ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/198 A61P25/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям и особенно к их применению при лечении и/или профилактики мигрени и симптомов, связанных с нею.

Уровень техники

Примерно 15% мирового населения поражено мигренями. Мигрени характеризуются повторяющимися головными болями от умеренных до сильных. Типично головные боли поражают одну половину головы, являются пульсирующими и длятся от 2 до 72 часов. Симптомы мигрени включают тошноту, рвоту и чувствительность к свету, звуку или запаху. Боль часто усиливается физической активностью.

Примерно 15-30% людей с мигренью испытывает мигрени с «аурой» – кратковременным расстройством зрения, которое является сигналом, что вскоре наступит головная боль. Иногда аура может иметь место с небольшой головной болью или без последующей головной боли. Это известно как ацефалгическая мигрень или тихая мигрень. Субъекты, которые страдают от мигреней с аурой, также часто страдают от мигреней без ауры. Интенсивность боли, длительность головной боли и частота приступов изменчивы.

Предполагается, что мигрени вызываются смесью факторов окружающей среды и генетических факторов. Хотя лежащие в основе механизмы полностью не выяснены, полагают, что они включают нервы и кровеносные сосуды головного мозга. Существуют четыре возможные фазы мигрени, хотя не всегда испытываются все фазы:

• продром, который наблюдается часами или днями перед головной болью;

• аура, которая непосредственно предшествует головной боли;

• фаза боли (или головной боли) и

• постдром (эффекты, испытываемые после мигрени).

Продромальные или ранние симптомы типично проявляются от двух часов до двух суток до начала боли или ауры. Продромальные симптомы включают изменившееся настроение, раздражительность, депрессию или эйфорию, усталость, требования определенного(ых) продукта(ов), ригидность мышц (особенно затылочных), констипацию или диарею и чувствительность к свету или шуму. Продромальные симптомы могут появляться при мигренях с аурой и без ауры (Rae-Grant 2004; Buzzi 2005; Rossi 2005; Samuels 2009).

Фаза ауры представляет собой временное фокальное неврологическое явление, которое происходит перед или во время головной боли (Aminoff 2009). Аура появляется постепенно в течение нескольких минут и обычно длится менее часа. Симптомы могут быть зрительными, сенсорными или моторными по природе. Наиболее обычными являются зрительные эффекты (Olesen 2006).

Расстройства зрения типично включают область частичного изменения поля зрения, которое мелькает (это также известно как мерцательная скотома). Мелькания типично начинаются в центре поля зрения и затем распространяются в стороны по зигзагообразным линиям. Некоторые страдающие от этого испытывают нечеткость изображения, в то время как другие испытывают ослабление зрения или слепоту в половине поля зрения, обычно с одной стороны от вертикальной средней линии (гемианопсия).

Сенсорная аура может включать ощущение покалываний булавками и иголками, которые начинаются с одной стороне на руке и распространяются до области носа-рта с той же стороны. После того, как пройдет покалывание, обычно происходит онемение. Другие симптомы фазы ауры включают нарушения речевой деятельности или речи, головокружение и двигательные проблемы. Также могут испытываться слуховые галлюцинации или бред (Slap, 2008).

В болевой фазе головная боль типично является односторонней, пульсирующей и от умеренной до сильной по интенсивности (Tintinalli, 2010). В других случаях боль может быть двусторонней, особенно у пациентов, у которых мигрени без ауры. Реже боль может иметь место в области шеи или в боковой или верхней части головы.

Боль часто сопровождается рвотой, чувствительностью к свету, чувствительностью к звуку, чувствительностью к запахам, усталостью и/или раздражительностью (Aminoff, 2009). При базилярной мигрени – мигрени с неврологическими симптомами, связанными с мозговым стволом, или с неврологическими симптомами на обеих сторонах тела, обычные явления включают ощущение вращающегося мира, головокружение и спутанность сознания. Тошнота имеет место почти у 90% людей, и рвота происходит почти у одной трети. Другие симптомы включают неясность зрения, заложенность носа, диарею, частое мочеиспускание, бледность, потение, опухание или болезненность при касании кожи головы и ригидность затылочных мышц.

Постдром мигрени относится к симптомам, происходящим сразу же после успокоения острой головной боли (Bose, 2016). Многие сообщают о болезненном ощущении в области, где была мигрень, имеется ряд сообщений об ухудшении мышления в течение нескольких дней после того, как головная боль прошла. Субъект может чувствовать себя усталым или «в подвешенном состоянии» и иметь головную боль, когнитивные затруднения, симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом, изменения настроения и слабость (Kelman, 2006).

Диагноз мигрени основывается на признаках и симптомах. Диагноз мигрени без ауры может быть поставлен согласно так называемым «критериям 5, 4, 3, 2, 1» (International Headache Society, 2004):

• пять или больше приступов – для мигрени с аурой, два приступа являются достаточными для диагноза;

• четыре часа – трое суток по длительности;

• два или больше признаков из следующих:

- односторонние (поражающие половину головы);

- пульсирующие;

- боль умеренной или высокой интенсивности;

- ухудшение при или вызывание уклонения от обычной физической активности;

• один или больше признаков из следующих:

- тошнота и/или рвота;

- чувствительность как к свету (светобоязнь), так и к звуку (фонофобия).

Если кто-либо испытывает два или больше ощущений из следующих: светобоязнь, тошнота или неспособность работать или учиться в течение дня, указанный диагноз более вероятен.

Мигрени можно разделить на семь подклассов, из которых некоторые включают указные далее дополнительные пункты.

• Мигрень без ауры или «обычная мигрень» включает мигренозные головные боли, которые не сопровождаются аурой.

• Мигрень с аурой или «классическая мигрень», как правило, включает мигренозные головные боли, сопровождаемые аурой. Реже аура может происходить без головной боли или с немигренозной головной болью. Два других варианта представляют собой семейную гемиплегическую мигрень и спорадическую гемиплегическую мигрень, при которых лицо имеет мигрени с аурой и с сопровождающей двигательной слабостью. Другим вариантом является мигрень базилярного типа, когда головная боль и аура сопровождаются затруднениями речи, вращением мира, звоном в ушах или рядом других связанных с мозговым стволом симптомов, но без двигательной слабости.

• Детские периодические синдромы, которые обычно являются предшественниками мигрени, включают циклическую рвоту (повторные интенсивные периоды рвоты), абдоминальную мигрень (абдоминальная боль, обычно сопровождаемая тошнотой) и доброкачественное пароксизмальное головокружение у детей (периодические приступы головокружения).

• Ретинальная мигрень включает мигренозные головные боли, сопровождаемые нарушениями зрения или даже временной слепотой одного глаза.

• Осложнения мигрени описывают как мигренозные головные боли и/или ауры, которые необычно длительные или необычно частые или ассоциированные с эпилептическими припадками или повреждением головного мозга.

• Вероятная мигрень описывает состояния, которые имеют некоторые характеристики мигреней, но где недостаточно данных для диагноза ее как мигрени с уверенностью (при наличии одновременного злоупотребления лекарствами).

• Хроническая мигрень является осложнением мигреней и представляет собой головную боль, которая соответствует диагностическим критериям для мигренозной головной боли и происходит в течение более длительного интервала времени.

Обычные способы лечения мигрени включают простые болеутоляющие средства при головной боли, такие как ибупрофен или парацетамол (ацетаминофен), и другие лекарства против тошноты и для уклонения от провоцирующих факторов.

