Настоящее изобретение относится к применению (+)-β-дигидротетрабеназина и комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и/или (+)-β-дигидротетрабеназина для лечения двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

Предпосылки создания изобретения

Двигательные расстройства, в целом, подразделяются на две категории: гиперкинетические двигательные расстройства и гипокинетические двигательные расстройства. Гиперкинетические двигательные расстройства вызваны повышением мышечной активности и могут вызывать аномальные и/или чрезмерные движения, включая тремор, дистонию, хорею, тики, миоклонус и стереотипии.

Гиперкинетические двигательные расстройства часто носят психологический характер и возникают из-за неправильной регуляции аминных нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.

Особым гиперкинетическим двигательным расстройством является синдром Туретта, который является наследственным неврологическим состоянием, характеризующимся множественными физическими и голосовыми тиками. Тики, как правило, представляют собой повторяющиеся, но непредсказуемые физические движения или голосовые шумы. Голосовые тики могут иметь различные формы и включают в себя повторение собственных слов, слов других или другие звуки. Этот синдром развивается обычно в детском возрасте и продолжается в подростковом и взрослом возрасте.

Несмотря на то, что тики, связанные с синдромом Туретта, могут быть временно подавлены, обычно больные могут подавить тики только в течение ограниченных периодов времени. До сих пор не существует эффективного лечения, охватывающего все виды тиков у всех пациентов, но были разработаны определенные лекарственные средства для подавления тиков.

Известно, что антагонисты допаминовых рецепторов способны подавлять тики у пациентов с синдромом Туретта, и в настоящее время для подавления тиков Туретта применяют такие антагонисты допаминовых рецепторов, как флуфеназин, галоперидол и пимозид.

Везикулярный транспортер моноаминов типа 2 (VMAT2) представляет собой мембранный белок, ответственный за транспортировку моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как допамин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы. Ингибирование этого белка препятствует высвобождению допамина пресинаптическими нейронами, что приводит к истощению уровней допамина в головном мозге.

Ингибиторы VMAT2 можно применять для лечения симптомов синдрома Туретта.

Тетрабеназин (химическое название: 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H-бензо(а)хинолизин-2-он) применяли в качестве фармацевтического лекарственного средства с конца 1950-х. Сначала - в качестве антипсихотического средства, а в настоящее время тетрабеназин применяют для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тик, поздняя дискинезия и синдром Туретта, см., например, Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 и Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62.

Основным фармакологическим действием тетрабеназина является снижение поступления моноаминов (например, допамина, серотонина и норэпинефрина) в центральную нервную систему путем ингибирования везикулярного транспортера моноаминов человека изоформы 2 (hVMAT2). Данное лекарственное средство также блокирует постсинаптические допаминовые рецепторы.

Центральные эффекты тетрабеназина сильно напоминают эффекты резерпина, но он отличается от резерпина тем, что проявляет недостаточную активность в отношении VMAT1 транспортера. Недостаточная активность в отношении VMAT1 транспортера означает, что тетрабеназин обладает меньшей периферической активностью, чем резерпин, и следовательно, не дает побочных эффектов, связанных с VMAT1, таких как гипотензия.

Тетрабеназин представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств и в отличие от типичных нейролептиков не вызывает поздней дискинезии. Тем не менее тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, в том числе вызывающих депрессию, паркинсонизм, сонливость, нервозность или тревогу, бессонницу и, в редких случаях, злокачественный нейролептический синдром, см., например, вводный раздел WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences).

Химическая структура тетрабеназина представляет собой структуру, приведенную ниже.

Структура тетрабеназина

Это соединение имеет хиральные центры при атомах углерода 3 и 11b и, следовательно, теоретически может существовать всего в четырех изомерных формах, как показано ниже.

Возможные изомеры тетрабеназина

Стереохимию каждого изомера определяют, используя «R и S» номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114. В настоящей патентной заявке обозначения «R» или «S» даны в порядке номеров положений атомов углерода. Таким образом, например, RS представляет собой сокращенное обозначение для 3R, 11bS. Аналогичным образом, когда присутствуют три хиральных центра, как у дигидротетрабеназинов, описанных ниже, обозначения «R» или «S» указаны в порядке атомов углерода 2, 3 и 11b. Таким образом, 2R,3S,11bS изомер в кратком виде обозначается RSS и так далее.

Коммерчески доступный тетрабеназин представляет собой рацемическую смесь RR и SS изомеров и получается, что RR и SS изомеры представляют собой наиболее термодинамически стабильные изомеры.

Тетрабеназин имеет довольно низкую и изменчивую биодоступность. Он интенсивно метаболизируется посредством пресистемного метаболизма, и немного измененный или вообще не измененный тетрабеназин обычно определяется в моче. Известно, что по меньшей мере некоторые метаболиты тетрабеназина представляют собой дигидротетрабеназины, которые образуются восстановлением 2-кетогруппы в тетрабеназине.

Дигидротетрабеназин (химическое название: 2-гидрокси-3-(2-метилпропил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметоксибензо(а)хинолизин) имеет три хиральных центра и поэтому может существуют в любой из следующих восьми оптических изомерных форм

SSR
RRS
RSR
SRS

Изомеры дигидротетрабеназина

Синтез и характеризация всех восьми изомеров дигидротетрабеназина описаны Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).

Из восьми изомеров дигидротетрабеназина четыре изомера являются производными RR и SS изомеров исходного тетрабеназина, а именно RRR, SSS, SRR и RSS изомеры.

Изомеры RRR и SSS обычно называются как «альфа (α)» дигидротетрабеназины и могут индивидуально называться как (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин, соответственно. Альфа-изомеры характеризуются взаимной транс-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3, см., например, Kilbourn et al., Chirality, 9:59-62 (1997) и Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193, стр. 1793-1806 (1958).

Изомеры SRR и RSS обычно называются «бета (β)» изомеры и могут индивидуально называться как (+)-β-дигидротетрабеназин и (-)-β-дигидротетрабеназин, соответственно. Бета-изомеры характеризуются взаимной цис-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3.

Хотя полагают, что в первую очередь за активность лекарственного средства отвечает дигидротетрабеназин, до настоящего времени не было опубликовано исследований, которые содержали бы данные, демонстрирующие, какой из различных стереоизомеров дигидротетрабеназина отвечает за его биологическую активность. В частности, не было опубликованных исследований, демонстрирующих, какой из стереоизомеров отвечает за способность тетрабеназина лечить двигательные расстройства, такие как синдром Туретта.

В работе Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) описаны метаболические исследования тетрабеназина, проведенные на кроликах, собаках и людях. Schwartz и соавторы идентифицировали девять метаболитов, пять из которых были неконъюгированными, а остальные четыре были конъюгированы с глюкуроновой кислотой. Пять неконъюгированных метаболитов представляли собой альфа- и бета-дигидротетрабеназины, их два окисленных аналога, в которых в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа, и окисленный тетрабеназин, в котором в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа. Все четыре конъюгированных метаболита представляли собой соединения, в которых 9-метоксигруппа была деметилирована с получением 9-гидроксисоединения. Хиральность различных метаболитов не изучалась и, в частности, не была раскрыта хиральность отдельных α- и β-изомеров.

В работе Scherman et al., (Mol. Pharmacol. (1987), 33, 72-77) описана стереоспецифичность связывания VMAT2 в случае с рацемическим α- и β-дигидротетрабеназином. Авторы сообщили, что α-дигидротетрабеназин имел в 3-4 раза более высокую аффинность в отношении транспортера моноамина хромаффинных гранул, чем β-изомер при исследовании in vitro. Однако Scherman и соавторы не описывают разделение или тестирование отдельных энантиомеров α- и β-дигидротетрабеназинов.

В работе Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76(6), 461-465) представлено исследование концентраций тетрабеназина и дигидротетрабеназина в головном мозге крыс после введения тетрабеназина или дигидротетрабеназина. Исследование показало, что, несмотря на более высокую полярность, дигидротетрабеназин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако стереохимия дигидротетрабеназина описана не была.

В работе Mehvar et al. (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) описаны исследования фармакокинетики тетрабеназина и дигидротетрабеназина после введения тетрабеназина четырем пациентам, страдающим поздней дискинезией. Пероральное введение тетрабеназина привело к низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но относительно высоким концентрациям дигидротетрабеназина. Однако о стереохимии дигидротетрабеназина, образующегося in vivo, не сообщалось.

