ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ГИДРОГЕЛЯ С ВЕНОТОНИЗИРУЮЩИМ И РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2022 года по МПК A61K36/23 A61K9/00 A61K9/70 A61K31/00 A61P9/14 A61P17/02 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к фармацевтическим композициям для местного применения, обладающим венотонизирующим и ранозаживляющим действием, в частности, к фармацевтической композиции на основе экстракта центеллы азиатской, выполненной в форме гидрогеля и характеризующейся повышенной биодоступностью.

Изобретение может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью конечностей, таких как варикозное расширение вен, варикоз нижних конечностей, и для лечения травм мягких тканей, таких как ожоги и раны, в том числе после хирургических операций.

Создание новых лекарственных препаратов отечественного производства является приоритетным направлением фармацевтической промышленности, особенно, с учетом поставленной перед производителями задачи по импортозамещению лекарственных средств.

Преимущественно внимание уделяется разработке новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения социально значимых заболеваний, к которым относятся и заболевания конечностей, обусловленные венозной недостаточностью, признаки которой в той или иной степени имеют более 50% взрослого населения развитых стран. В Российской Федерации таким хроническим заболеванием вен, обусловленным венозной недостаточностью, как варикоз нижних конечностей, страдает до 40% взрослого населения.

В последнее время наблюдается повышенный интерес потребителей к лекарственным препаратам на основе активных веществ растительного происхождения, в том числе к мягким лекарственным формам, таким как мази и гели, для лечения варикозного расширения вен.

При этом к лекарственным препаратам, содержащим вещества растительного происхождения, которые вызывают особый интерес относятся препараты на основе центеллы азиатской. Центелла азиатская (лат.Centella asiatica, Готу Кола) представляет собой травянистое цветковое растение рода Центелла семейства Зонтичные. Трава растения центелла азиатская содержит эфирное масло, богатое пиненом, мирценом и другими моно- и сесквитерпеноидами; фитостерольные соединения (кемпестерин, бета-ситостерин, стигмастерин); тритерпеновые сапонины (азиатикозиды, мадекассосиды, азиатиковая кислота, мадекассиковая кислота (madecassic acid) и другие тритерпеновые производные); полиацетиленовые соединения; флавоноиды (рутин, кемпферол, кверцетин); алкалоиды и танины.

Препараты растения центелла азиатская используются в традиционной и альтернативной медицине, благодаря широкому спектру фармакологического действия, особенно на территории Юго-Восточной Азии. Растение оказывает тонизирующее, стимулирующее, иммуномодулирующее, кардиопротекторное, антигипертензивное, антиоксидантное, антибактериальное и антидиабетическое действие.

Центелла азиатская проявляет противогрибковое, противовирусное, противовоспалительное и противоревматическое действие, стимулирует и улучшает когнитивные функции, способствует заживлению ран и рекомендуется для лечения кожных заболеваний, таких как проказа, волчанка, варикозная болезнь, экзема, псориаз.

В последнее время все более широкое применение находят экстракты, выделенные из растения центелла азиатская, которые представляют концентраты активных компонентов и обладают всеми фармакологическими свойствами растения.

Основными активными компонентами экстракта центеллы азиатской являются тритерпеновые сапонины (также называемые тритерпеноидами), включающие азиатикозиды, в которых трисахаридный фрагмент связан сагликоновой азиатиковой кислотой, мадекассозидом и мадекассиковой кислотой.

В предшествующем уровне техники описаны фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие центеллу азиатскую или выделенный из растения экстракт центеллы азиатской, в основном, в качестве одного из активных веществ, входящих в состав композиций для таблетированных лекарственных форм или мягких фармацевтических и косметических средств, предназначенных, среди прочего, для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью конечностей.

В патентной заявке KR 20190040672 A, (D1, опубл. 19.04.2019) описан многостадийный способ изготовления гидрогеля для применения в косметологии, который содержит экстракт центеллы азиатской в количестве от 0,01 до 5,0% масс.; гелеобразующий полимер, выбранный из галактоманната, глюкоманнана, плюроников, агара, каррагенана, ксантановой камеди; и многоатомный спирт, выбранный из глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбитола; антимикробную добавку, этиловый спирт, воду.

Поскольку способ D1 направлен на изготовление гидрогеля и гелевых пластин, которые наносят в качестве маски для непродолжительного контакта с кожей пациента, контролировали только такие свойства гидрогеля, как прозрачность, текучесть и стабильность во времени. Другая задача ввиду узкой области применения геля, предназначенного для использования только в косметических целях, в D1 не ставилась.

Кроме этого фармацевтическая комбинация, частная форма выполнения которой может содержать экстракт центеллы, описана в патенте РФ №2481852 С2 (D2, опубл.27.07.2010). Комбинация D2 предназначена для лечения панникулопатии и проблем, связанных с венозной недостаточностью нижних конечностей, и включает несколько активных веществ растительного происхождения, одним из которых может являться экстракт Centella asiatica в свободной форме или в виде фосфолипидного комплекса, и вспомогательные вещества, такие как этанол, бутилгидрокситолуол, имидазолинмочевина, гидроксипропилметилцеллюлоза, лецитин и вода.