Рекомендованным начальным лечением для лиц со слабыми-умеренными симптомами являются простые анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) или комбинация парацетамола, аспирина и кофеина (Gilmore, 2011). Некоторые NSAID, включая диклофенак, ибупрофен и кеторолак, показывают данные, поддерживающие их применение (Rabbie, 2013; Derry, 2013; Gilmore, 2011). Аспирин также может ослаблять умеренную-интенсивную мигренозную боль с эффективностью, схожей с суматриптаном (Kirthi, 2013).

Пациентам, для которых простые лекарственные средства являются неэффективными, могут быть прописаны триптаны или эрготамины. Триптаны (например, суматриптан) могут быть эффективными в случае как боли, так и тошноты, и изначально рекомендованы для лечения лиц с умеренной-интенсивной болью или лиц с более слабыми симптомами, которые не реагируют на простые анальгетики (Bartleson, 2010). Большинство побочных действий триптанов являются слабыми, однако в редких случаях имеет место миокардиальная ишемия, и поэтому эти лекарственные средства не рекомендуются лицам с сердечно-сосудистым заболеванием, у которых был удар, или с мигренями, которые сопровождаются неврологическими проблемами. Триптаны также с осторожностью следует прописывать лицам с факторами риска сосудистого заболевания. Триптаны не вызывают привыкания, но могут вызывать головные боли из-за злоупотребления лекарством, если используются долее десяти дней в месяц (Tepper, 2010). Эрготамин и дигидроэрготамин являются более старыми лекарствами, которые еще выписывают в случае мигреней (Bartleson, 2010). Оказывается, что они настолько же эффективны, как триптаны, и имеют вредное действие, которое типично слабое.

Лекарственные средства, применимые для профилактики приступов мигрени, включают метопролол, вальпроат, топирамат, метоклопрамид внутривенно и лидокаин интраназально (Armstrong 2013; Gilmore 2011). Метоклопрамид рекомендован для лечения лиц в отделении неотложной помощи. В этой группе также можно применять галоперидол. Одна доза дексаметазона внутривенно, когда добавляется к стандартному лечению приступа мигрени, ассоциируется с 26% снижением рецидива головной боли в следующие 72 часа (Colman, 2008).

Лекарства являются более эффективными, когда используются на ранней стадии приступа. Частое применение лекарств может привести к головной боли злоупотребления лекарствами, когда головные боли становятся более интенсивными и более частыми. Это может происходить с триптанами, эрготаминами и анальгетиками, в особенности опиоидными анальгетиками. В силу этого простые анальгетики рекомендуются для применения самое большее три дня в неделю.

В свете недостатков, связанных с существующими способами лечения, и указанной распространенности состояния среди населения в целом, остается потребность в разработке альтернативного лечения мигреней, в частности, профилактического лечения ауры, которое не достигается с использованием лекарств, известных в технике на сегодня. Настоящее раскрытие направлено на эту потребность в альтернативном лечении мигреней и описывает лейцин и ацетиллейцин, а также их фармацевтически приемлемые соли для применения при лечении или профилактики мигреней.

Сущность изобретения

Таким образом, первый аспект изобретения относится к лейцину и ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени или одного или нескольких симптомов, связанных с ней.

Второй аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, связанных с ней, причем способ включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемых солей.

Описание чертежей

Фигура 1 демонстрирует схожую активность лейцина и ацетиллейцина при воздействии in vitro на клетки яичника китайского хомячка (СНО) с болезнью типа Ниманна-Пика (NPC).

Подробное описание

Изобретение охватывает вещества, композиции и способы для лечения и/или профилактики мигрени у субъекта.

Ацетил-DL-лейцин применяется во Франции для лечения острого головокружения с 1957 и имеет превосходный профиль безопасности. Несмотря на многочисленные гипотезы, включая стабилизацию мембранного потенциала, его фармакологические и электрофизиологические типы действия остаются неясными (Vibert, 2001, Ferber-Viart, 2009). Исследование FDG-µPET на крысиной модели односторонней лабиринтэктомии (Zwergal, 2016) показало существенное действие L-энантиомера N-ацетил-L-лейцина на постуральную компенсацию путем активации вестибулоцеребеллума и деактивации заднелатеральной части таламуса (Gunther, 2015). Улучшения симптомов поражения мозжечка в ряде случаев у пациентов с поражением мозжечка различных этиологий (Strupp, 2013) подтверждают терапевтическую эффективность ацетил-DL-лейцина. В другом ряде случаев благоприятное действие не обнаружено (Pelz, 2015). Количественный анализ походки показал, что ацетил-DL-лейцин также улучшает изменчивость походки у пациентов с мозжечковой атаксией (Schniepp, 2015). В третьем недавнем исследовании на 12 пациентах с болезнью Ниманна-Пика типа С (NPC) это средство вызывало значительное улучшение при атаксии (Bremova, 2015). Кроме того, исследование ПЭТ пациентов с атаксией различных этиологий, получавших ацетил-DL-лейцин, показало усиленный метаболизм в среднем мозгу и нижней части мозгового ствола в иммунокопетентных клетках (Becker-Bense, 2015), что может объяснить наблюдаемое благоприятное действие.

Однако на сегодняшний день нет предположения, что ацетиллейцин мог бы иметь терапевтические применения при лечении мигреней или их симптомов, например, аур. Настоящая заявка неожиданно показывает, что ацетиллейцин можно применять для лечения или профилактики мигреней. И, как установлено в настоящем раскрытии, также обнаружено, что лейцин или его фармацевтически приемлемую соль также можно применять при лечении мигреней или их симптомов.

Ссылки на «лейцин» и «ацетиллейцин» во всей заявке включают также их фармацевтически приемлемые соли, даже если это не указано.

«Субъект», при использовании в настоящем описании, может представлять собой позвоночное, млекопитающее или домашнее животное. Следовательно, композиции согласно изобретению можно использовать для лечения любого млекопитающего, например, домашнего скота (например, лошади, коровы, овцы или свиньи), животных-компаньонов (например, кошки, собаки, кролика или морской свинки), лабораторного животного (например, мыши или крысы), или можно использовать для других применений в ветеринарии. Предпочтительно субъектом является человек.

Термин «лечение», используемый в настоящем описании, относится к снижению частоты, облегчению или устранению мигреней или одного или нескольких симптомов, связанных с ними.

Термин «профилактика», используемый в настоящем описании, относится к предупреждению мигреней или одного или нескольких симптомов, связанных с ними. В случае всех воплощений, описанных в настоящем описании, предпочтительно лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли используют профилактически.

Используемый в настоящем описании термин «облегчение» означает придание мигреням или одному или нескольким симптомам, связанным с ними, меньшей тяжести или меньшей интенсивности, чем в отсутствие лечения.

Используемый в настоящем описании термин «снижение частоты» означает снижение появления мигреней или одного или нескольких симптомов, связанных с ними, в определенной временной рамке относительно появления в отсутствие лечения.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли снижают частоту, облегчают или устраняют один или несколько симптомов мигрени, выбранных из головной боли, усталости, ауры, тошноты, рвоты, чувствительности к свету, чувствительности к звуку, чувствительности к запаху, потения, плохой концентрации, ощущения жара или холода, абдоминальной боли и диареи.

