ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ АЦЕТИЛЛЕЙЦИНА Российский патент 2023 года по МПК C07C233/47 C07B59/00 A61K31/198 A61P25/06 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

В данном описании предложены дейтерированные аналоги DL-, D- и L-N-ацетиллейцина и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также дейтерированные аналоги сложного алкилового эфира DL-, D- и L-N-ацетиллейцина, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В данном описании также предложены способы лечения или замедления прогрессирования лизосомной болезни накопления, способы обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомную болезнь, способы лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания у субъекта, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта, лечения или предотвращения мигрени у субъекта, и симптомов, связанных с ней, лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, лечения или предотвращения головокружения, и симптомов, связанных с ним, или улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта, включающие введение субъекту дейтерированных аналогов N-ацетиллейцина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, или дейтерированных аналогов сложного алкилового эфира N-ацетиллейцина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Уровень техники изобретения

Нейродегенеративные заболевания поражают нейроны, и дегенеративный процесс может включать прогрессирующую потерю структуры нейронов, прогрессирующую потерю функции нейронов или прогрессирующую гибель нейронов. Нейродегенеративные заболевания часто связаны с дефектами лизосомального накопления. Это включает как нейродегенеративные лизосомные болезни накопления, так и многие общие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, которые предполагают связь с лизосомными дефектами. Терапевтические средства, которые обладают широким нейрозащитным действием, в целом могут применяться к нейродегенеративным заболеваниям, включая те, которые вызваны лизосомной болезнью накопления, и заболеваниями, вызванными другими процессами.

Лизосомные болезни накопления (LSD) — это группа наследственных метаболических заболеваний, вызываемых дефектами лизосомного гомеостаза. LSD охватывают более 70 заболеваний с общей клинической частотой 1:5000 живорожденных. Эти заболевания можно разделить на две основные группы: первичные нарушения накопления, возникающие в результате прямого дефицита в путях деградации (обычно нарушения, связанные с недостаточностью лизосомальных ферментов), и вторичные нарушения накопления, которые вызваны неправильным функционированием последующих лизосомных белков. Разные LSD, возникающие в результате инактивации различных лизосомных белков, часто имеют сходные патологии. В большинстве случаев поражаются несколько органов и тканей. Для большинства этих заболеваний характерна регионоспецифическая нейродегенерация.

Мигрени характеризуются периодическими умеренными или сильными головными болями. Обычно головные боли поражают половину головы, носят пульсирующий характер и длятся от 2 до 72 часов. Симптомы мигрени включают тошноту, рвоту и чувствительность к свету, звуку или запаху. Боль часто усиливается при физической активности. Около 15% населения мира страдает мигренью.

Возрастные изменения могут привести к проблемам со способностью человека передвигаться. Проблемы с подвижностью могут включать неустойчивость при ходьбе, затруднения при вставании и подъеме со стула или падения. Мышечная слабость, проблемы с суставами, боль, болезни и неврологические (мозг и нервная система) трудности — обычные состояния у пожилых людей — все это может способствовать проблемам с подвижностью. Иногда одновременно возникают несколько легких проблем, которые в совокупности серьезно влияют на подвижность.

Помимо потенциальных проблем с подвижностью, у всех стареющих людей развивается некоторая степень снижения когнитивных способностей, симптомы часто включают забывчивость, снижение способности сохранять концентрацию, снижение способности решать проблемы и/или снижение ориентирования в пространстве. Симптомы могут перерасти в более серьезные состояния, такие как слабоумие и депрессия или даже болезнь Альцгеймера.

Считается, что многие факторы способствуют возрастному снижению когнитивных функций, включая окислительный стресс и повреждение свободными радикалами, снижение уровня гормонов (таких как эстроген, тестостерон, ДГЭА и прегненолон), дисфункцию внутренней выстилки артерий (эндотелия), инсулинорезистентность, избыточный вес тела, неоптимальное питание, одиночество, отсутствие социальных сетей и высокий стресс, среди прочего.

Современные терапевтические подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний, LSD и мигрени, а также к улучшению подвижности и/или когнитивной функции ограничены. Например, некоторые LSD поддаются лечению с помощью трансплантации костного мозга или заместительной ферментной терапии. О некоторой пользе также сообщалось в клинических испытаниях субстратредуцирующей терапии (СРТ) с использованием ингибитора биосинтеза гликосфинголипидов (GSL): лекарственного средства на основе иминосахара, миглустата. Patterson, et al., Rev Neurol (separata) 43:8 (2006). Также сообщалось о пользе ацетил-DL-лейцина в тематических исследованиях пациентов с мозжечковой атаксией (демонстрирующих улучшение вариабельности походки) и болезнью Ниманна-Пика типа C (NPC) (демонстрирующих улучшение атаксии). См. Schniepp, R., et al., Cerebellum & Ataxias 3:8 (2016); Bremova, T., et al., Neurology 85:1368 (2015).

Несмотря на положительные эффекты N-ацетиллейцина, по-прежнему существует потребность в улучшении лечения LSD. Также существует потребность в разработке улучшенных способов лечения нейродегенеративных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, связанных с дефектами лизосомного накопления, мигрени, синдрома беспокойных ног и головокружения. Также существует потребность в разработке улучшенных способов лечения для улучшения подвижности и/или когнитивных функций.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте в описании предложены дейтерированные аналоги N-ацетиллейцина и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также дейтерированные аналоги сложного алкилового эфира N-ацетиллейцина и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, представленные любой из формул I-V, ниже, совместно именуемые в данном документе «Соединения по изобретению». Соединения по изобретению обогащены по меньшей мере одним атомом дейтерия в количестве, которое по меньшей мере в 1000 раз превышает естественное содержание дейтерия.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или замедления прогрессирования LSD, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ обеспечения нейрозащиты у субъекта, страдающего LSD, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или профилактики мигрени и симптомов, связанных с ней, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ улучшения подвижности и/или когнитивной функции, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для использования при лечении или замедлении прогрессирования LSD у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для использования в обеспечении нейрозащиты у субъекта, страдающего LSD.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для использования при лечении или замедлении прогрессирования нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для лечения или профилактики мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель для лечения или профилактики головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для лечения или отсрочки прогрессирования LSD у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования в обеспечении нейрозащиты у субъекта, страдающего LSD.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или отсрочки прогрессирования нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для лечения или профилактики головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или отсрочки прогрессирования LSD у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для производства лекарственного средства для обеспечения нейрозащиты у субъекта, страдающего LSD.

В другом аспекте в данном описании предложено применение соединения по изобретению для производства лекарственного средства для лечении или отсрочки прогрессирования нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено применение соединения по изобретению для производства лекарственного средства для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено применение соединения по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложен набор, содержащий соединение по изобретению и необязательно, вкладыш к упаковке, содержащий инструкции по применению при лечении LSD, нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложен набор, содержащий соединение по изобретению и необязательно, вкладыш к упаковке, содержащий инструкции по применению при лечении или профилактике мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложен набор, содержащий соединение по изобретению и необязательно, вкладыш к упаковке, содержащий инструкции по применению для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложен набор, содержащий соединение по изобретению и необязательно, вкладыш к упаковке, содержащий инструкции по применению для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом аспекте в данном описании предложен набор, содержащий соединение по изобретению и необязательно, вкладыш к упаковке, содержащий инструкции по применению для лечения или профилактики головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта.

В другом варианте осуществления в описании предложены процедуры персонализированной медицины для субъектов, страдающих LSD или нейродегенеративным заболеванием, и охватывает выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода для отдельных LSD или нейродегенеративных субъектов.

В другом варианте осуществления в описании предложены процедуры персонализированной медицины для субъектов, страдающих мигренью, и симптомов, связанных с ней, и включает в себя выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода для лечения или предотвращения мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта.

В другом варианте осуществления в описании предложены процедуры персонализированной медицины для субъектов, нуждающихся в улучшении подвижности и/или когнитивной функции, и включает в себя выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В другом варианте осуществления в описании предложены способы получения соединений по изобретению.

Дополнительные варианты осуществления данного изобретения и преимущества этого изобретения будут изложены частично в нижеприведенном описании, станут очевидны из описания или же они могут быть выявлены при практической реализации этого изобретения. Варианты осуществления и преимущества изобретения будут реализованы и достигнуты посредством элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Следует понимать, что как приведенное выше краткое описание сущности изобретения, так и приведенное ниже подробное описание являются просто иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявляемое изобретение.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлен собой линейный график, показывающий действие ацетиллейцина (именуемого как IB1000) и ацетиллейцина-2, 3, 3, 4-d₄ (именуемого как DIB1000) в анализе фенотипа клеток NPC. Клетки NPC CHO обрабатывали 1, 10, 100, 1000 и 5000 мкМ ацетиллейцина или ацетиллейцина-2, 3, 3, 4-d₄ в течение 7 дней. Представленные данные представляют собой среднее значение ± СО для 1-3 биологических повторов. Флуоресценция LysoTracker выражается как кратное изменение ответов, полученных от необработанных образцов (нормализовано как 1, 0). Ацетиллейцин; 0, 79 ± 0, 05, ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄; 0, 45 ± 0, 03, непарный t-критерий, двусторонний критерий, ** p <0, 01, n = 3.