В работе Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) описана фармакокинетика тетрабеназина и его гидроксиметаболита у пациентов, получавших лечение непроизвольных двигательных расстройств. Roberts и соавторы сообщили, что тетрабеназин интенсивно метаболизируется после перорального приема, что приводит к очень низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но гораздо более высоким концентрациям гидроксиметаболита. Хотя они не описали сами гидроксиметаболиты, они предположили, что высокие концентрации гидроксиметаболитов в плазме могут быть терапевтически важны (поскольку известно, что метаболиты являются фармакологически активными) и что, с учетом раскрытия в работе Schwartz et al. (idem), комбинация цис- и транс-изомеров (то есть альфа- и бета-изомеров) может быть более терапевтически важной, чем исходное лекарственное средство.

Michael Kilbourn и сотрудники Медицинской школы Мичиганского университета опубликовали ряд исследований, касающихся различных изомеров дигидротетрабеназинов. В Med. Chem. Res. (1994), 5:113-126, Kilbourn et al. описано применение (+/-)-α-[11C]-дигидротетрабеназина в качестве визуализирующих агентов in vivo для исследования связывания VMAT2.

В Eur. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. сообщается об исследованиях конкурентного связывания с использованием [3H]-тетрабеназина для изучения аффинности связывания (+)-, (-)- и (+/-)-α-DHTBZ in vitro. Анализы связывания дали значение Ki 0,97 нМ для (+)-α-дигидротетрабеназина и 2,2 мкМ для (-)-α-дигидротетрабеназина, показав, тем самым, что (+) альфа-изомер обладает гораздо большей аффинностью связывания в отношении рецептора VMAT2, чем (-) альфа-изомер. Однако не было опубликовано ни одного исследования или каких-либо выводов относительно полезности того или иного изомера при лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

В работе Chirality (1997) 9:59-62, Kilbourn et al. описаны исследования, нацеленные на выявление абсолютной конфигурации (+)-α-дигидротетрабеназина, в результате которых сделано заключение, что он имеет конфигурацию 2R,3R,11bR, показанную выше. Авторы также ссылались на статьи Schwartz et al. и Mehvar et al., рассмотренные выше, в которых указывается, что α- и β-дигидротетрабеназины, вероятно, являются фармакологически активными агентами в головном мозге человека, но они не сделали четких выводов относительно точных стереохимических характеристик активных метаболитов тетрабеназина.

В работе Synapse (2002), 43:188-194, Kilbourn et al. описано применение (+)-α- [11C]-дигидротетрабеназина в качестве агента, используемого для измерения специфического связывания рецептора VMAT in vivo, в «способах инфузии до равновесия». Они обнаружили, что (-)-α-[11C]-дигидротетрабеназин обеспечивает равномерное распределение в головном мозге, что согласуется с более ранними наблюдениями того, что этот энантиомер имеет низкое сродство к VMAT.

В работе Sun et al. (idem) исследовали аффинность связывания с VMAT2 всех восьми изомеров дигидротетрабеназина. Авторы обнаружили, что все правовращающие энантиомеры проявляют значительно более высокую активность связывания с VMAT2, чем их соответствующие левовращающие энантиомеры, причем наиболее активный (+)-α-изомер оказался наиболее активным. Однако Sun et al. не проводили никаких исследований относительной эффективности отдельных изомеров в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.

В WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описаны дейтерированные формы дигидротетрабеназина. Представлено много дейтерированных форм дигидротетрабеназина, но заявка лишь дает информацию, достаточную для синтеза небольшого числа из представленных соединений. Несмотря на то, что были раскрыты рацемические смеси d₆-α-дигидротетрабеназина и d₆-β-дигидротетрабеназина, эти смеси не были разделены и свойства индивидуальных (+) и (-) изомеров не были изучены. Аналогичным образом, в WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описан ряд дейтерированных форм тетрабеназина и его производных. И снова индивидуальные (+) и (-) изомеры дейтерированных форм α- и β-дигидротетрабеназина не были разделены или изучены.

Очевидно, что до настоящего времени оставалось неясным, какие именно изомеры дигидротетрабеназина ответственны за терапевтические свойства при введении тетрабеназина. Ранее предполагалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин является метаболитом тетрабеназина, который в первую очередь отвечает за его терапевтические эффекты (см. WO 2015/171802 Neurocrine Biosciences, Inc.), но это не было продемонстрировано экспериментально.

Краткое описание изобретения

Как обсуждалось выше, исследования, проведенные Schwartz et al. (см. выше) продемонстрировали, что как альфа-, так и бета-изомеры тетрабеназина образуются в качестве метаболитов тетрабеназина. Однако точные стереохимические конфигурации альфа- и бета-изомеров изучены не были.

Исследования на субъектах-людях, проведенные авторами настоящего изобретения и описанные в примере 1 ниже, подтвердили выводы Schwartz et al. о том, что основными метаболитами тетрабеназина действительно являются альфа- и бета-дигидротетрабеназины. Однако в противоположность тому, что предполагалось ранее, основными метаболитами, образующимися после введения тетрабеназина, оказались изомер (-)-α-дигидротетрабеназин, который по существу является активным в качестве агента, связывающего VMAT2, и изомер (+)-β-дигидротетрабеназин, который является значительно менее активным, чем изомер (+)-α-дигидротетрабеназин.

Таким образом, в исследовании с однократным введением дозы, включающем введение тетрабеназина взрослым мужчинам, значения C_max для (+)-β-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, соответственно, составили 103 нг/мл и 72,94 нг/мл, тогда как значения C_max для (-)-β-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина, соответственно, составили 5,28 нг/мл и 2,61 нг/мл. Значения площади под кривой (AUC) для каждого из (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина, (-)-β-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина составили 375,78, 305,84 16,28 и 7,98, соответственно. Аналогичное распределение метаболитов было обнаружено при введении множества доз тетрабеназина.

Полученные данные дают основание предположить, что (+)-α-дигидротетрабеназин не несет основной ответственности за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин может быть ответственным лишь за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.

Важность получения энантиомерно чистых композиций для лечения организма человека и животных известна. Хорошо известно, что энантиомеры могут обладать разными биологическими свойствами, например, когда один энантиомер является полезным для лечения конкретного заболевания или состояния, а другой энантиомер является токсичным или вызывает нежелательные побочные эффекты. Примером такой ситуации является лекарственное средство талидомид, которое позиционировалось как седативное средство и назначалось беременным женщинам для лечения утреннего недомогания, но позже было обнаружено, что один энантиомер вызывает врожденные дефекты у детей женщин, принимавших талидомид во время беременности.

Руководство FDA в отношении энантиомеров гласит, что заявки на лекарственные субстанции и лекарственные препараты должны включать тест на стереохимически специфическую природу и/или результаты стереохимически селективного анализа.

Даже в тех случаях, когда один из энантиомеров является полезным с медицинской точки зрения, а другой является неактивным и не проявляет побочных эффектов, все же может быть предпочтительно удалить неактивный энантиомер, чтобы уменьшить размер дозированой лекарственной формы, вводимой пациентам.

Комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что комбинации (+)- и (-)-α-дигидротетрабеназина являются более эффективными в отношении снижения двигательной активности у амфетамин-индуцированных крыс, чем взятый в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназин, несмотря на тот факт, что, как сообщалось ранее, (-)-α-дигидротетрабеназин является слабым ингибитором VMAT2.

Также было показано, что как рацемические, так и скалемические (то есть нерацемические) комбинации проявляют повышенную эффективность.

Исследования подтвердили неактивность (-)-α-дигидротетрабеназина в лечении двигательных расстройств при индивидуальном введении (см. пример 2, исследование 1). Однако неожиданно было обнаружено, что при введении (-)-α-дигидротетрабеназина в комбинации с (+)-α-дигидротетрабеназином, наблюдался улучшенный эффект по сравнению с введением индивидуального (+)-изомера (см. пример 2, исследования 3 и 4). Предположительно, этот улучшенный эффект может быть обусловлен связыванием (-)-α-дигидротетрабеназина с белками, отличными от VMAT2, которые могут участвовать в опосредовании гиперкинетических двигательных расстройств.

