Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области ионообменных композиций для загрузки катионных биологически активных соединений. В частности, изобретение относится к ионообменным композициям на основе частиц водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров.

Уровень техники изобретения

Ионообменные смолы традиционно использовали в области пероральной доставки для обеспечения контролируемого высвобождения и доставки биологически активных соединений, таких как никотин. Целью ионообменных смол является стабилизация биологически активного соединения и в то же время обеспечение контролируемого высвобождения биологически активных соединений, таких как никотин, при пероральном введении. Побочные эффекты биологически активных соединений, такие как раздражение горла, могут быть, таким образом, смягчены, в то время как биологически активные соединения могут доставляться в течение длительного периода времени для увеличения ослабления тяги потребителю, нуждающемуся в этом.

Никотин представляет собой хорошо известный алкалоид с хорошо изученными свойствами, который можно выделить из высушенных листьев Nicotiana tabacum. Его многочисленные коммерческие применения включают такие утилиты, как фумигант, инсектицид и тому подобное. Он имеет терапевтическую ценность при лечении никотиновой абстиненции. Это лечение основано на том факте, что введение никотина в организм легко осуществляется путем курения, т.е. из сигарет, трубок или сигар. Курильщик испытывает удовлетворительные ощущения от такого введения.

В патенте США No. 3901248 описана жевательная композиция как заменитель курения, которая включает основу жевательной резинки и комплекс никотин/катионообменная смола, диспергированный в указанной жевательной резинке. При жевании такой композиции никотин высвобождается в небольших и уменьшенных количествах во рту в течение первых нескольких минут жевания. Композиция незначительно эффективна в вызывании приятного ощущения курения, которое обычно желательно у тех, кто проходит терапию с использованием такой жевательной резинки. Однако, хотя композиция обычно может вызывать меньше побочных эффектов, таких как раздражение горла, пользователь проглатывает большое количество никотина из-за свойств пролонгированного высвобождения, и, следовательно, биодоступность никотина, присутствующего в композиции, может быть относительно низкой.

Хотя ионообменные смолы предшествующего уровня техники, как правило, соответствуют требованиям стабильности и используются в никотиновых продуктах в течение десятилетий, в данной области все еще существует потребность в ионообменных композициях, подходящих для введения через слизистую ротовой полости биологически активных соединений без недостатков предшествующий уровень техники. В частности, в данной области техники существует потребность в ионообменных композициях, которые обеспечивают улучшенную биодоступность биологически активных соединений, таких как никотин.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральной таблетке для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, таблетке, включающей композицию сахарного спирта, включающую одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки, ионообменную композицию, включающую множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением.

Как правило, ионообменная композиция по настоящему изобретению в отличие от традиционных ионообменных смол связана с мукоадгезивными свойствами. Следовательно, при введении ионообменной композиции по настоящему изобретению ионообменная композиция имеет тенденцию прилипать к поверхностям слизистой оболочки, где биологически активные соединения могут доставляться непосредственно к слизистой оболочке полости рта и всасываться в кровоток. Эта характеристика ионообменной композиции может решить различные проблемы предшествующего уровня техники.

Одной из задач, которые могут быть решены в соответствии с изобретением, является улучшение биодоступности биологически активных соединений, т.е. содержание биологически активных соединений в пероральной композиции, которая становится доступной для транспорта через слизистую оболочку полости рта. Другими словами, изобретение служит для решения задач по максимальному использованию активных соединений, доступных для поглощения, и позволяет избежать проглатывания слишком большого количества биологически активных соединений во время использования.

Следовательно, путем максимального использования биологически активных соединений можно избежать некоторых побочных эффектов биологически активных соединений. Например, можно избежать или, по меньшей мере, смягчить неблагоприятное воздействие никотина. Известно, что проглатывание большого количества никотина приводит к раздражению горла и дискомфорту у пользователя. Таким образом, оптимизируя биодоступность биологически активных соединений, можно уменьшить неблагоприятные побочные эффекты согласно изобретению.

Другим следствием настоящего изобретения является то, что более высокое содержание биологически активных соединений может быть использовано в пероральной композиции в результате менее выраженных неблагоприятных побочных эффектов. В том же контексте это также дает возможность получения композиции с более низким содержанием биологически активных соединений и в то же время получения таких же или подобных фармакологических эффектов биологически активных соединений благодаря более высокой биодоступности.

Важно отметить, что ионообменная композиция по настоящему изобретению включает множество частиц, в которых биологически активные соединения могут быть защищены до тех пор, пока они не прилипнут к поверхности слизистой оболочки, где они доставляются непосредственно к слизистой оболочке полости рта и всасываются в кровоток. С таким путем направленной доставки биологически активного соединения в составе частиц к месту действия связано по меньшей мере два преимущества. Во-первых, может быть достигнуто меньшее количество потерь биологически активных соединений. Во-вторых, может быть достигнута более высокая биодоступность. В связи с этим было замечено, что введение водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров без включения их в частицы согласно изобретению приводит к меньшей биодоступности и более высокой степени побочных эффектов.

Неожиданно было обнаружено, что выраженное прилипание частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера по изобретению было связано с более высокой концентрацией биологически активных соединений в дискретных областях слизистой оболочки полости рта. Следовательно, когда частицы по изобретению прилипают к слизистой оболочке полости рта, локальная концентрация биологически активного соединения значительно увеличивается. Не ограничиваясь теорией, считается, что эта локальная высокая концентрация биологически активных соединений приводит к более высокому поглощению биологически активных соединений, таких как никотин.

В контексте преимуществ высокой концентрации биологически активных соединений на слизистой оболочке полости рта и защиты, обеспечиваемой частицами как до их прилипания к слизистой оболочке полости рта, так и во время прилипания к слизистой оболочке полости рта, настоящее изобретение может также служить для увеличения общего поглощение никотина по сравнению с обычными пероральными препаратами с таким же содержанием биологически активных ингредиентов. Кроме того, в этом контексте настоящее изобретение может обеспечить меньше побочных эффектов, связанных с проглатыванием биологически активных соединений.

Согласно изобретению лекарственная форма для перорального применения предпочтительно предназначена для достижения ионообменной композицией слизистой оболочки полости рта в течение определенного времени. Это обеспечивает прилипание к слизистой оболочке полости рта и позволяет подвергать ионообменную композицию воздействию минимального количества слюны. Таким образом, ионообменную композицию предпочтительно получают в форме пероральной таблетки с определенным количеством присутствующего сахарного спирта, который способствует дезинтеграции таблетки и, таким образом, высвобождает ионообменную композицию через относительно короткое время. Такие таблетки могут включать быстро диспергируемые таблетки (FDT) или диспергируемые в полости рта таблетки (ODT), некоторые жевательные таблетки, порошок как таковой и саше.

Как правило, традиционные пастилки не обеспечивают требуемой дезинтеграции, которая позволяет ионообменной композиции достигать слизистой оболочки полости рта в течение короткого периода времени. Однако в некоторых вариантах осуществления ионообменная композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде пастилок и даже в виде нерастворимой в воде части жевательной резинки. В этих вариантах осуществления ионообменная композиция работает аналогично ионообменным смолам и частично удерживается в матрице лекарственной формы в течение продолжительного периода времени. После этого биологически активные соединения высвобождаются в течение продолжительного периода времени. Тем не менее, в отличие от ионообменных смол, анионный мукоадгезивный полимер частично растворяется с течением времени из-за водорастворимой природы полимера, что считается явным преимуществом в отношении биодоступности биологически активных соединений.

Ионообменная композиция по изобретению включает множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением. Ионообменная композиция как таковая может включать дополнительные компоненты или ингредиенты, кроме, по меньшей мере, одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением, такой как буферный агент.

Кроме того, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер нагружен катионным биологически активным соединением, таким как никотин. Ионообменная композиция служит для обеспечения стабильной композиции при хранении как таковой и в форме пероральных таблеток с дополнительными ингредиентами. Кроме того, ионсвязывающие свойства работают аналогичным образом по сравнению с традиционными катионообменными смолами. Высвобождение биологически активных соединений, например, происходит при правильных условиях pH, в то время как при других условиях pH комплекс может быть стабильным. По меньшей мере, один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет сходную функцию, например, со смолой полакрилекс, используемой для загрузки никотина, т.е. имеет пористую структуру.

Традиционные ионообменные смолы представляют собой полимеры, содержащие соответствующим образом замещенные кислотные группы, такие как карбоксильные и сульфоновые для катионообменников; или основные группы, такие как группа четвертичного аммония для анионообменников. Переменными, относящимися к смоле, являются обменная способность; степень поперечного сшивания, определяющая проницаемость смолы, ее способность к набуханию и доступность обменных центров к иону лекарственного средства; эффективный pK(a) обменной группы, определяющий сродство к обмену; и размер частиц смолы, который контролирует доступ к обменным ионам.

В отличие от традиционных смол, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер по настоящему изобретению является водорастворимым. Однако полимеры по настоящему изобретению, как правило, связаны со сходной способностью к замещению боковой группы, кислотными свойствами, набухаемостью, доступом центра обмена к иону лекарственного средства, эффективным значением pK(a) обменной группы, а также размерами частиц.

В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к катионному биологически активному соединению составляет от 2:1 до 20:1.

В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к катионному биологически активному соединению составляет от 2:1 до 15:1.

В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к катионному биологически активному соединению составляет от 2:1 до 10:1.

В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к катионному биологически активному соединению составляет от 3:1 до 8:1.

В одном варианте осуществления изобретения катионное биологически активное соединение включает функциональную группу амина.

В одном варианте осуществления изобретения катионное биологически активное соединение представляет собой никотин.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения катионное биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из бисфосфонатов, каптоприла, фуросемида, метформина, габапентина, леводопы, баклофена, ципрофлоксацина, таннина, прохлорперазина, трамадола, сальбутамола, фуросемида, пирибедила, иринотекана, золмитриптана, клонидина, амфотерицина В, цетилпиридиния, ритодрина, прегабалина и залеплона.

Наиболее предпочтительное в данном случае катионное биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из метформина, сальбутамола и цетилпиридиния. В одном варианте осуществления изобретения катионное биологически активное соединение представляет собой метформин. В одном варианте осуществления изобретения катионное биологически активное соединение представляет собой сальбутамол. В одном варианте осуществления изобретения катионное биологически активное соединение представляет собой цетилпиридиний.

В одном варианте осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 2000 микрон.

В одном варианте осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 1000 микрон.

В одном варианте осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 20 до 500 микрон.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 800 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 700 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 600 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 500 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 20 до 400 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 20 до 400 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 30 до 400 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 40 до 400 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 50 до 400 микрон. В некоторых других вариантах осуществления изобретения средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 50 до 300 микрон.

В одном варианте осуществления изобретения ионообменная композиция включает буферный агент.

В одном варианте осуществления изобретения ионообменная композиция включает буферный агент, выбранный из группы, состоящей из три(гидроксиметил)аминометанового буфера, фосфатного буфера, карбонатного буфера и их комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер является слабокислым.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает карбоксильные функциональные группы.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер выбран из сульфированных полисахаридов, и/или анионных полисахаридов, и/или полиакриловой кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представляет собой ксантановую камедь.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 80 кДа.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 50 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 75 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 100 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 150 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 200 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 250 кДа.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 80 до 3500 кДа.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 80 до 600 кДа.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 50 до 700 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 100 до 600 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 150 до 700 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 200 до 600 кДа. В некоторых других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 250 до 500 кДа.

В одном варианте осуществления изобретения, пероральная таблетка распадается не более чем за 2 минуты при контакте со слюной.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 1 минуту при контакте со слюной.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 30 секунд при контакте со слюной.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 90 секунд при контакте со слюной. В некоторых других вариантах осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 75 секунд при контакте со слюной. В некоторых других вариантах осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 45 секунд при контакте со слюной. В некоторых других вариантах осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 20 секунд при контакте со слюной. В некоторых других вариантах осуществления изобретения пероральная таблетка распадается не более чем за 10 секунд при контакте со слюной.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка представляет собой диспергируемую в полости рта таблетку (ODT). В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка представляет собой быстро диспергируемую таблетку (ODT).

В одном варианте осуществления изобретения, пероральная таблетка представляет собой жевательную таблетку. В этом варианте осуществления пероральную таблетку следует разжевывать при пероральном введении.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 0,1 до 25% масс. таблетки. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 0,5 до 25% масс. таблетки. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 1 до 25% масс. таблетки. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 1 до 20% масс. таблетки. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 5 до 25% масс. таблетки. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 5 до 20% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает буферный агент в количестве от 1 до 5% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает буферный агент, выбранный из группы, состоящей из три(гидроксиметил)аминометанового буфера, фосфатного буфера, карбонатного буфера и их комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает никотин в количестве от 0,5 до 8,0 мг.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает никотин в количестве от 1,0 до 4,0 мг. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает никотин в количестве от 1,0 до 3,0 мг. В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает никотин в количестве от 2,0 до 4,0 мг.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 40% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 60% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают сахарные спирты, выбранные из сорбитола, эритритола, ксилитола, лактитола, мальтитола, маннитола, изомальта и их комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают не-DC частицы сахарного спирта, выбранные из не-DC частиц эритритола, мальтитола, ксилитола, изомальта, и их комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают по меньшей мере 20% масс. не-DC частиц сахарного спирта с размером частиц более 500 мкм.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта, присутствующие в таблетке в массовом соотношении между указанными не-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, от 0,2 до 1,2.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль отличается по композиции от первого модуля.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где первый модуль включает указанную ионообменную композицию.

В одном варианте осуществления изобретения одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль включает гуммиоснову.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант в количестве от 1 до 10% масс. таблетки.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант из поперечно-сшитого поливинилпирролидона.