На фиг. 2 представлена гистограмма, показывающая действие ацетиллейцина (именуемого как IB1000) и ацетиллейцина-2, 3, 3, 4-d₄ (именуемого как DIB1000) в анализе клеток фибробластов человека Tay-Sachs AB. Вариантные клетки фибробластов, полученные от пациента, Tay-Sachs, AB, обрабатывали 1 мМ ацетиллейцином или ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ для сравнения сигналов LysoTracker. Необработанные; 1, 00 ± 0, 02, n = 3, ацетиллейцин; 0, 97 ± 0, 01, n = 3, ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄; 0, 91 ± 0, 02, n = 3. Для статистического анализа был проведен однофакторный дисперсионный анализ. */** p <0, 003/0, 02.

На фиг. 3 представлен линейный график, показывающий зависимость концентрации в плазме от времени для ацетил-D-лейцина (обозначаемого как N-ацетил-D-лейцин) и ацетил-L-лейцина (обозначаемого как N-ацетил-L-лейцин) после перорального введения ацетиллейцина (обозначаемого как N-ацетил-DL-лейцин) самцам мышей линии BALB/c в дозе 100 мг/кг в физиологическом растворе.

На фиг. 4 представлен линейный график, показывающий зависимость концентрации в плазме от времени для ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (обозначаемого как N-ацетил-D-лейцин-d4) и ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) (обозначаемого как N-ацетил-L-лейцин-d4) после перорального введения ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac) (обозначаемого как N-ацетил-DL-лейцин-d4) самцам мышей линии BALB/c в дозе 100 мг/кг в физиологическом растворе.

На фиг. 5 представлен линейный график, показывающий зависимость концентрации в плазме от времени для ацетил-D-лейцина (обозначаемого как N-ацетил-D-лейцин) и ацетил-L-лейцина (называемого N-ацетил-L-лейцином) после перорального введения ацетил-L-лейцина самцам мышей линии BALB/c в дозе 100 мг/кг в физиологическом растворе.

На фиг. 6 представлен линейный график, показывающий зависимость концентрации в плазме от времени для ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (обозначаемого как N-ацетил-D-лейцин-d4) и ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) (обозначаемого как N-ацетил-L-лейцин-d4) после перорального введения ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) самцам мышей линии BALB/c в дозе 100 мг/кг в физиологическом растворе.

Подробное описание сущности изобретения

Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения или замедления прогрессирования LSD у субъекта, обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего LSD, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта, лечения или предотвращения мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта, лечения или предотвращения синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта, лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

В одном варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу I:

… I,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу I, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

(a) по меньшей мере, один из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² представляет собой водород, когда R¹³ представляет собой водород; а также

(b) и соединение не представляет собой:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; или .

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой оптически неактивные соединения, имеющие формулу I, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, т.е. соединение является рацемическим.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой оптически активные соединения, имеющие формулу I, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу II:

… II,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ определены как для формулы I.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу III:

… III,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ определены как для формулы I.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу IV:

… IV,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ определены как для формулы I.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие формулу V:

… V,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ определены как для формулы I.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, имеющие энантиомерную чистоту (ее - англ.: enantiomeric excess) около 50% или более. В другом варианте осуществления ee составляет около 55% или более, около 60% или более, около 65% или более, около 70% или более, около 75% или более, около 80% или более, около 85% или более, около 90% или более, около 95% или более, около 98% или более, или около 99% или более. В другом варианте осуществления ee составляет около 100%.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R¹ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R² представляет собой метил.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R¹³ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-V, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

, , , , и .

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

, , , , и .

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

, , , , и .

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

и .

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

и .

В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из:

и .

В другом варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой:

.

В другом варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой:

.

В другом варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой:

.

В другом варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой:

.

Термин «N-ацетил-DL-лейцин» или «ацетиллейцин» относится к соединению, имеющему следующую структуру

.

Термин «N-ацетил-D-лейцин» или «ацетил-D-лейцин» относится к соединению, имеющему следующую структуру

.

Термин «N-ацетил-L-лейцин» или «ацетил-L-лейцин» относится к соединению, имеющему следующую структуру

.

Термин «C_1-6 алкил», используемый в данном документе, относится к алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до шести атомов углерода. В другом варианте осуществления алкильная группа выбрана из C_1-6 алкильной группы с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа выбрана из C_3-6 алкильной группы с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа выбрана из C_1-4алкильной группы с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа выбрана из C_3-4 алкильной группы с разветвленной цепью. Термин "C_1-6алкил" включает аналоги, содержащие по меньшей мере один дейтерий вместо водорода в количестве, которое по меньшей мере около в 1000 раз превышает естественное содержание дейтерия. Неограничивающие примеры C_1-6 алкильных групп включают метил, -CH₂D, -CHD₂, -CD₃, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, 3-пентил и гексил.

Когда положение любой из формул I-V обозначено конкретно как «H» или «водород», подразумевается, что положение содержит водород в его естественном изотопном составе.

Когда положение любой из формулы I-V обозначено конкретно как «D» или «дейтерий», считается, что положение содержит дейтерий в количестве, которое по меньшей мере около в 1000 раз превышает естественное содержание дейтерия, которое составляет около 0, 015%.

Используемый в данном документе термин «обогащение дейтерием» относится к процентному содержанию дейтерия в данном положении любой из формул I-V вместо водорода в этом положении. В одном варианте осуществления обогащение дейтерием составляет около 15% или более, т.е. по меньшей мере около в 1000 раз больше, чем естественное содержание дейтерия. В другом варианте обогащение дейтерием составляет около 20% или более, около 25% или более, около 30% или более, около 35% или более, около 40% или более, около 45% или более, около 50% или более, около 55% или более, около 60% или более, около 65% или более, около 70% или более, около 75% или более, около 80% или более, около 85% или более, около 90% или более, около 95% или больше, около 98% или более, или около 99% или более. В другом варианте осуществления обогащение дейтерием составляет около 100%. Обогащение дейтерием может быть определено с использованием обычных аналитических способов, известных специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию и ядерную магнитно-резонансную спектроскопию.

Используемый в данном документе термин «стереоизомеры» является общим термином для всех изомеров отдельной молекулы, которые различаются только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальным отображением друг друга (диастереомеры).

Термин «хиральный центр» или «асимметричный атом углерода» относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разные группы.

Термины «энантиомер» и «энантиомерный» относятся к молекуле, которая не может быть наложена на ее зеркальное изображение и, следовательно, является оптически активной, когда энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его соединение с зеркальным отображением вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.

Термин «рацемический» относится к смеси равных частей энантиомеров, и эта смесь оптически неактивна.

Термин «абсолютная конфигурация» относится к пространственному расположению атомов хирального химического соединения (или группы) и его стереохимическому описанию, например, R или S.

Стереохимические термины и условные обозначения, используемые в описании, должны соответствовать тем, которые описаны в Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996), если не указано иное.

Термин «энантиомерная чистота» или «ее» относится к количеству присутствующего энантиомера по сравнению с другим. Для смеси энантиомеров R и S процент энантиомерной чистоты определяется как │R - S│*100, где R и S являются соответствующими мольными или массовыми долями энантиомеров в смеси, так что R + S = 1. Зная оптическое вращение хирального вещества, процент энантиомерной чистоты определяется как ([α]_obs/[α]_max)*100, где [α]_obs — оптическое вращение смеси энантиомеров и [α]_max — оптическое вращение чистого энантиомера. Определение энантиомерной чистоты возможно с использованием различных аналитических способов, включая ЯМР-спектроскопию, хиральную колоночную хроматографию или оптическую поляриметрию.

Соли и сольваты, например гидраты, соединений по изобретению также могут быть использованы в способах, раскрытых в данном документе.

Данное описание охватывает получение и использование солей соединений по изобретению. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям или цвиттерионным формам соединений по изобретению. Соли соединений по изобретению могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия соединения с кислотой с подходящим катионом. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть солями присоединения кислот, образованными с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей соединений по изобретению включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорсульфонат, диглюконат, глицеролфосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Кроме того, доступные аминогруппы, присутствующие в соединениях по изобретению, могут быть кватернизованы метиловым, этиловым, пропиловым и бутиловым хлоридами, бромидами и иодидами; диметилом, диэтилом, дибутил- и диамилсульфатами; децилом, лаурилом, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил- и фенетилбромидами. В свете вышеизложенного подразумевается, что любая ссылка на соединения по изобретению в данном документе, включает соединения по изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.

Данное описание охватывает получение и использование сольватов соединений по изобретению. Сольваты обычно существенно не изменяют физиологическую активность или токсичность соединений и, как таковые, могут действовать как фармакологические эквиваленты. Термин «сольват», используемый в данном документе, представляет собой комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию соединения по изобретению с молекулой растворителя, такой как, например, дисольват, моносольват или гемисольват, где отношение молекулы растворителя к соединению по изобретению составляет около 2:1, около 1:1 или около 1:2 соответственно. Эта физическая ассоциация включает различную степень ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват можно выделить, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, «сольват» включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Соединения по изобретению могут присутствовать в сольватированных формах с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол и этанол, и предполагается, что описание включает как сольватированные, так и несольватированные формы соединений по изобретению.