Недостатком известной из D2 композиции является наличие веществ, способных негативно влиять на состояние кожи и здоровье пациента, в частности, бутилгидрокситолуол (добавка Е 321) накапливается в эпидермисе, имидазолинмочевина способна оказывать токсичное воздействие на кожу, а этиловый спирт при попадании на поврежденную кожу вызывает негативные ощущения, что ограничивает область применения композиции. В случае венозной недостаточности нижних конечностей применение гелевой композиции ограничивается застойным отеком, что можно объяснить ее низкой биодоступностью.

Таким образом, известная из D2 композиция не может эффективно применяться для лечения варикозного расширения вен, варикоза нижних конечностей, и тем более для лечения открытых травм и ожогов мягких тканей

Наиболее близким техническим решением является раскрытая в патенте CN 100515426 (D3, опубл. 22.07.2009) фармацевтическая композиция в виде геля на основе центеллы азиатской. Гель содержит все гликозиды центеллы азиатской, состав которых не раскрыт, экстракт не упомянут; гелевая матрица образована полимером, выбранным из карбомера, поливинилпирролидона, декстрина, хитина или производных целлюлозы; агент пенетрации представлен смесью на основе борнеола или ментола; растворитель выбран из этилового спирта, изопропанола, пропиленгликоля; антимикробная добавка представлена этилпарабеном, а нейтрализующий агент - аминопроизводными соединениями, гель содержит воду. В описании D3 раскрывается возможность нанесения геля на рану.

Однако в патенте D3 не раскрывается и не предполагается возможность применения геля, содержащего гликозиды центеллы азиатской, для лечения венозной недостаточности нижних конечностей, в частности, варикозного расширения вен и варикоза нижних конечностей, и для лечения открытых травм и ожогов мягких тканей.

Основными недостатками описанных в предшествующем уровне техники фармацевтических средств является их недостаточная биодоступность при местном применении, обусловленная затрудненностью чрезкожного проникновения активных веществ, и связанное с этим ограничение их воздействия только поверхностными слоями кожного покрова, а также включение в их состав компонентов, которые могут негативно влиять на состояние кожного покрова и тканей пациента.

Анализ предшествующего уровня техники позволяет сделать вывод, что на фармацевтическом рынке существует потребность в эффективной фармацевтической композиции на основе экстракта центеллы азиатской с венотонизирующим и ранозаживляющим действием, которая выполнена в форме гидрогеля и эффективна для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью нижних конечностей, таких как варикозное расширение вен и варикоз нижних конечностей, и для лечения травм мягких тканей, таких как ожоги и открытые раны, в том числе после хирургических операций.

Задачей настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции в форме гидрогеля на основе экстракта центеллы азиатской, обладающей венотонизирующим и ранозаживляющим действием и отвечающей всем требованиям Госфармакопеи Российской Федерации.

Задачей изобретения также является расширение арсенала лекарственных средств на основе активных веществ растительного происхождения, выполненных в форме гидрогеля с повышенной биодоступностью и изготовленных в отсутствие этилового спирта и антимикробных парабеновых консервантов.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией в форме гидрогеля, включающей от 0,5% до 10,0% масс., экстракта центеллы азиатской, включающего до 40% масс., азиатикозида и азиатиковую и мадекассиковую кислоты в суммарном количество до 60% масс., активатор трансдермального всасывания, представляющий диметилсульфоксид, увлажняющий полиорганосилоксановый агент, гелеобразующий акриловый полимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, антимикробный консервант, выбранный из бензилового спирта, бензоата натрия или их смеси, по меньшей мере, одну ароматизирующую добавку и воду.

Техническим результатом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции на основе экстракта центеллы азиатской (далее экстракт центеллы), выполненной в форме гидрогеля, с такими свойствами, как повышенная биодоступность, повышенная скорость проникновения и быстрая всасываемость.

Применение предлагаемой фармацевтической композиции способствует ускоренному облегчению и снятию симптомов, связанных с хронической венозной недостаточностью, таких как отеки и боли в конечностях, ощущение тяжести и усталости в ногах, и обеспечивает улучшение кровотока, увеличение TcPO₂, уменьшение TcPCO₂.

Кроме этого предлагаемая фармацевтическая композиция пригодна при лечении пациентов с сахарным диабетом, подверженных риску при повреждении кожных покровов, поскольку при диабете замедляется процесс заживления ран и снижается способность бороться с инфекцией.

Применение фармацевтической композиции в форме гидрогеля, способствующей синтезу проколлагена и фибронектина, является эффективным при диабетической стопе, когда из-за ослабленного ангиогенного ответа и синтеза коллагена у пациента образуются на поверхности кожи хронические язвы.

Преимуществом предлагаемой фармацевтической композиции является также отсутствие в ее составе антимикробных парабеновых консервантов, представленных метил-, этил-, пропил-, бутилпарабеном, их натриевыми солями или их смесями, и отсутствие этилового спирта, попадание которого на раневую поверхность приводит не только к негативным ощущениям, но может замедлять процесс заживления, что позволяет использовать предлагаемую фармацевтическую композицию для лечения ожогов и открытых ран с малой и средней степенью экссудации.

Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция в форме гидрогеля содержит в качестве активного вещества экстракт центеллы азиатской. Используемый согласно изобретению очищенный экстракт центеллы в качестве основных компонентов включает азиатикозид, азиатиковую кислоту и мадекассиковую кислоту, при этом количество азиатикозида составляет до 40% масс., суммарное количество азиатиковой и мадекассиковой кислот составляет до 60% масс., в некоторых случаях экстракт может включать незначительное количество флавоноидных производных, других тритерпеноидов и гликозидов.

