическое отделение ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России. Клинически у ребенка отмечалась одышка, тахикардия. По ЭхоКГ недостаточность митрального клапана 3 степени, папиллярные мышцы рассыпного типа, физиологическая регургитация на трикуспидальном клапане, оба предсердия расширены, левый желудочек расширен с КДР ЛЖ 27 мм (Z-score 3,6), ФВ 38% по Симпсону. Выставлен диагноз: «Кардиомиопатия, дилатационный фенотип. Повышенная трабекулярность миокарда левого желудочка. Недостаточность митрального клапана. Легочная гипертензия. ХСН 2А ст.ФК II по Ross». Начат подбор терапии, направленной на коррекцию симптомов ХСН. С учетом нетерапевтической дозы каптоприла (0,5 мг/кг/сут) в первый день его дозу увеличили до 0,8 мг/кг/сут, далее дозу каптоприла повышали на 3-й день (1,3 мг/кг/сут), 6-й день (1,7 мг/кг/сут), 8-й день (2 мг/кг/сут), 10-й день (2,3 мг/кг/сут). На 2-й день госпитализации к терапии подключен БАБ карведилол 0,15 мг/кг/сут, его дозу увеличивали на 4-й день (0,3 мг/кг/сут), на 6-й день (0,42 мг/кг/сут), на 9-й день (0,57 мг/кг/сут), на 11-й день (0,7 мг/кг/сут), на 13-й день (1 мг/кг/сут). Также была назначена терапия сердечным гликозидом, диуретиком, АМКР. Таким образом к 14 дню госпитализации подобраны терапевтические дозы препаратов, побочных эффектов терапии не отмечалось, на фоне коррекции терапии купирована одышка, нет тахикардии, нормализовались размеры печени, ребенок выписан домой для продолжения наблюдения амбулаторно, что свидетельствует о высокой эффективности данного способа.

Предлагаемый способ является простым и безопасным, позволяет быстро достичь оптимальных доз основных групп препаратов для лечения ХСН в условиях стационара.

Предлагаемый способ является новым, так как предлагаемая совокупность отличительных признаков, таких как: условия осуществления последовательности действий; режимы; использование веществ, не известны из мировой литературы, описывающей лечение хронической сердечной недостаточности при дилатационном фенотипе КМП у детей раннего возраста.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской кардиологии, и может быть использовано у детей раннего возраста с дилатационным фенотипом кардиомиопатии (КМП). В первый день назначают иАПФ в дозе 1/10 от терапевтической, на следующий день назначают БАБ, также начиная с 1/10 от терапевтической дозы. Затем дозу иАПФ каптоприла увеличивают на 3-й,5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й день, а дозу иАПФ эналаприла увеличивают на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й день. Дозу БАБ карведидола или бисопролола увеличивают на 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й день. При этом ежедневно контролируют массу тела пациента, количество потребляемой и выделенной жидкости, частоту дыхания, частоту сердечных сокращений, оценивают наличие гепатомегалии, соблюдают правило чередования дней подъема доз и АПФ и БАБ. Способ позволяет повысить эффективность лечения ХСН у детей с дилатационным фенотипом КМП за счет назначения терапии основными патогенетическими препаратами и оптимальной скорости титрования доз препаратов в стационарных условиях. 4 табл., 2 пр.

Способ лечения хронической сердечной недостаточности у детей раннего возраста с дилатационным фенотипом кардиомиопатии, заключающийся в назначении терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-блокаторами (БАБ), отличающийся тем, что в первый день назначают иАПФ каптоприл или эналаприл в дозе 1/10 от терапевтической в соответствии с таблицей 2, на следующий день назначают БАБ карведилол или бисопролол, также начиная с 1/10 от терапевтической дозы в соответствии с таблицей 3, при этом дозу иАПФ каптоприла увеличивают на 0,3 мг/кг/сут в на 3-й день, затем на 0,4 мг/кг/сут на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й день, дозу иАПФ эналаприла увеличивают на 0,05 мг/кг/сут на 3-й день, далее на 0,1 мг/кг/сут 5-й, 7-й, 9-й, 11-й день, дозу БАБ карведидола увеличивают на 0,1 мг/кг/сут на 4-й день, на 0,2 мг/кг/сут на 6-й, 8-й, 10-й, 12-й день, дозу БАБ бисопролола увеличивают на 0,05 мг/кг/сут на 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й день, при этом ежедневно контролируют массу тела пациента, количество потребляемой и выделенной жидкости, частоту дыхания, частоту сердечных сокращений, оценивают наличие гепатомегалии, соблюдают правило чередования дней подъема доз иАПФ и БАБ.