НЕОКРАШИВАЮЩАЯ ГЕЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НИМЕСУЛИД, ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/06 A61K31/18 A61K47/06 A61P19/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к не окрашивающим гелевым композициям, содержащим нимесулид, для местного применения. Также предлагается способ получения таких композиций. Данное изобретение также относится к применению этих композиций для купирования боли и симптомов воспаления, связанных с опорно-двигательной системой, остеоартритом и ревматоидным артритом.

Уровень техники

Нимесулид - это нестероидный противовоспалительный агент (NSAID) из группы сульфонанилидов, обладающий низкой растворимостью. Он практически нерастворим в воде, хорошо растворяется в ацетоне и слабо - в этиловом спирте. Это вещество обладает жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием. Нимесулид используется для лечения остеоартрита, внесуставного ревматизма, посттравматических и послеоперационных воспалительных процессов и болевого синдрома, пиретической лихорадки и первичной дисменореи.

Химическое наименование нимесулида - N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид; его структура представлена ниже (1).

(1)

Нимесулид принимают в большинстве случаев внутрь через рот (перорально). Одним из недостатков перорального приема композиций, содержащих нимесулид, является то, что велика вероятность возникновения у пациента негативных побочных эффектов, включая раздражение желудочно-кишечного тракта. Это раздражение может привести к хронической диспепсии, а в некоторых случаях проявляется быстро спонтанным желудочным кровотечением, что является опасным для жизни состоянием. Поэтому применение нимесулида для купирования локальной боли и воспаления проблематично - в особенности для тех индивидов, у которых имеются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Чтобы избежать системных побочных эффектов, нужно разработать различные формы нимесулида для местного применения, вводимые локально.

В случае композиций, содержащих нимесулид, для местного применения основную трудность составляет необходимость проникновения препарата через кожу. Нимесулид плохо проходит через кожный покров, и для его проникновения требуется сравнительно продолжительный промежуток времени после нанесения на поверхность тела. При острых расстройствах возникает нужда в увеличении скорости всасывания нимесулида в месте введения.

Известно, что для решения указанной проблемы используются поверхностно-активные вещества и эксципиенты, однако применение этих агентов имеет свои ограничения. В частности агенты, усиливающие проникновение через кожу, могут вызывать раздражение в месте первичного введения.

Поскольку нимесулид плохо растворим в воде, его включали в состав фармацевтических композиций в различных концентрациях в виде суспензии в средах, несущих активный ингредиент, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эти среды обычно состоят из водного геля, содержащего нимесулид в концентрации 1%. Терапевтическая активность нимесулида в суспензии ограничена, поскольку всасывание через кожу недостаточное из-за затрудненности высвобождения молекул действующего вещества из суспензии. А солюбилизированный нимесулид имеет преимущество немедленного доступа свободных молекул активного вещества к месту его воздействия, и были получены - с использованием различных фармацевтических растворителей - гелевые препараты, содержащие солюбилизированный нимесулид. Однако гелевые продукты, содержащие солюбилизированный нимесулид, при местном применении вызывают неприятное желтое окрашивание кожи и/или одежды. В ряде патентных документов, известных из уровня техники, описываются не окрашивающие гелевые композиции, содержащие нимесулид, для местного применения.

В патенте Индии № 204642 описывается гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения, в состав которой входит моноолеин (моноолеат глицерина) в количестве 17-59% (масса/масса) от общей массы композиции. В патенте Индии № 230959 описывается гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения, в состав которой входит карбопол к качестве желирующего агента. В Европейском патенте № 2514409 описывается гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения, в состав которой входит метилсульфонилметан. Все упомянутые выше работы претендуют на то, чтобы предложить не окрашивающую гелевую композицию, содержащую нимесулид, но ни в одном из патентов в данной области техники до сих пор не приводилось каких-либо результатов или данных, демонстрирующих отсутствие окрашивания.