В одном варианте осуществления изобретения ионообменная композиция образует гель при контакте со слизистой оболочкой полости рта при гидратации слюной.

В некоторых других аспектах изобретения предлагается ионообменная композиция для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающую множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением.

В одном варианте осуществления этого аспекта ионообменная композиция представляет собой порошок.

В одном варианте осуществления этого аспекта ионообменная композиция включена в таблетку.

В одном варианте осуществления этого аспекта ионообменная композиция включена в саше.

В одном варианте осуществления этого аспекта ионообменную композицию получают путем получения водной суспензии по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, добавления никотина и необязательно буферного агента и выпаривания воды из суспензии до получения конечного содержания воды ниже 10% масс. композиции.

В одном варианте осуществления этого аспекта, ионообменную композицию получают путем получения водной дисперсии по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, добавления никотина и, необязательно, буферного агента и осаждения композиции из дисперсии с помощью подходящего агента для получения конечного содержания воды ниже 10% масс. композиции.

В одном варианте осуществления этого аспекта, ионообменная композиция получена с использованием деионизированной воды. В некоторых вариантах осуществления двухвалентные катионы могут присутствовать в воде, которая не является деионизированной. Это может привести к образованию поперечных связей, что не является предпочтительным согласно изобретению. В некоторых других вариантах осуществления одновалентные катионы могут присутствовать в воде, которая не является деионизированной. Это может привести к нежелательной ионообменной конкуренции с биологически активным соединением. Следовательно, если ионообменный комплекс насыщается одновалентными катионами, такими как ионы натрия, еще до того, как никотин будет введен в процессе получения, это может оказать неблагоприятное влияние на такие свойства, как свойства загрузки ионообменной смолы, стабильность и функциональные возможности высвобождения. Предполагается, что, например, если соль альгината натрия нагружена никотином, такое неблагоприятное воздействие может иметь место.

В одном варианте осуществления этого аспекта ионообменная композиция составлена в соответствии с вариантами осуществления таблетки.

В некоторых других аспектах изобретения предлагается ионообменная композиция для доставки через слизистую ротовой полости никотина, причем композиция включает множество частиц по меньшей мере одной смолы полакрилекс, нагруженной никотином, причем смола полакрилекс по меньшей мере частично покрыта по меньшей мере одним водорастворимым анионным мукоадгезивным полимером.

В одном варианте осуществления этого аспекта, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер составлен в соответствии с вариантами осуществления таблетки.

В некоторых других аспектах изобретения предложен способ доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающий стадии i) получения пероральной лекарственной формы, включающей ионообменную композицию, содержащую множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединения, ii) дезинтеграции пероральной лекарственной формы при контакте со слюной без существенной гидратации указанных полимерных частиц, iii) контактирования по меньшей мере части указанных полимерных частиц со слизистой оболочкой полости рта, iv) образования геля в контакте со слизистой оболочкой полости рта путем гидратации указанных полимерных частиц слюной и v) доставки биологически активного соединения на слизистую оболочку полости рта из указанных полимерных частиц.

В одном варианте осуществления этого аспекта, ионообменная композиция составлена в соответствии с вариантами осуществления таблетки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой иллюстрацию свойств частиц водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера по изобретению. Были проведены две серии экспериментов, в которых частицы водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера были добавлены в чашку Петри, содержащую 1 мл очищенной воды. В эксперименте G(IPA) применяли порошок согласно примеру 3. В эксперименте G применяли порошок согласно примеру 1. Снимки были сделаны вначале (T0), через 5 минут (T-5 мин), через 10 минут (T-10 мин) и с добавлением дополнительной воды через 10 минут. Порошок осаждался в воде и был виден в виде дискретных голубых пятен на дне чашки Петри.

Фиг. 2 представляет собой иллюстрацию прилипания к слизистой оболочке полости рта согласно изобретению. Таблетку, полученную в соответствии с Примером 14-4, вводили субъекту, где ионообменную композицию заменяли частицами Примера 1, имеющими синий цвет. Через 5 минут наблюдали окрашивание у субъекта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет пероральную таблетку для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающую композицию сахарного спирта, включающую одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки, ионообменную композицию, включающую множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением.

Используемый в настоящем документе термин «пероральная таблетка» рассматривается как таблетка для перорального применения. В частности, считается, что пероральная таблетка образована таблетированием, т.е. прессованием композиции частиц. Как правило, пероральная таблетка также может называться таблеткой.

Термин “масса пероральной таблетки” или аналогичная формулировка, означающая то же самое, определяется в настоящем контексте как масса пероральной таблетки, не включая массу внешнего покрытия, такого как твердое покрытие, мягкое покрытие и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин ”%” и «процент» относятся к массовым процентам, если не указано иное.

Используемый в настоящем документе термин молекулярная масса или Mw (mw) означает средневесовую молекулярную массу.

Термин «замедленное высвобождение» или «пролонгированное высвобождение» в настоящем документе предназначен для обозначения пролонгированного высвобождения с течением времени. Термин «ускоренное высвобождение», или «быстрое высвобождение», или «высокое высвобождение» в настоящем документе предназначен для обозначения более высокого содержания, высвобождаемого в течение заданного периода времени. Термин «контролируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения вещества из пероральной таблетки с помощью использования активного вещества пероральной таблетки в полости рта субъекта, при этом использование активного вещества контролирует количество высвобождаемого вещества.

Глагол «включать», используемый в настоящем описании и в формуле изобретения, и его спряжения используются в неограничивающем смысле для обозначения того, что элементы, следующие за словом, включены, но элементы, не упомянутые специально, не исключены. Кроме того, ссылка на элемент в форме единственного числа не исключает возможности присутствия более одного из элементов, если только контекст явно не требует наличия одного и только одного из элементов. Таким образом, форма единственного числа обычно означает «по меньшей мере один». Кроме того, слова в форме единственного числа, используемые в настоящем документе в связи со словом включающий или состоящий, означают «один или более». Выражение «один или более» предназначено для обозначения одного, двух, трех или более.

В данном контексте термин «мукоадгезия» или просто «адгезия» используется для описания того, когда две поверхности, одна из которых представляет собой слизь или слизистую оболочку, а другая, как правило, поверхность системы доставки лекарственного средства, удерживаются вместе в течение длительного периода времени с помощью межфазных сил.

Под «ионообменным» подразумевается комплекс (слабый ассоциат), образованный между биологически активным соединением и полимером по изобретению, подразумевается комплекс, образованный между функциональными группами биологически активного соединения (например, амином и пиридином) и функциональными группами полимеров согласно изобретению (например, сульфат, спирт и карбоксилат и т.д.), подразумевается нековалентная связь, образованная между биологически активным соединением и полимером согласно изобретению (например, ионное взаимодействие и образование водородной связи). На комплексообразование между биологически активным соединением и полимером согласно изобретению может влиять окружающая среда (например, рН, растворитель, концентрация и температура).

Формулировка “множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением” или аналогичная формулировка относится к отдельным частицам “из” меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением. В данном контексте термин «из» относится к указанным частицам, состоящим в основном из по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением. Соответственно, формулировка не предназначена для включения «гелей» из компонентов или подобных форм, которые нельзя считать частицами, но конкретно «частиц» компонентов. В частности, гели, высушенные замораживанием или обработанные подобным образом для получения твердой формы, не считаются частицами согласно изобретению.

Термин «не-DC частицы сахарного спирта» относится к частицам сахарного спирта, полученным не методом прямого прессования (не-DC). Следует отметить, что термины «не-DC частицы сахарного спирта» и «не-DC частицы» используются взаимозаменяемо. В данном контексте не-DC частицы сахарного спирта относятся к частицам, которые не были предварительно обработаны путем гранулирования, например, с другими сахарными спиртами или связующими с целью получения так называемых подлежащих прямому прессованию частиц (DC). В данном контексте не-DC частицы сахарного спирта, включают частицы, полученные путем кристаллизации с последующим измельчением, в котором не участвуют другие сахарные спирты или связующие вещества. Таким образом, не-DC частицы сахарного спирта рассматриваются как частицы, состоящие из не-DC сахарного спирта.

В настоящем контексте термин «не-DC области» относится к небольшим объемам или пространствам, образованным во время таблетирования из не-DC частиц не-DC сахарного спирта. Кроме того, каждая из не-DC областей может состоять из одной не-DC частицы сахарного спирта или может содержать более не-DC частиц сахарного спирта. Когда не-DC области являются отчетливыми, т.е. не диффузными, не-DC области могут быть равномерно распределены в таблетке или, по меньшей мере, в одном ее модуле, когда таблетка состоит из двух или более модулей. В таких вариантах осуществления, где не-DC области равномерно распределены в таблетке или по меньшей мере в одном ее модуле, не-DC области могут, таким образом, способствовать равномерному образованию слюны во рту при жевании.

Термин «DC частицы сахарного спирта» относится к частицам сахарного спирта прямого прессования (DC). Следует отметить, что термины «DC частицы сахарного спирта» и «DC частицы» используются взаимозаменяемо. DC частицы сахарного спирта могут быть получены, например, в виде частиц сахарных спиртов, имеющих по своей природе категорию DC, например, сорбитол, или путем гранулирования не-DC сахарного спирта, например, с другими сахарными спиртами или связующими с целью получения так называемых подлежащих прямому прессованию частиц (DC). Кроме того, считается, что гранулирование не-DC сахарного спирта с водой в качестве связующего вещества приводит к получению «DC частиц сахарного спирта» в настоящем контексте.

Используемый в настоящем документе термин “диспергируемая в полости рта таблетка” или “ODT” предназначен для обозначения таблетки, как ее понимает специалист в области таблеток ODT, т.е. твердой лекарственной формы, которая быстро (в течение секунд) распадается без воды при помещении на язык.

Используемый в настоящем документе термин “быстро диспергируемая таблетка” или “FDT” предназначен для обозначения таблетки, как ее понимает специалист в области таблеток FDT, т.е. твердой лекарственной формы, которая быстро (в течение секунд) распадается без воды при помещении на язык.

Используемый в настоящем документе термин «распадаться» относится к разложению указанного объекта до компонентов, фрагментов или частиц. Время распадаемости измеряют in vitro. Измерения in vitro проводят в соответствии с European Pharmacopeia 9.0, section 2.9.1, Disintegration of tablets and capsules.

Используемый в настоящем документе термин «растворение» представляет собой процесс, при котором твердое вещество попадает в растворитель (слюна в полости рта) с образованием раствора. Если не указано иное, растворение подразумевает полное растворение рассматриваемого соединения.

Используемый в настоящем документе термины ”дезинтегрант” относится к ингредиенту, облегчающему распад диспергируемой в полости рта таблетки, когда диспергируемая в полости рта таблетка вступает в контакт со слюной. Дезинтегранты, используемые в рамках изобретения, могут включать крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный крахмал (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмал гликолят и производные крахмала), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, ионообменную смолу и супердезинтегранты, такие как перекрестно-сшитая целлюлоза (такая как натрий карбоксиметилцеллюлоза), перекрестно-сшитый поливинилпирролидон (PVP), сшитый крахмал, сшитая альгиновая кислота, природные супердезинтегранты и силикат кальция. Дезинтегранты часто можно рассматривать как средство, способствующее распаду лекарственной формы на более мелкие фрагменты при введении, что способствует началу растворения лекарственного средства и, в конечном итоге, абсорбции.

Используемый в настоящем документе термин «агент, регулирующий рН» относится к агентам, которые активно корректируют и регулируют значение рН раствора, в который они были добавлены или должны быть добавлены. Таким образом, агентами, регулирующими рН, могут быть кислоты и основания, включая кислотные буферные агенты и щелочные буферные агенты. С другой стороны, агенты, регулирующие рН, не включают вещества и композиции, которые могут влиять на рН только путем разбавления. Кроме того, агенты, регулирующие pH, не включают, например, ароматизаторы, наполнители и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «буферный агент» используется взаимозаменяемо с «буфером» и относится к агентам для получения буферного раствора. Буферные агенты включают кислотные буферные агенты, т.е. для получения буферного раствора с кислым рН, и щелочные буферные агенты, т.е. для получения буферного раствора с щелочным рН.

Когда речь идет об индуцированном образовании слюны, образование слюны проверяют с использованием следующего метода, если не указано иное. Испытуемый субъект воздерживается от еды и питья по меньшей мере 30 минут до начала любого теста. Непосредственно перед введением таблетки в полость рта испытуемый субъект сглатывает. Испытуемый субъект воздерживается от глотания во время теста. Сразу после введения таблетки в полость рта испытуемый субъект начинает жевать таблетку с частотой 1 жевание в секунду в течение 20 секунд. Затем слюну и любые остатки таблетки держат во рту при жевании в течение 10 секунд. Через 30 секунд после начала теста испытуемый субъект сбрасывает слюну, включая любые фрагменты таблетки, в пластиковый стаканчик, который взвешивают. Слюну сбрасывали также через 90 секунд после начала жевания, через 180 секунд после начала жевания, через 300 секунд после начала жевания, через 420 секунд после начала жевания и через 600 секунд после начала жевания. В течение всего времени, испытуемый субъект делает как можно меньше движений и воздерживается от глотания.

Используемый в настоящем документе термин «размер частиц» относится к среднему размеру частиц, определенному в соответствии с European Pharmacopoeia 9.1, при использовании метода испытаний 2.9.38 оценки распределения частиц по размерам с помощью ситового анализа, если не указано иное.

Термин «частица» или аналогичная формулировка предназначена для обозначения отдельной дискретной композиции твердого вещества, такой как гранула или отдельные элементы в порошке, имеющего определенный размер, который может значительно отклоняться.

