Композиция для лечения анальных трещин на основе фелодипина Российский патент 2020 года по МПК A61K31/4422 A61K47/32 A61P17/02 

Описание патента на изобретение RU2710742C1

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средства, содержащего в качестве активного компонента блокатор кальциевых каналов фелодипин для лечения анальных трещин.

Анальная трещина представляет собой линейный или эллипсовидный дефект слизистой оболочки анального канала длиной 2-2,5 см, начинающийся ниже зубчатой линии и заканчивающийся у края ануса. На сегодняшний день анальная трещина считается одним из самых распространенных колопроктологических заболеваний.

Анальные трещины делятся на острые и хронические. Острая анальная трещина (далее ОАТ) имеет ровные края, а ее дно представлено мышечной тканью анального сфинктера. В случае, если ОАТ не заживает в течение 6-8 недель трещина заднего прохода считается хронической (далее ХАТ). ХАТ встречается у 2-2,5% взрослого населения и уступает лишь геморрою и паропрактиту.

Лечение анальной трещины подразумевает несколько подходов, а также определяется ее типом (острая/хроническая). Так, для острой анальной трещины стандартная схема консервативного лечения включает сидячие ванночки и применение слабительных средств. При наличии спазма внутреннего анального сфинктера (далее ВнАС) и, следовательно, переходе анальной трещины в хроническую рекомендовано помимо вышеупомянутых консервативных методов лечения включить в терапию медикаментозные, оперативные и комплексные методы.

Для снижения тонуса ВнАС используются препараты различных фармакологических групп. Препаратами первой линии являются органические нитраты. Среди них можно выделить 1% нитроглицериновую мазь, препараты изосорбида динитрата. Эффект от применения этих препаратов является дозозависимым, вследствии чего влечет за собой необходимость прерывания терапии у 20% пациентов.

Также с целью устранения спазма ВнАС используются инъекции ботулотоксина. Среди часто встречающихся побочных эффектов ботулотоксина можно выделить недержание, повышенное газообразование в кишечнике. Инъекционное введение препарата требует помощь квалифицированного медицинского персонала, что также осложняет применение данного препарата.

Ассортимент препаратов местного применения для лечения анальных трещин велик и включает препараты различных фармакологических групп: регенеранты и репаранты - «Ауробин»; глюкокортикостероиды в комбинациях - «Ультрапрокт®», Антисептики - «Проктозан®, Иммуномодуляторы - «Постеризан®», и т.д.. Однако ни один из зарегистрированных препаратов не оказывает влияние на повышенный тонус ВнАС, который является ключевым звеном патогенеза при данном заболевании. Существуют группы лекарственных веществ, обладающих способностью снижать тонус гладкомышечной ткани, в т.ч. внутреннего анального сфинктера.

Одной из перспективной и практически значимой группой веществ для лечения хронической анальной трещины является группа блокаторов кальциевых каналов (далее БКК). На его основе создано большое количество лекарственных форм. Из блокаторов кальциевых каналов наиболее известны нифедипин и дилтиазем. При применении данных препаратов наблюдается заживление анальной трещины у 60-70% пациентов. Стоит отметить, что терапия данными препаратами, и в целом препаратами группы БКК, сопровождается низким процентом проявления побочных эффектов.

В результате проведенного патентного поиска были отобраны следующие патенты.

Достаточно распространены композиции, основанные на экстрактах природного происхождения (патенты РФ №№2470651, 2455978, 2225213, 2207137) однако, как правило, действие таких средств медленное, постепенное, не способное снять болевые ощущения быстро, не прибегая к анальгетикам и спазмолитикам, кроме того, известны не редкие случаи сильных аллергических реакций. Экстракты растений, как правило, имеют переменный состав и могут отличаться от сезона сбора растений, изменений методик экстракции и обработки растительных материалов. Зачастую компании регистрируют их не как лекарственные средства, а как биологически активные добавки.