При использовании в настоящем описании симптом, ассоциированный с мигренью, включает любое клиническое или лабораторное проявление, связанное с мигренью, и не ограничивается тем, что субъект может ощущать или наблюдать.

Один аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или, предпочтительнее, профилактики ауры. В настоящее время не имеется сообщений о лекарственных средствах, которые способны специфически предупреждать ауру. Предпочтительно аура является зрительной аурой.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени, связанной с аурой (например, «классической мигрени»).

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени, которая не связана с аурой (например, «обычной мигрени»).

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики ауры, ассоциированной с мигренозной головной болью.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики ауры, которая не связана с мигренозной головной болью.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики гемиплегической мигрени. В случае такого воплощения мигрень типично включает головную боль и ауру, которые сопровождаются двигательной слабостью.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики спорадической гемиплегической мигрени.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики вестибулярной мигрени. Вестибулярные мигрени можно определить согласно диагностическим критериям, установленным Classification Committee of the Bàràny Society (Lempert 2012), и типично характеризуются указанным далее.

А. По меньшей мере 5 эпизодов с вестибулярными симптомами (определенными по классификации вестибулярных симптомов по Bàràny Society) умеренной или высокой интенсивности, длящихся 5 минут – 72 часа.

В. Существующая или предшествующая история мигрени с аурой или без нее согласно Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью (ICHD).

С. Один или несколько признаков мигрени с по меньшей мере 50% вестибулярных эпизодов:

• головная боль с по меньшей мере двумя характеристиками из следующих: одностороннее местоположение, пульсирующая, боль умеренной или сильной интенсивности, ухудшение при обычной физической активности:

• светобоязнь или фонофобия;

• зрительная аура.

D. Не объясняется лучше другим диагнозом вестибулярным или по ICHD.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени, которая не является вестибулярной мигренью, или которая не является вестибулярной мигренью, связанной с симптомами головокружения.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени, которая не связана с головокружением или симптомами головокружения. В некоторых воплощениях мигрень не ассоциируется с острым головокружением или головокружением из-за острого периферического вестибулярного нарушения. В некоторых воплощениях мигрень не ассоциируется с головокружением по Меньеру или головокружением из-за воспаления (вестибулярный неврит) или токсического происхождения.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики мигрени базилярного типа. В случае такого воплощения мигрень типично включает головную боль и ауру, которые сопровождаются одним или несколькими из следующих симптомов: затрудненная речь, вращающийся мир, звон в ушах и другие связанные с мозговым стволом симптомы.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики ретинальной мигрени. В случае такого воплощения ретинальная мигрень типично включает головные боли, сопровождаемые нарушениями зрения или временной слепотой.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики хронической мигрени. При использовании в настоящем описании термин «хроническая мигрень» касается субъекта, страдающего головной болью чаще пятнадцати дней в месяц в течение трех месяцев, из которых более восьми дней боль мигренозная, в отсутствие назначения лекарственного средства (по определению Международного общества головной боли).

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики эпизодической мигрени. При использовании в настоящем описании термин «эпизодическая мигрень» касается субъекта, страдающего головной болью реже пятнадцати дней в месяц в течение трех месяцев в отсутствие назначения лекарственного средства (по определению Международного общества головной боли).

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики острой мигрени.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики одного или нескольких продромальных симптомов, ассоциированных с мигренью. Предпочтительно продромальные симптомы выбирают из одного или нескольких из числа измененного сознания, раздражительности, депрессии или эйфории, усталости, требования определенного(ых) продукта(ов), ригидных мышц (особенно шеи), запора, диареи и чувствительности к запахам и шуму.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики боли, ассоциированной с мигренью.

Другой аспект изобретения относится к лейцину, ацетиллейцину или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении или профилактики одного или нескольких постдромальных симптомов, ассоциированных с мигренью. Предпочтительно постдромальные симптомы выбирают из одного или нескольких из числа болезненных ощущений в области, где была мигрень, нарушенного мышления, усталости, головной боли, когнитивных затруднений, симптомов, связанных с желудочно-кишечным трактом, изменений настроения и слабости.

В одном предпочтительном варианте осуществления лейцин, ацетил-лейцин или его фармацевтически приемлемая соль уменьшает, облегчает или устраняет мигренозные мигрени.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли ослабляют, облегчают или устраняют ауру. Предпочтительнее лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли снижают частоту, облегчают или устраняют один или несколько симптомов, выбранных из проблем со зрением или нарушений зрения, онемения или покалывания, головокружения, проблем с равновесием, двигательных проблем, затруднений речи и потери сознания. Предпочтительно лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли предотвращают появление ауры, например, предупреждая появление одного или нескольких вышеуказанных симптомов.

В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к способу лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нею, включающему введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные особенности первого аспекта изобретения также приемлемы для второго аспекта.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики у субъекта мигрени, которая не является вестибулярной мигренью или которая не является вестибулярной мигренью, ассоциированной с симптомами головокружения, включающему введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемых солей.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики у субъекта мигрени, которая не ассоциируется с головокружением или симптомами головокружения, включающему введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемых солей.

«Терапевтически эффективное количество» или «профилактически эффективное количество» средства является любым количеством, которое, когда введено субъекту, является количеством средства, которое требуется для получения желательного действия. Дозу можно определить в соответствии с различными параметрами, особенно в соответствии со специфической формой используемого лейцина или ацетиллейцина; возрастом, массой и состоянием пациента, которого лечат, путем введения и требуемой схемой лечения. Врач сможет определить требуемый путь введения и дозировку для любого определенного пациента. Типичная суточная доза может составлять от примерно 10 до 225 мг на кг, от примерно 10 до 150 мг на кг, предпочтительно от примерно 10 до 100 мг на кг массы тела. Например, профилактически эффективное количество используемого ацетиллейцина может составлять от 0,5 г до 15 г в день или от 1 г до 10 г в день, предпочтительно от 1,5 г до 7 г в день. Другие подробности по дозировкам приводятся ниже.

Лейцин, ацетиллейцин и их композиции

Ацетиллейцин в рацемической форме и его соли известны за их эффективность при симптоматическом лечении головокружения различного происхождения, а именно, головокружения из-за острого вестибулярного нарушения. Ацетиллейцин продается Pierre Fabre Medicament в рацемической форме как лекарственное средство против головокружения под названием Tanganil®. Клинические результаты, относящиеся к ацетиллейцину, сообщенные различными авторами, показывают улучшение в симптоматологии головокружения более чем в 95% случаев, включая исчезновение приступов головокружения.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли находятся в рацемической форме, что означает, что соединения включают примерно равные количества энантиомеров. С другой стороны, лейцин или ацетиллейцин может присутствовать в энантиомерном избытке или L-энантиомера или D-энантиомера. Рацемические и энантиомерные формы можно получить согласно процедурам, известным в технике.

В одном особенно предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли находятся в форме L-энантиомера.

В другом воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли находятся в форме D-энантиомера.

Предпочтительно лейцин или ацетиллейцин находится в форме свободного основания.

Лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в виде композиции и введены субъекту в соответствии с методами, известными в технике.

Таким образом, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли могут быть включены в состав фармацевтической композиции, необязательно включающей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

Активное вещество (композицию) можно использовать для лечения мигрени у субъекта как монотерапию (т.е. применять активное средство одно). С другой стороны, для лечения мигрени у субъекта активное вещество (композицию) можно использовать как вспомогательное лечение с или в комбинации с известными терапиями.