Используемый в настоящем документе термин «биологически активный ингредиент» или просто «активный ингредиент» относится к веществу, которое является биологически активным и оказывает физиологическое воздействие на организм человека с пользой для организма человека или его части. Активные ингредиенты включают активные фармацевтические ингредиенты, а также другие активные вещества, такие как нутрицевтики.

Термин «высвобождение» в настоящем контексте означает тестирование в условиях «in vivo», если не указано иное. В настоящем контексте, когда таблетку пережевывают, условия “in vivo” подразумевают, что образец пережевывают с частотой жевания 60 жевательных движений в минуту в течение определенного периода времени в группе испытуемых из 8 испытуемых, если не указано иное. Эти испытуемые воздерживаются от еды и питья по меньшей мере 30 минут до начала любого теста. Испытуемые являются здоровыми лицами, назначенными на объективной основе в соответствии с установленными требованиями.

Под терминами «водонерастворимая гуммиоснова», или «гуммиоснова», или «матрица гуммиосновы» или аналогичная формулировка подразумевает главным образом нерастворимые в воде ингредиенты и гидрофобные ингредиенты гуммиосновы. «Гуммиоснова» может включать полимеры гуммиосновы и пластификаторы, воски, эмульгаторы, жиры и/или наполнители.

Используемый в настоящем документе термин «никотин» относится к никотину в любой форме, включая никотин в виде свободного основания, никотиновые соли, никотин, связанный с ионообменными смолами, никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с целлюлозой, такой как микрокристаллическая целлюлоза, например микробного происхождения, или крахмальные микросферы, никотин, связанный с CaCO3, и их смеси. Таким образом, когда речь идет о количествах никотина, количества относятся к количеству чистого никотина. Таким образом, при измерении концентрации никотина, добавленного в виде никотиновой соли, релевантной является масса эквивалентного количества чистого никотина, а не масса соли.

Используемый в настоящем документе термин «никотиновая соль» относится к никотину в ионизированной форме, электростатически связанному с противоионом.

В варианте осуществления изобретения никотиновая соль выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, никотин гидрохлорид и никотин дигидрохлорид), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, никотин хлорида цинка, сульфата никотина, тозилата никотина и их гидратов (например, никотин хлорид цинка моногидрат).

В варианте осуществления изобретения никотиновая соль включает битартрат никотина. В данном контексте битартрат никотина включает его гидраты. Согласно варианту осуществления изобретения никотиновая соль представляет собой водорастворимую никотиновую соль. В настоящем контексте термин «водорастворимая соль» понимается как соль, имеющая растворимость в воде по меньшей мере 10 г соли на 100 мл воды при стандартных лабораторных условиях, включая температуру 25 градусов Цельсия, атмосферное давление и рН 7. Кроме того, следует понимать, что когда никотин включает никотиновую соль, возможно, в сочетании с другими формами никотина, никотиновая соль может состоять только из одной никотиновой соли или может представлять собой комбинацию двух или более никотиновых солей. В варианте осуществления изобретения, никотин предоставлен в форме свободного никотинового основания.

Используемый в настоящем документе термин «высвобождение никотина» относится к никотину, который становится биодоступным, т.е. доступным для абсорбции через слизистую оболочку в ротовой полости. В то время как некоторые формы никотина требуют растворения для обеспечения биодоступности, другие формы могут легко всасываться в организм без растворения.

Используемый в настоящем документе термин «NBT» относится к битартрату никотина и его гидратам.

Никотин (NCT) является основным алкалоидом, содержащимся в табаке и ответственным за аддиктивный потенциал. NCT можно встретить как в форме свободного основания в виде жидкости, так и в виде ионного комплекса в форме соли с противоионом, например, ионом хлорида (Cl-) или ионом сульфата (HSO4-).

Под пролонгированным временем удерживания лекарственного средства внутри полости рта для NCT подразумевается, что никотин находится в ротовой полости в течение более длительного времени, чем показано для композиций, которые не содержат композиции мукоадгезивного никотинового комплекса согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролонгированное время удерживания лекарственного средства внутри полости рта для NCT также может означать, что все количество никотина не смывается со слизистой оболочки рта в течение первых 2 минут, или в течение первых 5 минут, или в течение первых 10 минут. Согласно настоящему изобретению NCT может присутствовать в количестве более 20%, например, 30%, например, 40%, например, 50%, например, 60%, например, 70%, например, 80%, например, 90% в ротовой полости более 10 минут. Согласно настоящему изобретению NCT может присутствовать в количестве более 20%, например, 30%, например, 40%, например, 50%, например, 60%, например, 70%, например, 80%, например, 85% в ротовой полости более 20 минут.

Вопреки ожиданиям, эксперименты показали, что проницаемость никотина через слизистую оболочку щеки относительно незначительно уменьшается при увеличении концентрации никотина. Например, эксперименты показали, что увеличение концентрации никотина со 100 микрограмм/мл до 14000 микрограмм/мл приводит к снижению примерно в два раза. Это очень неожиданно и используется для достижения концентраций никотина в ротовой полости, которые намного выше, чем ранее наблюдаемые или желаемые. Настоящее средство доставки, таким образом, обеспечивает преимущества и нацелено на очень высокое содержание никотина в ротовой полости, тем самым увеличивая поглощение никотина. Кроме того, было установлено, что эффект концентраций никотина, таким образом, по меньшей мере сравним с эффектом регулирования рН в ротовой полости. Это противоречит любым ожиданиям.

В варианте осуществления изобретения, пероральная таблетка включает никотин и агент, регулирующий рН, где состав предназначен для высвобождения содержимого никотина в течение периода 90 секунд при контакте со слюной ротовой полости, и состав предназначен для высвобождения содержимого агента, регулирующего рН, в течение периода 60 секунд при контакте со слюной ротовой полости и, где состав включает никотин в количестве по меньшей мере 0,5 мг, например, никотин в количестве от 0,5 мг до 8 мг, где указанный никотин представлен в виде никотиновой соли, и где никотиновая соль выбрана из аскорбата никотина, аспартата никотина, бензоата никотина, монотартрата никотина, битартрата никотина, хлорида никотина (например, никотин гидрохлорид и никотин дигидрохлорид), цитрата никотина, фумарата никотина, гензитата никотина, лактата никотина, муката никотина, лаурата никотина, левулината никотина, малата никотина перхлората никотина, пирувата никотина, салицилата никотина, сорбата никотина, сукцината никотина, никотин хлорида цинка, сульфата никотина, тозилата никотина и их гидратов (например, никотин хлорид цинка моногидрат).

Вышеупомянутое было достигнуто к удивлению авторов изобретения, поскольку типичные традиционные продукты и общепринятое представление ориентированы на то, чтобы отсрочить расщепление и отсрочить растворение никотина.

Водорастворимый анионный полимер, используемый в настоящем изобретении, может быть синтетическим или природным. Водорастворимый анионный полимер можно классифицировать как линейные, разветвленные, сшитые или сетчатые полимеры. Предпочтительно полимер не является сшитым. По меньшей мере один мукоадгезивный водорастворимый анионный полимер может быть линейным полимером(полимерами). По меньшей мере один мукоадгезивный водорастворимый анионный полимер может представлять собой полимер(полимеры) с разветвленной цепью. По меньшей мере один мукоадгезивный водорастворимый анионный полимер может представлять собой перекрестно-связанный полимер(полимеры) полиакриловой кислоты. По меньшей мере один мукоадгезивный водорастворимый анионный полимер может быть выбран из сульфатированных полисахаридов и/или анионных полисахаридов. Полисахариды представляют собой полимеры моносахаридов, которые могут происходить из растений, экстрактов из морских водорослей (например, каррагенана) или микроорганизмов (например, ксантановая камедь). Полисахариды могут быть анионными (заряженными) и/или сульфатированными.

В одном варианте осуществления состав включает комбинацию по меньшей мере одного мукоадгезивного водорастворимого анионного полимера.

В одном варианте осуществления состав включает комбинацию по меньшей мере одной ксантановой камеди и по меньшей мере одного каррагенана. В одном варианте осуществления состав включает комбинацию по меньшей мере одной ксантановой камеди и по меньшей мере одного карбомера. В одном варианте осуществления состав включает комбинацию по меньшей мере одного каррагенана и по меньшей мере одного карбомера.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера, выбранных из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере три водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

Одним из преимуществ при комбинировании более чем одного анионного мукоадгезивного полимера по изобретению является то, что продолжительность мукоадгезии со слизистой оболочкой полости рта может быть значительно увеличена. Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что абсорбция никотина в слизистой оболочке ротовой полости в результате может быть значительно увеличена в этом варианте осуществления.

Каррагенан представляет собой семейство линейных сульфатированных полисахаридов. Они используются благодаря своим гелеобразующим, загущающим и стабилизирующим свойствам. Существует три основных разновидности каррагена, которые различаются по степени сульфатирования. Каппа-карраген имеет одну сульфатную группу на дисахарид, йота-карраген две, а лямбда-карраген три. Гелькарины представляют собой каррагенаны и представляют собой линейные полимеры.

Gelcarin® GP 379 NF представляет собой йота-каррагенан, который можно использовать для гелеобразования, загущения и стабилизации.

Ксантановая камедь представляет собой полисахарид, используемый в качестве добавки для загущения. Он состоит из повторяющихся пентасахаридных звеньев, включающих глюкозу, маннозу и глюкуроновую кислоту. ксантановые камеди представляют собой полимеры с разветвленной цепью.

XANTURAL® 180 представляет собой продукт ксантановой камеди 80 меш (180 мкм), подходящий для использования в качестве фармацевтического эксципиента. Он предотвращает фазовое разделение суспензий и эмульсий и обеспечивает текучесть продуктов в течение всего срока их годности. XANTURAL® 180 обычно используется в пероральных суспензиях и сиропах.

Карбомер представляет собой высокомолекулярный перекрестно сшитый полимер полиакриловой кислоты, который продается, например, под маркой Carbopol®. Карбополы представляют собой карбомеры.

Ионообменная композиция или пероральный состав могут дополнительно включать по меньшей мере один консервант. По меньшей мере один консервант может быть выбран из спиртов, таких как моноспирты, диолы или полиспирты. В одном варианте осуществления по меньшей мере один консервант представляет собой спирт, выбранный из этанола или пропиленгликоля. По меньшей мере одним консервантом может быть хлоргексидин.

В одном варианте осуществления буфер может быть добавлен в ионообменную композицию или пероральный состав для регулирования pH. Буферы могут способствовать абсорбции никотина. Буфер может быть выбран из группы, состоящей из карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната натрия и бикарбоната натрия, цитрата калия и дикалийфосфата или их смесей.

В одном варианте осуществления изобретения, композиция включает никотин, который не находится в комплексе по меньшей мере с одним мукоадгезивным водорастворимым анионным полимером.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представляет собой каррагенан. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представляет собой карбомер. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.

В одном варианте осуществления изобретения мукоадгезивную оромукозальную лекарственную форму по настоящему изобретению можно вводить человеку-субъекту до 80 раз в день, например, до 70 раз в день, например, до 60 раз в день, например, до 50 раз в день, или меньше. В одном варианте осуществления мукоадгезивную оромукозальную лекарственную форму можно вводить до 6 раз каждый час.

В варианте осуществления изобретения состав дополнительно включает дезинтегрант.

В варианте осуществления изобретения дезинтегрант выбран из крахмала, прежелатинизированного крахмала, модифицированного крахмала (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал 1500, натрия крахмал гликолят и производные крахмала), целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, альгинатов, ионообменной смолы и супердезинтегрантов, таких как перекрестно-сшитая целлюлоза (например, натрий карбоксиметилцеллюлоза), перекрестно-сшитого поливинилпирролидона (PVP), сшитого крахмала, сшитой альгиновой кислоты, природных супердезинтегранто и силиката кальция и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что указанный дезинтегрант облегчает распад и растворение лекарственной формы, в результате чего достигается высвобождение никотина и агента, контролирующего рН.

В данном контексте следует понимать, что указанное применение для облегчения тяги к никотину включает пероральное введение указанной таблетки никотина, распадающейся в полости рта.

В одном варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта. Не-DC частицы предпочтительно обеспечивают таблетку множеством дискретных не-DC областей,

В настоящем контексте не-DC частицы сахарного спирта понимаются и определяются специалистом в данной области со ссылкой на их типичную коммерческую марку. В варианте осуществления изобретения не-DC частицы сахарного спирта не были гранулированы перед таблетированием. Таким образом, не-DC частицы сахарного спирта представлены в виде негранулированных частиц.

Они, как правило, доступны в не-DC форме соответствующего сахарного спирта в виде частиц, которые не были предварительно обработаны путем гранулирования с другими сахарными спиртами или связующими с целью получения так называемых подлежащих прямому прессованию частиц (DC) на основе частиц сахарного спирта, которые сами по себе не подходят для прямого прессования. Такие не-DC частицы сахарного спирта обычно могут состоять из сахарного спирта. Следовательно, не-DC частицы сахарного спирта обычно могут быть частицами, состоящими из сахарного спирта, который не подлежащего прямому прессованию в чистом виде. Примеры сахарных спиртов, которые не подлежат прямому прессованию, когда они представлены в виде частиц, состоящих из рассматриваемого сахарного спирта, включают эритритол, ксилитол, мальтитол, маннитол, лактитол, изомальт, и т.п. Таким образом, предпочтительные сорта не-DC сахарного спирта могут включать частицы чистого сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль отличается по композиции от первого модуля.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где первый модуль включает указанную ионообменную композицию.

В настоящем контексте, “таблетированный в” следует понимать как также позволяющий другим ингредиентам быть частью таблетированного модуля. Следовательно, модуль может содержать дополнительные ингредиенты, кроме одной или нескольких частиц сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта, которые таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль отличается по композиции от первого модуля.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта, которые таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где первый модуль включает указанную ионообменную композицию.