Активные тритерпеноидные компоненты экстракта центеллы оказывают воздействие на процесс синтеза коллагена фибробластами, способствуют увеличению содержания коллагена в дермальном слое и восстановлению коллагеновой структуры, стимулируют созревание рубца, благодаря воздействию на фибробласты активируют микроциркуляцию крови и ограничивают повреждения стенок венозных сосудов, обеспечивая биоактивность экстракта при состояниях хронической венозной недостаточности и повреждающих травмах и ожогах кожи.

Экстракты центеллы являются коммерчески доступными. В качестве альтернативы экстракт центеллы может быть выделен из растения центелла азиатская путем экстракции, методика проведения которой широко известна специалистам, включая экстракцию в гидрофобных и гидрофильных растворителях.

Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция в форме гидрогеля включает экстракт центеллы в количестве от 0,5% до 10,0% масс., от общей массы композиции, предпочтительно, от 0,7% до 8,0% масс., предпочтительно, от 1,0% до 5,0% масс., предпочтительно, от 1,0% до 3,0% масс.

Поскольку одной из проблем, связанных с введением экстракта центеллы в состав гидрогеля, является его низкая растворимость как в водной, так и в масляной средах, для изготовления фармацевтической композиции в форме гидрогеля авторы изобретения разработали рецептуру, которая обеспечивает эффективное количество экстракта центеллы в составе гидрогеля и биодоступность активных веществ экстракта при его нанесении на поверхность кожи, при этом изготавливаемый гидрогель является не только терапевтически эффективным, но и физико-химически стабильным.

При разработке рецептуры авторы изобретения неожиданно обнаружили, что изготовление терапевтически эффективного гидрогеля с повышенной биодоступностью обеспечивается путем введения в состав фармацевтической композиции диметилсульфоксида (ДМСО) в качестве активатора трансдермального всасывания в сочетании с гелеобразующим акриловым полимером на основе акрилоилдиметилтаурата натрия и увлажняющим полиорганосилоксановым агентом, при этом образуется гидрогель с повышенной биодоступностью и повышенной скоростью транспорта активных компонентов экстракта центеллы через кожу в подкожный слой и более глубоко лежащие ткани.

Используемый в предлагаемой фармацевтической композиции активатор трансдермального всасывания ДМСО известен своим противовоспалительным и анальгетическим действием и применением в качестве средства для местного применения в виде водных растворов при воспалительных заболеваниях.

Согласно изобретению в фармацевтической композиции в форме гидрогеля ДМСО содержится в количестве от 1,0 до 12,0% масс., предпочтительно, от 1,5 до 10,0% масс., предпочтительно, от 3,0 до 8,0% масс. предпочтительно от 2,0 до 5,0% масс., от общей массы композиции.

Изучая растворимость экстракта центеллы в ряде растворителей, авторы изобретения неожиданно установили, что ДМСО способствует не только проникновению через кожу активных компонентов экстракта центеллы, но и является наилучшим растворителем для экстракта центеллы из группы наиболее используемых растворителей, включающей этиловый спирт (95%), пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400), ДМСО, смеси указанных растворителей.

В процессе исследования растворимость экстракта определяли в одинаковых условиях при комнатной температуре и при массовом соотношении экстракт центеллы: растворитель, составляющем 1:10.

Было установлено, что в идентичных условиях экстракт центеллы растворяется в ДМСО в течение 5 мин; в ПЭГ 400 в 3 раза дольше; в этиловом спирте в 4 раза дольше; в пропиленгликоле в 9 раз дольше.

Таким образом, в фармацевтической композиции согласно изобретению ДМСО, являясь не только активатором трансдермального всасывания, но и наилучшим растворителем экстракта центеллы, в сочетании с гелеобразующим акриловым полимером и увлажняющим полиорганосилоксановым агентом обеспечивает получаемому гидрогелю такие свойства, как повышенная скорость проникновения через кожу, быстрая всасываемость и повышенная биодоступность.

В качестве гелеобразующего акрилового полимера на основе акрилоилдиметилтаурата натрия фармацевтическая композиция содержит гомополимер акрилоилдиметилтаурат натрия или сополимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, предпочтительно, выбранный из сополимера акрилат натрия / акрилоилдиметилтаурат натрия или сополимера акриламид/ акрилоилдиметилтаурат натрия, или сополимера гидроксиэтилакрилат/акрилоилдиметилтаурат натрия, или смесей указанных сополимеров.

Вышеуказанные гелеобразующие акриловые полимеры являются коммерчески доступными и поступают на рынок, в частности, под торговыми марками SEPINOV, SIMULGEL, SEPINEO.

Гелеобразующий гомополимер или сополимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, или смесь сополимеров содержится в предлагаемой фармацевтической композиции в количестве от 0,1 до 3,5% масс., предпочтительно от 0,2 до 2,0%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0% масс., от общей массы композиции.

Предпочтительными гелеобразующими акриловыми сополимерами являются сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия и сополимер гидроксиэтилакрилат/акрилоил-диметилтаурат натрия.