Стремясь разработать новую композицию, содержащую нимесулид, для местного применения, авторы данного изобретения обнаружили, что использование одного или более неводных растворителей, не зависящего от рН желирующего агента и закисляющего агента позволяет получить терапевтически эффективную композицию, содержащую нимесулид, которая при местном применении не вызывает или в основном не вызывает окрашивания кожи и/или одежды. Композиция по данному изобретению обеспечивает быстрое проникновение нимесулида в верхний слой кожи (роговой слой эпидермиса - stratum corneum). Попав в этот слой, нимесулид может далее перейти в более глубокие слои кожи уже медленнее, что благоприятно при лечении состояний, при которых используется нимесулид.

Раскрытие изобретения

Настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции, содержащей нимесулид, для местного применения, в состав которой входят один или более неводных растворителей, один или более не зависящих от рН желирующих агентов и один или более закисляющих агентов.

В одном из аспектов данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид:

(ii) один или более неводных растворителей;

(iii) один или более не зависящих от рН желирующих агентов;

(iv) один или более закисляющих агентов; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид;

(ii) диметилсульфоксид;

(iii) сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) один или более закисляющих агентов; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид;

(ii) диметилсульфоксид;

(iii) сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) лимонную кислоту; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения предлагается стабильная прозрачная гелевая композиция, содержащая нимесулид, без согревающего эффекта для местного применения.

В еще одном своем аспекте данное изобретение можно применять для купирования боли и симптомов воспаления, связанных с опорно-двигательным аппаратом, остеоартритом и ревматоидным артритом.

Краткое описание фигур

Фигура 1. Представленные фотографии позволяют сравнить эффект окрашивания ткани продуктом, имеющимся в продаже (A), и продуктом по данному изобретению (B).

Фигура 2. Представленные фотографии позволяют сравнить эффект окрашивания при использовании человеком продукта, имеющегося в продаже (A), и продукта по данному изобретению (B).

Осуществление изобретения

Настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции, содержащей нимесулид, для местного применения, в состав которой входят один или более неводных растворителей, один или более не зависящих от рН желирующих агентов и один или более закисляющих агентов.

В одном из аспектов данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид:

(ii) один или более неводных растворителей;

(iii) один или более не зависящих от рН желирующих агентов;

(iv) один или более закисляющих агентов; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид;

(ii) один или более неводных растворителей;

(iii) один или более не зависящих от рН желирующих агентов;

(iv) один или более закисляющих агентов; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов;

причем рН этой композиции меньше 6,5.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид;

(ii) диметилсульфоксид;

(iii) сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) один или более закисляющих агентов; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) нимесулид;

(ii) диметилсульфоксид;

(iii) сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) лимонную кислоту; и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) 0,1-15% (масса/масса) нимесулида;

(ii) 10-95% (масса/масса) одного или более неводных растворителей;

(iii) 0,1-15% (масса/масса) одного или более не зависящих от рН желирующих агентов;

(iv) 0,1-10% (масса/масса) одного или более закисляющих агентов; и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) 0,1-15% (масса/масса) нимесулида;

(ii) 5-80% (масса/масса) диметилсульфоксида;

(iii) 1-15% (масса/масса) сополимера акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) 1-10% (масса/масса) лимонной кислоты; и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) 1% (масса/масса) нимесулида;

(ii) 10-40% (масса/масса) диметилсульфоксида; 10-40% (масса/масса) моноэтилового эфира диэтиленгликоля; 10-40% (масса/масса) пропиленгликоля;

(iii) 1-5% (масса/масса) сополимера акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) 1-5% (масса/масса) лимонной кислоты; и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данного изобретения настоящее описание относится к не окрашивающей гелевой композиции для местного применения, содержащей

(i) 1% (масса/масса) нимесулида;

(ii) 25% (масса/масса) диметилсульфоксида; 25% (масса/масса) моноэтилового эфира диэтиленгликоля; 30-35% (масса/масса) пропиленгликоля;

(iii) 1-5% (масса/масса) сополимера акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80;

(iv) 1-5% (масса/масса) лимонной кислоты; и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов;

причем рН указанной композиции меньше, чем рКа нимесулида.