Одним из преимуществ вышеупомянутого варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую механическую прочность, т.е. посредством другой композиции, включающей, например, очень большое количество ингредиентов прямого прессования, таких как сахарные спирты DC.

Дополнительным преимуществом вышеупомянутого варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую нагрузочную способность, например, для активных ингредиентов, отчасти из-за более высокой механической прочности, достигаемой за счет большого количества ингредиентов, подвергаемых прямому прессованию, таких как сахарные спирты DC.

Таким образом, в приведенном выше варианте осуществления указанная группа частиц таблетирована в первый модуль, и где таблетка дополнительно включает вторую группу частиц, которые таблетированы во второй модуль. Первый модуль может быть таблетирован перед вторым модулем или наоборот. В некоторых вариантах осуществления таблетка может включать один или более дополнительных модулей.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля. Таблетка, состоящая из двух или нескольких модулей, будет иметь размеры модулей, каждый из которых сопоставим с объемом полной таблетки. Сопоставимый в настоящем контексте означает, что модули не воспринимаются как мелкие частицы, и модуль должен быть, по меньшей мере, больше, чем 1/20 от полного объема таблетки, предпочтительно больше, чем 1/10 от полного объема таблетки.

В настоящем контексте, модуль предназначен для обозначения множества частиц, спрессованных вместе для формирования целого модуля частиц.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает множество модулей пероральной таблетки. В настоящем контексте применение, например, двух модулей особенно выгодно, поскольку использование не-DC сахарных спиртов, по своей природе может привести к более легкоразрушающейся таблетке или, по меньшей мере, модулю, в котором не-DC сахарные спирты являются. Другими словами, не-DC сахарные спирты могут присутствовать преимущественно в одном модуле, тем самым оптимизируя желаемое слюноотделение и органолептические ощущения от модуля и таблетки как таковой, тогда как другой модуль может служить в качестве подложки, гарантирующей получение желаемой стабильности и истираемости всей таблетки.

Согласно варианту осуществления изобретения таблетка имеет два модуля. Необязательно, покрытие может быть нанесено вокруг двух модулей для формирования конечной таблетки.

Преимущество использования двух модулей описано выше, но следует также отметить, что этот эффект также может быть получен при нанесении слоев самой разной природы. Такое применение может, например, включать использование жевательного модуля и нежевательного модуля, где нежевательные модули содержат не-DC частицы сахарного спирта. Таким образом, нежевательный слой может высвобождать полезные не-DC сахарные спирты и жевательный слой может как стабилизировать таблетку, как описано выше, так и взаимодействовать с не-DC сахарными спиртами, в частности, во время начального высвобождения для создания очень приятной и впечатляющей начальной фазы жевания. Это включает повышенное выделение слюны и влаги.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль включает гуммиоснову.

В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает по меньшей мере два модуля, где одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не-прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта, которые таблетированы в первый модуль и объединены со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль включает гуммиоснову.

В варианте осуществления изобретения указанная группа частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй группой частиц, которые таблетированы во второй модуль, и где второй модуль не включает не-DC частицы сахарного спирта.

В одном варианте осуществления, вторая группа частиц включает большое количество DC сахарных спиртов, такое как большее количество, чем первая группа частиц. Например, вторая группа частиц может включать по меньшей мере 30% масс. DC сахарных спиртов, например, по меньшей мере 50% масс. DC сахарных спиртов, например, по меньшей мере 70% масс. сахарных спиртов. В иллюстративном варианте осуществления вторая группа частиц может включать от 50 до 99,9% масс. сахарных спиртов, например, от 70 до 99% масс. сахарных спиртов. Количество DC сахарного спирта может зависеть от типа и количества активного ингредиента, применяемого в таблетке.

В варианте осуществления изобретения указанная группа частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй группой частиц, которая таблетирована во второй модуль, и где второй модуль представляет собой диспергируемую в полости рта таблетку (ODT).

В варианте осуществления изобретения таблетка представляет собой жевательную таблетку.

В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере 20% масс. не-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм. В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере 30% масс. не-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм. В варианте осуществления изобретения, по меньшей мере 40% масс. не-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

К удивлению автора изобретения, было замечено, что более крупные не-DC частицы сахарного спирта были особенно полезными в соответствии с изобретением. В частности, было замечено, что более крупные не-DC частицы сахарного спирта приводят к индуцированному образованию слюны, т.е. к более высокой общей массе образующейся слюны по сравнению с более мелкими не-DC частицами. Кроме того, очевидный эффект слюнотечения может быть увеличен по сравнению с более мелкими не-DC частицами. Этих результатов автор изобретения не ожидал.

В варианте осуществления изобретения не-DC частицы сахарного спирта представляют собой не-DC частицы эритритола. В варианте осуществления изобретения не-DC частицы сахарного спирта представляют собой не-DC частицы ксилитола. В варианте осуществления изобретения не-DC частицы сахарного спирта представляют собой не-DC частицы изомальта.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% масс. таблетки. В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки. В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки. В варианте осуществления изобретения первый модуль включает указанные не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. первого модуля. В варианте осуществления изобретения, первый модуль включает указанные не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 40% масс. первого модуля.

В варианте осуществления изобретения, указанные DC частицы сахарного спирта включают сахарные спирты, выбранные из DC частиц сорбитола, эритритола, ксилитола, лактитола, мальтитола, маннитола, изомальта, и их комбинаций. Сорбитол является примером сахарного спирта, который считается сортом DC, если он представлен в виде частиц, состоящих из сорбитола, то есть в его чистой форме. С другой стороны, более других сахарных спиртов считаются не относящимися к сорту DC, если они представлены в виде частиц, состоящих из определенного сахарного спирта. Поэтому такие не-DC сахарные спирты обычно перерабатывают в сахарные спирты сорта DC, например, гранулированием их, например, со связующим веществом. Примеры торговых сортов DC сахарных спиртов включают частицы сорбитола, представленные, например, как Neosorb ® P 300 DC от Roquette, частицы маннитола, представленные, например, как Pearlitol ® 300DC или Pearlitol 200 SD от Roquette, мальтитол представленный, например, как SweetPearl ® P 300 DC, ксилитол представленный, например, как Xylisorb ® 200 DC или Xylitab 200 от Dupont.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% масс. таблетки. В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки. В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки. Согласно варианту осуществления изобретения указанная группа частиц включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% масс. Согласно варианту осуществления изобретения первый модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% масс. Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% масс. первого модуля. Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. первого модуля. В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. второго модуля. В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 50% масс. второго модуля. В варианте осуществления изобретения, второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 70% масс. второго модуля. В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 90% масс. второго модуля. В варианте осуществления изобретения DC частицы сахарного спирта во втором модуле выбраны из DC частиц сорбитола, эритритола, ксилитола, лактитола, мальтитола, маннитола, изомальта, и их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает одно или более связующих веществ, отличных от связующих веществ, образующих часть DC частиц сахарного спирта в количестве 0,1-6% масс. таблетки.

Подходящие связующие вещества включают гуммиарабик, метилцеллюлозу, жидкую глюкозу, трагакант, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), крахмалы, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), прежелатинизированный крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (PVP), мальтодекстрин (MD); целлюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловые спирты, полиметакрилаты, коповидон или микрокристаллическую целлюлозу (MCC), отдельно или в комбинации.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения одно или более связующих веществ включают одно или более связующих веществ на основе целлюлозы. В варианте осуществления изобретения одно или более связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) или любую их комбинацию. В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка вклюает связующее вещество гидроксипропилцеллюлозу (HPC) в количестве 0,1-6% масс. таблетки, например, 0,1-5%, например, 0,1-4%, например, 0,1-3%, например, 0,1-2% масс. таблетки. HPC может применяться в качестве особо эффективного связующего вещества. Таким образом, это связующее при использовании с не-DC сахарными спиртами, такими как эритритол, демонстрирует более приятные сенсорное восприятие по сравнению с другими хорошо известными связующими. В частности, эффективным является использование HPC в количестве ниже 4% масс. таблетки, например 0,1-3%, например 0,1-2% масс. таблетки.

В варианте осуществления изобретения не-DC частицы сахарного спирта представляют собой частицы, которые не являются гранулированными, и одно или более связующих веществ присутствуют в виде отдельных компонентов в таблетке.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое соотношение между указанными не-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,2 до 1,2. В варианте осуществления изобретения, таблетка имеет массовое соотношение между указанными не-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 1,0. В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое соотношение между указанными не-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 0,7.

Массовое соотношение между не-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта оказалось значительным согласно варианту осуществления изобретения в том смысле, что должно присутствовать относительно большое количество не-DC частиц сахарного спирта для получения ощущения во рту и вкуса, полученных благодаря изобретению. Однако этот вкус и ощущение во рту также присущи DC частицам сахарного спирта. Примером такой DC частицы сахарного спирта является ксилитол сорта DC, который вместе с не-DC частицами сахарного спирта может обеспечить уникальное ощущение во рту и очень привлекательное для групп испытуемых для тестирования.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает вкусоароматическую добавку. Количество вкусоароматической добавки может, например, составлять от 0,1 до примерно 10% масс. таблетки, например, от 0,1 до примерно 6% масс. таблетки.

Используемые вкусоароматические добавки включают миндаль, миндальное амаретто, яблоко, баварский крем, черная вишня, семена черного кунжута, черника, коричневый сахар, жевательная резинка, ириска, капучино, карамель, карамельный капучино, чизкейк (корочка грехема), перец чили, красный перец с корицей, сладкая вата, сладкая вата как в цирке, гвоздика, кокос, кофе, чистый кофе, двойной шоколад, ароматизотор “energy cow”, имбирь, глутамат, Грэхем крекер, виноградный сок, зеленое яблоко, гавайский пунш, мед, ямайский ром, бурбон Кентукки, киви, “koolada”, лимон, лимонный лайм, табак, кленовый сироп, вишня Мараскино, маршмеллоу, ментол, молочный шоколад, мокко, Mountain Dew^TM, арахисовое масло, пекан, мята перечная, малина, банан, спелый банан, корневое пиво, RY 4, мята колосовая, клубника, сладкие сливки, конфет свит тартс, подсластитель, жареный миндаль, табак, табачная смесь, ванильное мороженое, ванильный капкейк, ванильный рожок, ванилин, вафли, бельгийские вафли, арбуз, взбитый крем, белый шоколад, винтергрен, амаретто, банановый крем, черный орех, ежевика, сливочное масло, “butter rum”, вишня, шоколад с фундуком, булочка с корицей, кола, мятный крем, эгг-ног, английская ириска, гуава, лимонад, лакрица, клен, мятный шоколад, апельсиновый крем, персик, пина колада, ананас, слива, гранат, пралине со сливками, красная лакрица, соленая ириска, клубника-банан, клубника-киви, тропический пунш, тутти фрутти, ваниль или любую их комбинацию.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает частицы, содержащие гуммиоснову, и где таблетка предназначена для пережевывания с образованием связанного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты. В варианте осуществления изобретения пероральная таблетка включает частицы, содержащие гуммиоснову, и где гуммиоснова включает по меньшей мере 5% масс. эластомера.

Конкретное использование относительно высокой доли эластомера в гуммиоснове может быть эффективно использовано для модификации высвобождения активных ингредиентов с точки зрения времени и количества, и эластомер может также обеспечить прочную структуру таблетки, облегчая ее разжевывание до связанного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты. Некоторые активные ингредиенты могут вызвать разрушение остатков, в то время как эластомеры могут повысить когерентность и компенсировать агрессивные активные ингредиенты. В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 10% масс. эластомера. В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 15% масс. эластомера. В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 15% до 25% масс. эластомера. В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 17% до 23% масс. эластомера. В варианте осуществления изобретения, таблетка не содержит гуммиоснову.

Далее исходные вещества будут относиться к смешанным частицам, предназначенным для прессования в таблетку согласно вариантам осуществления изобретения, если не указано иное.

В нижеследующем описании приведены пояснения того, как может быть получена таблетка по изобретению, и дополнительные подробности о том, что можно добавить в композицию по изобретению.

Как правило, процесс получения таблетки по изобретению может осуществляться на одном таблеточном прессе, таком как роторный таблеточный пресс. Но при некоторых обстоятельствах может оказаться полезным применение отдельного таблеточного пресса. Предпочтительно верхний пуансон является выпуклым, что придает верхней поверхности прессованной таблетки вогнутую форму. Следует, конечно, отметить, что форма пуансонов может варьироваться в зависимости от желаемой формы таблетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения прессование таблеток выполняется с усилием от 20 до 50 кН.

В другом варианте осуществления сложные эфиры сахарозы и жирных кислот также могут быть использованы для повышенного высвобождения подсластителей, включая, например, так называемые сильнодействующие подсластители, такие как, например, сахарин, цикламат, аспартам, тауматин, дигидрокалконы, стевиозид, глицирризин или их соли или соединения.

При включении гуммиосновы в композицию сахарные спирты обычно составляют от примерно 5 до примерно 95% масс. таблетки, чаще от примерно 20 до примерно 80% масс., например, 30-70% или 30-60% масс. таблетки.

В таком варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает, помимо уже описанных сахарных спиртов, вещества, выбранные из группы, состоящей из объемных подсластителей, ароматизаторов, сухих связующих веществ, добавок для таблетирования, антислеживающих агентов, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилители абсорбции, буферов, высокоинтенсивных подсластителей, смягчителей, красителей или любой их комбинации.