На основании исследований, проведенных до настоящего времени, можно предположить, что комбинации (+)- и (-)-α-дигидротетрабеназина будут полезны в профилактике или лечении болезненных состояний и состояний, для которых в настоящее время применяют или предлагают использовать тетрабеназин. Таким образом, в качестве примера и без ограничения, соединения дигидротетрабеназина по изобретению можно использовать для лечения двигательных расстройств и, в частности, гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и Синдром Туретта.

Таким образом, в первом аспекте изобретение обеспечивает единичную фармацевтическую дозированную форму, содержащую (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Как правило, комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. В одном варианте осуществления комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей не вводят с любым количеством амантадина.

(+)-α-дигидротетрабеназин и/или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.

В другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в медицине.

(+)-α-дигидротетрабеназин, как полагают, имеет химическую структуру (I), показанную ниже:

(I)

(-)-α-Дигидротетрабеназин, как полагают, имеет химическую структуру (II), показанную ниже:

(II)

В другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей для использования в медицине.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей (единичная фармацевтическая дозированная форма, как определено выше в настоящем документе) для использования в лечении двигательных расстройств.

В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), при этом лечение включает введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства.

Авторы изобретения также обнаружили, что низкие дозы (то есть 20 мг или менее в сутки) (+)-α-дигидротетрабеназина могут быть полезны в лечении двигательных расстройств и поэтому предусмотрено, что такие низкие дозы (+)-α-дигидротетрабеназина в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином также будут полезны в лечении двигательных расстройств.

Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, при этом данный способ включает введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.

В других аспектах изобретение обеспечивает:

• способ лечения двигательных расстройств, включающий введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, при этом данный способ включает введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки;

• применение (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для введения в комбинации с (+)-α-дигидротетрабеназином или его фармацевтически приемлемой солью в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.

В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления (то есть комбинации для использования, способа или применения), использующих низкую дозу (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина составляет от 1 мг до 20 мг.

В конкретных вариантах осуществления предлагается:

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 1,5 мг до 20 мг (например, от 1,5 мг до 20 мг) в сутки;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 2 мг до 20 мг (например, от 2 мг до 20 мг) в сутки;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 3 мг до 20 мг (например, от 3 мг до 20 мг) в сутки;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 2 мг до 15 мг (например, от 2 мг до 15 мг) в сутки;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 3 мг до 15 мг (например, от 3 мг до 15 мг) в сутки;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 5 мг до 15 мг (например, от 5 мг до 15 мг) в сутки.

Введение (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина обычно является частью длительного режима лечения. Следовательно, (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин могут вводиться пациенту в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере две недели или по меньшей мере месяц, а обычно дольше месяца. Если пациент продемонстрировал хороший ответ на лечение, период лечения может превышать шесть месяцев и может продолжаться в течение нескольких лет.

Длительный режим лечения может включать введение (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина каждый день, или режим лечения может включать дни, когда введение (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина отсутствует.

Дозировка, вводимая субъекту, может меняться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может, например, быть изначально дана низкая доза для проверки переносимости субъектом (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, а после этого при необходимости дозировка может быть увеличена до максимальной суточной дозы 20 мг. В альтернативном варианте начальная суточная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить предполагаемую желаемую степень блокирования VMAT2, после чего может быть назначена более низкая поддерживающая доза для остального периода лечения, при этом возможность увеличения дозировки определяется реакцией субъекта на лечение, указывающей на необходимость увеличения.

Предусматривается, что количество (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта, будет зависеть от массы субъекта, подлежащего лечению. Количества (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, вводимые субъекту, могут быть выражены в мг на кг, где кг относятся к массе субъекта, подлежащего лечению. Таким образом, подходящая дозировка может быть рассчитана путем умножения количества мг/кг на массу субъекта, подлежащего лечению.

Соответственно, в другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, при этом лечение включает введение субъекту некоторого количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.

В дополнительных аспектах изобретение обеспечивает:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, при этом лечение включает введение субъекту комбинации в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг), при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.

В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления (т.е. комбинация для использования, способ или применение), где комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей вводят в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина составляет от 1 мг до 20 мг.

В конкретных вариантах осуществления предлагается:

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг) (+)-α-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.

Комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие эти комбинации) могут быть использованы в лечении двигательных расстройств и, в частности, гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.

Более конкретно, комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие эти комбинации) предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, выбранного из расстройств тика, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.

В одном конкретном варианте осуществления комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие комбинации) предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.

В другом конкретном варианте осуществления комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие комбинации) предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.

Полезность комбинаций по изобретению для лечения двигательных расстройств частично объясняется способностью (+)-α-дигидротетрабеназина связываться с везикулярным транспортером моноаминов типа 2 (VMAT2).

Полное блокирование белков VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в плазме, которые достаточны для эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют белки VMAT2 до такой степени, чтобы вызывать паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., «Positron emission tomography molecular imaging for drug development», Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186).

Соответственно, в следующем аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту некоторого количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.

В следующих аспектах изобретение обеспечивает:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемых солей, достаточной для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;

• применение (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения двигательного расстройства у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20 до 90%.

В следующих вариантах осуществления предлагается:

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 25% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 70%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 55% до 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 60% (например, между 30% и 60%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать блокирование уровня белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80% (например, между 40% и 80%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75% (например, между 40% и 75%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 70% (например, между 40% и 70%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40 до 65% (например, между 40 и 65%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 60% (например, между 40% и 60%).

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина могут быть рацемическими.

В альтернативном варианте в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина могут быть скалемическими (то есть нерацемическими).

В каждой из комбинаций согласно изобретению, их применениях и фармацевтических лекарственных формах, содержащих такие комбинации, как определено выше, соотношение (+)-α-дигидротетрабеназина к (-)-α-дигидротетрабеназину в комбинации может составлять, например, от 0,5:1 до 20:1. В конкретных вариантах осуществления отношение (+)-α-дигидротетрабеназина к (-)-α-дигидротетрабеназину в комбинации может представлять собой соотношение в диапазоне, выбранном из:

(i) 1:1 - 20:1 (ii) 1:1 - 15:1 (iii) 1:1 - 12:1 (iv) 1:1 - 10:1 (v) 1:1 - 5:1 (vi) 1:1 - 4:1 (vii) 1:1 - 3:1 (viii) 1:1 - 2:1 (ix) 1,1:1 - 20:1 (x) 1,1:1 - 15:1 (xi) 1,1:1 - 12:1 (xii) 1,1:1 - 10:1 (xiii) 1,1:1 - 5:1 (xiv) 1,1:1 - 4:1 (xv) 1,1:1 - 3:1 (xvi) 1,1:1 - 2:1 (xvii) 1,2:1 - 20:1 (xviii) 1,2:1 - 15:1 (xix) 1,2:1 - 12:1 (xx) 1,2:1 - 10:1 (xxi) 1,2:1 - 5:1 (xxii) 1,2:1 - 4:1 (xxiii) 1,2:1 - 3:1 (xxiv) 1,2:1 - 2:1.

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина обычно не содержат других изомеров дигидротетрабеназина.

В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать незначительные количества других изомеров тетрабеназина, но они обычно присутствуют в количествах, соответствующих не более 20 мас.% (т.е. 0,2:1) по отношению к общей массе комбинации. Чаще другие изомеры дигидротетрабеназина присутствуют в количествах не более чем 10 мас.% или 5 мас.%, или 2 мас.%, или 1 мас.% (то есть 0,2:1) по отношению к общей массе комбинации. Более предпочтительно другие изомеры дигидротетрабеназина либо полностью отсутствуют, либо присутствуют в количестве менее 1 мас.%, например, менее 0,5 мас.%.

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления (+)-α-дигидротетрабеназин и/или (-)-α-дигидротетрабеназин можно вводить в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления один или оба из (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина вводят в виде фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте осуществления как (+)-α-дигидротетрабеназин, так и (-)-α-дигидротетрабеназин вводят в виде свободных оснований. Если не указано иное или если контекст не указывает на иное, количества (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина рассчитывают, как количества свободного основания, или когда (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин находится в форме фармацевтически приемлемой соли, как количество (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина per se, присутствующих в фармацевтически приемлемой соли.

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль не вводят с любым количеством амантадина.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, эта единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержать любых количеств амантадина.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к (+)-α-дигидротетрабеназину или (-)-α-дигидротетрабеназину или их фармацевтически приемлемым солям, единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или отсроченным высвобождением.