Одним из типов сольватов является гидрат. «Гидрат» относится к особой подгруппе сольватов, в которых молекулой растворителя является вода. Сольваты обычно могут действовать как фармакологические эквиваленты. Приготовление сольватов известно в данной области. См., например, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), в котором описано получение сольватов флуконазола с этилацетатом и водой. Подобное получение сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описано в работе van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), and A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Типичный, не ограничивающий, процесс получения сольвата включает растворение соединения по изобретению в желаемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температурах от более 20°C до около 25°C с последующим охлаждением раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например фильтрацией. Аналитические методы, такие как инфракрасная спектроскопия, могут использоваться для подтверждения присутствия растворителя в кристалле сольвата.

Использование терминов в единственном числе и аналогичных ссылок на единственное число в контексте описания изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее термины и в единственном, и множественном числе, если не указано иное. Перечисление диапазонов значений в данном документе просто предназначено для того, чтобы служить кратким способом индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если в данном документе не указано иное, и каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно было отдельно указано в данном документе. Использование любого и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, «таких как»), представленных в данном документе, предназначено для лучшей иллюстрации изобретения и не является ограничением объема изобретения, если не указано иное. Ни одна формулировка в описании не должна истолковываться как указывающая на какой-либо не заявленный элемент как существенный для практического осуществления изобретения.

Фармацевтические композиции

В другом варианте осуществления в описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Соединения по изобретению обычно вводят в смеси с фармацевтическим вспомогательным веществом, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с данным описанием готовят обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и/или наполнители, которые облегчают обработку соединений по изобретению.

Эти фармацевтические композиции могут быть изготовлены, например, обычными способами смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, эмульгирования, инкапсулирования, заключения или лиофилизации. Подходящая лекарственная форма зависит от выбранного пути введения. Когда терапевтически эффективное количество соединения по изобретению вводится перорально, композиция обычно находится в форме таблетки, капсулы, порошка, раствора или эликсира. При введении в форме таблеток композиция дополнительно может содержать твердый носитель, такой как желатин или адъювант. Таблетка, капсула и порошок содержат от около 0, 01% до около 95%, например, от около 1% до около 50% соединения по изобретению. При введении в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, нефть или масла животного или растительного происхождения. Жидкая форма композиции может дополнительно содержать физиологический раствор, раствор декстрозы или других сахаридов или гликоли. При введении в жидкой форме композиция содержит от около 0, 1% до около 90%, например, от около 1% до около 50% по массе соединения по изобретению.

Когда терапевтически эффективное количество соединения по изобретению вводится путем внутривенной, кожной или подкожной инъекции, композиция находится в форме апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора. Приготовление таких парентерально приемлемых растворов с должным учетом pH, изотоничности, стабильности и т.п. находится в компетенции специалиста в данной области техники. Композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции обычно содержит изотонический носитель.

Соединения по изобретению можно легко комбинировать с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами, хорошо известными в данной области. Стандартные фармацевтические носители и вспомогательные вещества описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Такие носители позволяют готовить активные агенты в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.д. для глотания субъектом, подлежащим лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем добавления соединений по изобретению к твердому вспомогательному веществу, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, для получения ядер таблеток или драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители и препараты целлюлозы. При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты.

Соединение по изобретению может быть составлено для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах с множеством доз, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы, или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие, и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных агентов в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии соединений по изобретении могут быть приготовлены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла или сложные эфиры синтетических жирных кислот. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые повышают растворимость соединений и позволяют приготовить высококонцентрированные растворы. В качестве альтернативы, данная композиция может быть порошком для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.

Соединения по изобретению также могут быть составлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или клизмы с удержанием, например, содержащие обычные основы суппозиториев. В дополнение к составам, описанным ранее, соединение по изобретению также может быть составлено в виде депо-препарата. Такие составы пролонгированного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение по изобретению может быть составлено с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами.

В частности, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, содержащих вспомогательные вещества, такие как крахмал или лактозу, или в капсулах или вагинальных суппозиториях, отдельно или в смеси с вспомогательными веществами, или в форме эликсира или суспензии, содержащих ароматизаторы или красители. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты. Соединение по изобретению также можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрикоронарно. Для парентерального введения соединение по изобретению обычно используется в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или моносахариды, такие как маннитол или глюкоза, для придания раствору изотоничности крови.

В одном варианте фармацевтически приемлемый носитель представляет собой твердое вещество, а композиция находится в форме порошка или таблетки. Твердый фармацевтически приемлемый носитель может включать одно или более веществ, которые также могут действовать как ароматизаторы, буферы, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, красители, наполнители, смазывающие вещества, вспомогательные добавки для прессования, инертные связующие, подсластители, консерванты, красители, покрытия или дезинтегрирующие агенты таблеток. Носитель также может быть инкапсулирующим материалом. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченными активными агентами по изобретению. В таблетках активный агент может быть смешан с носителем, имеющим необходимые свойства прессирования, в подходящих пропорциях и уплотнен до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до 99% активных агентов. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидин, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может быть гелем, а композиция может находится в форме крема или тому подобного.

Указанный носитель может содержать одно или более вспомогательных веществ или разбавителей. Примерами таких вспомогательных веществ являются желатин, камеди, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрий гликолят крахмала, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.

В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой жидкость, а фармацевтическая композиция находится в форме раствора. Жидкие носители используются при приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением. Соединение по изобретению может быть растворено или суспендировано в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих или фармацевтически приемлемых масел или жиров. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загущающие агенты, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осмотические регуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую добавки, как указано выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может представлять собой маслянистый эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применимы в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может быть галогенированным углеводородом или другим фармацевтически приемлемым пропеллентом.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, путем внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, внутрибрюшинной, внутривенной и особенно подкожной инъекции. Активное вещество может быть приготовлено в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворять или суспендировать во время введения с использованием стерильной воды, физиологического раствора или другой подходящей стерильной среды для инъекций.

Соединения по изобретению и их композиции могут вводиться перорально в форме стерильного раствора или суспензии, содержащей другие растворенные вещества или суспендирующие агенты (например, достаточно физиологического раствора или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим), солей желчных кислот, камеди, желатина, монолеат сорбита, полисорбата 80 (олеатные эфиры сорбита и его ангидриды, сополимеризованные с оксидом этилена) и тому подобное.

Соединения по изобретению и их композиции также можно вводить перорально либо в жидкой, либо в твердой форме композиции. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, капсулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

В качестве альтернативы, соединения по изобретению и их композиции можно вводить путем ингаляции (например, интраназально). Композиции также могут быть составлены для местного применения. Так, например, кремы или мази можно наносить на кожу.

Соединения по изобретению и их композиции могут быть включены в устройство с медленным или отсроченным высвобождением. Такие устройства можно, например, вводить на кожу или под кожу, и лекарство может высвобождаться в течение недель или даже месяцев. Такие устройства могут быть особенно полезными, когда требуется длительное лечение соединением по изобретению и которое обычно требует частого введения (например, по меньшей мере, ежедневное введение).

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, подходящей для перорального введения. В таблетках соединение по изобретению может быть смешано с носителем, имеющим необходимые свойства прессирования, в подходящих пропорциях и уплотнен до желаемой формы и размера. Таблетки могут содержать до 99% по массе соединения по изобретению.

Фармацевтические препараты в твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетки, можно приготовить любым способом, известным в области фармации. Фармацевтические препараты обычно готовят путем смешивания соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.

Способы применения

В другом варианте осуществления в описании предложен способ лечения или замедления прогрессирования лизосомальной болезни накопления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления в описании предложен способ обеспечения нейрозащиты у субъекта, страдающего лизосомальной болезнью накопления, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления в описании предложен способ лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления в описании предложен способ лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления в описании предложен способ лечения или профилактики мигрени и симптомов, связанных с ней, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ улучшения подвижности и/или когнитивной функции, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или профилактики синдрома беспокойных ног, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом аспекте в описании предложен способ лечения или предотвращения головокружения, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В описании также предложены следующие конкретные варианты осуществления.

Вариант осуществления I. Способ лечения или замедления прогрессирования лизосомальной болезни накопления, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, имеющего формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в которых:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

Вариант осуществления II. Способ обеспечения нейрозащиты у субъекта, страдающего лизосомальной болезнью накопления, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания или лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления, лечения или предотвращения мигрени и симптомов связанных с ней, лечение или предотвращение синдрома беспокойных ног и связанных с ним симптомов, лечение или предотвращение головокружения и симптомов, связанных с ним, или улучшение подвижности и/или когнитивной функции, способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, имеющего формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

Вариант осуществления III. Способ варианта осуществления I или II, где соединение, которое имеет формулу I, является оптически активным.