Искусственные подсластители высокой интенсивности также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные подсластители высокой интенсивности включают, но ими не ограничиваются, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (натуральный интенсивный подсластитель) и тому подобное, самостоятельно или в комбинации. Для обеспечения более продолжительного ощущения сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение по крайней мере части искусственных подсластителей. Способы, такие как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, охлаждение распылением, инкапсуляция в псевдоожиженном слое, консервирование, инкапсулирование в дрожжевых клетках и экструзия, формирующая волокна, могут использоваться для достижения желаемых характеристик высвобождения. Инкапсулирование подсластителей также может быть обеспечено с использованием другого компонента таблетки, такого как смолистое соединение.

Уровень использования искусственного подсластителя будет значительно различаться и будет зависеть от таких факторов, как эффективность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора, а также стоимости. Таким образом, активный уровень искусственного подсластителя может изменяться от примерно 0,001 до примерно 8% масс. (предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 8% масс.). Если включены носители, используемые для инкапсулирования, уровень использования инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции таблеток могут использоваться комбинации сахара и/или несахарных подсластителей.

Таблетка по изобретению может, при необходимости, включать один или более наполнителей/текстурирующих веществ, включая, например, карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальцийфосфаты, полимеры целлюлозы и их комбинации.

ПРИМЕРЫ

Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют различные варианты настоящего изобретения.

Пример 1

Получение частиц ионообменной композиции с бриллиантовым синим

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего дисперсию перемешивали при приблизительно 100°C в течение 6 ч. Добавляли 1,5 мл 1% маточного раствора бриллиантового синего и гелеобразную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч при температуре от 60°C до 80°C. Осаждение осуществляли путем пипетирования 2 мл полимерного геля с помощью пипетки с позитивным вытеснением в 30 мл изопропилового спирта (IPA) в условиях перемешивания. Супернатант отбрасывали. Осадок промывали свежим IPA до тех пор, пока не будет наблюдаться окрашивание растворителя. Оставшуюся воду и IPA выпаривали из осадка до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц.

Пример 2

Получение частиц ионообменной композиции с бриллиантовым синим

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего дисперсию перемешивали при приблизительно 100°C в течение 6 ч. Добавляли 1,5 мл 1% маточного раствора бриллиантового синего и гелеобразную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч при температуре от 60°C до 80°C. Осаждение осуществляли путем пипетирования 2 мл полимерного геля с помощью пипетки с позитивным вытеснением в 30 мл ацетона в условиях перемешивания. Супернатант отбрасывали. Осадок промывали свежим ацетоном до тех пор, пока не будет наблюдаться окрашивание растворителя. Оставшуюся воду и ацетон выпаривали из осадка до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц.

Пример 3

Получение частиц ионообменной композиции с бриллиантовым синим

Изопропиловый спирт (30 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. Добавляли 3 мл водного раствора бриллиантового синего (1%). К смеси медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер, пластиковый стакан закрывали крышкой и перемешивали дисперсию в течение 1 ч. Через 1 ч выстаивания для осаждения порошка супернатант сливали и отбрасывали. IPA выпаривали из остатка, в результате чего получали мелкодисперсный окрашенный полимерный порошок.

Пример 4A

Получение частиц ионообменной композиции с никотином

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего дисперсию перемешивали при приблизительно 100°C в течение 6 ч. Добавляли L-никотин 99% и гелеобразную смесь встряхивали. После этого интенсивно перемешивали в течение 1 ч от 60°C до 80°C. Осаждение осуществляли путем пипетирования 2 мл полимерного геля с помощью пипетки с позитивным вытеснением в 30 мл изопропилового спирта (IPA) в условиях перемешивания. Супернатант сливали и отбрасывали. Оставшуюся воду и IPA выпаривали из осадка до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц.

Пример 4B

Получение частиц ионообменной композиции с никотином

Изопропиловый спирт (30 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. затем добавляли никотин. К смеси медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер, пластиковый стакан закрывали крышкой и перемешивали дисперсию в течение 1 ч. Через 1 ч выстаивания для осаждения порошка супернатант сливали и отбрасывали. IPA выпаривали из остатка, в результате чего получался мелкодисперсный никотинсодержащий полимерный порошок.

Пример 4C

Получение частиц ионообменной композиции с никотином

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего смоченный порошок перемешивали при приблизительно 40°C в течение 30 мин. Добавляли L-никотин 99%, где после суспензию энергично перемешивали в течение 1 ч при температуре от 30°C до 40°C. Воду выпаривали из суспензии до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц.

Пример 5A

Получение смол полакрилекса с бриллиантовым синим с покрытием водорастворимыми анионными мукоадгезивными полимерами

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего дисперсию перемешивали при приблизительно 100°C в течение 6 ч. В другой пластиковый стакан помещали очищенную воду (10 мл) и добавляли исходный раствор бриллиантового синего (1%). После добавления смолы полакрилекс (99% < 300 микрон) в окрашивающий раствор (Amberlite IRP64 от Rohm and Haas, Paris, Cedex, France), смесь также перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Оба раствора смешивали и немедленно осаждали. Осаждение осуществляли путем пипетирования 2 мл смеси полимерного геля с помощью пипетки с позитивным вытеснением в 30 мл изопропилового спирта (IPA) в условиях перемешивания. Супернатант отбрасывали. Осадок промывали свежим IPA до тех пор, пока не будет наблюдаться окрашивание растворителя. Оставшуюся воду и IPA выпаривали из осадка до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц.

Пример 5B

Получение смол никотин полакрилекс с покрытием из водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров

Очищенную воду (10 мл) помещали в пластиковый стакан с завинчивающейся крышкой. В воду медленно добавляли водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер и пластиковый стакан закрывали крышкой, после чего дисперсию перемешивали при приблизительно 100°C в течение 6 ч и охлаждали. После добавления никотиновой смолы полакрилекс (99% < 300 микрон и с содержанием никотина 15% масс.) к раствору (Amberlite IRP64 от Rohm and Haas, Paris, Cedex, France), раствор осаждали. Осаждение осуществляли путем пипетирования 2 мл смеси полимерного геля с помощью пипетки с позитивным вытеснением в 30 мл изопропилового спирта (IPA) в условиях перемешивания. Супернатант отбрасывали. Осадок промывали свежим IPA. Оставшуюся воду и IPA выпаривали из осадка до тех пор, пока структура продукта не становилась практически твердой. Продукт измельчали до заданных средних размеров частиц. Полученный продукт имел содержание никотина, сравнимое с содержанием никотина в исходной смоле полакрилекс поликрилексной смоле.

Пример 6

Получение частиц ионообменной композиции с различными типами водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров

Различные типы водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров применяли в способах примеров 1-5 для получения частиц различных ионообменных композиций.

Таблица 1: Различные типы водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров, применяемых в примерах 1-5. Торговые названия, данные конкретным применяемым полимерам

Пример Тип полимера Торговое название, Поставщик Размер частиц [меш] Пример 6a ι-каррагенан Gelcarin GP 379 NF, FMC 100 (min. 95%) Пример 6b Ксантановая камедь Xantural 180, CP Kelco 80 Пример 6c Карбомер Carbopol 974P NF, Lubrizol Пример 6d Карбомер Carbopol 71 G, Lubrizol 40 (min. 95%)
100 (max. 10%) Пример 6e Карбомер Noveon AA-1 Polycarbophil, Lubrizol Пример 6f карбоксиметилцеллюлоза Ac-Di-Sol, FMC Пример 6g карбоксиметилцеллюлоза -, Sigma-Aldrich Пример 6h полиакриловая кислота -, Aldrich

Пример 7

Получение частиц ионообменной композиции с комбинированными полимерами

Для исследования эффекта комбинации различных анионных мукоадгезивных полимеров частицы ионообменной композиции с комбинированным каррагенаном из примера 6а и ксантановой камедью из примера 6b получали в соответствии со способами примеров 1-5.

Таблица 2: Различные комбинации водорастворимых мукоадгезивных полимеров, применяемые в примерах 1-5

Пример Тип полимера 1 Тип полимера 2 массовое соотношение Пример 7a ι-каррагенан Ксантановая камедь 1:1 Пример 7b ι-каррагенан Ксантановая камедь 2:1

Пример 8

Получение частиц ионообменной композиции с различным рН

Для оценки влияния рН раствора полимера на осаждение ионообменные композиции с полиакриловой кислотой (450 кДа) из примера 6i доводили до различных значений рН путем добавления растворов хлористоводородной кислоты (1 М) или гидроксида натрия (1 М). Частицы получали по способам примеров 1-2.

Таблица 3: Различные рН растворов полимеров, скорректированные хлористоводородной кислотой (1 М) или гидроксидом натрия (1 М).

Пример рН раствора полимера Пример 8a 4 Пример 8b 5 Пример 8c 6 Пример 8d 7 Пример 8e 8 Пример 8f 8,5

Пример 9

Получение частиц ионообменной композиции с различными размерами частиц

Для оценки эффекта различных размеров частиц ионообменные композиции с каррагенаном из примера 6а получали с различными средними размерами частиц в соответствии со способами примеров 1-5.

Таблица 4: Различные средние диаметры частиц в соответствии со способом из примеров 1-5

Пример Средний диаметр частиц Пример 9a 10 микрон Пример 9b 20 микрон Пример 9c 50 микрон Пример 9d 100 микрон Пример 9e 200 микрон Пример 9f 500 микрон

Пример 10

Получение частиц ионообменной композиции с различной никотиновой загрузкой

Для оценки эффекта загрузки катионного биологически активного соединения на водорастворимые анионные мукоадгезивные полимеры никотин загружали в различных соотношениях загрузки к каррагенану из примера 6а в соответствии со способами примеров 1-5.

Таблица 5: Соотношение каррагенана к никотину

Пример Соотношение загрузки каррагенана к никотину Пример 10a 0,5:1 Пример 10b 1:1 Пример 10c 2:1 Пример 10d 4:1 Пример 10e 6:1 Пример 10f 10:1 Пример 10g 20:1 Пример 10h 30:1

Пример 11

Получение частиц ионообменной композиции с различной молекулярной массой

Для оценки эффекта молекулярной массы водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров, применяли различное количество повторяющихся звеньев полиакриловой кислоты из примера 6h в соответствии со способами примеров 1-2.

Таблица 6: Различные молекулярные массы полиакриловой кислоты

Пример Молекулярная масса полиакриловой кислоты Пример 11a 450 кДа Пример 11b 1250 кДа Пример 11c 3000 кДа

Пример 12

Получение пероральных таблеток с различными композициями

Составы быстро диспергируемой таблетки (FDT) с частицами ионообменной композиции (IE) получали на основе примеров 1-11. Пероральные композиции получали с вариациями в соответствии с примерами 6-11.

Конкретные составы быстро диспергируемой таблетки (FDT) приведены ниже. Составы получали с частицами ионообменной композиции (IE), полученными в соответствии с примером 4A. Водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представлял собой ι-каррагенан (пример 6а) со средним размером частиц 100 микрон (пример 9d). Никотиновая нагрузка составляла 1:4 (пример 10d). Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубоко вогнутый, пуансон D. Масса таблетки: 100,0 мг.

Таблица 7 - Композиции быстро диспергируемой таблетки.

FDT(a) FDT(b) FDT(c) FDT(d) FDT(e) FDT(f) IE 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 микрокристаллическая целлюлоза - - - 39,1 39,1 39,1 маннитол DC 79,2 79,2 79,2 39,1 39,1 39,1 Кросповидон 5,0 - - 5,0 - - кроскармеллоза натрия - 5,0 - - 5,0 - натрия крахмал гликолят - - 5,0 - - 5,0 мята перечная 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Ментол 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Сукралоза 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Карбонат натрия 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 диоксид кремния - - - 1,0 1,0 1,0 Стеарат магния 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Количество приведено в мг. FDT= быстро диспергируемая таблетка. IE= Частицы ионообменной композиции. DC= прямо прессуемый

Быстро диспергируемые таблетки изготавливали на лабораторном станке, например, на таблеточном прессе RIVA Piccola для получения двухслойных таблеток. Таблеточный пресс вводили в действие путем регулировки глубины заполнения и силы сжатия, чтобы масса и твердость таблеток соответствовали критериям приемлемости. Во избежание закупоривания может быть включена сила предварительного сжатия.

Таблица 8: Рекомендуемые параметры запуска.

Параметр Требуемое значение Скорость 10-20 об/мин Масса FDT 100 мг +/- 5% Сила сжатия 2-8 кН Толщина N/A* Хрупкость (100 об/мин) < 1% *Дизайн пуансонов не фиксирован. Поскольку кривизна влияет на толщину, толщина не является фиксированной целью на данном этапе разработки.

Критерии приемлемости в отношении хрупкости должны выполняться, чтобы была возможна упаковка полученных быстро диспергируемые таблетки, но в этом варианте осуществления объемный подсластитель и/или наполнитель должны иметь относительно хорошую прессуемость и при этом быстро распадаться.

Быстро диспергируемые таблетки по изобретению могут включать красители. В соответствии с вариантом осуществления изобретения быстро диспергируемые таблетки могут включать окрашивающие агенты и отбеливатели, такие как красители и лаки типа FD&C, фруктовые и овощные экстракты, диоксид титана и их комбинации.

Пример 13

Приготовление пероральных таблеток с готовыми к применению системами

Составы быстро диспергируемой таблетки (FDT) с частицами ионообменной композиции (IE) получали на основе примеров 1-11. Пероральные композиции получали с вариациями в соответствии с примерами 6-11.

Конкретные составы быстро диспергируемой таблетки (FDT) приведены ниже. Составы получали с частицами ионообменной композиции (IE), полученными в соответствии с примером 4A. Водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представлял собой ι-каррагенан (пример 6а) со средним размером частиц 100 микрон (пример 9d). Никотиновая нагрузка составляла 1:4 (пример 10d). Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубоко вогнутый, пуансон D. Масса таблетки: 100,0 мг.