Известна композиция для лечения анальных трещин в форме крема (патент РФ №2595799), содержащая в качестве активного соединения изосорбида динитрат, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер, нейтрализующий агент и воду. Композиция дополнительно содержит касторовое масло, твин-80 и консервант, в качестве которого используют смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), а в качестве нейтрализующего агента используют триэтаноламин, или гидроксид натрия, или трометамол.

Известна композиция для лечения проктологических заболеваний (патент РФ №2592366). Фармакологическая композиция содержит 3,3-7,5 мас. % метилурацила, 0,13-0,3 мас. % нифедипина, 0,13-0,3 мас. % изосорбид динитрата и 1,3-3 мас. % лидокаина и фармакологически приемлемый носитель - остальное. Предпочтительно композиция состоит из 5 мас. % метилурацила, 0,2 мас. % нифедипина, 0,2 мас. % изосорбида динитрата, 2 мас. % лидокаина и фармакологически приемлемый носитель - остальное. Фармакологическая композиция может быть представлена в виде геля, мази, крема, суппозиториев, суспендированного геля, лосьона, эмульсии.

Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин (патент РФ 2483721), включающая нифедипин или нитроглицерин, лидокаин и в качестве структурообразователя тизоль гель.

Известен гель, обеспечивающий предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижение болевых ощущений после геморроидэктомии (патент РФ №2641570), выбранный в качестве прототипа, включающий нифедипин (0,01-0,4 масс. %), лидокаина гидрохлорид, в качестве структурообразователя (0,01-5,0 масс. %) полоксамер 188, макрогол 400, полоксамер 407, Cekol 2000 Т или Карбопол Ультрез 10, и вспомогательные соединения (остальное до 100%).

Необходимо отметить, что нифедипин обладает некоторыми противопоказаниями. При применении нифедипина часто наблюдаются покраснение лица и кожи, головная боль, связанные со снижением тонуса сосудов головного мозга. Возможны также тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость.

Также недостатком применения нифедипина является недостаточная его эффективность, медленное местное предотвращение острых и хронических болевых ощущений, связанных с воспалением геморроидальных узлов, повреждением слизистой оболочки анального канала, отсутствие в составе регенеранта, способствующего ускорению процессов заживления.

Несмотря на имеющиеся примеры использования нифедипина и других аналогичных средств в качестве блокатора кальциевых каналов, возникает необходимость в создании такого препарата, который обеспечивал бы устойчивость свойств, прозрачность, сохранение стабильности на срок, не менее двух лет, который также обеспечивал бы оптимальное снижение болевых симптомов при наличии анальных трещин, геморроя, до полного их прекращения, заживление анальной трещины и купирование боли, в котором содержание активного соединения было бы оптимальным.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, является повышение терапевтической эффективности лечения за счет создания мягкой лекарственной формы препарата, позволяющей применять его в течение длительного времени для лечения анальных трещин особенно хронических.

Техническим результатом, полученным от применения предлагаемой композиции, является способность удерживать до 40% препарата на поверхности кожи, увлажнять и смягчать кожу, усиливать кровоток в месте аппликации, что способствует усилению терапевтической активности данного лекарственного препарата, активно подавлять рост грам-положительных бактерий и грам-отрицательных бактерий, плесневых грибов, удобство нанесения препарата на область повреждения.

Решение поставленной задачи достигается за счет применения композиции для лечения анальных трещин, содержащей в качестве активной фармацевтической субстанции блокатор кальциевых каналов в количестве 0,1-1,0 масс. %, структурообразователь и вспомогательные вещества. В качестве блокатора кальциевых каналов используют фелодипин, а в качестве структурообразователя сополимер SEPINEO DERM или SEPINEO Р600 в количестве 0,5-9,0 масс. %, остальное вспомогательные вещества.

Фелодипин, представляющий собой селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных 1,4-дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина. Фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток. Используется при артериальной гипертензии, стенокардии (при неэффективности бета-адреноблокаторов и нитратов), при синдроме Рейно (в качестве симптоматической терапии) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2000).

В результате проведенного поиска авторами не найдено использование фелодипина для лечения анальных трещин.