Вариант осуществления IV. Способ варианта осуществления III, где оптически активное соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу II, см. выше.

Вариант осуществления V. Способ варианта осуществления III, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу III, см. выше.

Вариант осуществления VI. Способ варианта осуществления III, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу IV, см. выше.

Вариант осуществления VII. Способ варианта осуществления III, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу V, см. выше.

Вариант осуществления VIII. Способ по любому из вариантов осуществления I-VII, где R¹ представляет собой водород.

Вариант осуществления IX. Способ по любому из вариантов осуществления I-VIII, где:

R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c; и

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более. В другом варианте осуществления каждый из R^2a, R^2b и R^2c представляет собой водород, т.е. R² представляет собой метил.

Вариант осуществления X. Способ по любому из вариантов осуществления I-IX, где R¹³ представляет собой водород.

Вариант осуществления XI. Способ по любому из вариантов осуществления I-Х, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XII. Способ по варианту осуществления XI, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XIII. Способ по варианту осуществления XII, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XIV. Способ по варианту осуществления XIII, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XV. Способ по варианту осуществления XIV, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XVI. Способ по варианту осуществления XV, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XVII. Способ по варианту осуществления XVI, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XVIII. Способ по варианту осуществления XI или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления XIX. Способ по варианту осуществления XIII или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления XX. Способ по варианту осуществления I или II, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XXI. Способ по варианту осуществления III или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XXII. Способ по варианту осуществления III или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XXIII. Соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

для использования в способе лечения или замедления прогрессирования лизосомальной болезни накопления.

Вариант осуществления XXIV. Соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

для использования для обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомное расстройство, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта, лечения или предотвращения мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта, лечения или предотвращения синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта, лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

Вариант осуществления XXV. Соединение для применения согласно вариантам осуществления XXIII или XXIV, где соединение, которое имеет формулу I, является оптически активным.

Вариант осуществления XXVI. Соединение для применения согласно варианту осуществления XXV, где оптически активное соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу II, см. выше.

Вариант осуществления XXVII. Соединение для применения согласно варианту осуществления XXV, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу III, см. выше.

Вариант осуществления XXVIII. Соединение для применения согласно варианту осуществления XXV, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу IV, см. выше.

Вариант осуществления XXIX. Соединение для применения согласно варианту осуществления XXV, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу V, см. выше.

Вариант осуществления XXX. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления XXIII-XXIX, где R¹ представляет собой водород.

Вариант осуществления XXXI. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления XXIII-XXX, где:

R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c; и

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более. В другом варианте осуществления каждый из R^2a, R^2b и R^2c представляет собой водород, т.е. R² представляет собой метил.

Вариант осуществления XXXII. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления XXIII-XXXI, где R¹³ представляет собой водород.

Вариант осуществления XXXIII. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления XXIII-XXXII, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXIV. Соединение для применения по варианту осуществления XXXIII, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXV. Соединение для применения по варианту осуществления XXXIV, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXVI. Соединение для применения по варианту осуществления XXXV, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXVII. Соединение для применения по варианту осуществления XXXVI, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXVIII. Соединение для применения по варианту осуществления XXXVII, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² i составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XXXIX. Соединение для применения по варианту осуществления XXXVIII, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² i составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XL. Соединение для применения по варианту осуществления XXXIII, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления XLI. Соединение для применения по варианту осуществления XXXV, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления XLII. Соединение для применения по варианту осуществления XXIII или XXIV, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XLIII. Соединение для применения по варианту осуществления XXV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XLIV. Соединение для применения по варианту осуществления XXV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления XLV. Применение соединения по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

при производстве лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования лизосомальной болезни накопления.

Вариант осуществления XLVI. Соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

при производстве лекарственного средства для обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомное расстройство, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта, лечения или предотвращения мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта, лечения или предотвращения синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта, лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

Вариант осуществления XLVII. Применение согласно вариантам осуществления XLV или XLVI, где соединение, которое имеет формулу I, является оптически активным.

Вариант осуществления XLVIII. Применение согласно варианту осуществления XLVII, где оптически активное соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу II, см. выше.

Вариант осуществления XLIX. Применение согласно варианту осуществления XLVII, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу III, см. выше.

Вариант осуществления L. Применение согласно варианту осуществления XLVII, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу IV, см. выше.

Вариант осуществления LI. Применение согласно варианту осуществления XLVII, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу V, см. выше.

Вариант осуществления LII. Применение по любому из вариантов осуществления XLV-LI, где R¹ представляет собой водород.

Вариант осуществления LIII. Применение по любому из вариантов осуществления XLV-LII, где:

R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c; и

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более. В другом варианте осуществления каждый из R^2a, R^2b и R^2c представляет собой водород, т.е. R² представляет собой метил.

Вариант осуществления LIV. Применение по любому из вариантов осуществления XLV-LIII, где R¹³ представляет собой водород.

Вариант осуществления LV. Применение по любому из вариантов осуществления XLV-LIV, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LVI. Применение по варианту осуществления LV, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LVII. Применение по варианту осуществления LVI, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LVIII. Применение по варианту осуществления LVII, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LIX. Применение по варианту осуществления LVIII, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LX. Применение по варианту осуществления LIX, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXI. Применение по варианту осуществления LX, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXII. Применение по варианту осуществления LV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления LXIII. Применение по варианту осуществления LVII или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления LXIV. Применение по варианту осуществления XLV или XLVI, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXV. Применение по варианту осуществления XLVII или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXVI. Применение по варианту осуществления XLVII или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXVII. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

для использования в способе лечения или замедления прогрессирования лизосомальной болезни накопления.

Вариант осуществления LXVIII. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более.

для использования для обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомное расстройство, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления у субъекта, лечения или предотвращения мигрени и симптомов, связанных с ней, у субъекта, лечения или предотвращения синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, у субъекта, лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, у субъекта или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

Вариант осуществления LXIX. Фармацевтическая композиция согласно вариантам осуществления LXVII или LXVIII, где соединение, которое имеет формулу I, является оптически активным.

Вариант осуществления LXX. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления LXIX, где оптически активное соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу II, см. выше.

Вариант осуществления LXXI. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления LXIX, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу III, см. выше.

Вариант осуществления LXXII. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления LXIX, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу IV, см. выше.

Вариант осуществления LXXIII. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления LXIX, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу V, см. выше.

Вариант осуществления LXXIV. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления LXVII-LXXIII, где R¹ представляет собой водород.

Вариант осуществления LXXV. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления LXVII-LXXIV, где:

R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c; и

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более. В другом варианте осуществления каждый из R^2a, R^2b и R^2c представляет собой водород, т.е. R² представляет собой метил.

Вариант осуществления LXXVI. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления LXVII-LXXV, где R¹³ представляет собой водород.

Вариант осуществления LXXVII. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления LXVII-LXXVI, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXVIII. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXVII, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXIX. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXVIII, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXX. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXIX, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXXI. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXX, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXXII. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXXI, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXXIII. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXXII, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления LXXXIV. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXVII или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления LXXXV. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXXIX или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления LXXXVI. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXVII или LXVIII, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXXXVII. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXIX или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXXXVIII. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления LXIX или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления LXXXIX. Набор, содержащий соединение по изобретению, которое имеет формулу I, см. выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более, и инструкции по введению соединения субъекту для лечения или замедления прогрессирования лизосомной болезни накопления, или для обеспечения нейрозащиты у субъекта, страдающего лизосомным расстройством, или лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления, лечения или предотвращения мигрени и связанных с ней симптомов, лечения или предотвращения синдрома беспокойных ног и симптомов, связанных с ним, лечения или предотвращения головокружения и симптомов, связанных с ним, или улучшения подвижности и/или когнитивной функции.

Вариант осуществления XC. Набор варианта осуществления LXXXIX, где соединение, которое имеет формулу I, является оптически активным.

Вариант осуществления XCI. Набор по варианту осуществления XC, где оптически активное соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу II, см. выше.

Вариант осуществления XCII. Набор по варианту осуществления XC, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу III, см. выше.

Вариант осуществления XCIII. Набор по варианту осуществления XC, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу IV, см. выше.

Вариант осуществления XCIV. Набор по варианту осуществления XC, где соединение, которое имеет формулу I, представляет собой соединение, которое имеет формулу V, см. выше.

Вариант осуществления XCV. Набор по любому из вариантов осуществления LXXXIX-XCIV, где R¹ представляет собой водород.

Вариант осуществления XCVI. Набор по любому из вариантов осуществления LXXXIX-XCV, где:

R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c; и

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более. В другом варианте осуществления каждый из R^2a, R^2b и R^2c представляет собой водород, т.е. R² представляет собой метил.

Вариант осуществления XCVII. Набор по любому из вариантов осуществления LXXXIX-XCVI, где R¹³ представляет собой водород.