Подходящими для этой цели могут быть, но не ограничиваются ими: Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 или SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma). Эти готовые к использованию системы представляют собой совместно обработанные системы, в которых наполнитель, дезинтегрант, скользящее вещество или аналогичные вещества содержатся в одной порошковой смеси. Это экономит время при работе с несколькими эксципиентами и обеспечивает однородность между эксципиентами.

Таблица 9 - Композиции быстро диспергируемой таблетки.

FDT(g) FDT(h) FDT(i) FDT(j) FDT(k) IE 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Ludiflash 76,7 - - - - Pearlitol Flash - 76,7 - - - SmartEx QD50 - - 76,7 - - F-Melt - - - 78,7 - ProSolv ODT G2 - - - - 78,7 Мята перечная 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 Ментол 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Сукралоза 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Карбонат натрия 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Кросповидон 5,0 5,0 5,0 - - Кроскармеллоза натрия - - - 3,0 - натрия крахмал гликолят - - - - 3,0 Стеарат магния 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Количество приведено в мг. FDT= быстро диспергируемая таблетка. IE=Частицы ионообменной композиции

Пример 14

Приготовление пероральных жевательных таблеток

Составы жевательных таблеток с частицами ионообменной композиции (IE) получали на основе примеров 1-11. Пероральные композиции получали с вариациями в соответствии с примерами 6-11.

Конкретные составы жевательных таблеток приведены ниже. Составы получали с частицами ионообменной композиции (IE), полученными в соответствии с примером 4A. Водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер представлял собой ι-каррагенан (пример 6а) со средним размером частиц 100 микрон (пример 9d). Никотиновая нагрузка составляла 1:4 (пример 10d). Используемый пуансон: 7,00 мм, круглый, неглубоко вогнутый, пуансон D. Масса таблетки: 100,0 мг.

Таблица 10 - Композиции пероральных таблеток для первого слоя двухслойных таблеток, содержащих варианты не-DC сахарных спиртов.

Исходное вещество
(% масс.) Первый слой Пример 14-1 Пример 14-2 Пример 14-3 Пример 14-4 Пример 15-5 Пример 14-6 IE 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 Не-DC ксилитол 50 - - - - - Сорбитол** - 50 - - - - Не-DC изомальт - - 50 - - - Не-DC эритритол - - - 50 - - Не-DC маннитол - - - - 50 - Не-DC мальтитол - - - - - 50 DC изомальт 42,64 42,64 42,64 42,64 42,64 42,64 Вкусовая добавка 4 4 4 4 4 4 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 1 1 1 Связующее HPC 1 1 1 1 1 1 Устойчивость к раздавливанию [Н]* 160 >350 190 142 90 174 Истираемость 0,74 0,25 0,63 1,30 1,45 1,00 Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную устойчивость к раздавливанию, которая может быть измерена до 350 Н. **негранулированный сорбитол. IE=Частицы ионообменной композиции.

Таблица 11 - Композиции пероральных таблеток для первого слоя двухслойных таблеток, содержащих варианты не-DC сахарных спиртов

Исходное вещество
(% масс.) Первый слой Пример 14-7 Пример 14-8 Пример 14-9 Пример 14-10 Пример 14-11 Пример 14-12 IE 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 Не-DC ксилитол 50 - - - - - Сорбитол** - 50 - - - - Не-DC изомальт - - 50 - - - Не-DC эритритол - - - 50 - - Не-DC маннитол - - - - 50 - Не-DC мальтитол - - - - - 50 Сорбитол 43,69 43,69 43,69 43,69 43,69 43,69 Вкусовая добавка 4 4 4 4 4 4 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 1 1 1 Связующее HPC 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Устойчивость к раздавливанию [Н]* 190 >350 270 170 120 210 Истираемость 0,65 0,12 0,87 1,13 1,25 0,88 Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную устойчивость к раздавливанию, которая может быть измерена до 350 Н. **негранулированный сорбитол. IE=Частицы ионообменной композиции.

Таблица 12 - Композиции пероральных таблеток для второго слоя двухслойных таблеток.

Исходное вещество
(% масс.) Второй слой Пример 14-1-14-12 Пример 14-13-14-24 Пример 14-25-14-36 DC мальтитол 94,75 - - DC ксилитол - 94,75 - DC изомальт - - 94,75 Вкусовая добавка 4 4 4 HIS 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки.

Таблица 13 - Композиции пероральных таблеток для двухслойных таблеток, содержащих варианты DC-сахарных спиртов.

Исходное вещество
(% масс.)
Первый слой Пример 14-37 Пример 14-38 Не-DC эритритол 50 50 DC изомальт 43,75 43,75 Вкусовая добавка 4 4 HIS 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 Связующее HPC 1 1 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой IE 0,56 0,56 DC эритритол 94,19 - DC маннитол - 94,19 Вкусовая добавка 4 4 HIS 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 Устойчивость к раздавливанию [Н]* 140 182 Истираемость 1,25 1,68 Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную устойчивость к раздавливанию, которая может быть измерена до 350 Н. IE=Частицы ионообменной композиции.

Таблица 13А - Композиции пероральных таблеток для двухслойных таблеток, содержащих варианты анионных полимеров.

Исходное вещество
(% масс.)
Первый слой Пример 14-38A Пример 14-38B Не-DC эритритол 50 50 DC изомальт 43,75 43,75 Вкусовая добавка 4 4 HIS 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 Связующее HPC 1 1 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой ι-каррагенан 0,56 0,37 Ксантановая камедь - 0,18 DC ксилитол 94,19 94,19 Вкусовая добавка 4 4 HIS 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. ι-каррагенан в примере 14-38A= частица ионообменной композиции из примера 6a. ι-каррагенан в комбинации с ксантановой камедью в примере 14-38B=частица ионообменной композиции из примера 7b.

Последовательность технологических операций

Каждую из композиций, указанных в приведенных выше таблицах 10 и 11 и 12, перерабатывают в двухслойные таблетки с композициями, описанными в примерах 14-1-14-12, 14-13-14-24 и 14-25-14-36. Другими словами, примеры 14-1-14-12 представляют собой двухслойные таблетки с первым слоем в соответствии с таблицами 10 и 11, и второй слой основан главным образом на DC мальтитоле. В примерах 14-13-14-24 второй слой в основном основан на DC ксилитоле. В примерах 14-25-14-36 второй слой в основном основан на DC изомальте, как показано в таблице 12.

Композиции из таблицы 13 и 13А аналогичным образом перерабатывают в соответствующие двухслойные таблетки каждой из композиций, как указано в примере 14-37 и примере 14-38, а также в примере 14-38А и примере 14-38В.

Для каждого примера 14-1-14-38, а также примера 14-38A и примера 14-38B исходные вещества просеивают через сито с размером ячеек 1600 микрон, а затем отмеряют необходимые количества в соответствии с примерами композиций в таблицах 10-13 и 13A.

Затем отмеренные количества добавляют в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и перемешивают при 50 об/мин в течение 5 минут. MgSt добавляли через 4 минуты смешивания.

Затем смеси таблетируют с помощью Piccola RIVA DC-SC-041-2 или Fette 3090i.

Используемые формы имеют круглое поперечное сечение диаметром 16 мм и выполнены полыми для получения таблеток, которые являются выпуклыми и/или изогнутыми. Очевидно, что другие размеры и формы пресс-формы могут быть применены в пределах объема изобретения.

Полученные таблетки в соответствии с примерами 14-1-14-38, а также примером 14-38А и примером 14-38В, затем получают путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки примеров 14-1-14-38, а также примера 14-38А и примера 14-38В, второй слой, как показано в таблице 12 и упоминается как второй слой в таблице 13 и таблице 13А, сначала прессуют при первой относительно низкой силе давления. Смешанную композицию так называемого первого слоя, т.е. композиции из таблиц 10 и 11 и первого слоя из таблицы 13 и таблицы 13А, затем подают в форму, а затем конечную двухслойную таблетку прессуют при более высоком давлении, чем давление, применяемое на первые слои, в результате чего получают окончательные двухслойные таблетки в соответствии с примерами 14-1-14-38, а также примером 14-38А и примером 14-38В. Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки примеров 14-1-14-38, а также примера 14-38A и примера 14-38B, представляют собой таблетки по 1,8 грамма и, что первый слой таблеток весит 0,9 г и второй слой таблеток весит 0,9 г.

Спецификации соответствующих соединений, применяемых в примерах, описанных выше, перечислены ниже.

HPC: гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

Не-DC ксилитол: Xivia C от Dupont

Негранулированный сорбитол от PharmSorbidex от Cargill

Не-DC изомальт: Isomalt GS от Beneo Paltinit

Не-DC маннитол: Pearlitol от Roquette

Не-DC мальтитол: Maltisorb. P200 от Roquette

Не-DC эритритол: Zerose 16952 от Cargill

DC эритритол -Zerose 16966 от Cargill

DC ксилитол - Xylitab 200 от Dupont

DC изомальт - Isomalt DC 101 от Beneo Paltinit

DC маннитол - Pearlitol SD200 от Roquette

DC мальтитол - Sweetpearl 300 DC от Roquette

Примеры 14-39-14-41

Таблица 14 - Композиции для пероральных таблеток 1,8 г.

Исходное вещество
(% масс.) l слой Пример 14-39 Пример 14-40 Пример 14-41 IE 0,56 0,56 0,56 DC изомальт 44,44 34,44 - Не-DC эритритол 48,75 43,75 48,75 DC CaCO3 - 15 44,44 Вкусовая добавка 4 4 4 HIS 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 Связующее HPC 1 1 1 Количества даны в % масс. таблетки. IE=Частицы ионообменной композиции.

Все ингредиенты были получены в виде порошка.

DC изомальт - Isomalt DC 101 от Beneo Paltinit

Не-DC эритритол: Zerose 16952 от Cargill

HPC: гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

DC CaCO3: Scoralite 97 PVP от Scora

Последовательность технологических операций

Для каждого примера 14-39-14-41, исходные вещества просеивают через сито с размером ячеек 1600 микрон, а затем отмеряют необходимые количества в соответствии с примерами композиций в таблице 14.

Для каждого примера отмеренные количества затем добавляют в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и перемешивают при 50 об/мин в течение 4 минут, а затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще одну минуту.

Полученные таблетки в соответствии с примерами 14-39-14-41 затем получают путем таблетирования смесей с помощью Piccola RIVA DC-SC-041-2. Также можно использовать Fette 3090i.

Оценка

Таблица 15 - Сенсорная оценка примеров 14-13-14-18

Пример Общее сенсорное восприятие
Хорошо/
Приемлемо(Acc)/Плохо Подходящая быстрорастворимая жевательная таблетка Начальный эффект увлажнения
1-5
1 низкий
5 высокий 14-13 Acc Немного тяжелое начальное жевание, распадается с ощущением хруста, много крупных частиц в течение длительного времени 4 14-14 Плохо Неприемлемое жесткое жевание - не разжевывается или полностью растворяется в течение первых 30 секунд. 2 14-15 Плохо Очень твердая и трудно распадается. Слюна увеличивается, но много крупных нерастворенных частиц, хотя первые 30 сек. 3 14-16 Хорошо Приятная хрустящая быстрорастворимая таблетка 5 14-17 Плохо Мягкое начальное жевание, различное ощущение во рту.
Ощущение липкости. Не растворяется достаточно быстро или не дает приятного эффекта увлажнения 2 14-18 Плохо Тяжелое начальное жевание. Сильное крошкование и ощущение песка. Выделение слюны, но ощущение жидкости с песком 4

Вышеупомянутые двухслойные таблетки примеров 14-13-14-18 оценивали по трем параметрам с помощью контрольной группы.

Двумя параметрами были пригодность в качестве жевательной таблетки, а одним параметром был воспринимаемый эффект увлажнения. Из-за более сложной природы двухслойной таблетки оценивали еще два параметра, а именно устойчивость к раздавливанию и истираемость.

В первую очередь было отмечено, что эффект увлажнения считается относительно высоким для примеров 14-13, 14-15, 14-16 и 14-18, т.е. примеров на основе не-DC ксилитола, не-DC изомальта, не-DC эритритола и не-DC мальтитола. Эффект увлажнения считается репрезентативным или равным описанному в другом месте эффекту слюноотделения.

Контрольная группа четко указала, что общий процесс жевания и ощущение во рту были не менее впечатляющими по сравнению с примером 14-16 на основе не-DC эритритола. Также было отмечено, что контрольная группа определила не-DC ксилитол примера 14-13 и не-DC мальтитол примера 14-18, как обладающие впечатляющим эффектом увлажнения по сравнению, например, с примером на основе сорбитола.

В качестве дополнения к сенсорной оценке измеряли устойчивость к раздавливанию и истираемость, и указана в примерах 14-13-14-24, т.е. со ссылкой на двухслойную таблетку с первым слоем, как указано в таблице 10 и таблице 11, и вторым слоем, основанным главным образом на DC-ксилите, как указано в таблице 12.

Устойчивость к раздавливанию определяли в соответствии с European Pharmacopoeia 9.1, методом испытаний 2.9.8. с помощью модели фармацевтического тестера устойчивости к раздавливанию Pharma Test тип PTB 311.

Истираемость определяли в соответствии с European Pharmacopoeia 9.1, методом испытаний 2.9.7. с помощью фармацевтического тестера истираемости PTF 10E от Pharma Test.

Отмечено, что образование слюны от всех не-DC сахарных спиртов, вначале впечатляет, но также отмечается, что образование слюны с течением времени не менее удивительно по отношению к примеру 14-16. Таким образом, отмечается, что эффект слюноотделения усиливается через очень долгое время после того, как большая часть таблетки на основе не-DC эритритола была проглочена или собрана во время измерения. Также обнаружено, что относительно низкий начальный воспринимаемый эффект слюноотделения примера 14-14, то есть пример на основе сорбитола, подтверждает сенсорную оценку, как указано выше.