Для изготовления предлагаемой фармацевтической композиции, предпочтительно, используют сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия, 2,0%-ный водный раствор которого характеризуется вязкостью от 60 до 85 Па⋅с, измеренной при 25°С, и значением рН в диапазоне от 5,0 до 7,0, и/или сополимер гидроксиэтилакрилат/акрилоилдиметилтаурат натрия, 1,5%-ный водный раствор которого характеризуется вязкостью от 75 до 120 Па⋅с, измеренной при 25°С, и значением рН в диапазоне от 4,0 до 5,5.

Вышеуказанные сополимеры на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, предпочтительно, содержат от 80 до 20% масс., мономерных звеньев акрилоилдиметилтаурат натрия.

Для обеспечения желаемой текстуры изготавливаемого гидрогеля и облегчения его нанесения на поверхность кожи в состав фармацевтической композиции включают увлажняющий полиорганосилоксановый агент, который при нанесении гидрогеля способствует образованию защитного барьера на поверхности кожи, замедляя испарение влаги и сохраняя кожу в увлажненном состоянии продолжительное время, не проникая при этом глубоко в кожный покров. Полиорганосилоксаны при нанесении на поверхность кожи придают коже гладкость и не оставляют ощущения липкости или жирности.

В предлагаемой фармацевтической композиции согласно изобретению полиорганосилоксановый агент содержится в количестве от 2,5 до 20,0% масс., или от 3,0 до 15,0, % масс., или от 5,0 до 12,5% масс., или от 5,0 до 10% масс., от общей массы композиции.

Предпочтительно, предлагаемая фармацевтическая композиция в качестве увлажняющего полиорганосилоксанового агента содержит диметикон (полидиметилсилоксан), представляющий собой линейный полимер диметилсилоксана, количество мономерных звеньев в котором может достигать 25000, предпочтительно от 2500 до 15000.

Диметикон является гидрофобным, нетоксичным, химически инертным полимером, не имеющим запаха, и известен своим фармакологическим действием и применением как ветрогонное или абсорбирующее средство, а также как основа для средств наружного применения или как компонент для липодермальных комплексов,

Диметикон при нанесении фармацевтической композиции на поверхность кожи достаточно быстро увлажняет ее за счет низкого поверхностного натяжения и образует защитный барьер, способствующий проявлению увлажняющего эффекта.

В предлагаемой фармацевтической композиции согласно изобретению диметикон содержится в количестве от 2,5 до 20,0% масс., или от 3,0 до 15,0, или от 5,0 до 12,5% масс., или от 5,0 до 10% масс., от общей массы композиции.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть рекомендована для применения при запущенной стадии таких заболеваний, как варикозное расширение вен и варикоз нижних конечностей. С этой целью в фармацевтическую композицию включают дополнительный активный компонент, представляющий собой гепарин, известный своим противовоспалительным, антиэкссудативным и антикоагулянтным действием.

Наружно применяют гепарин и его фармацевтически приемлемую соль в случае варикозных язв, тромбофлебита поверхностных вен и осложнений после хирургических операций на венах, а также при хронической варикозной болезни, местных отеках, травмах и ушибах суставов, сухожилий и мышечной ткани.

В фармацевтической композиции согласно изобретению гепарин содержится в виде фармацевтически приемлемой соли, в частности, в виде натриевой соли, в количестве от 100 Ед/г до 10.000 Ед/г, предпочтительно, от 1.000 Ед/г до 5.000 Ед/г, предпочтительно, 3000 Ед/г.

Кроме этого предлагаемая фармацевтическая композиция в форме гидрогеля содержит вспомогательные вещества, выбранные из антимикробных консервантов, ароматизирующих добавок, предпочтительно выбранных из ароматических эфирных масел. При необходимости фармацевтическая композиция может дополнительно содержать вспомогательные вещества, выбранные из солюбилизаторов, эмульгаторов, стабилизаторов, регуляторов рН и антиоксида нтов.

Антимикробный консервант включают в предлагаемую фармацевтическую композицию для увеличения сроков хранения гидрогеля, и выбирают из группы, включающей бензоат натрия, бензиловый спирт, смесь бензоата натрия и бензилового спирта. При необходимости дополнительно может быть включен триэтаноламин. Предпочтительно, антимикробный консервант выбирают из смеси бензоата натрия и бензилового спирта при их массовом соотношении 1:1.

Антимикробный консервант или смесь антимикробных консервантов содержится в предлагаемой фармацевтической композиции в форме гидрогеля в количестве от 0,1% масс., до 1,0% масс., предпочтительно, от 0,2% масс., до 0,5% масс.

При этом существенным при реализации фармацевтической композиции согласно изобретению является исключение таких широко используемых антимикробных консервантов, как парабены, например, нипагин и нипазол, которые не являются безопасными и могут вызывать аллергическую реакцию и раздражение кожи.

В качестве ароматизирующей добавки предлагаемая фармацевтическая композиция в форме гидрогеля содержит, по меньшей мере, одну ароматизирующую добавку, выбранную из эфирных масел хвои, ели, лимона, шалфея, бергамота, пачули, лаванды, нероли или их смесей, предпочтительно, ароматизирующую добавку выбирают из смесей эфирных масел лаванды и нероли при их массовом соотношении от 1:1 до 3:1 соответственно.