Активное вещество (композиция) может принимать любую форму из ряда различных форм в зависимости, в частности, от способа, в котором они должны использоваться. Так, например, вещество или композиция может находиться в форме порошка, таблетки, капсулы, жидкости, мази, крема, геля, гидрогеля, аэрозоля, спрея, мицеллярного раствора, трансдермального пэтча, липосомной суспензии или любой другой подходящей форме, которую можно вводить человеку или животному, нуждающемуся в лечении. Следует иметь в виду, что носитель в фармацевтической композиции согласно изобретению должен представлять собой носитель, который хорошо переносится субъектом, который его получает.

«Фармацевтически приемлемый носитель» в настоящем описании представляет собой любое известное соединение или комбинацию известных соединений, которые известны специалистам в данной области техники как применимые при составлении фармацевтических композиций.

Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в фармации и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Примеры подходящих носителей включают лактозу, крахмал, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и тальк. Примеры подходящих разбавителей включают этанол, глицерин и воду.

Примеры таких подходящих эксципиентов для самых различных форм фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, можно найти в «Handbook of Pharmaceutical Excipients», 2^nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller. Примерами таких эксципиентов являются желатин, аравийская камедь, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрия крахмал гликолят, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.

Выбор фармацевтического носителя, эксципиента или разбавителя может быть сделан с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут включать в качестве, или кроме, носителя, эксципиента или разбавителя любое(ые) подходящее(ие) связующее(ие), лубрикант(ы), суспендирующее(ие) вещество(а), вещество(а) для покрытия, солюбилизатор(ы).

Примеры подходящих связующих веществ включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, лактоза, препятствующая слеживанию и комкованию, бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные камеди и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и полиэтиленглколь.

Примеры подходящих лубрикантов включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.

В фармацевтическую композицию могут быть включены консерванты, стабилизаторы, красители и даже корригенты. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Также могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие агенты.

В одном предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой твердое вещество, и композиция может находиться в форме порошка или таблетки. Твердый фармацевтически приемлемый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как корригенты, буферы, лубриканты, стабилизаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, смачиватели, эмульгаторы, красители, наполнители, глиданты, вещества, способствующие прессованию, инертные связующие вещества, подслащивающие вещества, консерванты, красители, покрытия или вещества, для улучшения распадаемости таблетки. Носитель также может представлять собой инкапсулирующий материал. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое смешано с тонко измельченными активными ингредиентами согласно изобретению. В таблетках активное вещество может быть смешано в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимые свойства сжимаемости, и спрессовано в форму и до желательного размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активных веществ. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы. В другом воплощении фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой гель, и композиция может находиться в форме крема или подобной форме.

В другом предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой жидкость, и фармацевтическая композиция находится в форме раствора. Жидкие носители используют при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением. Активное вещество согласно изобретению может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подслащивающие вещества, ароматические вещества, суспендирующие вещества, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую добавки, указанные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может представлять собой жирный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применяют в стерильных композициях в жидких формах для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый пропеллент.

Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, можно использовать, например, вводя внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, интраперитонеальной, внутривенной и, в особенности, подкожной инъекцией. Активное вещество можно получить в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворить или суспендировать на момент введения, используя стерильную воду, физиологический раствор или другую соответствующую стерильную среду для инъекции.

Вещества и композиции по изобретению можно вводить перорально в форме стерильного раствора или суспензии, содержащих другие растворенные вещества или суспендирующие агенты (например, достаточно физиологического раствора или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим), соли желчных кислот, аравийскую камедь, желатин, моноолеат сорбитана, полисорбат 80 (эфиры олеиновой кислоты и сорбита и его ангидридов, сополимеризованные с этиленоксидом) и т.п. Вещества, используемые согласно изобретению, также можно вводить перорально в форме или жидкой или твердой композиции. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, капсулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Формы, применимые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

С другой стороны, лейцин, ацетиллейцин и композиции, включающие их, можно вводить ингаляцией (т.е. интраназально). Композиции также можно получить для топического применения. Например, кремы или мази можно наносить на кожу.

Лейцин и ацетиллейцин согласно изобретению можно включать в устройство для постепенного или отсроченного высвобождения. Такие устройства можно, например, встраивать на или под кожу, и лекарственное средство может высвобождаться в течение недель или даже месяцев. Такие устройства могут иметь особое преимущество, когда требуется длительное лечение используемым лейцином или ацетиллейцином согласно изобретению, и когда обычно может потребоваться частое введение (например, по меньшей мере ежедневное введение).

В одном особенно предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. В таблетках активное вещество может быть смешано в подходящих пропорциях со средой, имеющей необходимые свойства сжимаемости, и спрессовано в желательную форму с желательным размером. Таблетки предпочтительно содержат до 99 мас.% активного вещества.

Так, в одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли предоставляют в твердой лекарственной форме, подходящей для перорального введения, предпочтительно в форме таблетки.

Фармацевтические препараты в твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетки, можно получить любым способом, известным в области фармации. Фармацевтические препараты обычно получают путем смешивания активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.

Таблетку можно получить согласно обычным способам, известным в технике, и она может быть с покрытием или без него. Tanganil®, например, включает в качестве эксципиентов пшеничный крахмал, прежелатинизированный маисовый (кукурузный) крахмал, карбонат кальция и стеарат магния как вспомогательные вещества. В настоящем изобретении можно использовать те же самые или подобные вспомогательные вещества. Точный состав каждой 700-мг таблетки Tanganil® следующий: 500 мг ацетил-DL-лейцина, 88 мг пшеничного крахмала, 88 мг прежелатинизированного маисового (кукурузного) крахмала, 13 мг карбоната кальция и 11 мг стеарата магния. Такие же таблетки можно использовать в настоящем изобретении. Альтернативно можно использовать дженериковый (воспроизведенный) вариант таких таблеток.

Как обсуждалось выше, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли можно получить и вводить в виде фармацевтической композиции, принимающей любое число различных форм. Например, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли можно получить в виде фармацевтической композиции для облегчения доставки через гематоэнцефалический барьер. Как другой пример, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли можно получить в виде фармацевтической композиции для обхода гематоэнцефалического барьера. Препараты, которые облегчают доставку через гематоэнцефалический барьер, или препараты, подходящие для введения способом, который обходит гематоэнцефалический барьер, можно использовать для получения и введения лейцина (не ацилированного), как описано в настоящем описании. Как показано в настоящем раскрытии, воздействие лейцина на клетки, проявляющие фенотип лизосомной болезни, улучшает, подобно воздействию ацетиллейцина, клеточную дисфункцию (например, путем снижения объемов хранения лизосом), демонстрируя посредством этого схожую активность лейцина и ацетиллейцина (см. фигуру 1).

В одном воплощении фармацевтическую композицию (например, включающую лейцин или его соль) составляют для нанодоставки, например, коллоидные системы лекарственное средство – носитель. Подходящие примеры включают, но без ограничения, липосомы, наночастицы (например, полимерные, липидные и неорганические наночастицы), наногели, дендримеры, мицеллы, наноэмульсии, полимерсомы, экзосомы и квантовые точки (см., например, Patel, 2017; Kabanov, 2004; Cheng, 2013; Lähde 2008).