Вариант осуществления XCVIII. Набор по любому из вариантов осуществления LXXXIX-XCVII, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления XCIX. Набор по варианту осуществления XCVIII, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления C. Набор по варианту осуществления XCIX, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления CI. Набор по варианту осуществления C, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления CII. Набор по варианту осуществления CI, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления CIII. Набор по варианту осуществления CII, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления CIV. Набор по варианту осуществления CIII, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

Вариант осуществления CV. Набор по варианту осуществления XCVIII или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления CVI. Набор по варианту осуществления C или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

Вариант осуществления CVII. Набор по варианту осуществления LXXXIX, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления CVIII. Набор по варианту осуществления XC или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

Вариант осуществления CIX. Набор по варианту осуществления XC или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение, которое имеет формулу I выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и .

В другом варианте осуществления соединение по изобретению вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, применимым для лечения LSD, нейродегенеративного заболевания или мигрени, синдрома беспокойных ног или головокружения, или применимо для улучшения подвижности и/или когнитивных функций. Второе терапевтическое средство отличается от соединения по изобретению. Соединение по изобретению и второе терапевтическое средство можно вводить одновременно или последовательно для достижения желаемого эффекта. Кроме того, соединение по изобретению и второе терапевтическое средство можно вводить в виде одной композиции или двух отдельных композиций.

Второе терапевтическое средство вводится в количестве, обеспечивающем желаемый терапевтический эффект Диапазон эффективных доз для каждого второго терапевтического средства обычно известен в данной области, и второе терапевтическое средство вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в таких установленных диапазонах.

Соединение по изобретению и второе терапевтическое средство можно вводить вместе в виде однократной дозы или отдельно в виде многократных доз, при этом соединение по изобретению вводят перед вторым терапевтическим средством или наоборот. Можно вводить одну или более доз соединения по изобретению и/или одну или более доз второго терапевтического средства.

Используемый в данном документе термин «субъект» может быть позвоночным, млекопитающим или домашним животным. Следовательно, композиции согласно данному описанию можно использовать для лечения любого млекопитающего, например домашнего скота, например лошади, коровы, овцы или свиньи, домашних животных, например, кошки, собаки, кролика или морской свинки, лабораторного животного, например, мыши или крысы, или может использоваться в других ветеринарных целях. В одном варианте осуществления субъектом является человек.

Используемые в данном документе термины «лечить», «лечение», «курс лечения» и т.п., если не указано иное, относятся к устранению, уменьшению или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ними. Хотя это и не исключено, лечение заболевания или патологического состояния не требует, чтобы заболевание, патологическое состояние или симптомы, связанные с ним, были полностью устранены. Термин «лечить» и синонимы предполагают введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Лечение может быть ориентировано на симптомы, например, на подавление симптомов. Лечение может осуществляться в течение короткого периода, быть ориентированным на среднесрочную перспективу или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение», как используется в данном документе относятся к способу предотвращения наступления заболевания или патологического состояния и/или сопутствующих им симптомов ограждая субъекта от возникновения заболевания. Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение», как используется в данном документе, также включают отсрочку начала заболевания и/или сопутствующих ему симптомов и снижение риска возникновения заболевания у субъекта. Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение» могут включать «профилактическое лечение», которое относится к снижению вероятности повторного развития заболевания или состояния или рецидива ранее контролируемого заболевания или состояния у субъекта, который не имеет, но находится в группе риска или подвержен повторному развитию заболевания или состояния или рецидива заболевания или состояния.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективная доза» в контексте данного описания относится к количеству соединения по изобретению, которое является достаточным при введении способом по данному описанию для доставки соединения для лечения состояния или заболевания, представляющего интерес, субъекту, нуждающемуся в этом, и производит на него желаемый эффект. В случае LSD или нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективное количество соединения по изобретению может, например, замедлять время до появления симптом LSD или признаков, связанных с LSD, или замедлять время до появления симптом нейродегенеративного заболевания.

Термин «лизосомная болезнь накопления» или «LSD» в контексте данного описания относится к любому расстройству, которое включает дисфункцию или нарушение в поздней эндосомальной/лизосомной системе. LSD может включать увеличение объема и/или pH эндосомальной/лизосомной системы. LSD может также включать увеличение накопления липидов или нелипидов.

LSD может быть первичным дефектом лизосомальной гидролазы, дефектом посттрансляционного процессинга лизосомальных ферментов, дефектом миграции лизосомальных ферментов, дефектом защиты лизосомальных ферментов, дефектом растворимых неферментативных лизосомальных белков, дефектом трансмембранного (неферментного) белка или неклассифицированным дефектом.

Первичные дефекты лизосомальной гидролазы включают, помимо прочего, болезнь Гоше (дефект глюкозилцерамидазы), ганглиозидоз GM1 (дефект Gm1-β-галактозидазы), болезнь Тея-Сакса (дефект А β-гексозаминидазы), болезнь Сандхоффа (дефект A+B β-гексозаминидазы), болезнь Фабри (дефект A α-галактозидазы ), болезнь Краббе (дефект β-галактозилцерамидазы), болезнь Ниманна-Пика тип A и B (дефект сфингомиелиназы), метахроматическая лейкодистрофия (дефект А арилсульфатазы), MPS IH (синдром Гурлер; дефект α-идуронидазы), MPS IS (синдром Шейе; дефект α-идуронидазы), MPS IH-S (синдром Гурлер-Шейе; дефект α-идуронидазы), MPS II (синдром Хантера; дефект идуронатсульфатазы), MPS IIIA (синдром Санфилиппо A; дефект гепарансульфамидазы), MPS IIIB (синдром Санфилиппо B; дефект ацетил-α-глюкозаминидазы), MPS IIIC (синдром Санфилиппо C; дефект ацетил-КоА:α-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы), MPS IIID (синдром Санфилиппо D; дефект N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы), MPS IV A (болезнь Моркио A; дефект ацетилгалактозамин-6-сульфатазы), MPS IVB (болезнь Моркио B; дефект β-галактозидазы), MPS V (переименован MPS IS), MPS VI (синдром Марото Лами; дефект ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатаза B)), MPS VII (синдром Слая; дефект β-глюкуронидазы), MPS IX (дефект гиалуронидазы), болезнь Вольмана (WD; дефект кислой липазы), болезнь Фарбера (дефект кислой церамидазы), болезнь накопления холестерилового эфира (дефект кислой липазы), болезнь Помпе (тип II; дефект α-1, 4-глюкозидазы), аспартилглюкозаминурия (дефект гликозиласпарагиназы), фукозидоз (дефект α-фукозидазы), альфа-маннозидоз (дефект альфа-маннозидазы), бета-маннозидоз (дефект бета-маннозидазы), болезнь Шиндлера (дефект N-ацетилгалактозаминидазы), сиалидоз (дефект альфа-нейраминидазы), детский нейрональный цероидный липофусциноз (CLN1; дефект пальмитоил протеинтиоэстеразы), поздний детский нейрональный цероидный липофусциноз (CLN2; дефект карбоксипептидазы), ранний детский ганглиозидоз GM1, поздний детский ганглиозидоз GM1, взрослый детский ганглиозидоз GM1, болезнь Гоше типа 1 (ненейронопатическая), болезнь Гоше типа 2/3 (нейронопатическая), ML1 (MLI; сиалидоз, дефицит альфа-N-ацетилнейраминидазы (сиалидазы), ML2 (MLII, I-клеточная болезнь; дефект N-ацетилглюкозаминфосфорилтрансферазы) ML3 (MLIII, псевдополидистрофия Гурлер; дефект N-ацетилглюкозаминфосфорилтрансферазы) ), ML4 (MLIV, дефицит муколипина 1), нейрональные цероидные липофусцинозы, тип 4 (CLN4; болезнь Куфса; NCL у взрослых; дефицит пальмотил-протеинтиоэстеразы-1 (тип A); дефицит катепсина F (тип B)), нейрональные цероидные липофусцинозы, тип 8 - северная эпилепсия (CLN8), нейрональные цероидные липофусцинозы, тип 8 - турецкий поздний детский (CLN8), нейрональные цероидные липофусцинозы, тип 9 - немецкий/сербский поздний детский (CLN9), нейрональные цероидные липофусцинозы тип 10 ((CLN10; врожденный дефицит катепсина D), пикнодизостоз (дефект катепсина K), болезнь Помпе с младенческая форма, болезнь Помпе взрослая форма и болезнь накопления холестерилового эфира.

Дефекты посттрансляционного процессинга лизосомальных ферментов включают, помимо прочего, мукосульфатидоз (MSD; множественный дефект сульфатазы)

Нарушения, связанные с миграцией лизосомальных ферментов, включают, помимо прочего, муколипидоз типа II (I-клеточное заболевание; дефект N-ацетилглюкозаминфосфорилтрансферазы), муколипидоз типа IDA (псевдополидистрофия Гурлер; дефект N-ацетилглюкозаминфосфорилтрансферазы) и муколипидоз тип IIIC.

Дефекты защиты лизосомальных ферментов включают, помимо прочего, галактозиалидоз (дефект защитного белка катепсина А (PPCA)), дефекты β-галактозидазы и дефекты нейраминидазы. Дефекты растворимых неферментативных лизосомальных белков включают, помимо прочего, дефицит белка-активатора GM2 (вариант AB), дефицит белка-активатора сфинголипида (SAP) и нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) (CLN5).