В настоящем документе термин «нимесулид» означает по меньшей мере одну из форм нимесулида, выбираемую из исходной формы, обладающей свойствами основания, ее активных метаболитов, комплексов, фармацевтически приемлемых солей или полиморфов. Любая из указанных форм нимесулида может быть кристаллической либо аморфной. В данном изобретении нимесулид используется в концентрации 0,1-15% (масса/масса), например 1-5% (масса/масса) относительно общей массы содержащей его композиции.

В настоящем документе термин «не окрашивающая композиция» или «в основном не окрашивающая композиция» относится к композиции, содержащей нимесулид, после применения которой на коже или одежде не остается окрашенных мест или окрашивание слабее по сравнению с обычными гелевыми композициями, содержащими нимесулид.

Пригодные по данному изобретению растворители выбирают из очищенной воды или неводных растворителей. Неводный растворитель выбирают из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля-400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этилового спирта, изопропилового спирта, N-метилпирролидона, ацетона, циклометикона, диметикона или их комбинаций. Диметилсульфоксид придает гелевой композиции, содержащей нимесулид, прозрачность, отсутствие ощущения жирности и липкости, а также внешнюю гомогенность. Вода обеспечивает отсутствие согревающего эффекта после применения гелевой композиции, содержащей нимесулид, поскольку выделяется тепло гидратации. Очищенная вода используется по настоящему описанию в количестве от 1% до 20% (масса/масса). Если по данному изобретению используется один или более неводных растворителей, то его берут в количестве 10-95% (масса/масса), например 40-95% (масса/масса). Диметилсульфоксид согласно настоящему описанию используется в количестве 5-80% (масса/масса), например 10-40% (масса/масса). Диметилсульфоксид может содержаться в композиции по данному изобретению в концентрации 25% (масса/масса). Пропиленгликоль по данному изобретению используется в количестве 5-80% (масса/масса), например 10-40% (масса/масса). Пропиленгликоль может содержаться в композиции по данному изобретению в концентрации 30-35% (масса/масса). Полиэтиленгликоль-400 согласно настоящему описанию используется в количестве 5-80% (масса/масса), например 10-40% (масса/масса). Полиэтиленгликоль-400 может содержаться в композиции по данному изобретению в концентрации 25% (масса/масса). Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля согласно настоящему описанию используется в количестве 5-80% (масса/масса), например 10-40% (масса/масса). Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля может содержаться в композиции по данному изобретению в концентрации 25% (масса/масса).

В настоящем документе термин «желирующий агент, не зависящий от рН» относится к веществам, которые увеличивают вязкость раствора или жидкости/суспензии даже при изменении рН. Не зависящие от рН желирующие агенты, используемые по данному изобретению, могут быть представлены индивидуальным полимером или комбинацией полимеров, выбираемых (не ограничиваясь перечисленным здесь) из полиакриламида, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, желатина, гидрофильного высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil^® 200) или их комбинаций.

Примеры полиакриламида, используемого по данному изобретению (не имеющие ограничительного характера), включают смесь сополимера акрилоилдиметиллаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80 (торговое название Sepineo P600); смесь полиакриламида, изопарафина C13-14 и лаурета-7 (например, продукт с торговым названием Sepigel 305); группу акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, например смесь полиэтиленгликоля-150, децилового спирта и сополимера метилен-бис(4-циклогексилизоцианата) (SMDI) с торговым названием Aculyn 44 (поликонденсат, включающий по меньшей мере такие компоненты, как полиэтиленгликоль, содержащий 150 или 180 молей этиленоксида, дециловый спирт и указанный выше SMDI), в количестве 35% (масса/масса) в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)); группу модифицированных крахмалов, например модифицированный картофельный крахмал с торговым названием Structure Solanace, или их комбинации. По данному изобретению в качестве желирующего агента, не зависящего от рН, используются предпочтительно Sepineo P 600 или Аerosil 200 или их смеси. Продукт Sepineo P 600 способен набухать в присутствии одного или более органических растворителей без выпадения осадка, образуя прозрачный гель. Описанные выше желирующие агенты, не зависящие от рН, используются по данному изобретению в концентрации 0,1-15% (масса/масса), например 0,5-10% (масса/масса). Желирующие агенты, не зависящие от рН, могут содержаться в композиции по данному изобретению в количестве 1-5% (масса/масса) .