В одном воплощении фармацевтическую композицию (например, включающую лейцин или его соль) составляют для прямой доставки в центральную нервную систему (ЦНС), например, инъекцией или инфузией. Препараты и способы для прямой доставки в ЦНС известны в технике (см., например, патент США № 9283181). Примеры такого введения включают, но без ограничения, интраназальное, интравентрикулярное, интратекальное, интракраниальное введение и доставку через прививку в слизистую оболочку носа.

В одном воплощении фармацевтическую композицию получают для (и вводят путем) интраназальной доставки (см., например, Hanson, 2008). В одном воплощении фармацевтическую композицию получают для (и вводят путем) доставки через прививку в слизистую оболочку носа. В одном воплощении фармацевтическую композицию получают для (и вводят путем) интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии. В другом воплощении фармацевтическую композицию получают для (и вводят путем) интратекальной интрацистернальной инъекции или инфузии. В одном воплощении фармацевтическую композицию получают для (и вводят путем) интратекальной инъекции или инфузии в области поясницы. Например, активное вещество может быть введено в композицию для интратекального введения и/или введено интратекально способом таким же или схожим с описанным в Ory (2017).

Можно использовать различные методы, включая, без ограничения, инъекцию через трепанационное отверстие или цистернальную или поясничную пункцию или подобное, известное в уровне технике. Можно использовать для доставки различные известные в технике устройства внутренние (например, имплантированные) или наружные, такие как насосы, катетеры, резервуары и т.д.

В одном воплощении интервал введения составляет один раз каждые две недели. В одном воплощении интервал введения составляет один раз каждый месяц. В одном воплощении интервал введения составляет один раз каждые два месяца. В одном воплощении интервал введения составляет дважды в месяц. В одном воплощении интервал введения составляет один раз каждую неделю. В одном воплощении интервал введения составляет два или несколько раз в неделю. В одном воплощении интервал введения ежедневно. В одном воплощении введение непрерывное, такое как непрерывная инфузия.

Лейцин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в дозе или количестве, эквивалентным раскрытым в настоящем описании для ацетиллейцина, регулируя с учетом того, что эта доза для прямой доставки в ЦНС или ее доставляют через гематоэнцефалический барьер.

Подобным образом, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в дозе или количестве, раскрытых в настоящем описании; дозу можно отрегулировать согласно пути ее введения (например, прямой доставки в ЦНС).

Дозировка

Лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в дозе от примерно 500 мг до примерно 15 г в день или от примерно 500 мг до примерно 10 г в день, предпочтительно от примерно 1,5 г до примерно до примерно 10 г в день. Предпочтительно лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят пероральным путем твердыми или жидкими.

В начале лечения или в случае его недостаточности дозировку можно безопасно увеличить до 3 г, 4 г, 5 г, 6 г, 7 г, 8 г, 9 г, 10 г, 11 г, 12 г, 13 г, 14 г, 15 г в день.

Если вводят один энантиомер, дозы можно соответственно уменьшить. Например, если вводят только лейцин ацетил-L-лейцин или только ацетил-D-лейцин, доза может составлять от 250 мг до 15 г в день, от 250 мг до 10 г в день, от 250 мг до 5 г в день или предпочтительно от 0,75 г до 5 г в день.

В соответствии с настоящим изобретением лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в дозе, которая выше, чем известные ранее и/или для более длительного лечения, чем известное ранее.

Например, в одном предпочтительном воплощении вводимая доза составляет от примерно 1 г до примерно 15 г или от примерно 1 г до примерно 10 г в день, предпочтительнее от примерно 1,5 г до примерно 7 г в день. Предпочтительно вводимая доза может составлять между 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 г и 15 г в день. Предпочтительнее вводимая доза может составлять между 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 г и 10 г в день. В одном предпочтительном воплощении вводимая доза может составлять больше 1,5 г в день, но меньше 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 или 5 г в день. В одном предпочтительном воплощении доза находится в интервале больше 2 г, но не больше 6 г в день. В предпочтительном воплощении эти дозы вводят в твердой пероральной лекарственной форме, предпочтительно в таблетках. В предпочтительном воплощении эти дозы являются дозами лейцина или ацетиллейцина, когда они в рацемической форме. Дозы для лейцина или ацетиллейцина, когда имеется энантиомерный избыток, могут быть меньше, чем дозы, перечисленные в настоящем описании, например, ниже примерно на 50%. Таким образом, вышеперечисленные дозовые интервалы, когда разделены пополам, точно также охватываются изобретением.

Общую суточную дозу можно разделить на несколько введений, т.е. для достижения требуемой дозы может потребоваться введение два или больше раз в день. Как пример, требуемое число таблеток для предоставления общей суточной дозы лейцина или ацетиллейцина можно разделить на два введения (например, утром и вечером) или три введения (например, утром в полдень и вечером). Каждую дозу предпочтительно вводят с пищей. Таким образом, как пример, общую дозу ацетил-DL-лейцина в 3 г можно вводить в виде двух таблеток Tanganil^® (или эквивалента) за завтраком, двух других таблеток за ланчем и двух других таблеток за обедом.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят дважды в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят три раза в день, предпочтительно утром, в обед и вечером.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в дозе от примерно 500 мг до примерно 15 г в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в дозе от примерно 1500 мг до примерно 6000 мг в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в дозе от примерно 2500 мг до примерно 5500 мг в день.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в стандартной лекарственной форме, причем стандартная лекарственная форма включает 500 мг активного вещества.

В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в общей дозе примерно 3000 мг в день. Предпочтительнее лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в дозе 1000 мг три раза в день, предпочтительно по две 500 мг таблетки три раза в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в общей дозе примерно 4500 мг в день. Предпочтительнее лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в дозе 1500 мг три раза в день, предпочтительно по три 500 мг таблетки три раза в день.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в общей дозе примерно 5000 мг в день. Предпочтительнее лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в одной дозе из четырех таблеток 500 мг и двух дозах из трех таблеток 500 мг.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в общей дозе примерно 5500 мг в день. Предпочтительнее лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в двух дозах из четырех таблеток 500 мг и одной дозе из трех таблеток 500 мг.

Длительность лечения может изменяться согласно клиническому прогрессированию. Например, оно может длиться семь дней или долее, две недели или долее, три недели или долее, один месяц или долее, шесть недель или долее, семь недель или долее или два месяца или долее. В одном предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят для лечения длительностью в две недели или долее.

В другом предпочтительном воплощении лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли вводят в течение трех месяцев или долее, четырех месяцев или долее, пяти месяцев или долее или шести месяцев или долее. В одном предпочтительном воплощении длительность лечения составляет 1 год или долее, 2 года или долее, 3 года или долее, 4 года или долее, 5 лет или долее или 10 лет или долее. В одном предпочтительном воплощении длительность лечения может составлять полжизни пациента.

Любые и все комбинации лекарственной формы, количества доз, схемы приема и длительности лечения предусматриваются и охватываются изобретением. Предпочтительной комбинацией является общая суточная доза от 2 г до 6 г в день, принимаемая за три введения в день, в случае длительности лечения два месяца или долее. Другой предпочтительной комбинацией является общая суточная доза больше 3 г, но не больше 5 г в день, принимаемая за три введения в день, в случае длительности лечения шесть месяцев или долее. Предпочтительно лекарственная форма представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, предпочтительнее таблетки.

Соли

Вещества по изобретению могут присутствовать в виде солей, в частности, фармацевтически приемлемых солей, или эфиров.