Дефекты трансмембранных (неферментных) белков включают, помимо прочего, болезнь Данона (дефект мембранного белка 2, ассоциированного с лизосомами (LAMP2)), NPC (дефект NPC1 и/или NPC2), цистиноз (дефект цистинозина), детская болезнь накопления свободной сиаловой кислоты (ISSD; дефект сиалина), болезнь Саллы (накопление свободной сиаловой кислоты; дефект сиалина), ювенильные нейрональные цероидные липофусцинозы (CLN3, болезнь Баттена), нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) (CLN6 и CLN8) и тип муколипидоза IV (дефект муколипина).

Неклассифицированные дефекты включают, помимо прочего, нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) (CLN4 и CLN7).

LSD, которую необходимо лечить, отсрочивать или улучшать с помощью соединений, композиций и методов, описанных в описании, представляет собой любое из NPC (дефект NPC1 и/или NPC2, первичный или вторичный), синдрома Смита-Лемли-Опица (SLOS), врожденной ошибки синтеза холестерина, болезни Танжера, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, нейрональных цероидных липофусцинозов, первичных гликосфинголипидозов (т.е. ганглиозидозы Гоше, Фабри, GM1, GM2, ганглиозидозы Краббе и метахроматическая лейкодистрофия (MLD)), болезни Фарбера и множественного дефицита сульфатазы.

В некоторых вариантах осуществления LSD с значительным поражением центральной нервной системы (ЦНС), такие как NPC, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, ганглиозидоз GM1 или болезнь Фабри, лечат или отсрочивают с помощью соединений по изобретению, а также композиций и способов, описанных в данном документе.

Болезни Ниманна-Пика представляют собой гетерогенную группу аутосомно-рецессивных LSD. Общие особенности на уровне клетки включают аномальное накопление сфингомиелина (СМ) в мононуклеарных фагоцитарных клетках и паренхиматозных тканях, а также (гепато)спленомегалию. Среди трех основных подгрупп (A-C) NPC (ранее классифицированные как NPC и NPD, а теперь оцениваемые как единое заболевание) классифицируются как летальное нейровисцеральные LSD, вызванные аномальным внутриклеточным транспортом холестерина, вызванным накоплением неэтерифицированного холестерина в поздних эндосомах/лизосомных компартментах.

Вне ЦНС, характеристики NPC на уровне клетки включают аномальное накопление неэтерифицированного холестерина и других липидов (например, GSL) в поздних эндосомах/лизосомных компартментах. С другой стороны, нет фактического повышения холестерина в ЦНС (хотя есть измененное распределение), но есть высоко повышенные уровни GSL. Прогрессирующая нейродегенерация особенно характерна последовательной дегенерацией ГАМКергических нейронов Пуркинье в мозжечке, которая параллельна возникновению и прогрессированию мозжечковой атаксии и другим аспектам неврологических дисфункций, наблюдаемых во время NPC. Генетические исследования показали, что болезнь NPC вызвана мутациями в генах Npc1 или Npc2. Точная механистическая связь между этими двумя генами остается неизвестной, а функциональная роль этих белков остается загадкой. NPC1 кодирует интегральный спиральный белок ограничивающей мембраны поздней эндосомы/лизосомы, тогда как NPC2 представляет собой растворимый холестеринсвязывающий белок лизосомы. Когда NPC1 инактивирован, сфингозин является первым липидом, который накапливается, что позволяет предположить, что NPC1 играет роль в транспорте сфингозина из лизосомы, где он обычно вырабатывается как часть катаболизма сфинголипидов. Повышенный уровень сфингозина, в свою очередь, вызывает нарушение поступления кальция в кислые пулы, что приводит к значительному снижению высвобождения кальция из этого отдела. Затем это предотвращает позднее слияние эндосом и лизосом, которое является кальцийзависимым процессом, и вызывает вторичное накопление липидов (холестерина, сфингомиелина и гликосфинголипидов), которые являются грузами, проходящими через поздний эндоцитарный путь.

Другие вторичные последствия ингибирования функции NPC1 включают дефектный эндоцитоз и неспособность очистить аутофагические вакуоли. Было показано, что клеточный путь NPC1/NPC2 нацелен на патогенные микобактерии, чтобы способствовать их выживанию в поздних эндосомах. В одном варианте осуществления болезнь Ниманна-Пика представляет собой болезнь Ниманна-Пика типа A, B, C1 или C2.

Болезнь Тея-Сакса — это летальное наследственное нарушение липидного обмена, которое особенно характерно для тканей ЦНС из-за дефицита изофермента А (кислого) β-гексозаминидазы. Мутации в гене HEXA, который кодирует α-субъединицу β-гексозаминидазы, вызывают дефицит изофермента A. Болезнь Тея-Сакса является прототипом группы заболеваний, ганглиозидозов GM2, характеризующихся дефектной деградацией ганглиозидов GM2. Ганглиозид GM2 (моносиалилированный ганглиозид 2) накапливается в нейронах уже в эмбриональный период. В одном варианте осуществления болезнь Тея-Сакса представляет собой болезнь Тея-Сакса вариант AB.

Болезнь Сандхоффа возникает в результате дефицита как A, так и B (основных) изоферментов β-гексозаминидазы. Мутации в гене HEXB, который кодирует β-субъединицу β-гексозаминидазы, вызывают дефицит изофермента В.

Ганглиозидоз GM1 вызывается дефицитом β-галактозидазы, что приводит к накоплению в лизосомах ганглиозида GM1 (моносиалилированного ганглиозида 1).

Болезнь Фабри вызывается дефицитом α-галактозидазы, что приводит к накоплению в лизосомах церамида тригексозида.

Используемый в данном документе термин «нейродегенеративное заболевание» относится к любому расстройству, которое поражает нейроны и включает прогрессирующую потерю структуры нейронов, прогрессирующую потерю функции нейронов или прогрессирующую гибель нейронов.

Нейродегенеративные заболевания включают, помимо прочего, алкоголизм, болезнь Александра, болезнь Альперса, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), атаксия телеангиэктазия, нейрональные цероидные липофусцинозы, болезнь Баттена, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, церебральный паралич, синдром Коккейна, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, лобно-височная долевая дегенерация, болезнь Гоше, болезнь Хантингтона, ВИЧ-ассоциированная деменция, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, деменция с тельцами Леви, лизосомные болезни накопления, нейроборрелиоз, болезнь Мачадо-Джозефа, множественная системная атрофия, рассеянный склероз, множественная сульфатазная недостаточность, муколипидозы, нарколепсия, болезнь Ниманна-Пика тип С, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Паркинсона, синдром Паркинсона нижней части тела, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, болезнь Помпе, первичный боковой склероз, прионные заболевания, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга на фоне злокачественной анемии, болезнь Шпильмейера-Фогта-Шёгрена-Баттена, атаксия мозжечка, спинально-церебеллярная атаксия, спинальная мышечная атрофия, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, сухотка спинного мозга, болезнь Тея-Сакса, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия, эпизодическая атаксия (EA) 1, эпизодическая атаксия (EA) 2, эпизодическая атаксия (EA) 3, эпизодическая атаксия (EA) 4, эпизодическая атаксия (EA) 5, эпизодическая атаксия (EA) 6, эпизодическая атаксия (EA) 7, аутосомно-рецессивная спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенэ (ARSACS), аутосомно-рецессивная мозжечковая атаксия 1-го типа (рецессивная атаксия типа Босе (RAB), аутосомно-рецессивная мозжечковая атаксия 2-го типа (спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивный 9, SCAR9), атаксия с глазодвигательной апраксией 1-го типа (AOA1), атаксия с глазодвигательной апраксией 2-го типа (AOA2), атаксия с дефицитом витамина E (AVED), атаксия Фридрейха (FRDA), синдром митохондриальной рецессивной атаксии (MIRAS), миклоническая эпилепсия, миопатия, сенсорная атаксия (MEMSA), сенсорная атаксическая нейропатия, дизартрия, офтальмопарез (SANDO), атаксия с дефицитом коэнзима Q10, митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсультный синдром (MELAS), миоклоническая эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF), нейрогенная мышечная слабость, атаксия и пигментный ретинит (NARP), синдром Кернса-Сейра (KSS), синдром хрупкой Х-хромосомы тремор/атаксия (FXTAS), ARS-синдром, X-сцепленная синдромальная умственная отсталость типа Кристиансона, Х-сцепленная сидеробластная анемия, идиопатическая поздняя мозжечковая атаксия, спорадическая атаксия неизвестной этиологии у взрослых (SAOA), трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническое истощение, губчатая энцефалопатия кошек, экзотическая энцефалопатия копытных, Куру, вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальная семейная бессонница, наследственная моторная и сенсорная нейропатия с проксимальным доминированием, синдром шатающегося ежа (WHS), прогрессирующая мышечная атрофия (мышечная атрофия Дюшенна-Арана), прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ (HAND), паркинсонизм и скрейпи.