В настоящем документе термин «закисляющий агент» относится к веществам, придающим композиции кислый рН, конкретнее - рН ниже pKa нимесулида (pKa 6,5). Будучи слабой кислотой, нимесулид при кислых рН остается в неионизованной форме и излучает в ультрафиолетовой области спектра (не воспринимаемой человеческим глазом). Таким образом, если в микроокружении нимесулида поддерживается рН ниже его рКа, то окрашивания не должно быть. В композиции по данному изобретению рН меньше 6,5 или в диапазоне 2-5. В композиции по данному изобретению рН может составлять 3. Закисляющий агент, используемый по данному изобретению, выбирают (не ограничиваясь перечисленными здесь веществами) из лимонной кислоты, соляной кислоты, олеиновой кислоты, яблочной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты или их комбинаций. По данному изобретению в качестве закисляющего агента предпочтительно использовать лимонную кислоту. Кожа и ткани одежды обычно обладают некоторой буферной емкостью благодаря присутствию в них основных соединений. Поэтому в композиции по данному изобретению требуется избыток закисляющего агента, чтобы обеспечить нужный рН. Эффективное количество закисляющего агента в составах для местного применения составляет 0,1-10% (масса/масса), например 1-5% (масса/масса). Закисляющий агент может содержаться в композиции по данному изобретению в концентрации 3% (масса/масса).

При необходимости композиции по данному изобретению могут включать один или более усилителей проницаемости в концентрации 0-20% (масса/масса), например 2-6% (масса/масса), относительно общей массы композиции. По данному изобретению предпочтительно использовать такие усилители проницаемости, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликоля дипеларгонат, лаурогликоль (монолаурат пропиленгликоля), олеиновую кислоту, глицерилмоноолеат и этоксидигликоль (перечисленное здесь не имеет ограничительного характера).

Предпочтительно композиции по данному изобретению при необходимости содержат одно или более поверхностно-активных веществ в концентрации от 0% до 10% (масса/масса), например от 0,1% до 2% (масса/масса). Примерами поверхностно-активных веществ, используемых по данному изобретению, являются поверхностно-активные вещества с гидрофильно-липофильным балансом (HLB) от 7 до 9 или неионные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилинированные и/или полиоксипропиленированные сополимеры. По данному изобретению предпочтительно используются такие поверхностно-активные вещества, как полоксамеры, в частности полоксамер-124 и/или полоксамер-182 (перечисленное здесь не имеет ограничительного характера).

Композиция по данному изобретению при необходимости содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, используемых в области косметики и фармацевтики, например комплексообразующие агенты, антиоксиданты, солнцезащитные агенты, консерванты, наполнители, электролиты, влагоудерживающие агенты, красители, обычно используемые в фармацевтических препаратах неорганические или органические кислоты или основания, ароматизаторы, эфирные масла, увлажняющие агенты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, вещества, обеспечивающие эффект автозагара (например, дигидроксиацетон (DHA)), агенты, успокаивающие и защищающие кожу, например аллантоин. Нет нужды подчеркивать, что специалист в данной области техники должен внимательно подойти к выбору таких эксципиентов и/или их количества в композиции.

Указанные эксципиенты могут содержаться в композиции по данному изобретению в количестве 0-20% (масса/масса) от ее общей массы.