Фармацевтически приемлемые соли веществ по изобретению включают подходящие соли присоединения кислот или оснований. Обзор подходящих фармацевтических солей можно найти в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например, серная кислота, фосфорная кислота или галогеноводородные кислоты; с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такие как уксусная кислота; с насыщенными или ненасыщенными дикарбоновыми кислотами, например, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, фталевой или тетрафталевой; с гидроксикарбоновыми кислотами, например, аскорбиновой, гликолевой, молочной, яблочной, винной или лимонной кислотой; с аминокислотами, например, аспарагиновой или глутаминовой кислотой; с бензойной кислотой или органическими сульфоновыми кислотами, такими как (C₁-C₄)-алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном), такие как метан- или п-толуолсульфоновая кислота.

Энантиомеры/Таутомеры

Изобретение также включает, в соответствующих случаях, все энантиомеры и таутомеры веществ по изобретению. Соответствующие энантиомеры и/или таутомеры можно выделить/получить способами, известными в технике.

Стерео- и геометрические изомеры

Некоторые из веществ по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров и/или геометрических изомеров, например, они могут обладать одним или несколькими асимметрическими и/или геометрическими центрами и могут существовать в двух или больше стереоизомерных и/или геометрических формах. Настоящее изобретение рассматривает применение всех отдельных стереоизомеров и геометрических изомеров таких веществ и их смесей. Термины, используемые в формуле изобретения, охватывают эти формы, при условии, что указанные формы сохраняют соответствующую функциональную активность (хотя необязательно в такой же степени).

Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты вещества или его фармацевтически приемлемые соли. Изотопный вариант вещества по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом с тем же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в вещество и его фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты веществ и их фармацевтически приемлемых солей, например, варианты, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H или ¹⁴C, применимы в исследованиях лекарственного средства и/или распределения в тканевом субстрате. Изотопы тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, особенно предпочтительны за легкость их получения и возможность обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например, повышенный период полувыведения in vivo или сниженные требования по дозировке, и следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты веществ по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению, как правило, можно получить обычными процедурами с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.

Сольваты

Настоящее изобретение также включает формы сольватов вещества по изобретению. Термины, используемые в формуле изобретения, охватывают эти формы.

Полиморфы

Изобретение также относится к веществам по изобретению в их различных кристаллических формах, полиморфных формах и (без)водных формах. В фармацевтической промышленности установлено, что химические соединения можно выделить в любой из таких форм путем небольшого изменения способа очистки и/или выделения из растворителей, используемых при синтетическом получении таких соединений.

Все особенности, описанные в настоящем описании (включая любые прилагаемые пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), и/или также все раскрытые стадии любого способа можно комбинировать с любым из описанных выше аспектов в любой комбинации, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких особенностей и/или стадий взаимно исключаются.

Теперь изобретение будет поясняться подробнее с помощью следующих далее неограничивающих его примеров, которые демонстрируют, среди прочего, применимость ацетиллейцина при лечении мигрени у субъекта.

Примеры

Пример 1

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигреней

Tanganil® получают от Pierre Fabre Medicament (Франция) в форме таблеток.

Подробности о пациенте

Пол женский

Возраст 18 лет

Рост 1,75 м

Масса 65 кг

Лечение. Шесть таблеток в день: две утром, две в полдень и две вечером. Точный состав каждой таблетки Tanganil® следующий: 500 мг ацетил-DL-лейцина, 88 мг пшеничного крахмала, 88 мг прежелатинизированного маисового (кукурузного) крахмала, 13 мг карбоната кальция и 11 мг стеарата магния.

До лечения Tanganil®. Перед лечением Tanganil® субъект в течение приблизительно 6-9 месяцев испытывал перечисленные далее симптомы.

• Приступы головной боли, длящиеся от нескольких минут до получаса, приблизительно 4-6 дней в неделю 1-4 раза в день.

• Внезапные приступы головокружения. Во время этих приступов быстрые движения головы часто ведут к сильному головокружению в течение нескольких секунд. Приблизительно 1-3 дня в неделю; 1-2 раза в день.

• Тошнота без какого-либо провоцирующего фактора в течение нескольких минут – часа. Тошнота исчезает, когда пациент ложится или с применением тепла. Приблизительно 4-6 дней в неделю, обычно вечером.

• Боль в и вокруг глаз/глазниц при взгляде вверх или слишком далеко влево или вправо, иногда длящаяся в течение всего дня. Приблизительно один раз каждые две недели.

Перед этим 6-9-меячным периодом перед лечением Tanganil® субъект иногда испытывал головокружение и тошноту, но почти никогда головные боли. После лечения Tanganil® субъект отмечает изменение через примерно две с половиной недели; большинство симптомов происходит только вдвое реже. После четырех недель лечения субъект отмечает

• более редкие приступы головной боли; примерно дважды в неделю, обычно по утрам;

• почти никаких внезапных приступов головокружения; приблизительно один раз каждые две недели;

• почти никакой тошноты; приблизительно один раз каждые две недели;

• боль в и вокруг глаз/глазниц полностью исчезла.

После пяти месяцев на дозировке шесть таблеток в день (2-2-2 в день) симптомы у пациентки возвращаются, и она испытывает

• возросшую частоту головных болей, приблизительно каждые два дня несколько раз в неделю;

• возросшую частоту приступов головокружения обычно в связи с головной болью;

• симптомы тошноты примерно один раз в неделю;

• возросшую частоту и тяжесть глазной боли, включая иногда тяжесть в момент, когда пациентка не может держать один глаз открытым, и интенсивную боль, когда смотрит или фокусирует взгляд на объекте.

Дозировку повышают до 9 таблеток в день (3-3-3 в день), общая дозировка 4,5 г в день. В период последующего периода наблюдения в шесть месяцев пациентка

• не имеет каких-либо дополнительных приступов головной боли;

• не имеет каких-либо приступов головокружения;

• имела только два кратковременных эпизода тошноты;

• имела только один эпизод боли за глазами.

Качество жизни значительно улучшилось, так что субъект смогла успешно пройти выпускные экзамены в средней школе. Симптомы у пациентки улучшились, особенно в последние несколько недель этого периода лечения:

• боль в глазах/глазницах полностью исчезла;

• почти полностью исчезла тошнота.

Пациентка показывает, что симптомы появляются у нее снова очень редко, и она испытывает только изредка приступы головокружения и головной боли, ассоциированные с усталостью или стрессом в очень жаркие дни, что пациентка объясняет своим кровообращением. Пациентка показывает, что питьевая вода помогает облегчить эти приступы.

Пример 2

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае вестибулярной мигрени

Подробности о пациенте

Пол женский

Возраст 18 лет

Лечение. Шесть таблеток Tanganil® в день: две утром, две в полдень и две вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациентка испытывала следующие симптомы: в общем примерно 50 приступов головокружения за период в четыре месяца, причем каждый длился примерно 20 минут, 30% которых сопровождалось головной болью. Это приводило к больничному по меньшей мере на три дня в неделю. Через три недели после начала лечения Tanganil® (2-2-2 в день) пациентка не страдала от других приступов. Также в дальнейшем приступов не появилось за период 14 недель от начала лечения.