Использовали структурообразователи производства компании SEPPIC, Франция. Структурообразователь SEPINEO™ DERM представляет собой сополимер гидроксиэтил акрилата и натрия акрилоилдиметилтаурата, и SEPINEO™ Р600 представляет собой сополимер акриламида и натрия акрилоилдиметилтаурата в присутствии изогексадекана (масляная дисперсная фаза) и полисорбата-80 (эмульгатор). [Bonacucina G, Cespi М, Palmieri GF. Characterization and stability of emulsion gels based on acrylamide/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer. AAPS PharmSciTech. 2009; 10(2):368-75.]

Преимуществом предложенных структурообразователей является их предварительная нейтрализация, не требующая добавления других нейтрализующих агентов. Кроме того, SEPINEO™ DERM и SEPINEO™ Р600 способны удерживать до 40% масляной фазы, что позволяет не включать в состав композиции эмульгатор. Данные структурообразователи являются загущающими, стабилизирующими и текстурирующими агентами. В структурообразователе SEPINEO Р 600 используется изогексадекан, что определяет очень хорошую его переносимость кожей, смягчает кожу и устраняет избыточное ощущение жирности, защищает кожу, сохраняя ее влажность, обеспечивает легкое распределение по ее поверхности.

Простота и преимущества в использовании предлагаемых структурообразователях существенно упрощает технологический процесс производства композиции, так как они не нуждаются в предварительном диспергировании, нейтрализации или смачивании. При добавлении воды тотчас образуется полимерная сетка, создающая в течение нескольких секунд стабильную гелеобразную консистенцию. При использовании достигается высокая универсальность и гибкость, - структура образующегося геля достаточно устойчива к напряжению сдвига, препараты сохраняют гелеобразную консистенцию в широком диапазоне температур. Композицию можно использовать в форме гелей, крем-гелей и эмульсий.

Диапазон концентраций структурообразователя определялся вязкостью получаемой композиции, что в свою очередь определяет удобство ее нанесения на область повреждения, а также способствует эффективному производству препарата. Так, низкая вязкость может привести к его стеканию с области нанесения, а высокая - затруднит процесс перемешивания и фасовки препарата.

Пример. Технология получения композиции на основе фелодипина и структурообразователя SEPINEO™ DERM или SEPINEO™ Р600.

Субстанцию фелодипина в заявленном количестве растворяли в качестве вспомогательного вещества в касторовом масле при температуре 80°С. В связи с тем, что данные вспомогательные вещества не требуют добавления дополнительного количества нейтрализующего агента и эмульгатора, возможно использование всего количества воды для набухания полимера. Перемешивали получившуюся основу до гелеобразного состояния. Далее к получившейся мазевой основе добавляли масляный раствор субстанции фелодипина и перемешивали до однородного состояния.

Результаты сведены в табл 1. В качестве сравнительных примеров использовали композиции, включающие в Ареспол (ТУ 2219-00529053342-97) и Карбопол (Ultrez 10 NF POLYMER) (см. №1-2).

Ареспол - редкосшитый акриловый полимер российского производства, мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируемый в воде и образующий вязкие дисперсии. Карбопол - редкосшитый акриловый полимер, белый хлопьевидный порошок без запаха, практически не растворим в неполярных органических растворителях, гигроскопичен.

Предлагаемая композиция обеспечивает устойчивость гелеобразных свойств, прозрачность, сохранение стабильности на срок до 2 лет.

Эффективность предлагаемой композиции была испытана клинически.

Композицию наносили перианально, дважды в день на протяжении четырнадцати дней больным с анальной трещиной. Применение композиции позволило полностью устранить морфологические изменения, характерные для анальной трещины, то есть добиться полного заживления.

Также композицию наносили перианально и ректально, дважды в день на протяжении четырнадцати дней больным с ОАТ. Применение заявляемой композиции позволило полностью устранить проявления ОАТ у 92,5% больных, тогда как в контрольной группе, получающей лечение гелевой основой, полное разрешение проявлений ОАТ удалось достичь у 45% больных.