Пример 14-42-14-43. Получение двухслойных таблеток с ODT таблеткой

Таблица 16 - Композиции пероральных таблеток для двухслойных таблеток, где слой, содержащий Pearlitol Flash, представляет собой слой ODT

Исходное вещество
(% масс.)
Первый слой Пример 14-42 Пример 14-43 Не-DC эритритол 50 50 DC изомальт - 44,75 Pearlitol Flash** 44,75 - Вкусовая добавка 2 2 HIS 0,25 0,25 Стеарат магния 2 2 Связующее HPC 1 1 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой IE 0,74 0,74 Pearlitol Flash** - 97,06 DC ксилитол 97,06 - Вкусовая добавка 1 1 HIS 0,2 0,2 Стеарат магния 1 1 Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. Pearlitol Flash** является торговой маркой Roquette и представляет собой соединение, сочетающее прочность с быстрым распадом и состоящее из маннитола и крахмала, специально разработанных для расщепляющих свойств, мгновенно тающих во рту и образующих кремообразную, слегка сладкую текстуру. IE=Частицы ионообменной композиции.

Таблица 17 - Композиция пероральных таблеток для двухслойных таблеток, где слой 2 представляет собой ODT слой.

Исходное вещество
(% масс.)
Первый слой Пример 14-43B Не-DC эритритол 55 DC изомальт 34,75 Вкусовая добавка 4 HIS 0,25 Стеарат магния 1 Связующее HPC 5 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой IE 1,67 DC маннитол 83,33 Микрокристаллическая целлюлоза (MCC) 5 Связующее Кросповидон 8 Вкусовая добавка 1 HIS 1 Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 75:25. Масса таблетки составляет 1,2 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,90 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,30 г. Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. Было замечено, что слой ODT распадается в течение 60 секунд. IE=Частицы ионообменной композиции.

Пример 14-44-14-46 Получение с различными уровнями не-DC сахарного спирта

Таблица 18 - Композиции пероральных таблеток для двухслойных таблеток.

Исходное вещество
(% масс.) l слой Пример 14-44 Пример 14-45 Пример 14-46 Не-DC эритритол 5 50 82 DC изомальт 90,8 43,8 9,8 Вкусовая добавка 3 3 3 HIS 0,2 0,2 0,2 Связующее HPC 1 3 5 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой IE 0,74 0,74 0,74 DC ксилитол 91,16 91,16 91,16 DC CaCO3 5 5 5 Вкусовая добавка 3 3 3 HIS 0,1 0,1 0,1 Устойчивость к раздавливанию [Н]* 140 100 55 Истираемость 0,70 1,98 5,8 Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную устойчивость к раздавливанию, которая может быть измерена до 350 Н. IE=Частицы ионообменной композиции.

Пример 14-47-14-50 Получение с различными уровнями не-DC сахарного спирта

Таблица 19 - Композиции пероральных таблеток для двухслойных таблеток.

Исходное вещество
(% масс.) l слой Пример 14-47 Пример 14-48 Пример 14-49 Пример 14-50 IE 0,91 0,91 0,91 0,91 DC эритритол 0 20 30 50 Не-DC эритритол 50 30 20 0 DC изомальт 42,89 42,89 42,89 42,89 Вкусовая добавка 3 3 3 3 HIS 0,2 0,2 0,2 0,2 Связующее HPC 3 3 3 3 Исходное вещество
(% масс.) Второй слой DC ксилитол 91,9 91,9 91,9 91,9 DC CaCO3 5 5 5 5 Вкусовая добавка 3 3 3 3 HIS 0,1 0,1 0,1 0,1 Устойчивость к раздавливанию [Н]* 77 97 109 133 Истираемость 2,01 0,73 0,53 0,45 Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества даны в % масс. соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную устойчивость к раздавливанию, которая может быть измерена до 350 Н. IE=Частицы ионообменной композиции.

Последовательность технологических операций

Каждую из композиций, указанных в приведенных выше таблицах 16, 17, 18 и 19, перерабатывают в двухслойные таблетки с композициями, описанными в примерах 14-42-14-50 и 14-43B.

Для каждого примера 14-42-14-50 и 14-43B исходные вещества просеивают через сито с размером ячеек 1600 микрон, а затем отмеряют необходимое количество в соответствии с примерами композиций.

Затем отмеренные количества добавляли в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и перемешивали при 50 об/мин в течение 5 минут. При необходимости, стеарат магния добавляли после 4 минут смешивания.

Затем смеси таблетируют с помощью Piccola RIVA DC-SC-041-2 или Fette 3090i.

Используемые формы имеют круглое поперечное сечение диаметром 16 мм и выполнены полыми для получения таблеток, которые являются выпуклыми и/или изогнутыми. Очевидно, что другие размеры и формы пресс-формы могут быть применены в пределах объема изобретения.

Полученные таблетки в соответствии с примерами 14-42-14-50 и 43B, затем получают путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки примеров 14-44-14-50, второй слой сначала прессуют при первой относительно низкой силе давления. Смешанную композицию так называемого первого слоя затем подают в форму, а затем конечную двухслойную таблетку прессуют при более высоком давлении, чем давление, применяемое на первые слои, в результате чего получают окончательные двухслойные таблетки в соответствии с примерами 14-44-14-50. Для примера 14-42-14-43 и 14-43B, первый слой сначала прессуют при первой относительно низкой силе давления. Смешанную композицию так называемого второго слоя затем подают в форму, а окончательную двухслойную таблетку затем прессуют при более высоком давлении, чем давление, прикладываемое к первым слоям, в результате чего получают конечные двухслойные таблетки в соответствии с примером 14-42-14-43 и 14-43B.

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки примеров 14-42-14-43 представляют собой таблетки по 1,5 грамма и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г.

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки примера 14-43B представляют собой таблетки по 1,2 грамма и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 75:25. Масса таблетки составляет 1,2 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,90 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,30 г

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки примеров 14-44-14-50 представляют собой таблетки по 1,5 грамма и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Таким образом, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г.

Спецификации соответствующих соединений, применяемых в примерах, описанных выше, перечислены ниже.

HPC: гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

Не-DC ксилитол: Xivia C от Dupont

Негранулированный сорбитол от PharmSorbidex от Cargill

Не-DC изомальт: Isomalt GS от Beneo Paltinit

Не-DC маннитол: Pearlitol от Roquette

Не-DC мальтитол: Maltisorb. P200 от Roquette

Не-DC эритритол: Zerose 16952 от Cargill

DC эритритол -Zerose 16966 от Cargill

DC ксилитол - Xylitab 200 от Dupont

DC изомальт - Isomalt DC 101 от Beneo Paltinit

DC маннитол - Pearlitol SD200 от Roquette

DC мальтитол - Sweetpearl 300 DC от Roquette

DC CaCO3: Scoralite 97 PVP от Scora

Pearlitol Flash является торговой маркой Roquette

Микрокристаллическая целлюлоза (MCC): Avicel PH-105 от FMC

Кросповидон: Kollidon CL-SF от BASF

Пример 15

Дезинтеграция таблеток с никотином

Дезинтеграцию in vitro быстро диспергируемых таблеток FDT(a)-(f) и FDT(g)-(k) проводили в соответствии с European Pharmacopeia 9.0, раздел 2.9.1, Disintegration of tablets and capsules. Как описано в примерах, каждая партия была изготовлена в виде различных подпартий таблеток, где сила сжатия варьировалась, и, следовательно, выходные параметры, такие как твердость и истираемость, также будут различаться. Эти выходные параметры также влияют на дезинтеграцию in vitro. Результаты FDT(a)-(f) представлены в таблице 20. Приведены минимальное и максимальное значения измеренной дезинтеграции, которые более или менее зависят от твердости.

Таблица 20 - Дезинтеграция in vitro, твердость, истираемость.

Средняя дезинтеграция (сек) Средняя твердость
(Н) Средняя истираемость (%) Min (сек) Max (сек) Min (Н) Max (Н) Min (%) Max (%) FDT(a) 21 24 14 63 0,0 0,3 FDT(b) 23 98 12 50 0,0 0,6 FDT(c) 29 177 14 55 0,0 0,5 FDT(d) 15 177 19 62 0,0 0,0 FDT(e) 13 175 15 45 0,0 0,2 FDT(f) 11 259 14 43 0,0 0,2 Время указано в секундах

При просмотре, например, FDT(a), минимальное среднее время распадаемости 21 секунда соответствует таблетке, спрессованной с минимальной средней твердостью 14 Н, и аналогичным образом максимальное среднее время распадаемости 24 секунды соответствует другой таблетке, спрессованной с максимальной средней твердостью 63 Н. Таким образом, таблетка со средней истираемостью 0,3% FDT(a) соответствует таблетке со средней твердостью 63 Н. Другими словами, в таблице 4 FDT(a) относится к двум разным таблеткам, спрессованным при двух разных давлениях, связь указана выше.

Результаты для FDT(g)-(k) представлены в таблице 21.

Таблица 21 - Дезинтеграция in vitro, твердость, истираемость.

Средняя дезинтеграция in vitro (сек) Средняя твердость (Н) Средняя истираемость (%) Min (сек) Max (сек) Min (Н) Max (Н) Min (%) Max (%) FDT(g) 120 210 17 22 N/A 0,5 FDT(h) 40 80 16 24 0,5 0,8 FDT(i) 10 46 17 22 0,3 0,3 FDT(j) 42 150 17 22 0,7 1,0 FDT(k) 45 201 17 22 0,6 0,9 Время указано в секундах

Видно, что дезинтеграция in vitro может сильно варьироваться между описанными быстро диспергируемыми таблетками. Таким образом, желаемый профиль дезинтеграции может быть использован вместе с высоким значением pH in vivo, благодаря чему никотин может быть использован более эффективно. Наиболее предпочтительно, чтобы профиль дезинтеграции in vitro был ниже 60 секунд, поскольку он обеспечивал бы высокую концентрацию никотина в комбинации с относительно высоким pH in vivo.

Дезинтеграция in vitro представляет собой быстрый способ определения времени и механизма действия таблеток. Более предпочтительно или в комбинации измеряют дезинтеграцию in vivo. Время распадаемости in vivo представляет собой значение фактической дезинтеграции (распада) сублингвальной таблетки под языком. В таблицах 22 и 23 представлены результаты дезинтеграции in vivo.

Таблица 22 - Дезинтеграция in vivo

Средняя дезинтеграция in vivo (сек) Min (сек) Max (сек) FDT(a) 34 52 FDT(b) 18 27 FDT(c) 37 N/A FDT(d) 42 N/A FDT(e) 46 N/A Время указано в секундах

Таблица 23 - Дезинтеграция in vivo

Средняя дезинтеграция in vivo (sec) Min (сек) Max (сек) FDT(g) 19 40 FDT(h) 13 48 FDT(i) 32 80 FDT(j) N/A 56 FDT(k) N/A 81 Время указано в секундах

Как было признано в отношении результатов дезинтеграции in vitro, приведенных выше, скорость дезинтеграции in vivo может варьироваться между описанными партиями. Время распадаемости должно быть завершено в течение 60 секунд с момента начала распада или предпочтительно быстрее.

Пример 16

Оценка пероральных таблеток в отношении чувства жжения, биодоступности, адгезии к слизистой оболочке полости рта и стабильности

В целом эксперименты показали, что пероральные таблетки с включением ионообменных композиций приводят к меньшему жжению катионного биологически активного соединения, включая никотин, по сравнению с обычными таблетками. Также в экспериментах установлено, что таблетки приводят к повышению биодоступности катионного биологически активного соединения, включая никотин.

Кроме того, эксперименты показали, что ионообменные частицы особенно полезны для уменьшения жжения никотина и побочных эффектов, связанных с никотином, а также для увеличения биодоступности никотина. То, что ионообменные композиции были составлены в виде частиц, было особенно полезным в соответствии с изобретением. Важно отметить, что адгезия частиц к слизистой оболочке полости рта при использовании пероральных таблеток имело место в значительной степени. Таким образом, частицы согласно изобретению, находящиеся в контакте со слизистой оболочкой полости рта, служат для доставки никотина для поглощения слизистой оболочкой и в значительной степени способствуют повышению биодоступности и маскированию вкуса катионного биологически активного соединения, такого как никотин.

Таблица 24 ниже иллюстрирует пример адгезии одного из анионных полимеров согласно изобретению при формировании в частицы. Здесь видно, что мукоадгезия была очень благоприятной в примере 14-38A, намного больше, чем ожидал автор изобретения. Кроме того, результат для этой порошковой ионообменной композиции согласно изобретению был намного лучше, чем можно было бы ожидать, если бы анионный полимер присутствовал в геле. Кроме того, можно видеть, что мукоадгезия была еще более благоприятной в примере 14-38B, где применяли комбинацию двух анионных полимеров согласно изобретению.

Таблица 24 - Адгезия in vivo.

Пример 14-38A Пример 14-38B Мукоадгезия (мин) 5 10-15 Время указано в минутах.

Особенно благоприятные результаты были выявлены в отношении этих эффектов при среднем диаметре частиц водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, нагруженного катионным биологически активным соединением, таким как никотин, в определенном диапазоне. Молекулярная масса водорастворимого анионного полимера также влияла на свойства в отношении как биодоступности, так и побочных эффектов. Комбинация водорастворимых анионных мукоадгезивных полимеров была особенно эффективной в некоторых вариантах осуществления в отношении адгезии к слизистой оболочке полости рта.