Примеры ароматизаторов, используемых по данному изобретению, включают растительные экстракты и эфирные масла из таких, например, источников, как эвкалипт, лимон, апельсин, корица, мята, мандарин, грейпфрут, мята кудрявая, мята перечная, клевер, розмарин, или синтетические ароматизаторы, например синтетический ванилин и продукт «Calm Valley».

Примеры комплексообразующих агентов, используемых по данному изобретению, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), а также ее производные и соли, дигидроксиэтилглицин или их комбинации.

Примеры консервантов, используемых по данному изобретению, включают бензалкония хлорид, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилмочевину и парабены или их комбинации.

Примеры влагоудерживающих агентов, используемых по данному изобретению, включают глицерин и сорбит.

В еще одном аспекте данного изобретения предлагается способ получения гелевой композиции, содержащей нимесулид, для местного применения. Этот способ получения может быть любым обычно применяемым подходящим для данного случая способом. включающим смешивание растворителей с нимесулидом и затем с закисляющим агентом и желирующим агентом. не зависящим от рН.

В еще одном своем аспекте данное изобретение можно использовать для купирования боли и симптомов воспаления, связанных с опорно-двигательным аппаратом, остеоартритом и ревматоидным артритом.

Примеры

Пример 1

Номер по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 10 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленгликоль 20,4 5 Полиэтиленгликоль-400 20 6 Лимонная кислота 3 7 Очищенная вода 10 8 Высокодисперсный диоксид кремния 10 9 Сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 0,6

Способ

1. Нимесулид растворяли в смеси растворителей (диметилсульфоксида и моноэтилового эфира диэтиленгликоля), получая прозрачный раствор.

2. К полученному раствору прибавляли пропиленгликоль и полиэтиленгликоль-400, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде.

3. К раствору, полученному на этапе 2, медленно прибавляли высокодисперсный диоксид кремния и смесь сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 и перемешивали до тех пор, пока не образовывался гомогенный гель.

Пример 2

Номер по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 35 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленгликоль 22 5 Лимонная кислота 3 6 Очищенная вода 10 7 Сополимер акриламида и
акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/
полисорбат-80 4

Способ

1. Нимесулид растворяли в смеси растворителей (диметилсульфоксида и моноэтилового эфира диэтиленгликоля), получая прозрачный раствор.

2. К полученному раствору прибавляли пропиленгликоль, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде.

3. К раствору, полученному на этапе 2, медленно прибавляли смесь сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 и перемешивали до тех пор, пока не образовывался гомогенный гель.

Пример 3

Номе по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 10 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленгликоль 21 5 Полиэтиленгликоль-400 20 6 Лимонная кислота 3 7 Очищенная вода 10 8 Высокодисперсный диоксид кремния 10

Смешать растворители (диметилсульфоксид и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) и добавить в эту смесь нимесулид. Когда образуется прозрачный раствор, в него прибавить пропиленгликоль и полиэтиленгликоль-400, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде. К полученной смеси медленно прибавить высокодисперсный диоксид кремния и перемешивать до тех пор, пока не образуется гомогенный гель.

Пример 4

Номер по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 25 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленгликоль 29,5 5 Лимонная кислота 3 6 Очищенная вода 10 7 Олеиновая кислота 3 8 Сополимер акриламида и
акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/
полисорбат-80 3,5

Смешать растворители (диметилсульфоксид и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) и добавить в эту смесь нимесулид. Когда образуется прозрачный раствор, в него прибавить пропиленгликоль и олеиновую кислоту, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде. К полученной смеси медленно прибавить смесь сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 и перемешивать до тех пор, пока не образуется гомогенный гель.