Эфирные масла растительного происхождения обладают широким спектром фармакологического действия, например, эфирные масла лаванды и нероли известны своим бактерицидным, антисептическим, спазмолитическим, противовоспалительным действием.

Эфирное масло нероли кроме того оказывает лечебное воздействие на кожу при экземах, дерматозах, трещинах, рубцах, стимулируя обновление клеток кожи и способствуя ее регенерации, что является существенным для реализации назначения предлагаемой фармацевтической композиции в форме гидрогеля.

В фармацевтической композиции согласно изобретению эфирные масла содержатся в количестве от 0,01% масс., до 3,0% масс., предпочтительно, от 0.1 % масс., до 1,0% масс., наиболее предпочтительно, от 0,2% масс., до 0,5% масс., от общей массы композиции.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения демонстрируется нижеследующими примерами.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В примерах изготовления фармацевтической композиции в форме гидрогеля согласно изобретению использовали в качестве фармацевтической субстанции стандартизированный экстракт центеллы азиатской, доступный в виде торгового порошкообразного продукта ТЕСА™ Pharma, включающего 38,6% масс., азиатикозида и азиатиковую и мадекассиковую кислоты в суммарном количестве 59,4% масс. Также был использован стандартизированный экстракт центеллы азиатской, включающий 36,2% масс., азиатикозида и азиатиковую и мадекассиковую кислоты в суммарном количестве 56,4% масс.

В качестве гелеобразующего полимера использовали сополимер гидроксиэтилакрилат/акрилоилдиметилтаурат натрия марки SEPINEO™ D.E.R.M и сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия SEPINEO™ Р600.

Полимер марки SEPINEO™ D.E.R.M поставляется в порошкообразной форме, 1,5%-ный раствор полимера характеризовался значением рН 4,6 и вязкостью 83 Па⋅с, измеренной при 25°С.

Полимер SEPINEO™ Р600 использовали в виде жидкой эмульсии, включающей сополимер акриламид/ акрилоилдиметилтаурат натрия, изогексадекан и полисорбат 80, вязкость 2,0%-ного водного раствора, измеренная при 25°С, составляла 62 Па⋅с, значение рН 5,3.

Дополнительный активный компонент - гепарин натрия использовали в виде аморфной порошкообразной субстанции, содержащей гепарин в количестве 130 Ед/мг, содержание натрия в расчете на сухое вещество составляло 12,4%, 1%-ный водный раствор характеризовался значением рН 7,0.

В нижеследующих примерах использовали диметикон с вязкостью 382 мПа⋅сек, измеренной на ротационном вискозиметре со скоростью сдвига 100_c-1 при комнатной температуре, и плотностью 0,97 г/см³.

При изготовлении фармацевтической композиции в форме гидрогеля постадийно осуществляли способ, включающий (I) получение раствора экстракта центеллы, (II) получение гелевой основы и (III) изготовление гидрогеля, для реализации каждой стадии способа использовали вещества, соответствующие требованиям ФС РФ.

Пример 1.

Получение гидрогеля, содержащего 0,5% экстракта центеллы азиатской

(I) В реактор емкостью 25 л загружали 204,5 мл ДМСО, затем при работающей мешалке загружали экстракт центеллы в количестве 75 г. Перемешивание осуществляли при комнатной температуре со скоростью 60 об/мин в течение 10 минут до полного растворения экстракта. Полноту растворения в пробе определяли визуально.

(II) В реактор емкостью 25 л загружали 465 мл диметикона, затем при работающей мешалке загружали 43,1 мл бензилового спирта. Перемешивание осуществляли при комнатной температуре со скоростью 60 об/мин в течение 3 минут, затем при увеличении скорости перемешивания до 120 об/мин загружали струйно гелеобразующий акриловый полимер в виде порошкообразного полимера SEPINEO™ D.E.R.M в количестве 150 г. Перемешивание продолжали в течение 10 минут до получения однородной дисперсии. Однородность в пробе определяли визуально. Затем при работающей мешалке загружали 14,0 л очищенной воды, соответствующей требованиям ФС.2.2.0020.18, увеличивали скорость перемешивания до 300 об/мин и осуществляли перемешивание в течение 30 минут до образования однородной гелевой основы.

(III) В реактор с гелевой основой при скорости перемешивания 300 об/мин загружали полученный раствор экстракта центеллы и 7,5 г эфирного масла лаванды и осуществляли перемешивание в течение 40 минут. После отключения мешалки производили деаэрацию содержимого реактора при глубине вакуума - 900 мбар. Полученный гель выгружали, отбирали пробу для проверки количественного содержания субстанции в гидрогеле, однородности и рН.

Получен однородный тиксотропный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 5,6.

Фармацевтическая композиция в форме полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 0,5% масс.; ДМСО 1,5% масс.; полимер SEPINEO 1,0% масс.; диметикон 3,0% масс.; бензиловый спирт 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,05% масс., и вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции.

Пример 2.

Изготовление гидрогеля, содержащего 1,0% экстракта центеллы азиатской

(I) В реактор емкостью 25 л загружали 750 мл ДМСО, затем при работающей мешалке загружали 150 г экстракта центеллы и перемешивание осуществляли при комнатной температуре со скоростью 60 об/мин в течение 15 минут до полного растворения экстракта. Полноту растворения в пробе определяли визуально.