В одном варианте осуществления спиноцеребеллярная атаксия представляет собой детскую спиноцеребеллярную атаксию, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 1, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 2, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 3 (болезнь Мачадо-Джозефа), спиноцеребеллярную атаксию (SCA)4, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 5 (атаксия Линкольна), спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 6, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 7, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 8, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 10, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 11, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 12, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 13, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 14, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 15/16, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 17, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 18, (сенсорная/моторная нейропатия с атаксией), спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 19/22, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 20, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 21, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 23, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 24, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 25, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 26, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 27, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 28 (спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивный тип 4 (SCAR4); спиноцеребеллярную атаксию с саккадическими вторжениями), спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 29, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 30, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 31, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 32, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 35, спиноцеребеллярную атаксию (SCA) 36, Х-сцепленную спиноцеребеллярную атаксию 1, Х-сцепленную спиноцеребеллярную атаксию 2, Х-сцепленную спиноцеребеллярную атаксию 3 Х-сцепленную спиноцеребеллярную атаксию 4 или Х-сцепленную спиноцеребеллярную атаксию 5.

В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой мозжечковую атаксию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Ниманна-Пика. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой паркинсонизм. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой нейронопатическую болезнь Гоше. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Сандхоффа. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой синдром Луи-Бар. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой множественную системную атрофию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой лобно-височную деменцию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой синдром Паркинсона нижней части тела.

Основные симптомы болезни Паркинсона (БП) - ригидность, тремор и замедленность движений. Существуют и другие заболевания, при которых преобладают эти симптомы. Эти заболевания и сама болезнь Паркинсона подпадают под общий термин «паркинсонизм». БП можно назвать первичным паркинсонизмом. Другие примеры паркинсонизма включают: множественную системную атрофию; прогрессирующий надъядерный паралич; гидроцефалия нормального давления; и сосудистый или артериосклеротический паркинсонизм. Заболевания, которые можно классифицировать как паркинсонизм, но не являются болезнью Паркинсона, также могут называться «синдромами Паркинсон-плюс». В отличие от пациентов с БП, люди с синдромом Паркинсона-плюс не реагируют на L-допа. Используемый в данном документе термин «паркинсонизм» может относиться к двигательному синдрому, основными симптомами которого являются тремор в стане покоя, скованность, замедление движений и постуральная нестабильность. В зависимости от происхождения синдромы паркинсонизма можно разделить на четыре подтипа: первичный или идиопатический; вторичный или приобретенный; наследственный паркинсонизм; и синдромы Паркинсона плюс или множественная системная дегенерация.

В одном варианте осуществления паркинсонизм представляет собой синдром Паркинсона плюс или множественную системную дегенерацию. В одном варианте осуществления паркинсонизм представляет собой сосудистый паркинсонизм (артериосклеротический паркинсонизм; паркинсонизм нижней части тела), множественную системную атрофию с преобладающим паркинсонизмом (MSA-P), множественную системную атрофию с мозжечковыми нарушениями (MSA-C; спорадическая оливопонтоцеребеллярная атрофия (OPCA)), синдром Шая-Дрейджера, прогрессирующий надъядерный паралич (синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского), деменция с тельцами Леви, болезнь Пика или лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17.

Используемый в данном документе выражение «отсрочка прогрессирования LSD» и тому подобное означает отсрочку начала, то есть увеличение времени до появления симптомов LSD или признаков, связанной с LSD, у субъекта (по сравнению с тем, что обычно наблюдается). Он может включать существенное замедление, предотвращение или даже полное предотвращение начала заболевания или одного или более симптомов и/или осложнений, связанных с заболеванием.

Фраза «отсрочка прогрессирования нейродегенеративного заболевания» или «отсрочка прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления» относится к отсрочке начала, то есть увеличению времени до появления симптомов нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления, или признаков, связанных с нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным заболеванием, связанным с дефектами лизосомного накопления (по сравнению с тем, что обычно наблюдается). Он может включать существенное замедление, предотвращение или даже полное предотвращение начала заболевания или одного или более симптомов и/или осложнений, связанных с заболеванием.

Таким образом, отсрочка прогрессирования включает, но не ограничивается, отсрочку или предотвращение симптомов и/или осложнений, возникающих в результате или связанных, например, с LSD, нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным заболеванием, связанным с дефектами лизосомного накопления. При профилактическом применении ацетиллейцин обычно предлагают до появления симптомов LSD, нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления. Такое профилактическое введение обычно предназначено для замедления или предотвращения появления симптомов LSD, нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления.

«Симптом» LSD включает любое клиническое или лабораторное проявление, связанное с LSD, и не ограничивается тем, что субъект может чувствовать или наблюдать. Симптомы, описанные в данном документе, включают неврологические симптомы. Примеры неврологических симптомов включают атаксию, дистонию, вертикальную и горизонтальную надъядерную саккаду/паралич взора и деменцию. Также включены психиатрические симптомы, такие как депрессия или психоз. Большинство LSD можно диагностировать на основании истории болезни, клинических данных, биохимических маркеров и генетического тестирования.

«Симптом» нейродегенеративного заболевания, необязательно связанного с дефектами лизосомального накопления, включает любое клиническое или лабораторное проявление, связанное с нейродегенеративным заболеванием, и не ограничивается тем, что субъект может чувствовать или наблюдать. Симптомы, описанные в данном документе, включают неврологические симптомы.

Можно сказать, что прогрессирование задерживается, если время до появления симптомов LSD или признаков, связанных с LSD, или появления симптомов нейродегенеративного заболевания занимает по крайней мере на 5% больше времени, чем обычно наблюдается у субъекта, страдающего LSD или нейродегенеративным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления наблюдается увеличение времени по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100%.

Лечение или прогрессирование заболевания можно оценить с помощью одного или более из следующих: шкала оценки и определения степени атаксии (SARA), функциональный индекс спиноцеребеллярной атаксии (SCAFI), модифицированная шкала оценки инвалидности (mDRS), EuroQol 5Q-5D- 5L (EQ-5D-5L), визуально-аналоговая шкала (VAS), пересмотренная шкала интеллекта взрослых Векслера (WAIS-R), шкала интеллекта детей Векслера - IV (WISC-IV) или Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA). Для некоторых LSD, таких как NPC, за последние десятилетия были разработаны и проверены определенные оценки, например, модифицированная 6-компонентная шкала инвалидности NP-C (оценка mDRS). В связи с этим, некоторые оценки в этих тестах характерны для симптоматических LSD или нейродегенеративных субъектов. Таким образом, «отсрочка прогрессирования LSD» или «отсрочка прогрессирования нейродегенеративного заболевания» может означать увеличение времени, необходимого субъекту для достижения оценки SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV и/или MoCA или другого соответствующего теста, которая характерна для симптоматического LSD субъекта или субъекта нейродегенеративным заболеванием (по сравнению с тем, что обычно наблюдается).

«Лечение нейродегенеративного заболевания», «лечение нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомального накопления» или «лечение LSD» может быть приравнено к улучшению оценки SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV и/или MoCA или результата другого теста, подходящего для характеристики субъекта с нейродегенеративным заболеванием или LSD. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает, например, оценки характеристики симптоматического субъекта до оценки характеристики бессимптомного субъекта.

Любое изменение в прогрессировании LSD или нейродегенеративного заболевания, например, с течением времени или в процессе лечения, можно отслеживать с помощью одного или более общепринятых тестов, как обсуждается далее в данном документе, в двух или более временных точках и сравнения результатов.

Таким образом, для оценки общего неврологического статуса может применяться mDRS, четырехкомпонентная шкала (передвижение, манипуляции, речь и глотание). Функцию мозжечка можно оценить с помощью SARA, клинической рейтинговой шкалы из восьми пунктов (походка, поза, сидение, речь, мелкая моторика и движение по инерции; диапазон 0-40, где 0 - лучший неврологический статус, а 40 - худший) и SCAFI, включая 8-метровую ходьбу (8MW; выполняется, когда испытуемые проходят в два раза быстрее от одной линии к другой, исключая поворот), тест установки девяти колышков в лунки (9HPT) и количество повторов «PATA» за 10 с. Субъективные нарушения и качество жизни можно оценить с помощью опросника EQ-5D-5L и VAS. Для оценки моторной функции глаз можно использовать трехмерную видеоокулографию (EyeSeeCam) для измерения максимальной скорости саккад, усиления плавного преследования, максимальной медленной фазовой скорости нистагма, вызванного взором (функция удержания взора), максимальной медленной фазовой скорости оптокинетический нистагм и усиление горизонтального вестибулоокулярного рефлекса. Для оценки когнитивного состояния, могут быть использованы WAIS-R или WISC-IV и MoCA, оценивающие различные когнитивные области, включая внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, речь, зрительно-конструктивные навыки, концептуальное мышление, вычисление и ориентацию с максимумом в 30 баллов и пороговым значением в 26 баллов. Специалист в данной области техники знает, как проводить такие тесты.