Фиг. 1 представляет собой иллюстрацию свойств частиц водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера по изобретению. Были проведены две серии экспериментов, в которых частицы водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера добавляли в чашку Петри, содержащую 1 мл очищенной воды. В эксперименте G(IPA) применяли порошок согласно примеру 3. В эксперименте G применяли порошок согласно примеру 1. Снимки делали вначале (T0), через 5 минут (T-5 мин), через 10 минут (T-10 мин) и с добавлением дополнительного количества воды через 10 минут. Порошок осаждался в воде и был виден в виде дискретных голубых пятен на дне чашки Петри. Со временем синий цвет приобретал большую интенсивность. В частности, в эксперименте G было видно, что дискретные синие области были более выражены через 5 и 10 минут. Это указывает на принцип адгезии путем гидратации. Произошло набухание, и частицы водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера по изобретению увеличились в размере.

Фиг. 2 представляет собой иллюстрацию адгезии к слизистой оболочке полости рта согласно изобретению. Таблетку, полученную в соответствии с примером 14-4, вводили субъекту, где ионообменная композиция была заменена частицами примера 1, имеющими синий цвет. Через 5 минут наблюдали за окрашиванием у субъекта. Видно, что синий цвет остается на слизистой оболочке полости рта даже через 5 минут. Это указывает на принцип адгезии путем гидратации. Произошло набухание, и частицы водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера по изобретению увеличились в размере.

Наконец, было замечено, что стабильность пероральных таблеток и ионообменных частиц сравнима со стабильностью обычных ионообменных систем. Было обнаружено, что некоторая нагрузка катионного биологически активного соединения, включая никотин, дополнительно улучшает стабильность. Было замечено, что соотношение полимер:никотин оказывает влияние на стабильность ионообменной композиции. Кроме того, соотношение также оказывало влияние на другие свойства, такие как биодоступность и маскировка вкуса.

Группа изобретений относится к пероральной таблетке для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающей (i) композицию сахарного спирта в виде порошка, включающую одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки, и (ii) ионообменную композицию в виде порошка, при этом ионообменная композиция в виде порошка находится в таблетке как отдельная композиция и ионообменная композиция в виде порошка включает ионообменный комплекс, состоящий из никотина, загруженного во множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, при этом средний диаметр множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 1000 мкм, при этом ионообменный комплекс способен образовывать гель при контакте со слизистой оболочкой полости рта при гидратации слюной, и при этом ионообменный комплекс способен защищать никотин до тех пор, пока он не прилипнет к слизистой оболочке полости рта, и также относится к ионообменной композиции в виде порошка для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающей ионообменный комплекс, состоящий из никотина, загруженного во множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера, при этом средний диаметр множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 1000 мкм, при этом ионообменный комплекс способен образовывать гель при контакте со слизистой оболочкой полости рта при гидратации слюной, и при этом ионообменный комплекс способен защищать никотин до тех пор, пока он не прилипнет к слизистой оболочке полости рта. Группа изобретений обеспечивает улучшение биодоступности никотина, и снижение побочных эффектов, связанных с проглатыванием никотина. 2 н. и 56 з.п. ф-лы, 2 ил., 24 табл., 16 пр.

1. Пероральная таблетка для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающая

(i) композицию сахарного спирта в виде порошка, включающую одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% масс. таблетки, и

(ii) ионообменную композицию в виде порошка, при этом ионообменная композиция в виде порошка находится в таблетке как отдельная композиция и ионообменная композиция в виде порошка включает ионообменный комплекс, состоящий из никотина, загруженного во множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера,

при этом средний диаметр множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 1000 мкм,

при этом ионообменный комплекс способен образовывать гель при контакте со слизистой оболочкой полости рта при гидратации слюной, и

при этом ионообменный комплекс способен защищать никотин до тех пор, пока он не прилипнет к слизистой оболочке полости рта.

2. Пероральная таблетка по п. 1, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 20:1.

3. Пероральная таблетка по пп. 1, 2, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 15:1.

4. Пероральная таблетка по пп. 1-3, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 10:1.

5. Пероральная таблетка по пп. 1-4, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 3:1 до 8:1.

6. Пероральная таблетка по пп. 1-5, где средний диаметр частиц множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 20 до 500 мкм.

7. Пероральная таблетка по пп. 1-6, где ионообменная композиция включает буферный агент.

8. Пероральная таблетка по пп. 1-7, где ионообменная композиция включает буферный агент, выбранный из группы, состоящей из три(гидроксиметил)аминометанового буфера, фосфатного буфера, карбонатного буфера и их комбинаций.

9. Пероральная таблетка по пп. 1-8, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер является слабокислым.

10. Пероральная таблетка по пп. 1-9, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает карбоксильные функциональные группы.

11. Пероральная таблетка по пп. 1-10, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер выбран из сульфированных полисахаридов, и/или анионных полисахаридов, и/или полиакриловой кислоты.

12. Пероральная таблетка по пп. 1-11, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.

13. Пероральная таблетка по пп. 1-12, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) по меньшей мере 80 кДа.

14. Пероральная таблетка по пп. 1-13, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 80 до 3500 кДа.

15. Пероральная таблетка по пп. 1-14, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер имеет молекулярную массу (mw) от 80 до 600 кДа.

16. Пероральная таблетка по пп. 1-15, где пероральная таблетка распадается не более чем за 2 мин при контакте со слюной.

17. Пероральная таблетка по пп. 1-16, где пероральная таблетка распадается не более чем за 1 мин при контакте со слюной.

18. Пероральная таблетка по пп. 1-17, где пероральная таблетка распадается не более чем за 30 с при контакте со слюной.

19. Пероральная таблетка по пп. 1-18, где пероральная таблетка представляет собой диспергируемую в полости рта таблетку.

20. Пероральная таблетка по пп. 1-19, где пероральная таблетка представляет собой жевательную таблетку.

21. Пероральная таблетка по пп. 1-20, где пероральная таблетка включает ионообменную композицию в количестве от 0,1 до 25% масс. таблетки.

22. Пероральная таблетка по пп. 1-21, где пероральная таблетка включает буферный агент в количестве от 1 до 5% масс. таблетки.

23. Пероральная таблетка по пп. 1-22, где пероральная таблетка включает буферный агент, выбранный из группы, состоящей из три(гидроксиметил)аминометанового буфера, фосфатного буфера, карбонатного буфера и их комбинаций.

24. Пероральная таблетка по пп. 1-23, где пероральная таблетка включает никотин в количестве от 0,5 до 8,0 мг.

25. Пероральная таблетка по пп. 1-24, где пероральная таблетка включает никотин в количестве от 1,0 до 4,0 мг.

26. Пероральная таблетка по пп. 1-25, где пероральная таблетка включает одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 40% масс. таблетки.

27. Пероральная таблетка по пп. 1-26, где пероральная таблетка включает одну или более частиц сахарного спирта в количестве по меньшей мере 60% масс. таблетки.

28. Пероральная таблетка по пп. 1-27, где одна или более частиц сахарного спирта включают сахарные спирты, выбранные из сорбитола, эритритола, ксилитола, лактитола, мальтитола, маннитола, изомальта, и их комбинаций.

29. Пероральная таблетка по пп. 1-28, где одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта.

30. Пероральная таблетка по пп. 1-29, где одна или более частиц сахарного спирта включают не-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки.

31. Пероральная таблетка по пп. 1-30, где одна или более частиц сахарного спирта включают не-DC частицы сахарного спирта, выбранные из не-DC частиц эритритола, мальтитола, ксилитола, изомальта, и их комбинаций.

32. Пероральная таблетка по пп. 1-31, где одна или более частиц сахарного спирта включают по меньшей мере 20% масс. не-DC частиц сахарного спирта с размером частиц более 500 мкм.

33. Пероральная таблетка по пп. 1-32, где одна или более частиц сахарного спирта включают DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% масс. таблетки.

34. Пероральная таблетка по пп. 1-33, где одна или более частиц сахарного спирта включают прямо прессуемые (DC) и не прямо прессуемые (не-DC) частицы сахарного спирта, присутствующие в таблетке в массовом соотношении между указанными не-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, от 0,2 до 1,2.

35. Пероральная таблетка по пп. 1-34, где пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант.

36. Пероральная таблетка по пп. 1-35, где пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант в количестве 1-10% масс. таблетки.

37. Пероральная таблетка по пп. 1-36, где пероральная таблетка дополнительно включает дезинтегрант из поперечно-сшитого поливинилпирролидона.

38. Пероральная таблетка по пп. 1-37, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

39. Пероральная таблетка по пп. 1-38, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера, выбранные из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.

40. Пероральная таблетка по пп. 1-39, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

41. Пероральная таблетка по пп. 1-40, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

42. Пероральная таблетка по пп. 1-41, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

43. Пероральная таблетка по пп. 1-42, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

44. Пероральная таблетка по пп. 1-43, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере три водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

45. Ионообменная композиция в виде порошка для доставки через слизистую ротовой полости биологически активных соединений, включающая

ионообменный комплекс, состоящий из никотина, загруженного во множество частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера,

при этом средний диаметр множества частиц по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера составляет от 10 до 1000 мкм,

при этом ионообменный комплекс способен образовывать гель при контакте со слизистой оболочкой полости рта при гидратации слюной, и

при этом ионообменный комплекс способен защищать никотин до тех пор, пока он не прилипнет к слизистой оболочке полости рта.

46. Ионообменная композиция по п. 45, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 20:1.

47. Ионообменная композиция по п. 45 или 46, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 15:1.

48. Ионообменная композиция по пп. 45-47, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 2:1 до 10:1.

49. Ионообменная композиция по пп. 45-48, где массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого анионного мукоадгезивного полимера к никотину составляет от 3:1 до 8:1.

50. Ионообменная композиция по пп. 45-49, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

51. Ионообменная композиция по пп. 45-50, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера, выбранные из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.

52. Ионообменная композиция по пп. 45-51, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

53. Ионообменная композиция по пп. 45-52, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:4.

54. Ионообменная композиция по пп. 45-53, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере два водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

55. Ионообменная композиция по пп. 45-54, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает ксантановую камедь и каррагенан в массовом соотношении от 1:1 до 1:2.

56. Ионообменная композиция по пп. 45-55, где по меньшей мере один водорастворимый анионный мукоадгезивный полимер включает по меньшей мере три водорастворимых анионных мукоадгезивных полимера.

57. Ионообменная композиция по пп. 45-56, где ионообменная композиция включена в таблетку.

58. Ионообменная композиция по пп. 45-57, где ионообменная композиция включена в саше.

название	год	авторы	номер документа
ПРЕССОВАННАЯ НИКОТИНОВАЯ ПАСТИЛКА	2020	Нильсен, Бруно Провстгор Босен, Дорте Шакингер Бруун, Хейди Зиглер Нильсен, Кент Альбин Прангер-Расмуссен, Рикке	RU2825844C1
ТВЕРДЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ НИКОТИНОВЫЙ СОСТАВ	2018	Нильсен, Бруно Провстгор Нильсен, Кент Альбин	RU2786451C2
НОСИТЕЛЬ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ	2016	Витторфф, Хелле Бруун, Хейди Зиглер Босен, Дорте Шаккингер	RU2738205C1
ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ОТДЕЛЬНОЕ СВЯЗЫВАЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО И ЭРИТРИТ	2017	Витторфф, Хелле	RU2736072C1
ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ	2019	Витторфф, Хелле	RU2770035C1
ТАБЛЕТКА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА ДЛЯ ИНДУЦИРОВАННОГО ОБРАЗОВАНИЯ СЛЮНЫ	2019	Витторфф, Хелле	RU2782830C2
СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЧУВСТВА СЫТОСТИ	2015	Феттер Дирк	RU2690672C2
СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ ЧАСТИЦЫ	2015	Феттер Дирк	RU2696482C2
РАСПАДАЮЩИЕСЯ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПЛЕНКИ	2007	Фанкхаузер Кристоф Эдуард Сломински Грег Мейер Штефан	RU2436565C2
КАРМАНООБРАЗНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ РАСТВОРИМЫЕ ПЛЕНКИ С ВЫСОКОЙ ЗАГРУЗКОЙ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА	2018	Шмиц, Кристоф Бауэр, Мариус	RU2742415C1

НИКОТИНСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ	2009	Чэнь Ли-Лань	RU2458692C2
WO 2012083947 A1, 28.06.2012
НИКОТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АМИНОКИСЛОТНЫЙ БУФЕР	2008	Андерссон Свен-Берье Бергенгрен Гуннар Боссон Бенгт Хугерт Андреас Никлассон Фредрик Ольссон Роланд	RU2465904C2
WO 2009007768 A1, 15.01.2009
ПОКРЫТЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ДОСТАВКИ НИКОТИНА В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРИДАЮЩЕГО БУФЕРНЫЕ СВОЙСТВА АГЕНТА	2007	Стен Пер Димитрович Дарек Вальтермо Оса Ольссон Роланд Линделль Катарина	RU2448707C2
WO 2018113916 A1, 28.06.2018
WO 2015090337 A1, 25.06.2015
WO 2017182084 A1, 26.10.2017
WO 2018091048 A1, 24.05.2018.

ИОНООБМЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ВОДОРАСТВОРИМЫМИ МУКОАДГЕЗИВНЫМИ ПОЛИМЕРАМИ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/00 A61K9/14 A61K9/20 A61K31/4439 A61K47/26 A61K47/32 A61K47/36

Описание патента на изобретение RU2812603C1

Похожие патенты RU2812603C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 812 603 C1

Реферат патента 2024 года ИОНООБМЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ВОДОРАСТВОРИМЫМИ МУКОАДГЕЗИВНЫМИ ПОЛИМЕРАМИ

Формула изобретения RU 2 812 603 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2812603C1

RU 2 812 603 C1