Похожие патенты RU2710742C1

название год авторы номер документа
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН В ФОРМЕ КРЕМА 2015
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Мизина Прасковья Георгиевна
  • Лазар Симон
  • Никифорова Елена Борисовна
  • Горяинов Сергей Владимирович
  • Стукалова Юлия Сергеевна
  • Фило Имад
  • Антуан Йосеф
  • Ивлев Василий Александрович
RU2595799C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН 2013
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Мизина Прасковья Георгиевна
  • Лазар Симон
  • Стукалова Юлия Сергеевна
  • Фило Имад
RU2538079C1
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Баранников Александр Евгеньевич
  • Новаковский Владимир Владимирович
RU2592366C2
Фармакологическая композиция для лечения проктологических заболеваний (варианты). 2019
  • Баранников Александр Евгеньевич
RU2733080C1
Способ приготовления фармацевтической гелевой композиции для лечения проктологических заболеваний (варианты). 2020
  • Баранников Александр Евгеньевич
RU2730483C1
КОМПОЗИЦИОННЫЙ СОСТАВ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА - БЛОКАТОРА МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 1999
RU2188635C2
ГЕЛЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ ГЕЛЯ, ВКЛЮЧАЮЩЕГО НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ГЕЛЯ, ВКЛЮЧАЮЩЕГО НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАНОТЕХНОЛОГИИ 2015
  • Гетьман Михаил Александрович
RU2641570C2
ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Кеменова Вера Александровна
  • Великая Екатерина Витальевна
  • Демина Наталья Борисовна
RU2267318C1
ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФЕЛОДИПИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2007
  • Кокеладзе Мераб Ревазович
RU2363464C2
КОМПОЗИЦИЯ СПЕРМИЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТРИТЕРПЕНОИДНЫЕ САПОНИНЫ ИЗ STYRAX OFFICINALIS L. 2018
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Ал-Хайер Марооф
  • Хамама Зина
  • Хомик Анна Сергеевна
  • Лазар Симон
  • Махус Рана
RU2686716C1

Реферат патента 2020 года Композиция для лечения анальных трещин на основе фелодипина

Изобретение относится к области медицины, а именно к композиции для лечения анальных трещин, содержащей в качестве активной фармацевтической субстанции блокатор кальциевых каналов в количестве 0,1-1,0 мас.%, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что в качестве блокатора кальциевых каналов используют фелодипин, а в качестве структурообразователя - сополимер SEPINEO DERM или SEPINEO Р600 в количестве 0,5-9,0 мас.%, остальное - вспомогательные вещества. Изобретение обеспечивает отсутствие фазового расслоения композиции, отсутствие ощущения липкости и увеличение терапевтической активности. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 710 742 C1

Композиция для лечения анальных трещин, содержащая в качестве активной фармацевтической субстанции блокатор кальциевых каналов в количестве 0,1-1,0 мас.%, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве блокатора кальциевых каналов используют фелодипин, а в качестве структурообразователя - сополимер SEPINEO DERM или SEPINEO Р600 в количестве 0,5-9,0 мас.%, остальное - вспомогательные вещества.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2710742C1

US 2004028752 A1, 12.02.2004
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН 2013
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Мизина Прасковья Георгиевна
  • Лазар Симон
  • Стукалова Юлия Сергеевна
  • Фило Имад
RU2538079C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН В ФОРМЕ КРЕМА 2015
  • Суслина Светлана Николаевна
  • Мизина Прасковья Георгиевна
  • Лазар Симон
  • Никифорова Елена Борисовна
  • Горяинов Сергей Владимирович
  • Стукалова Юлия Сергеевна
  • Фило Имад
  • Антуан Йосеф
  • Ивлев Василий Александрович
RU2595799C1
WO 03105905 A1, 24.12.2003.

RU 2 710 742 C1

Авторы

Савосина Александра Александровна

Лазар Симон

Суслина Светлана Николаевна

Абрамович Римма Александровна

Потанина Ольга Георгиевна

Горяинов Сергей Владимирович

Ивлев Василий Александрович

Фило Имад

Карамян Арфеня Семеновна

Степанова Елена Сергеевна

Вандышев Виктор Василевич

Даты

2020-01-10Публикация

2019-05-14Подача