(II) В реактор емкостью 25 л загружали 1,78 л диметикона, при работающей мешалке загружали 30 г бензоата натрия и осуществляли перемешивание при комнатной температуре со скоростью 60 об/мин в течение 5 минут, затем при увеличении скорости перемешивания до 120 об/мин загружали порционно 75 г полимера SEPINEO™ D.E.R.M.. Перемешивание продолжали в течение 15 минут до получения однородной дисперсии. Однородность в пробе определяли визуально. Затем при работающей мешалке загружали 12,2 л очищенной воды, увеличивали скорость перемешивания до 400 об/мин и перемешивали в течение 20 минут до образования однородной гелевой основы.

(III) В реактор с гелевой основой при скорости перемешивания 400 об/мин загружали полученный на стадии (I) раствор экстракта центеллы в ДМСО и 7,5 г эфирного масла нероли и осуществляли перемешивание в течение 30 минут. После отключения мешалки производили деаэрацию содержимого реактора при глубине вакуума -700 мбар.

Получен однородный тиксотропный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 5,7. Массовое соотношение ДМСО: диметикон: вода составляет 1: 2:15.

Фармацевтическая композиция в форме полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 1,0% масс.; ДМСО 5,5% масс.; полимер SEPINEO 0,5% масс.; диметикон 11,5% масс.; бензоат натрия 0,2% масс.; эфирное масло нероли 0,05% масс., и вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции.

Пример 3

Изготовление гидрогеля, содержащего 1,0% экстракта центеллы азиатской

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, с тем отличием, что использовали 150 г экстракта центеллы; 1,1 л ДМСО; 75 г полимера SEPINEO™ D.E.R.M.; 1,55 л диметикона; в качестве антимикробной добавки смесь бензилового спирта и бензоата натрия при их массовом соотношении 1:1, при этом добавляли 21,6 мл бензилового спирта и 22,5 г бензоата натрия; в качестве ароматизирующей добавки вводили 30 г смеси эфирных масел лаванды и нероли, взятых в равных количествах, и 12 л очищенной воды. Массовое соотношение ДМСО: диметикон: вода составляет 1:1,25:10.

Получен однородный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 6,2.

Фармацевтическая композиция в виде полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 1,0% масс.; ДМСО 8,0% масс.; полимер SEPINEO 0,5% масс.; диметикон 10,0% масс.; 0,3% масс., смеси бензилового спирта и бензоата натрия; 0,2% масс., смеси эфирных масел лаванды и нероли, вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции.

Пример 4

Изготовление гидрогеля, содержащего 3,0% экстракта центеллы азиатской

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, с тем отличием, что использовали 450 г экстракта центеллы; 1,16 л ДМСО; 225 г полимера SEPINEO™ D.E.R.M.; 2,55 л диметикона; 43,1 мл бензилового спирта; 30 г смеси эфирных масел лаванды и нероли, взятых в равных количествах, и 10,5 л очищенной воды.

Получен однородный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 5,2.

Фармацевтическая композиция в виде полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 3,0% масс.; ДМСО 8,5% масс.; полимер SEPINEO 1,5% масс.; диметикон 16,5% масс.; 0,3% масс., бензилового спирта; 0,2% масс., смеси эфирных масел лаванды и нероли, вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции.

Пример 5

Изготовление гидрогеля, содержащего 5,0% экстракта центеллы азиатской

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, с тем отличием, что использовали 750 г экстракта центеллы; 1,63 л ДМСО; 450 г полимера SEPINEO™ P600; 3,1 л диметикона; 43,1 мл бензилового спирта; 45 г эфирного масла лаванды и 9,2 л очищенной воды. Получен однородный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 6,4.

Фармацевтическая композиция в виде полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 5,0% масс.; ДМСО 12,0% масс.; полимер SEPINEO 3,0% масс.; диметикон 20,0% масс.; бензиловый спирт 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,3% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции.

Пример 6

Изготовление гидрогеля, содержащего 1,0% экстракта центеллы азиатской и 1000 Ед/г гепарин натрия

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, с тем отличием, что использовали экстракт центеллы в количестве 150 г и дополнительный активный компонент-гепарин натрия, в виде аморфной порошкообразной субстанцию с содержанием гепарина 130 Ед/мг. Гепарин натрия в количестве, обеспечивающем 1000 Ед/1 г геля, вводили на стадии (1) после добавления экстракта центеллы.

В условиях примера 1 также добавляли 820 мл ДМСО; 75 г полимера SEPINEO™ D.E.R.M.; 2,32 л диметикона; 43,1 мл бензилового спирта; 45 г эфирного масла лаванды и 11,5 л очищенной воды. Получен однородный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 6,5.

Фармацевтическая композиция в виде полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 1,0% масс.; гепарин натрия 1000 Ед/1 г; ДМСО 6,5% масс.; полимер SEPINEO 0,5% масс.; диметикон 15,0% масс.; бензиловый спирт 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,3% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции гидрогеля.