Пример 5

Номер по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 25 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленегликоль 30,5 5 Лимонная кислота 3 6 Очищенная вода 10 7 Глицерил моноолеат 2 8 Сополимер акриламида
и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/
полисорбат-80 3,5

Смешать растворители (диметилсульфоксид и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) и добавить в эту смесь нимесулид. Когда образуется прозрачный раствор, в него прибавить пропиленгликоль и глицерил моноолеат, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде. К полученной смеси медленно прибавить смесь сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 и перемешивать до тех пор, пока не образуется гомогенный гель.

Пример 6

Номер по порядку Ингредиент Концентрация,
% (масса/масса) 1 Нимесулид 1 2 Диметилсульфоксид 25 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 25 4 Пропиленгликоль 31,9 5 Лимонная кислота 3 6 Очищенная вода 10 7 Сополимер акриламида
и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/
полисорбат-80 4 8 Синтетический ароматизатор «Calm Valley» 0,1

Способ

1. Нимесулид растворяли в смеси растворителей (диметилсульфоксида и моноэтилового эфира диэтиленгликоля), получая прозрачный раствор.

2. К полученному раствору прибавляли пропиленгликоль, а затем раствор лимонной кислоты в очищенной воде.

3. К раствору, полученному на этапе 2, медленно прибавляли смесь сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат-80 и перемешивали до тех пор, пока не образовывался гомогенный гель.

4. К полученному гелю при комнатной температуре добавляли при перемешивании синтетический ароматизатор «Calm valley».

Способом по Примеру 6 были получены три серии сходных композиций, имеющих состав по Примеру 6; определяли их стабильность при различных условиях (температура и влажность). Все три композиции оказались стабильными в условиях ускоренной деградации. Результаты этого исследования представлены в таблице 1.

Taблица 1

Условия Пример 6a Пример 6b Пример 6c pH Результат определения pH Результат определения pH Результат определения Исходно 2,83 98,5 3,19 98 3,09 97,8 3M / 25°C;
60%RH 2,88 99,4 2,82 100,1 2,99 99,5 6M / 25°C;
60%RH 3,32 102,8 3,38 103,8 3,35 100,0 3M / 40°C;
75%RH 3,34 100,6 3,42 99,6 3,39 99,3 6M / 40°C;
75%RH 3,56 99,6 3,74 99,9 3,81 102,2

RH - относительная влажность

Была получена серия гелевых композиций по данному изобретению (см. таблицу 2) и для них определили эффект отсутствия окрашивания.

Taблица 2

Ингредиент Пр. 7 Пр. 8 Пр. 9 Пр. 10 Пр. 11 Пр. 12 Пр. 13 Пр. 14 Пр. 15 Нимесулид 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Диметил-сульфоксид 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Моноэтиловый эфир
диэтиленгликоля 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Пропиленгликоль 34,4 33,4 32,4 31,4 30,4 31,9 30,9 29,9 30,9 Лимонная кислота 1 2 3 4 5 3,5 4 4,5 3 Очищенная вода 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/ изогексадекан/ полисорбат-80 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 4 4,5 5 Синтетический ароматизатор «Calm valley» 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

*Все приведенные значения имеют размерность % (масса/масса)

Пр. - пример

Эффект отсутствия окрашивания определяли, нанося указанные гелевые композиции на два разных набора кусочков белой ткани размером 4 x 4 см: набор A) ткань сама по себе; набор B) ткань, намоченная раствором поверхностно-активного вещества. Гелевые композиции наносили на поверхность белой ткани и оставляли сохнуть на 24 часа. Какие бы то ни было изменения окраски ткани в месте нанесения гелевой композиции сравнивали с результатом воздействия на ткань продукта, имеющегося в продаже (фиг.1). Результаты этого исследования представлены в таблице 3.

Taблица 3

Композиция Описание/Цвет образца белой ткани Описание/Цвет образца белой ткани, намоченной мыльным раствором Описание продукта Продукт, имеющийся в продаже Желтое окрашивание Желтое окрашивание Гель желтого цвета Пример 7 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Гель бледно-желтого цвета Пример 8 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Гель бледно-желтого цвета Пример 9 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 10 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 11 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 12 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 13 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 14 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель Пример 15 Нет желтого окрашивания Нет желтого окрашивания Прозрачный желтоватый гель

Все гелевые композиции, полученные по данному изобретению, не вызывали окрашивания. Оптимальными представляются композиции, содержащие 3-5% лимонной кислоты - они наиболее прозрачные и без цветовых оттенков.