Пример 3

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигрени с аурой

Подробности о пациенте

Пол мужской

Возраст: взрослый человек

Лечение. Десять таблеток Tanganil® в день: четыре утром, три в полдень и три вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациент испытывал следующие симптомы в течение по меньшей мере одного года:

• приступы левосторонней головной боли, длящиеся несколько часов, 20% которых сопровождалось зрительной аурой, длящейся примерно 5 минут;

- частота примерно один раз в неделю; реагируют на 600 мг ибупрофена, который принимался один раз в неделю;

• изолированная зрительная аура в левой половине поля, длящаяся примерно 5 минут;

- частота примерно четыре раза в месяц.

После начала лечения Tanganil® в течение периода в два месяца пациент сообщил только об одной изолированной зрительной ауре, одной зрительной ауре с мигренозной головной болью и одной левосторонней мигренозной головной боли. Лечение закончилось через два месяца. После прекращения такого двухмесячного периода лечения в последующий 4-недельный период пациент сообщил о заметном возрастании числа приступов, включая шесть приступов мигренозной головной боли, один со зрительной аурой, и одной изолированной зрительной ауре. Затем лечение возобновили примерно на год, во время которого пациент испытывал один приступ мигренозной головной боли без ауры примерно каждые два месяца и один приступ мигренозной головной боли с аурой примерно каждые три месяца. Затем лечение прекратили, и в шесть последующих недель пациент испытал пять приступов мигренозной головной боли и три приступа с аурой.

Пример 4

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигрени и вестибулярной мигрени

Подробности о пациенте

Пол мужской

Возраст 54 года

Лечение. Шесть таблеток Tanganil® в день: две утром, две в полдень и две вечером в течение одной недели, после чего десять таблеток Tanganil® в день: четыре утром, три в полдень и три вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациент испытывал следующие симптомы в течение по меньшей мере одного года:

• почти каждый второй день приступы мигренозной головной боли, без улучшения от ибупрофера или аспирина; улучшение с новалгином;

• приступы головокружения, сопровождаемые головной болью, частота примерно три раза в неделю;

• на продленном больничном и со значительной потерей веса (12 кг).

После начала лечения Tanganil® (2-2-2 в течение одной недели, затем 4-3-3 в день) в течение периода в 4 недели пациент не сообщал больше о приступах головной боли и не требовал обезболивающие. Головная боль возвращалась, когда прекратили лекарственное лечение на один день, так что лечение продолжилось.

Пример 5

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигрени

Подробности о пациенте

Пол мужской

Возраст 54 года

Лечение. Таблетки Tanganil® вводились в день так, как описано в примере 4. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациент испытывал следующие симптомы в течение нескольких лет:

• приступы головной боли, длящиеся три-четыре часа, с частотой приблизительно 20-25 случаев головной боли в месяц;

• приступы мигрени, длящиеся три-четыре часа, с частотой приблизительно три или четыре в месяц, и приступы мигрени с аурой один или два раза в год.

В течение шести месяцев лечения Tanganil® пациент сообщал о снижении частоты приступов головной боли до приблизительно трех в месяц и снижении частоты приступов мигрени до приблизительно двух в месяц. Пациент испытывал улучшение в симптомах в пределах пары дней с начала лечения.

Пациент продолжал принимать Tanganil® в течение шести месяцев и затем прекратил лечение на три месяца. В пять недель после прекращения лечения пациент испытал увеличение частоты приступов мигрени до четырех в месяц. Пациент возобновил лечение Tanganil® и через три месяца испытал снижение частоты приступов мигрени до двух в месяц.

Пример 6

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигреней

Подробности о пациенте

Возраст 38 лет

Лечение. Таблетки Tanganil® вводились в день так, как описано в примере 4. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациент испытывал следующие симптомы в течение нескольких лет:

• приступы мигрени без ауры, длящиеся приблизительно три дня, с частотой приблизительно два раза в месяц (приблизительно шесть дней с мигренью в месяц);

• с приступами мигрени сопровождающие симптомы, включающие чувствительность к звуку и свету и иногда диарею до инициации мигрени.

До начала лечения Tanganil® пациент совсем недавно лечился ризатриптаном и напроксеном. Во время почти восьми недель лечения Tanganil® пациент сообщал о снижении частоты приступов мигрени приблизительно до четырех с пониженной длительностью. Два приступа длились два дня, и два приступа длились только один день, по сравнению с тремя днями с мигренью на испытываемый приступ до лечения Tanganil®.

Пациент продолжил лечение Tanganil® и в течение четырех месяцев лечения испытывал снижение дней с мигренью с 6 в месяц до 1,33 в месяц.

Пример 7

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае вестибулярной мигрени

Подробности о пациенте

Пол женский

Возраст 70 лет

Лечение. Десять таблеток Tanganil® в день: четыре утром, три в полдень и три вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациентка испытывала следующие симптомы в течение нескольких лет:

• приступы мигрени с частотой приблизительно 3,3 в месяц;

• симптомы головокружения с приступами.

После начала лечения Tanganil® в период в восемь месяцев пациентка сообщила о десяти приступах в целом и снижении частоты приступов с 3,3 в месяц до 1,25 в месяц. Пациентка сообщила, что приступы стали короче и имели меньшую интенсивность, включая симптомы головокружения.

Субъект продолжает принимать эту дозировку. Качество жизни значительно улучшилось.

Пример 8

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигреней

Подробности о пациенте

Пол мужской

Возраст 65 лет

Лечение. Десять таблеток Tanganil® в день: четыре утром, три в полдень и три вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациент испытывал следующие симптомы в течение нескольких лет:

• приступы мигрени с и без ауры, включая хроническую мигрень, частотой приблизительно 20 в месяц;

• ежедневные головные боли лечились регулярным введением болеутоляющих препаратов.

Перед началом лечения Tanganil® пациент был на различных лекарствах, включая почти ежедневное введение болеутоляющих препаратов, а также лечение триптанами. После начала лечения Tanganil® пациент в период в два месяца сообщал о неделях без мигрени впервые за многие годы и без необходимости дополнительных лекарств. Пациент сообщил о снижении частоты приступов от приблизительно 20 в месяц до пяти в месяц, в целом приблизительно восемь дней с головной болью в месяц.

Субъект продолжает принимать эту дозировку. Качество жизни значительно улучшилось.

Пример 9

Целевое исследование: введение ацетиллейцина в случае мигреней

Подробности о пациенте

Пол женский

Возраст 27 лет

Лечение. Десять таблеток Tanganil® в день: четыре утром, три в полдень и три вечером. Таблетки Tanganil® такие, какие описаны в примере 1.

До лечения Tanganil® пациентка испытывала следующие симптомы в течение нескольких лет:

• приступы мигрени без ауры с частотой приблизительно 12 в месяц;

• почти ежедневные головные боли.

После начала лечения Tanganil® пациентка сообщила о снижении частоты приступов мигрени с приблизительно 12 в месяц до четырех в месяц и снижении дней с мигренью в месяц до четырех.

Субъект продолжает принимать эту дозировку. Качество жизни значительно улучшилось.

Пример 10

NPC клетки яичника китайского хомячка (СНО) обрабатывают in vitro в течение 72 часов 1 мМ ацетил-DL-лейцина, ацетил-L-лейцина, ацетил-D-лейцина, DL-лейцина, L-лейцина и D-лейцина, соответственно. Относительный объем лизосом определяют с LysoTracker.

Наблюдают, что NPC СНО клетки имеют повышенные уровни флуоресценции по LysoTracker относительно контроля дикого типа, что является показателем повышенного объема лизосом болезненного фенотипа.