Пример 7

Изготовление гидрогеля, содержащего 1,0% экстракта центеллы азиатской и 5000 Ед/г гепарин натрия

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, с тем отличием, что использовали экстракт центеллы в количестве 150 г и гепарин натрия в виде аморфной порошкообразной субстанцию с дозировкой гепарина 130 Ед/мг, в количестве, обеспечивающем 5000 Ед/1 г геля; 820 мл ДМСО; 75 г полимера SEPINEO™ D.E.R.M.; 2,32 л диметикона; 43,1 мл бензилового спирта; 45 г эфирного масла лаванды и 11,4 л очищенной воды. Субстанцию гепарин натрия вводили на стадии (I), как описано в примере 6.

Получен однородный гидрогель, не содержащий посторонних включений, с рН 6,5.

Фармацевтическая композиция в виде полученного гидрогеля характеризуется следующим составом: экстракт центеллы 1,0% масс.; гепарин натрия 5000 Ед/1 г; ДМСО 6,5% масс.; полимер SEPINEO 0,5% масс.; диметикон 15,0% масс.; бензиловый спирт 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,3% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу композиции гидрогеля.

В вышеприведенных примерах 1-7 согласно изобретению раскрыто изготовление фармацевтической композиции в форме гидрогеля с приведенным в примерах количественным составом. Получали гидрогель белого цвета, с однородной вязко-пластичной консистенцией, со специфическим запахом, с рН в диапазоне от 5,2 до 6,9, выход составил от 94,6% до 96,5%. Гидрогель не содержал посторонних включений, был стабилен при хранении при температурах 4°С и 20°С в течение 3 месяцев, легко наносился на кожу, не оставляя ощущения липкости.

Примеры 1-7 являются иллюстративными, демонстрируют возможность осуществления изобретения, не ограничивая при этом объема испрашиваемых притязаний.

Сравнительный пример 1С

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, но из рецептуры был исключен ДМСО; бензиловый спирт был заменен на антимикробную добавку сепицид на основе парабена; включен в качестве растворителя пропиленгликоль, признанный на фармацевтическом рынке наиболее предпочтительным растворителем для экстракта центеллы азиатской.

Получен однородный гель с рН 5,2.

Полученный гель содержал экстракт центеллы 1,0% масс.; полимер SEPINEO 0,5% масс.; диметикон 5,0% масс.; сепицид 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,3% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу геля.

Сравнительный пример 2С

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, но из рецептуры исключены ДМСО, полимер SEPINEO™ D.E.R.M и диметикон.

В качестве гелеобразующего полимера использовали порошкообразный карбопол марки Carbopol 940, который образует 0,5%-ную водную дисперсию с рН 2,7-3,5. В качестве растворителя использовали пропиленгликоль и воду. В процессе изготовления значение рН композиции корректировали.

Получен однородный гель с рН 5,4.

Полученный гель содержал экстракт центеллы 1,0% масс.; карбопол 5,0% масс.; пропиленгликоль 60,0% масс.; бензиловый спирт 0,2% масс.; эфирное масло лаванды 0,2% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу геля.

Сравнительный пример 3С

Изготовление гидрогеля осуществляли в условиях примера 1, но из рецептуры исключен ДМСО, в качестве растворителя использован пропиленгликоль, количество диметикона увеличено.

Получен однородный гель с рН 5,3.

Полученный гель содержал экстракт центеллы 1,0% масс.; полимер SEPINEO 2,5% масс.; диметикон 30,0% масс.; пропиленгликоль 20,0% масс.; бензиловый спирт 0,3% масс.; эфирное масло лаванды 0,1% масс., вода до 100% масс., в расчете на общую массу геля.

Гели, изготовленные согласно примерам 1С-3С, использовались для сравнения с гидрогелями из примеров 1-3. В сравнительных примерах 1С-3С выход составил от 89,5% до 91,2%.

Пример 8

Исследование гидрогелей, содержащих 1,0% масс., экстракт центеллы, на способность проникновения в кожу.

Оценивали способность впитывания и проникновения в кожу фармацевтической композиции согласно изобретению, изготовленной в форме гидрогелей по примерам 2 и 3, и гелей из сравнительного примера 1, изготовленного в отсутствие ДМСО, и сравнительного примера 2, изготовленного в отсутствие ДМСО, полимера SEPINEO™ D.E.R.M. и диметикона, содержащих экстракт центеллы в количестве 1,0% масс.

Исследования проводили на 5 волонтерах, использовали гидрогели с содержанием экстракта центеллы 1,0% масс., полученные в примерах 2 и 3 по изобретению. Наносили предварительно взвешенное количество гидрогеля на кожу внутренней поверхности запястья. По истечении 5, 10, 15 и 20 минут определяли остаточное количество геля на поверхности кожи, касаясь обработанной гелем поверхности стерильной, предварительно взвешенной, впитывающей салфеткой, и выражали в процентах от исходного количества нанесенного геля. Для сравнения наносили гидрогели из сравнительных примеров 1С, 2С.

Показано, что гидрогели из примеров 2 и 3 практически сразу впитались кожей, по истечении 5 минут после нанесения на поверхности кожи и поверхности салфеток, приложенных к обработанной поверхности кожи, следы гидрогеля практически отсутствовали во всех случаях.

На поверхности кожи, обработанной гелем из сравнительного примера 1С, ощущение липкости сохранялось до 10 минуту четырех из пяти волонтеров. По истечении 20 минут на поверхности салфеток, приложенных к обработанной поверхности кожи, фиксировали присутствие оставшегося на коже геля, в среднем 15-20% от массы нанесенного геля.