Так, например, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.

(+)-β-дигидротетрабеназин

Как обсуждалось выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что (+)-α-дигидротетрабеназин, по-видимому, не является агентом, несущим основную ответственность за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин может быть ответственным лишь за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.

Следовательно, несмотря на то, что ранее было обнаружено, что (+)-α-изомер является в 3-4 раза более активным, чем (+)-β-изомер, тот факт, что после введения тетрабеназина (+)-β-изомер присутствует в организме в количестве, которое в 50 раз больше, дает основание предположить, что (+)-β-дигидротетрабеназин может вносить основной вклад в активность тетрабеназина.

Исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показывают, что (+)-β-дигидротетрабеназин per se, имеющий химическое название (S,R,R)-3-изобутил-9,10-диметилокси-1,3,4,5,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ол и формулу (III), показанную ниже:

(III)

является эффективным в лечении двигательных расстройств, несмотря на то, что ранее было обнаружено, что он обладает более низкой активностью в отношении VMAT2, чем (+)-α-дигидротетрабеназин.

Соответственно, в первом аспекте изобретение обеспечивает единичную дозированную форму, содержащую (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом аспекте изобретение обеспечивает (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль для применения в медицине.

Кроме того, предлагается единичная дозированная форма, содержащая (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, по существу не содержащая других изомеров дигидротетрабеназина.

Единичная дозированная форма может представлять собой дозированную форму, вводимую перорально, например капсулу или таблетку. В альтернативном варианте (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в нетвердой лекарственной форме, такой как раствор, сироп, суспензия или гель.

В конкретных вариантах осуществления изобретения предлагается:

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 200 мг (например, от 1 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 150 мг (например, от 1 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 100 мг (например, от 1 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 80 мг (например, от 1 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 200 мг (например, от 3 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 150 мг (например, от 3 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 100 мг (например, от 3 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 80 мг (например, от 3 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 200 мг (например, от 5 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 150 мг (например, от 5 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 100 мг (например, от 5 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 80 мг (например, от 5 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 60 мг (например, от 3 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 60 мг (например, от 5 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 10 мг до 60 мг (например, от 10 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая от 15 мг до 60 мг (например, от 15 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 20 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 30 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 40 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 50 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 60 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Единичные дозированные формы, определенные и описанные выше, обычно предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.

Более конкретно, единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, выбранного из тиковых расстройств, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.

В одном конкретном варианте осуществления единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.

В другом конкретном варианте осуществления единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что (+)-β-дигидротетрабеназин является полезным в отношении блокирования рецептора VMAT2 при лечении двигательных расстройств. Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Изобретение также обеспечивает (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве ингибитора VMAT2.

В других вариантах осуществления изобретения предлагаются:

• (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства;

• (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта;

• способ лечения гиперкинетического расстройства движения у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

• способ лечения болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабензина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;

• как правило, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с эффективным количеством амантадина. В одном варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с амантадином.

(+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.

В других вариантах осуществления предлагается:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 150 мг (например, между 1 мг и 150) мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 100 мг (например, между 1 мг и 100 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 80 мг (например, между 1 мг и 80) мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 200 мг (например, между 3 мг и 200 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 150 мг (например, между 3 мг и 150 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 100 мг (например, между 3 мг и 100 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 200 мг (например, между 5 мг и 200 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 150 мг (например, между 5 мг и 150 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 100 мг (например, между 5 мг и 100 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 70 мг (например, между 1 мг и 70 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 60 мг (например, между 1 мг и 60 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 50 мг (например, между 1 мг и 50 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 70 мг (например, между 5 мг и 70 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 60 мг (например, между 5 мг и 60 мг) в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 10 мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 15 мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 20 мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 30 мг в сутки;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 40 мг в сутки.

В каждом случае указанное количество (+)-β-дигидротетрабеназина можно вводить один раз в сутки или в виде нескольких (например, двух) доз в сутки.

В некоторых вариантах осуществления указанное количество (+)-β-дигидротетрабеназина вводят один раз в сутки.

Введение (+)-β-дигидротетрабеназина обычно является частью длительного режима лечения. Таким образом, (+)-β-дигидротетрабеназин можно вводить пациенту в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере две недели или по меньшей мере месяц и, как правило, дольше месяца. Если показано, что пациент хорошо реагирует на лечение, период лечения может превышать шесть месяцев и может продолжаться в течение нескольких лет.

Длительный режим лечения может включать введение (+)-β-дигидротетрабеназина каждый день, или режим лечения может включать дни, когда введение (+)-β-дигидротетрабеназина отсутствует.

Доза, вводимая субъекту, может варьироваться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может быть, например, изначально назначена низкая доза для проверки переносимости у субъекта (+)-β-дигидротетрабеназина, и после этого доза может быть увеличена по мере необходимости вплоть до максимальной суточной дозы 80 мг (или других суточных доз, как описано выше). В альтернативном варианте начальная суточная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана таким образом, чтобы достигнуть предполагаемой желаемой степени блокирования VMAT2, после чего может быть назначена более низкая поддерживающая доза для остального периода лечения, с возможностью увеличения дозы, если ответ субъекта на лечение указывает на то, что увеличение является необходимым.

Количество (+)-β-дигидротетрабеназина, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта, может зависеть от массы подлежащего лечению субъекта. Количество вводимого субъекту (+)-β-дигидротетрабеназина может быть определено в виде массы в миллиграммах вводимого субъекту (+)-β-дигидротетрабеназина на килограмм массы тела субъекта, сокращенно мг/кг. Следовательно, подходящая дозировка может быть рассчитана путем умножения количества мг/кг на массу пациента, подлежащего лечению. Соответственно, изобретение также обеспечивает:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, у субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше).

В других вариантах осуществления предлагается:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,01 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,1 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,1 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или другом диапазоне, как определено выше);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,25 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,25 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или другом диапазоне, как определено выше);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,01 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или другом диапазоне, как определено выше);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,1 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, от 0,1 мг/кг до 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или другом диапазоне, как определено выше);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,25 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, между 0,25 мг/кг и 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или в другом диапазоне, как определено выше).

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин можно вводить в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Если в контексте не указано иное, ссылки в настоящем документе на (+)-β-дигидротетрабеназин также включают его фармацевтически приемлемые соли.

В одном общем варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин вводят в виде свободного основания.

Там, где в настоящем документе указаны количества или диапазоны количеств (+)-β-дигидротетрабеназина, они рассчитаны как количества свободного основания, или когда (+)-β-дигидротетрабеназин находится в форме фармацевтически приемлемой соли, количества свободного основания (+)-β-дигидротетрабеназина, присутствующего в фармацевтически приемлемой соли.

Полное блокирование белков VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-β-дигидротетрабеназина в плазме, которые являются достаточными для достижения эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют белки VMAT2 до такой степени, при которой возникает паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186). Таким образом, изобретение также обеспечивает:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%.

В других вариантах осуществления предлагается:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 85%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 70%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 25% до 85%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 70%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 55% до 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 60% (например, между 30% и 60%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80% (например, между 40% и 80%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75% (например, между 40% и 75%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 70% (например, между 40% и 70%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 65% (например, между 40% и 65%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 60% (например, между 40% и 60%).

Двигательное расстройство может представлять собой гиперкинетическое двигательное расстройство, такое как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония, миоклонус и синдром Туретта. В одном варианте осуществления двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

В каждом из вышеизложенных вариантов осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается не более чем 20% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина.

Чаще всего (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается не более чем 10% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина; предпочтительно не более 5% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина; и более предпочтительно не более 2% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина. Наиболее предпочтительно (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается менее чем 1% (например, менее чем 0,5% или менее чем 0,1%) любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина.

Таким образом, (+)-β-дигидротетрабеназин обычно имеет изомерную чистоту по меньшей мере 80%.

Термин «изомерная чистота» в настоящем контексте относится к количеству (+)-β-дигидротетрабеназина, присутствующему относительно общего количества или концентрации дигидротетрабеназинов всех изомерных форм. Например, если 90% всего дигидротетрабеназина, присутствующего в композиции, представляет собой (+)-β-дигидротетрабеназин, то изомерная чистота составляет 90%.