Гелевые композиции, полученные по данному изобретению, оценивали также с точки зрения приемлемости для людей. В этом исследовании 16 индивидам было предложено использовать не окрашивающие композиции по данному изобретению и имеющийся в продаже продукт, чтобы оценить их приемлемость в баллах от 1 до 5 в зависимости от интенсивности окрашивания («1» - отсутствие окрашивания; «5» - сильное окрашивание). Результаты этого исследования представлены в таблице 4; по фиг. 2 можно сравнить окрашивание при использовании добровольцами продукта, имеющегося в продаже (А), и продукта по данному изобретению (В)

Taблица 4

Индивиды
(номер по порядку) Не окрашивающий гель с нимесулидом Гель с нимесулидом,
имеющийся в продаже 1 1 5 2 1 4 3 1 5 4 1 4 5 2 4 6 2 5 7 3 5 8 1 5 9 3 5 10 1 5 11 1 5 12 1 5 13 1 4 14 2 5 15 1 5 16 1 5

Изобретение относится к области медицины. Предложена неокрашивающая гелевая композиция для местного применения. Композиция содержит нимесулид, один или более неводных растворителей, один или более желирующих агентов, не зависящих от рН, один или более закисляющих агентов и при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Причем рН указанной композиции составляет 2-5. Изобретение обеспечивает композицию, применение которой не вызывает или в основном не вызывает окрашивания кожи и/или одежды, обеспечивая при этом быстрое проникновение нимесулида в верхний слой кожи. 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 6 пр.

1. Неокрашивающая гелевая композиция для местного применения, содержащая:

(i) нимесулид,

(ii) один или более неводных растворителей,

(iii) один или более желирующих агентов, не зависящих от рН,

(iv) один или более закисляющих агентов, выбранных из лимонной кислоты, соляной кислоты, олеиновой кислоты, яблочной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты или их комбинаций, и

(v) при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов,

причем рН указанной композиции составляет 2-5.

2. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 1, в которой неводный растворитель выбирают из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля-400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этилового спирта, изопропилового спирта, N-метилпирролидона, ацетона, циклометикона, диметикона или их комбинаций.

3. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 1, в которой желирующие агенты, не зависящие от рН, выбирают из полиакриламида, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, желатина, гидрофильного высокодисперсного диоксида кремния или их комбинаций.

4. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 3, в которой желирующий агент, не зависящий от рН, является полиакриламидом.

5. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 4, в которой желирующий агент, не зависящий от рН, является смесью сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/ изогексадекан/ полисорбат-80.

6. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 1, в которой закисляющий агент является лимонной кислотой.

7. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 1, содержащая:

(i) 1% (масса/масса) нимесулида,

(ii) 10-40% (масса/масса) диметилсульфоксида, 10-40% (масса/масса) моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 10-40% (масса/масса) пропиленгликоля,

(iii) 1-5% (масса/масса) смеси сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/ изогексадекан/ полисорбат-80,

(iv) 1-5% (масса/масса) лимонной кислоты, и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

8. Неокрашивающая гелевая композиция по п. 7, содержащая:

(i) 1% (масса/масса) нимесулида,

(ii) 25% (масса/масса) диметилсульфоксида, 25% (масса/масса) моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 30-35% (масса/масса) пропиленгликоля,

(iii) 1-5% (масса/масса) смеси сополимер акриламида и акрилоилдиметилтаурата натрия/ изогексадекан/ полисорбат-80,

(iv) 1-5% (масса/масса) лимонной кислоты, и

(v) 0-20% (масса/масса) одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.