В случае применения геля из сравнительного примера 2 ощущение липкости сохранялось в течение 35-40 минут во всех случаях. По истечении 20 минут и 40 минут на поверхности салфеток, приложенных к обработанной поверхности кожи, фиксировали присутствие оставшегося на коже геля, в среднем 25-30% и 10-15% от массы нанесенного геля соответственно.

При сравнении гелей, изготовленных согласно примерам 2, 3 и 1С, 2С, было показано, что полученные согласно изобретению гидрогели, содержащие 1% масс., экстракта центеллы азиатской, обладают способностью быстрее проникать в кожу по сравнению с гелями из сравнительных примеров, что обеспечивает повышенную биодоступность гидрогелей согласно изобретению и способствует более быстрому проявлению лечебного эффекта, оказываемого активными веществами экстракта центеллы азиатской.

Таким образом, приведенные примеры демонстрируют осуществление заявленной фармацевтической композиции, содержащей экстракт центеллы азиатской, в форме гидрогеля, которая характеризуется повышенной биодоступностью и быстрой всасываемостью и которая изготовлена в отсутствие этилового спирта и антимикробных парабеновых консервантов.

Предлагаемая фармацевтическая композиция обладает противоотечным, сосудоукрепляющим и тонизирующим действием, обеспечивает улучшение кровотока и может быть рекомендована к медицинскому применению.

Предлагаемая фармацевтическая композиция, содержащая экстракт центеллы азиатской, в форме гидрогеля является новой, разработана на основании данных, наработанных ЗАО "Канонфарма продакшн" и заложенных в основу регламента на производство лекарственного препарата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции с венотонизирующим и ранозаживляющим действием в форме гидрогеля, которая включает в качестве активного вещества экстракт центеллы азиатской, содержащий до 40% масс. азиатикозида и азиатиковую и мадекассиковую кислоты в суммарном количество до 60% масс., активатор трансдермального всасывания, представляющий диметилсульфоксид, увлажняющий полиорганосилоксановый агент, гелеобразующий акриловый полимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, антимикробный консервант, выбранный из бензилового спирта, бензоата натрия или их смеси, по меньшей мере, одну ароматизирующую добавку, выбранную из эфирных масел лимона, шалфея, лаванды, нероли или смеси эфирных масел лаванды и нероли при их массовом соотношении от 1:1 до 3:1 соответственно, и воду, при определённом содержание компонентов в композиции. Вышеописанная фармацевтическая композиция характеризуется повышенной биодоступностью, скоростью проникновения и быстрой всасываемостью, способствует заживлению ран, облегчению и снятию симптомов, связанных с хронической венозной недостаточностью, и может эффективно использоваться при лечении ожогов и ран мягких тканей и для профилактики и лечения таких заболеваний, обусловленных хронической венозной недостаточностью, как варикозное расширение вен и варикоз нижних конечностей. 9 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Фармацевтическая композиция с венотонизирующим и ранозаживляющим действием в форме гидрогеля, включающая в качестве активного вещества экстракт центеллы азиатской, содержащий до 40% масс. азиатикозида и азиатиковую и мадекассиковую кислоты в суммарном количестве до 60% масс., активатор трансдермального всасывания, представляющий диметилсульфоксид, увлажняющий полиорганосилоксановый агент, представляющий диметикон, гелеобразующий акриловый полимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, антимикробный консервант, выбранный из бензилового спирта, бензоата натрия или их смеси, по меньшей мере, одну ароматизирующую добавку, выбранную из эфирных масел лимона, шалфея, лаванды, нероли или смеси эфирных масел лаванды и нероли при их массовом соотношении от 1:1 до 3:1 соответственно, и воду, при следующем содержании компонентов, % масс. от общей массы композиции:

экстракт центеллы азиатской от 0,5 до 10,0 диметилсульфоксид от 1,0 до 12,0 диметикон от 2,5 до 20,0 акриловый полимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия от 0,1 до 3,5 бензиловый спирт, бензоат натрия или их смеси от 0,2 до 0,5 ароматизирующая добавка от 0,01 до 0,5 вода до 100

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит дополнительное активное вещество, представляющее гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит гепарин в виде натриевой соли в количестве от 100 до 10000 Ед/г.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что содержит гепарин в виде соли в количестве от 1000 до 5000 Ед/г.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит экстракт центеллы азиатской в количестве от 1,0 до 5,0% масс. от общей массы композиции.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что содержит диметилсульфоксид в количестве от 3,0 до 8,0% масс. от общей массы композиции.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что гелеобразующий акриловый полимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия представляет собой гомополимер акрилоилдиметилтаурат натрия или сополимер на основе акрилоилдиметилтаурата натрия, выбранный из группы, включающей сополимер гидроксиэтилакрилат/акрилоилдиметилтаурат натрия, сополимер акрилат натрия/акрилоилдиметилтаурат натрия, сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия и смеси указанных сополимеров.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что содержит гелеобразующий акриловый полимер в количестве от 0,5 до 1,0% масс. от общей массы композиции.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что содержит диметикон в количестве от 3,0 до 15,0% масс. от общей массы композиции.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что содержит бензиловый спирт, бензоат натрия или смесь бензилового спирта и бензоата натрия при их массовом соотношении 1:1 в количестве 0,2% масс. от общей массы композиции.