(+)-β-Дигидротетрабеназин по изобретению может иметь изомерную чистоту более 82%, более 85%, более 87%, более 90%, более 91%, более 92%, более 93%, более 94%, более 95%, более 96%, более 97%, более 98%, более 99%, более 99,5% или более 99,9%.

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к (+)-β-дигидротетрабеназину или его фармацевтически приемлемым солям, как правило, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с любым количеством амантадина.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержат любого количества амантадина.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей, единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или с отсроченным высвобождением.

Так, например, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.

Комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина с (-)-α-дигидротетрабеназином и/или (+)-α-дигидротетрабеназином

В другом аспекте предусматривается, что комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (III),

(III)

и (-)-α-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (II),

(II)

и/или (+)-α-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (I),

,

будут полезны в профилактике или лечении, среди прочего, болезненных состояний и состояний, для которых в настоящее время применяют или предлагают применять тетрабеназин. Таким образом, в качестве примера и без ограничения предусматривается, что эти комбинации изомеров дигидротетрабеназина можно применять для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и, в частности, синдром Туретта.

Соответственно, в первом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;

и один или оба из:

(b) (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

и

(с) (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;

и

(b) (-)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;

и

(с) (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;

(b) (-)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;

и

(c) (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.

(+)-β-Дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин в настоящем документе могут совместно называться «изомерами дигидротетрабеназина согласно изобретению» или «изомерами дигидротетрабеназина» или «дигидротетрабеназинами», если контекст не указывает на иное. При описании типов фармацевтических препаратов их также можно называть «активными соединениями».

Фармацевтическая комбинация по существу может не содержать (-)-β-дигидротетрабеназина. Таким образом, изобретение обеспечивает также фармацевтическую комбинацию, как описано в настоящем документе, в которой единичная дозированная форма по существу не содержит (-)-β-дигидротетрабеназина.

Под выражением «по существу не содержит (-)-β-дигидротетрабеназина» подразумевается, что мас.% присутствующего (-)-β-дигидротетрабеназина по сравнению с общей массой всех изомеров дигидротетрабеназина составляет менее 5%, предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1%.

Относительные пропорции (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина могут быть выражены в массовых частях отдельных изомеров. Так, например, единичные дозированные формы могут содержать от 35 массовых частей до 75 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина и от 25 массовых частей до 55 массовых частей α-дигидротетрабеназина (который может представлять собой (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их смесь). Следует понимать, что пропорции, представленные выше в виде массовых частей, вместо этого могут быть выражены в молярных соотношениях (поскольку все изомеры имеют одинаковую молекулярную массу), и в этом случае относительные пропорции изомеров могут быть представлены в виде молярного соотношения (+)-β-дигидротетрабеназин:α-дигидротетрабеназин (который может представлять собой (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их смесь), составляющего 35-70: 25-55.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:

(а) 40-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и

(с) 40-65 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

Например, фармацевтическая комбинация может содержать:

(а) 45-55 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и

(с) 45-55 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая комбинация содержит (+)-β-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин в приблизительно эквимолярных количествах.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно

(с) 0,1-5 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно

(с) 0,1-3 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно

(с) 0,1-2 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно

(с) 0,1-1,5 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.

Под фармацевтической комбинацией подразумевается комбинация трех дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с) в форме, которая является подходящей для введения субъекту, обычно человеку или другому животному. Таким образом, этот термин исключает неочищенные реакционные смеси, частично очищенные продукты реакции, образцы цельной крови или образцы фракций крови, такие как плазма, или другие биологические образцы, такие как образцы мочи, содержащие данные комбинации. Это также исключает простые растворы комбинаций в фармацевтически неприемлемых растворителях (например, хлороформе, дихлорметане), которые обычно не используются в фармацевтической области.

Фармацевтические комбинации могут быть в форме смесей чистых соединений, или комбинации могут содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Как правило, фармацевтические комбинации содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и составлены в виде единичных дозированных форм, содержащих определенные количества дигидротетрабеназинов (а), (b) и/или (с).

В фармацевтических комбинациях по изобретению один или несколько из трех дигидротетрабеназинов (а), (b) и (с) могут быть составлены отдельно, но применяться в комбинации. Более типично, однако, когда три дигидротетрабеназина (а), (b) и (с) составлены вместе в фармацевтической композиции и, в частности, в единичной дозированной форме.

В единичной дозированной форме по изобретению, содержащей комбинацию, как определено в настоящем документе, сумма количеств трех изомеров (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина («общее количество») может быть выбрана таким образом, чтобы она не превышала 100 мг.

Как правило, единичная фармацевтическая дозированная форма не содержит эффективного количества амантадина. В одном варианте осуществления единичная фармацевтическая дозированная форма представляет собой форму, которая не содержит амантадина.

Единичная фармацевтическая дозированная форма может представлять собой единичную дозированную форму с немедленным высвобождением.

В конкретных вариантах осуществления:

• общее количество трех изомеров не превышает 75 мг; или

• общее количество трех изомеров не превышает 50 мг; или

• общее количество трех изомеров не превышает 40 мг; или

• общее количество трех изомеров не превышает 30 мг; или

• общее количество трех изомеров не превышает 20 мг.

Единичная дозированная форма может представлять собой такую единичную дозированную форму, которую вводят перорально, например капсулу или таблетку.

Фармацевтические комбинации, как они определены в настоящем документе, предназначены для использования в медицине.

Более конкретно, фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), определенные и описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.

Более конкретно, фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, выбранного из тиковых расстройств, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.

В одном конкретном варианте осуществления фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.

В другом конкретном варианте осуществления фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.

В других аспектах изобретение обеспечивает:

• фармацевтическую комбинацию, как она определена в настоящем документе, для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства;

• способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, как определено в настоящем документе;

• применение фармацевтической комбинации, как она определена в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства;

• единичная дозированная форма для использования, фармацевтическая комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, старческой хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.

Единичная дозированная форма для использования, фармацевтическая комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

В каждом случае комбинацию (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина; и, необязательно, (+)-α-дигидротетрабеназина обычно вводят один раз в сутки.

Полное блокирование VMAT2 считается нежелательным, поскольку это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни дигидротетрабеназинов в плазме, которые являются достаточными для достижения эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют VMAT2 до такой степени, чтобы вызывать паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186). Таким образом, изобретение также обеспечивает:

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 20%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 30%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 40%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 90%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 85%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 80%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 75%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 70%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90% (например, между 20% и 90%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80% (например, между 30% и 80%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 75% (например, между 30% и 75%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 60%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 80%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 75%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 70%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 65%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 60%).

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к комбинациям дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с), обычно комбинации не вводят вместе с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, комбинации не вводят с любым количеством амантадина.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержать любого количества амантадина.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся комбинаций дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с), единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или отсроченным высвобождением.

Так, например, комбинации дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с) можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.

Свободные основания и соли

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения все отсылки в настоящем документе на индивидуальные изомеры дигидротетрабеназина относятся как к свободным основаниям, так и к их солям, если контекст не указывает на иное.

Соли обычно представляют собой кислотно-аддитивные соли.

Соли могут быть синтезированы из исходного соединения обычными химическими способами, такими как способы, описанные в книге Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 страниц, август 2002. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, ацетон, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены с использованием широкого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламиновой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изэтионовой, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.

Солевые формы соединений по изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие фармацевтически неприемлемые солевые формы, которые могут быть использованы, например, при очистке или разделении соединений по изобретению, также составляют часть изобретения.

Изомеры дигидротетрабеназина могут содержать одну или несколько изотопных замен, и отсылка к конкретному элементу включает в свой объем все изотопы этого элемента. Например, отсылка к водороду охватывает ¹H, ²H (D) и ³H (T). Аналогичным образом, отсылки к углероду и кислороду охватывают ¹¹C, ¹²C, ¹³C и ¹⁴C, и ¹⁶O, и ¹⁸O, соответственно.

Как правило, изомеры дигидротетрабеназина по изобретению не содержат изотопов (таких как ¹¹C или ³H) в количествах, превышающих их естественное содержание.

В одном варианте осуществления процентное содержание всех атомов водорода в (+)-α-дигидротетрабеназине и (-)-α-дигидротетрабеназине, которые представляют собой атомы дейтерия, составляет менее 2%, чаще менее 1%, чаще менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05% и наиболее предпочтительно не более 0,02%.

Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также охватывает изотопные вариации, если контекст не указывает иное.

Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения изомеры дигидротетрабеназина не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте осуществления один или несколько изомеров дигидротетрабеназина могут содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезны в контексте диагностики.

Ссылки на изомеры дигидротетрабеназина охватывают любые сольваты, образованные этими соединениями.

Примерами сольватов являются сольваты, образованные путем включения в твердофазную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже как сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению из растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Для определения, образовался или не образовался сольват в каждом конкретном случае, можно подвергнуть кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методов, таких как термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеноструктурный анализ.

Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими.

Конкретными примерами сольватов являются гидраты, такие как полугидраты, моногидраты и дигидраты.

Более подробное описание сольватов и способов, используемых для их создания и характеристики, приведено в руководстве Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликовано SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

В альтернативном варианте вместо существования в виде гидрата, соединение по изобретению может быть безводным. Следовательно, в другом варианте осуществления один или несколько изомеров дигидротетрабеназина находятся в безводной форме.

Способы получения изомеров дигидротетрабеназина

(+)-α-Дигидротетрабеназин и (-)-α-Дигидротетрабеназин могут быть получены из тетрабеназина в соответствии со способом синтеза, показанным на схеме 1.

Схема 1

Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия с получением смеси из четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь α-дигидротетрабеназина (изомеры RRR и SSS) является основным продуктом, и рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (изомеры SRR и RSS) является второстепенным продуктом. β-Дигидротетрабеназины могут быть удалены во время первоначальной процедуры очистки, например хроматографией или перекристаллизацией, и затем рацемические α-дигидротетрабеназины могут быть разделены хорошо известными методами, такими как хиральная хроматография или образование диастереоизомерных солей путем реакции с хиральными кислотами с последующим разделением путем перекристаллизации.

Например, изомер (I) (+)-α-дигидротетрабеназина ((2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ол) может быть получен путем перекристаллизации рацемической смеси с использованием ди-п-толуоил-L-винной кислоты или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислоты, или с использованием хиральной хроматографии.

Путем перекристаллизации рацемической смеси с использованием ди-п-толуоил-R-винной кислотой или (L)-(+)-камфорсульфоновой кислоты, или путем хиральной хроматографии может быть получен изомер (I) (-)-α-дигидротетрабеназина ((2S,3S,11bS)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ол).

(+)-α-Дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин также могут быть получены в соответствии с Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841 – 1848.

(+)-β-Дигидротетрабеназин (соединение формулы (III)) может быть получено из тетрабеназина в соответствии со способом синтеза, показанным на схеме 2.

Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия с получением смеси из четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (изомеры SRR и RSS) является основным продуктом, и рацемическая смесь α-дигидротетрабеназинов (изомеры RRR и SSS) является второстепенным продуктом. α-Дигидротетрабеназины могут быть удалены во время первоначальной процедуры очистки, например с использованием хроматографии или перекристаллизации, и затем рацемические β-дигидротетрабеназины могут быть разделены (например, путем перекристаллизации с использованием ди-п-толуоил-L-винной кислоты или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислоты, или хиральной хроматографией) с получением (+)-β-дигидротетрабеназина (III) ((2S,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]- изохинолин-2-ола). Стереохимическая конфигурация (+)-β-дигидротетрабеназина может быть определена, например, путем образования соли, такой как мезилатная соль, в кристаллической форме и структура может быть идентифицирована с помощью рентгеноструктурного анализа.

(+)-α-Дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и (+)-β-дигидротетрабеназин также могут быть получены в соответствии с Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841 – 1848.

После получения и очистки (+)-β-дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и, в случае присутствия, (+)-α-дигидротетрабеназин, или их соответствующие соли могут быть смешаны в необходимых пропорциях.

Фармацевтические составы и методы лечения

Фармацевтические единичные дозированные формы по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, глазного, ушного, ректального, внутривагинального или трансдермального введения. В тех случаях, когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть получены для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки к целевому органу или ткани путем инъекции, инфузии или другими способами доставки.

Фармацевтические единичные дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы, пилюли, лекарственные леденцы, сиропы, растворы, спреи, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, спреи, облатки или пластинки и буккальные пластинки.

Конкретными примерами фармацевтических единичных дозированных форм, содержащих комбинации по изобретению, являются капсулы и таблетки.

Единичные фармацевтические дозированные формы, содержащие комбинации по изобретению, могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Таким образом, таблетированные композиции могут содержать единичную дозу комбинации активных соединений вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактозой, сахарозой, сорбитом или маннитом; и/или разбавителем несахарного происхождения, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, тальк, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такое как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать стандартные ингредиенты в качестве связующих и гранулирующих агентов, таких как поливинилпирролидон, дезинтегранты (например, набухающие поперечносшитые полимеры, такие как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные агенты (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как цитрат/бикарбонатные смеси. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и не нуждаются в более подробном обсуждении в настоящем документе.

Составы в виде капсул могут быть из твердого желатина или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть получены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.

Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.п.) могут быть покрытыми или не иметь покрытия, но обычно они имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например, воск или глазурь) или покрытие, контролирующее высвобождение. Это покрытие (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработано для высвобождения активного компонента в желаемом месте в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, это покрытие может быть выбрано таким образом, чтобы оно разрушалось при определенных значениях рН в желудочно-кишечном тракте, тем самым селективно высвобождая соединение в желудке или в подвздошной или двенадцатиперстной кишке.

Вместо покрытия, или в дополнение к нему, изомеры дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемые соли, составляющие комбинации по изобретению, могут находиться в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например агент, замедляющий высвобождение, который может быть приспособлен для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или основности в желудочно-кишечном тракте. В альтернативном варианте материал матрицы или покрытия, замедляющего высвобождение, может принимать форму эродируемого полимера (например, полимер малеинового ангидрида), который по существу непрерывно подвергается эрозии при прохождении лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.

Композиции для местного применения включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладки (например, внутриглазные вкладки). Такие композиции могут быть получены в соответствии с известными способами.

Композиции для парентерального введения обычно находятся в виде стерильных водных или масляных растворов или тонкодисперсных суспензий, или могут быть получены в форме тонкоизмельченного стерильного порошка для приготовления состава со стерильной водой для инъекций для немедленного применения.

Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, получены из веществ, принимающих определенную форму, или воскообразных веществ, содержащих активное соединение.

Композиции для введения путем ингаляции могут быть представлены в форме ингаляционных порошковых композиций или жидких, или порошкообразных спреев, и могут быть введены в стандартной форме с использованием порошковых ингаляционных устройств или устройств для распыления аэрозоля. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные составы обычно содержат комбинацию изомеров дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.

Изомеры дигидротетрабеназина и их соответствующие соли могут быть составлены по отдельности и использоваться в комбинации, или же они могут быть введены в состав вместе. При совместном введении в состав они могут иметь вид смеси, в которую перед обработкой добавлено одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ (например, прессованием для формирования таблетки или наполнением в капсулу) для получения фармацевтической композиции, такой как единичная дозированная форма. В альтернативном варианте они могут быть добавлены по отдельности к вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и обработаны вместе. В еще одном альтернативном варианте по меньшей мере некоторые изомеры дигидротетрабеназина могут быть введены в составы по отдельности в разных гранулах, пеллетах, микрогранулах или мини-таблетках, а затем собраны вместе и обработаны для получения фармацевтической композиции (например, путем наполнения капсулы или прессования для формирования таблетки). В качестве другого альтернативного варианта различные изомеры дигидротетрабеназина могут содержаться в разных слоях в многослойной таблетке.

Конкретные фармацевтические композиции по изобретению представляют собой композиции, выбранные из:

• сублингвальных композиций;

• интраназальных;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения нулевого порядка;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения быстрого первого высвобождения с последующим высвобождением (нулевого порядка) активного соединения с постоянной скоростью;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, имеющей вид смеси первого и нулевого порядка; и

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, имеющей вид комбинации нулевого и первого порядка; и, необязательно, дополнительного порядка кинетики высвобождения активного соединения, выбранного из второго, третьего и четвертого порядков высвобождения, и их комбинаций.

Гранулы и таблетки, составленные для обеспечения кинетики высвобождения указанных выше типов, могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту; например, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences (idem) и «Remington - The Science and Practice of Pharmacy», 21-е издание, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.