Обработка NPC СНО клеток каждым из ацетил-DL-лейцина, ацетил-L-лейцина, ацетил-D-лейцина, DL-лейцина, L-лейцина и D-лейцина существенно снижает объем лизосом в клетках. Данные, представленные на фигуре 1, показывают результаты для каждой обработки, где объем лизосом выражен в крат изменения относительно необработанных фибробластов дикого типа. Звездочки (**) показывают значения р <0,01 против необработанных NPC1-нуль.

Данные показывают, что лейцин и ацетиллейцин демонстрируют схожую активность in vitro и оба ассоциируются с ректификацией нарушенного лизосомного накопления путем снижения объема лизосом.

Различные модификации и варианты изобретения без отхода от объема и сущности изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Хотя изобретение описано в связи с конкретными предпочтительными воплощении, следует иметь в виду, что изобретение как заявлено в формуле не должно излишне ограничиваться такими конкретными воплощениями. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных вариантов для осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в родственных областях, перекрываются настоящим изобретением.

Каждый из патентных документов и каждая из научных статей, на которые имеются ссылки в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Ссылки

Aminoff, Roger P. Simon, David A. Greenberg, Michael J. (2009). Clinical neurology (7 ed.). New York, N.Y: Lange Medical Books/McGraw-Hill. pp. 85–88;

Armstrong, C.; American Academy of Neurology, American Headache Society (15 April 2013); "AAN/AHS update recommendations for migraine prevention in adults"; American family physician, 87 (8): 584–5;

Bartleson J.D., Cutrer F.M. (May 2010); "Migraine update; Diagnosis and treatment"; Minn Med., 93 (5): 36–41;

Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN;

Bose P.I., Goadsby P.J.; 2016; “The migraine postdrome”; Curr Opin Neurol, Jun; 29(3): 299-301;

Bremova et al. (2015), Neurology, 85(16): 1368-75;

Buzzi, M.G.; Cologno, D.; Formisano, R.; Rossi, P. (Oct–Dec 2005); "Prodromes and the early phase of the migraine attack: therapeutic relevance"; Functional Neurology, 20 (4): 179–83;

Cheng et al., “Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood–Brain Barrier Model and in Alzheimer’s Disease Tg2576 Mice,” The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013);

Colman I., Friedman B.W., Brown M.D., et al. (June 2008); "Parenteral dexamethasone for acute severe migraine headache: meta-analysis of randomised controlled trials for preventing recurrence"; BMJ. 336 (7657): 1359–61;

Derry, S.; Rabbie, R.; Moore, R.A. (2013-04-30); "Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD008783;

Ferber-Viart et al. (2009), Audiol Neurootol; 14(1): 17-25;

Gilmore, B.; Michael, M. (2011-02-01); "Treatment of acute migraine headache"; American family physician; 83 (3): 271–80;

Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891;

Hanson et al., “Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease,” BMC Neurosci. 9 (Suppl 3): S5 (2008);

Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (2004); "The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition", Cephalalgia, 24 (Suppl 1): 9–160;

Kabanov et al., “New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier,” Curr. Pharm. Des., 10(12): 1355-1363 (2004);

Kelman L. (February 2006); "The postdrome of the acute migraine attack"; Cephalalgia, 26 (2): 214–20;

Kirthi, V.; Derry, S.; Moore, R. A. (2013-04-30); "Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD008041;

Lähde et al., “Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method,” Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897 (2008);

Lempert T. et al. (2012), Journal of Vestibular Research., 22; 167–172;

Oleson (Editor); “The Headaches”; 3^rd Edition; 2006;

Ory et al., “Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1–2 trial,” Vol. 390, Issue 10104, pp. 1758-1768 (2017);

Pelz et al. (2015), J. Neurol., 262(5): 1373-5;

Patel et al., “Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain,” CNS Drugs, 31: 109-133 (2017);

Rabbie, R.; Derry, S.; Moore, R.A. (30 April 2013); "Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults"; The Cochrane Library, Wiley (4): CD008039;

Rae-Grant, [edited by] D. Joanne Lynn, Herbert B. Newton, Alexander D. (2004); The 5-minute neurology consult. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p. 26; CS1 maint: Extra text: authors list (link)

Rossi P., Ambrosini A., Buzzi MG, (Oct–Dec 2005); "Prodromes and predictors of migraine attack"; Functional neurology, 20 (4): 185–91; PMID 16483459;

Samuels A.H., Ropper M.A. (2009); Adams and Victor's principles of neurology (9 Ed.). New York: McGraw-Hill Medical; pp. Chapter 10;

Schniepp et al. (2015), Cerebellum; 3:8;

Slap, G.B. (2008); Adolescent medicine; Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier, p. 105;

Strupp et al. (2013), J. Neurol., 260(10): 2556-61;

Tepper S.J, Deborah E. (April 2010); "Breaking the cycle of medication overuse headache"; Cleveland Clinic Journal of Medicine; 77 (4): 236–42;

Tintinalli J.E. (2010); Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (Emergency Medicine (Tintinalli)); New York: McGraw-Hill Companies; pp. 1116–1117;

Vibert et al. (2001), Eur J Neurosci; 13(4): 735-48;

Zwergal et al. (2016), Brain Struct Funct; 221(1): 159-70.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и терапии, и предназначено для лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нею. Способ лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нею, включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества ацетиллейцина или его фармацевтически приемлемой соли. Использование изобретения обеспечивает возможность лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нею. 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 пр.

1. Способ лечения или профилактики у субъекта мигрени или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нею, включающий введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества ацетиллейцина или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, причем субъектом является человек.

3. Способ по п. 1, в котором ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают частоту, облегчают или устраняют один или несколько симптомов, связанных с мигренью, включающих головную боль, усталость, ауру, тошноту, рвоту, чувствительность к свету, чувствительность к звуку, чувствительность к запаху, потливость, плохую концентрацию, чувство жара, чувство холода, боли в животе или диарею.

4. Способ по п. 3, в котором ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают частоту, облегчают или устраняют головную боль.

5. Способ по п. 3, в котором ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают частоту, облегчают или устраняют ауру.

6. Способ по п. 5, в котором аура возникает при головной боли.

7. Способ по п. 5, в котором аура возникает в отсутствие головной боли.

8. Способ по п. 5, в котором ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают частоту, облегчают или устраняют один или несколько симптомов ауры, включая проблемы со зрением или нарушение зрения, онемение или покалывание, головокружение, проблемы с равновесием, двигательные проблемы, проблемы с речью или потерю сознания.

9. Способ по п. 5, в котором ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль лечат или предотвращают боль, связанную с мигренью.

10. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой гемиплегическую мигрень.

11. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой спорадическую гемиплегическую мигрень.

12. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой вестибулярную мигрень.

13. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой мигрень базилярного типа.

14. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой мигрень сетчатки.

15. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой хроническую мигрень.

16. Способ по п. 1, в котором мигрень представляет собой эпизодическую мигрень.

17. Способ по п. 1, в котором ацетиллейцин находится в рацемической форме.

18. Способ по п. 1, в котором ацетиллейцин находится в форме L-энантиомера, находящемся в энантиомерном избытке.

19. Способ по п. 1, в котором ацетиллейцин вводят в дозе от примерно 500 мг до примерно 15 г в день.