Комбинации по изобретению, как правило, будут представлены в виде единичной фармацевтической дозированной формы и, по существу, будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности, как описано выше.

Комбинации по изобретению вводят субъекту (пациенту), нуждающемуся в этом (например, человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта, как описано выше.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 1.

На фиг. 2 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 1.

На фиг. 3 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуциорованных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 2.

На фиг. 4 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамина или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 2.

На фиг. 5 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2 мг/кг, комбинацией (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и (-)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 3.

На фиг. 6 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2 мг/кг, комбинацией (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и (-)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано в примере 2, исследовании 3 ниже.

На фиг. 7 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в различных соотношениях, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 4.

На фиг. 8 показано среднее общее стереотипное поведение у крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в различных соотношениях, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 4.

На фиг. 9 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), (+)-β-дигидротетрабеназином и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (+)-β-дигидротетрабеназина у амфетамин- индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 5.

На фиг. 10 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), (+)-β-дигидротетрабеназином и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (+)-β-дигидротетрабеназина у амфетамин- индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 5.

На фиг. 11 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), взятым в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназином, (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, и (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (+)-β-дигидротетрабеназином у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 6.

На фиг. 12 показано стереотипное поведение (расстояние во времени) у крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), взятым в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназином, (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β- дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, и (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (+)-β-дигидротетрабеназином у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 6.

Примеры

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют синтез и свойства композиций по изобретению.

Пример 1

Исследование природы метаболитов дигидротетрабеназина, образующихся после введения тетрабеназина субъектам-людям

Фармакокинетическое исследование проводили на здоровых взрослых добровольцах мужского пола натощак при однократном и многократном пероральном введении таблеток в дозе 25 мг один раз в сутки для определения уровней +/-α и +/-β дигидротетрабеназина в плазме. Данные приведены ниже.

В таблице 1 приведены фармакокинетические данные, полученные после однократного перорального введения тетрабеназина в дозе 25 мг (натощак, N = 08).

Таблица 1

Анализируемое вещество Средняя
T_max C_max AUC(0-t) AUC(0-inf.) K_el Период
полу-
выведения
(Средний) Экстра-
полиро-
ванная
AUC (%) (ч) (нг/мл) (нг.ч/мл) (нг.ч/мл) NA (ч) Тетрабеназин 0,87 0,58 1,87 2,42 0,19 4,35 27,54 (+)α-DHTBZ 1,16 2,61 7,98 10,83 0,17 4,79 32,10 (-)α-DHTBZ 0,938 72,94 305,84 351,80 0,10 7,89 10,59 (+)β-DHTBZ 1,125 103,00 375,78 410,46 0,13 5,80 5,03 (-)β-DHTBZ 1,03 5,28 16,28 18,77 0,45 12,98 17,66

В таблице 2 приведены фармакокинетические данные, полученные после многократного перорального введения тетрабеназина в дозе 25 мг (натощак, N = 07).

Таблица 2

Аналитическое
вещество Среднее
T_maxss C_maxss C_minss AUC(0-t) C_tss C_avg (ч) (нг/мл) (нг/мл) (нг.ч/мл) (нг/мл) (нг.ч/мл) Тетрабеназин 96,89 0,73 0,01 2,79 0,10 0,12 (+)α-DHTBZ 97,18 3,31 0,00 13,74 0,44 0,57 (-)α-DHTBZ 96,96 98,34 5,61 474,17 6,10 19,76 (+)β-DHTBZ 97,11 144,76 5,45 598,76 5,54 24,95 (-)β-DHTBZ 97,11 7,78 0,16 25,17 0,57 1,05

Данные, представленные в таблицах 1 и 2, демонстрируют, что у человека основными метаболитами являются изомер (-)-α-дигидротетрабеназин, который является по существу активным в качестве связывающего VMAT2 агента, и изомер (+)-β-дигидротетрабеназин, который является значительно менее активным, чем изомер (+)-α-дигидротетрабеназин. Было показано, что (-)-β-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин являются второстепенными метаболитами.

Полученные данные свидетельствуют о том, что (+)-α-дигидротетрабеназин не несет основной ответственности за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин отвечает за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.

Пример 2

Исследование эффекта комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина на двигательную активность и стереотипии у крыс

Эффекты комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина на двигательную активность и стереотипии у крыс исследовали и сравнивали с эффектами индивидуальных изомеров (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина.

Материалы и способы

Оборудование

Open field arena (Арена в тесте «открытое поле»), Med Associates Inc.

Пластиковые шприцы 1 мл, Terumo. Ref: SS-01T1

Игла для кормления животных 15 G, Instech Solomon, Cat: 72-4446

Лабораторные весы Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, Germany

Игла 27 G Terumo Myjector, 0,5 мл, Ref: 8300010463

Пластиковые шприцы 3 мл, Soft-Ject, Ref: 8300005761

Пробирки BD Microtainer K2EDTA Ref: 365975

Матрица 0,75 мл, Alphanum Tubes, Thermo Scientific, Ref: 4274

Микропланшеты Uniplate 24 лунки, 10 мл, Ref: 734-1217

Thermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, центрифуга с охлаждением

Тестируемые животные

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с руководствами Национального института здоровья (National Institute of Health, NIH) по уходу и использованию лабораторных животных, и одобрены National Animal Experiment Board, Финляндия. Для экспериментов использовали самцов CD (Charles River Laboratories, Германия) в диапазоне масс 200-250 г (165-200 г по прибытии). Животных содержали при стандартной температуре (22 ± 1°C) и в среде с контролируемым освещением (освещение с 7 до 20 часов) с неограниченным доступом к пище и воде.

Способы

Двигательную активность крыс тестировали на арене методом «открытого поля». Тест «открытое поле» выполняли на крысах, находящихся в условиях светового цикла и нормального освещения, равномерно распределенного в камерах для тестирования. Пути крыс регистрировали с помощью монитора активности (Med. Associates Inc.).

Дозирование носителя, амфетамина, (+)-α-DHTBZ, (-)-α-DHTBZ, (+)-β-DHTBZ, (-)-β-DHTBZ или рисперидона выполняли до теста LMA. Крыс размещали в центре арены, и путь регистрировали в течение 30 минут. После 30 минут тестирования носитель или амфетамин дозировали и крысу помещали в центр арены, и путь регистрировали в течение 60 минут, при этом общее время тестирования составляло 90 минут.

Конечная точка, образцы крови и обработка тканей

В течение 10 минут после окончания тестирования животных умерщвляли сверхдозой CO₂. Последний образец крови собирали с помощью пункции сердца у всех обработанных соединением крыс из каждой группы, кроме крыс, обработанных носителем. 0,5 мл крови собирали с помощью шприца, прикрепленного к игле 18 G, и помещали в предварительно охлажденные микропробирки K2-EDTA. Микропробирку EDTA несколько раз переворачивали, чтобы смешать EDTA и кровь. Затем пробирки немедленно помещали на жидкий лед и центрифугировали (Heraeus Fresco 17) в течение 10-15 минут после сбора (9,6 × 1000 G/10 × 1000 об/мин, + 4°C в течение 2 мин), и 200 мкл плазмы собирали в 96-пробирочные планшеты (Matrix Technologies ScreenMates 0.75 ml Alphanumeric Round-Bottom Storage tubes, PP) на сухом льду в соответствии с картой образцов.

После сбора крови шея была смещена у основания черепа. Мозг собирали и взвешивали. Вес мозга записывали, и мозг замораживали на сухом льду на 24-луночном планшете.

Образцы плазмы и головного мозга хранили при -80°C на сухом льду до отправки на анализ.

Исследование 1

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, дозированных носителем, (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 1.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином и (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, получающих носитель, (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг или рисперидон в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 минут, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 2.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином и (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали эффект (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином двигательную активность у самцов крыс CD.

(-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг не привел к снижению двигательной активности или уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, были менее сосредоточены на происходящем вокруг. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ, были одинаково активными по сравнению с животными, получавшими носитель-амфетамин, на основании чего можно предположить, что (-)-α-DHTBZ не обладает седативным эффектом, подобным рисперидону.

Исследование 2

Изучали эффекты на стереотипное поведение и пройденное расстояние у крыс после введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе от 0,1 мг/кг до 0,25 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг.

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг или рисперидоном 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 3.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, получавших носитель, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0.25 мг/кг или рисперидон в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 4.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при обеих тестируемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

Исследование 3

Животных распределяли по группам следующим образом:

Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг с (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, обработанных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 5.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группа, обработанная носителем-амфетамином, значительно отличалась. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 6.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали эффект соединений (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ в тестируемой дозе, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ в тестируемой дозе, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

Индуцированная амфетамином двигательная активность была меньше у крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, чем у крыс, обработанных только (+)-α-DHTBZ, несмотря на то, что было показано, что (-)-α-изомер обеспечивает очень небольшое, если таковое вообще имеется, снижение индуцированной двигательной активности.

Исследование 4

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, обработанных носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг или комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 7.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, обработанных носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг или комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 8.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг значительно отличалась. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.

Выводы

В этом исследовании оценивали эффект комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 1 мг/кг и 1,5 мг/кг + 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ при всех тестированных комбинациях и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

По-видимому, существуют взаимодействия между (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, влияющие на способность (+)-α-DHTBZ блокировать амфетамин-индуцированную гиперактивность.

Сравнивая данные для крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, учитывая продемонстрированное отсутствие эффективности взятого в отдельности (-)-α-изомера, нельзя ожидать, что увеличение количества (-)-α-изомера при комбинированном лечении приведет к снижению двигательной активности у тестируемых крыс.

Исследование 5

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, обработанных носителем, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг или (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 9.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, обработанных носителем, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг или (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 10.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались.

Исследование 6

Животных распределяли по группам следующим образом:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 7: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 8: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);

• Группа 9: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин).

Результаты

1. Пройденное расстояние

Крыс, обработанных носителем или дигидротетрабеназином, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Ненормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 11.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группой, обработанной носителем-носителем, все из групп 1 и 3-9 значительно отличались.

2. Стереотипное поведение

Крыс, которых дозировали носителем или дигидротерабеназином, сначала подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Ненормализованное общее стереотипное поведение в течение времени тестирования представлено на фиг. 12.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, носителем-носителем, все группы из 1 и 3-9 значительно отличались.

Комментарии

В исследовании 1 оценивали эффект (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг не приводил к снижению двигательной активности или уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, были менее сосредоточены на том, что происходило вокруг них. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ, были одинаково активными по сравнению с животными, обработанными носителем-амфетамином, что дает основание предполагать, что (-)-α-DHTBZ не оказывает влияния на движение, аналогичного рисперидону.

В исследовании 2 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг приводили к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ в обеих тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг приводили к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

В исследовании 3 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(+)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привела к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

Амфетамин-индуцированная двигательная активность была меньше у крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, чем у крыс, обработанных только (+)-α-DHTBZ, несмотря на то, что было показано, что (-)-α-изомер обеспечивает очень небольшое, если таковое вообще имеется, снижение индуцированной двигательной активности.

В исследовании 4 оценивали эффект комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 1 мг/кг и 1,5 мг/кг + 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ во всех тестированных комбинациях и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной амфетамином. Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ во всех тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

Сравнение данных для крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, учитывая продемонстрированное отсутствие эффективности (-)-α-изомера, взятого в отдельности, удивительным образом было обнаружено, что увеличение количества (-)-α-изомера в комбинированном лечении приводило к снижению двигательной активности у тестируемых крыс.

В исследовании 5 оценивали эффект (+)-β-DHTBZ в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг, и комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

(+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг и комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг и комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг также привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, были менее сосредоточены на том, что происходило вокруг них, и наблюдалось, что крысы, обработанные (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, имели напряженные конечности и частично утратили свой рефлекс выпрямления в конце теста.

В исследовании 6 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.

Группы, обработанные носителем, рисперидоном и всеми комбинациями, содержащими дигидротетрабеназин, привели к снижению двигательной активности и к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.

Результаты, полученные в шести исследованиях, показывают, что комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина будут полезны в лечении двигательных расстройств.

Эквиваленты

Очевидно, что в конкретные варианты осуществления изобретения, описанные выше, могут быть внесены многочисленные модификации и изменения без отступления от принципов, лежащих в основе изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охвачены этой заявкой.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно нейропсихологии, и предназначена для применения терапевтически эффективного количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин, которые взяты в соотношении от 0,5:1 до 20:1, в лечении гиперкинетического двигательного расстройства. Также представлены применение эффективного количества (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции, способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства и способ улучшения эффективности композиции. Техническим результатом группы изобретений является повышение эффективности комбинации (+)- и (-)-α-дигидротетрабеназина в отношении снижения двигательной активности у амфетамин-индуцированных крыс, чем взятый в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназин, несмотря на тот факт, что, как сообщалось ранее, (-)-α-дигидротетрабеназин является слабым ингибитором VMAT2. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр., 12 ил.

1. Применение терапевтически эффективного количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин взяты в соотношении от 0,5:1 до 20:1, в лечении гиперкинетического двигательного расстройства.

2. Применение по п. 1, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки, составляющей от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.

3. Применение по п. 2, в котором субъект представляет собой человека.

4. Применение по п. 1, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.

5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.

6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина не сопровождается какими-либо другими изомерами дигидротетрабеназина.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой рацемическую смесь.

10. Применение по любому из пп. 1-8, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой скалемическую смесь.

11. Применение эффективного количества (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции, содержащей (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль, для улучшения эффективности указанной композиции в профилактике или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин используются в соотношении от 0,5:1 до 20:1.

12. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин взяты в соотношении от 0,5:1 до 20:1.

13. Способ по п. 12, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки, составляющей от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.

14. Способ по п. 13, в котором субъект представляет собой человека.

15. Способ по п. 12, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.

16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.

18. Способ по любому из пп. 12-17, где способ включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.

19. Способ по любому из пп. 12-18, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и

(-)-α-дигидротетрабеназина не сопровождается какими-либо другими изомерами дигидротетрабеназина.

20. Способ по любому из пп. 12-19, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и

(-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой рацемическую смесь.

21. Способ по любому из пп. 12-19, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и

(-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой скалемическую смесь.

22. Способ улучшения эффективности композиции, содержащей (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль, в профилактике или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, включающий совместное введение эффективного количества (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин используются в соотношении от 0,5:1 до 20:1.

название	год	авторы	номер документа
(+)-АЛЬФА-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИН ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДВИГАТЕЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА	2018	Даффилд, Эндрю Джон Пандайа, Анант	RU2771164C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ	2018	Даффилд, Эндрю Джон Пандайа, Анант	RU2783865C2
ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ	2005	Триджетт Роберт Кларк Ян Тертл Роберт Джонстон Грант	RU2365590C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ИНГИБИТОР VMAT2, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2015	Хоар Сэмюэл Роджер Джесс	RU2757221C2
ПРИМЕНЕНИЕ 3,11b-ЦИС-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМОВ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА	2006	Триджетт Роберт Фийу Тьерри	RU2409365C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ	2006	Даффилд Эндрю Джон	RU2407743C2
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКИХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ	2015	О'Брайен Кристофер Ф.	RU2753740C2
3,11b-ЦИС-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ВОСПАЛЕНИЯ	2006	Даффилд Эндрю Джон	RU2409364C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКИХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ	2014	Гавальда Батальа Нурия Инса Боронат Рауль Рейг Боланьо Нурия	RU2685502C2
ПРОИЗВОДНЫЕ α-АМИНОАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ И ВЫЗЫВАЮЩИХ ПРИВЫКАНИЕ РАССТРОЙСТВ	2005	Безана Клаудия Барбанти Елена Иццо Эмануела Талер Флориан Фарьелло Руджеро Сальвати Патрисия Бенатти Лука	RU2403030C2

WO 2010018408 A2, 18.02.2010
CN 102285984 A, 21.12.2011
WO 2015171802 A1, 12.11.2015
WO 2014047167 A1, 27.03.2014
Устройство для регулированияТЕМпЕРАТуРы	1979	Корнеев Дмитрий Дмитриевич Орлов Владимир Николаевич	SU800969A1
US 20120003330 A1, 05.01.2012.

Описание патента на изобретение RU2768738C2

Похожие патенты RU2768738C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 768 738 C2

Формула изобретения RU 2 768 738 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2768738C2

RU 2 768 738 C2