Используемый в данном документе термин «лечение мигрени» относится к уменьшению частоты, облегчению или устранению мигрени или одного или более симптомов, связанных с ней.

Используемый в данном документе термин «предотвращение мигрени» относится к предотвращению мигрени или одного или более симптомов, связанных с ней. Соединение по изобретению можно использовать для профилактики.

Используемый в данном документе термин «облегчение» означает, что мигрень или один или более связанных с ней симптомов становятся менее серьезными или менее интенсивными, чем при отсутствии лечения.

Используемый в данном документе термин «уменьшение частоты мигрени» означает снижение частоты возникновения мигрени или одного или более симптомов, связанных с ней, в течение определенного периода времени относительно возникновения мигрени при отсутствии лечения.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению снижает частоту, облегчает или устраняет один или более симптомов мигрени, выбранных из головной боли, усталости, ауры, тошноты, рвоты, чувствительности к свету, чувствительности к звуку, чувствительности к запаху, потливости, плохой концентрации, ощущения жара или холода, боли в животе и диареи.

В данном контексте симптом, связанный с мигренью, включает любое клиническое или лабораторное проявление, связанное с мигренью, и не ограничивается тем, что субъект может чувствовать или наблюдать.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для лечения или, более предпочтительно, предотвращения ауры, например, зрительной ауры.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике мигрени, связанной с аурой (например, «классической мигрени»).

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике мигрени, которая не связана с аурой (например, «обычная мигрень»).

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике ауры, связанной с мигренозной головной болью.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике ауры, которая не связана с мигренозной головной болью.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике гемиплегической мигрени. Для этого варианта осуществления мигрень обычно включает головную боль и ауру, которые сопровождаются двигательной слабостью.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике спорадической гемиплегической мигрени.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике вестибулярной мигрени. Вестибулярная мигрень может быть определена в соответствии с диагностическими критериями, установленными Международным классификационным комитетом общества Барани, и обычно характеризуется:

A. По меньшей мере 5 эпизодов с вестибулярными симптомами (согласно классификации вестибулярных симптомов общества Барани) средней или тяжелой степени, продолжительностью от 5 минут до 72 часов;

B. Текущая или предыдущая история мигрени с аурой или без нее в соответствии с Международной классификацией головных болей (ICHD);

C. Один или более признаков мигрени с не менее чем 50% вестибулярных эпизодов:

1. головная боль, по крайней мере, с двумя из следующих характеристик: односторонняя, пульсирующий характер, умеренная или сильная интенсивность боли, обострение при обычной физической активности;

2. светобоязнь и фонофобия;

3. зрительная аура;

D. Не лучше объясняется другим вестибулярным диагнозом или диагнозом ICHD.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике мигрени базилярного типа. Для этого варианта осуществления мигрень обычно включает головную боль и ауру, которые сопровождаются одним или более из следующих симптомов: затруднением речи, головокружением, звоном в ушах и другими симптомами, связанными со стволом мозга.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике мигрени сетчатки. Для этого варианта осуществления мигрень сетчатки обычно включает головные боли, сопровождающиеся нарушениями зрения или временной слепотой.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике хронической мигрени. Используемый в данном документе термин «хроническая мигрень» относится к субъекту, страдающему от головной боли более пятнадцати дней в месяц в течение трех месяцев, из которых более восьми - мигрени, при отсутствии медикаментозного лечения (согласно определению Международного общества головной боли).

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике эпизодической мигрени. Используемый в данном документе термин «эпизодическая мигрень» относится к субъекту, страдающему от головной боли более пятнадцати дней в месяц в течение трех месяцев, при отсутствии при отсутствии медикаментозного лечения (согласно определению Международного общества головной боли).

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике острой мигрени.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике одного или более продромальных симптомов, связанных с мигренью. Предпочтительно продромальные симптомы выбираются из одного или более из следующих: изменение настроения, раздражительность, депрессия или эйфория, усталость, тяга к определенному продукту (-ам) питания, застывшие мышцы (особенно в области шеи), запор, диарея и чувствительность к запахам и шуму.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или предотвращении боли, связанной с мигренью.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении или профилактике одного или более постдромальных симптомов, связанных с мигренью. Предпочтительно постдромальные симптомы выбираются из одного или более из следующих: болезненность в области мигрени, нарушение мышления, усталость, головная боль, когнитивные трудности, желудочно-кишечные симптомы, изменения настроения и слабость.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению, которое уменьшает, облегчает или устраняет мигренозные головные боли.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению, которое облегчает или устраняет ауру.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению, которое снижает частоту, облегчает или устраняет один или более симптомов, выбранных из проблем со зрением или нарушений зрения, онемения или покалывания, головокружения, проблем с равновесием, двигательных проблем, проблем с речью и потери сознание.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению, которое предотвращает возникновение ауры, например, предотвращает возникновение одного или более из вышеупомянутых симптомов.

В одном варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования в способе улучшения когнитивной функции, подвижности или когнитивной функции и подвижности у субъекта.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования в способе улучшения когнитивной функции у субъекта.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования в способе улучшения подвижности у субъекта.

В другом варианте осуществления субъект представляет собой пожилой субъект.

В другом аспекте в данном описании предложено соединение по изобретению для использования в способе улучшения подвижности и/или когнитивной функции у пожилого субъекта.

В другом варианте осуществления в описании предложен способ улучшения подвижности и/или когнитивной функции у пожилого субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления когнитивная функция - это одна или более функций, выбранных из группы, состоящей из восприятия, памяти, создания образов, осведомленности, рассуждения, мышления и способности суждения.

Согласно данному описанию соединение по изобретению может использоваться для лечения возрастного снижения когнитивной функции и/или подвижности.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении синдрома беспокойных ног.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении головокружения.

«Подвижность» относится к способности субъекта двигаться. Подвижность пожилых людей можно оценить с помощью одного или более простых тестов. Например, тест «встань и иди» — это простой тест, позволяющий измерить подвижность. В этом тесте анализируется скорость движения из положения сидя в положение стоя и ходьбы до целевой точки.

Например, тест может начаться с того, что субъект сидит на стуле. После запуска секундомера субъект должен подняться без посторонней помощи и подойти к целевой точке. Целевая точка может находиться на расстоянии 2-10 м, необязательно 4-6 м. Когда субъект достигает целевой точки, секундомер следует остановить. Любое изменение подвижности, например, с течением времени или в процессе лечения, можно отслеживать, используя тест «встань и иди» в двух или более временных точках и сравнивая результаты. Другие подходящие тесты для измерения подвижности включают те, которые используются в Шкале мобильности пожилых людей (EMS), утвержденном инструменте оценки с 20 пунктами для оценки ослабленных пожилых людей с учетом изменений движения, равновесия и исходного положения.

Используемое в данном документе выражение «улучшение подвижности» означает положительное изменение способности субъекта двигаться. Положительное изменение можно измерить с помощью любого из вышеупомянутых тестов в двух или более случаях, например, в первом случае для измерения исходной подвижности и во втором случае для измерения подвижности после периода времени (в течение которого могло проводиться лечение). Чем увереннее субъект чувствует себя благодаря улучшенной устойчивости (например, при лечении), тем быстрее он или она завершает тест. Можно сказать, что мобильность улучшилась, когда наблюдается увеличение производительности в соответствующем тесте по крайней мере около на 5% между двумя временными точками. Например, наблюдается увеличение производительности по меньшей мере около на 10%, по меньшей мере около на 15%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 25%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около на 40%, по меньшей мере около на 50%, по меньшей мере около на 60%, по меньшей мере около на 70%, по меньшей мере около на 80%, по меньшей мере около на 90% или по меньшей мере около на 100% в соответствующем тесте между двумя временными точками. Кроме того, например, наблюдается повышение производительности по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100% в соответствующем тесте между двумя временными точками. Эти две временные точки могут находиться с интервалом в одну неделю, с интервалом в две недели, с интервалом в три недели, с интервалом в четыре недели, с интервалом в два месяца, с интервалом в три месяца, с интервалом в четыре месяца, с интервалом в пять месяцев или даже с интервалом в шесть месяцев. Лечение может проводиться в течение промежуточного периода. Таким образом, в качестве примера «улучшение подвижности» может означать, что субъект будет демонстрировать увеличение скорости по меньшей мере около на 5% по сравнению с исходным измерением, как измерено с использованием теста «встань и иди», как определено в данном документе. Например, субъект может продемонстрировать увеличение скорости в этом тесте по меньшей мере около на 10%, по меньшей мере около на 15%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 25%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около на 40%, по меньшей мере около на 50%, по меньшей мере около на 60%, по меньшей мере около на 70%, по меньшей мере около на 80%, по меньшей мере около на 90% или по меньшей мере около на 100%. Кроме того, например, субъект может продемонстрировать увеличение скорости в этом тесте по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100%.

В одном варианте осуществления у субъекта имеется нарушение подвижности, связанное со старением.

Термин «нарушение подвижности, связанное со старением» в контексте данного описания относится к нарушению подвижности, которое является прямым следствием процесса старения; это контрастирует с нарушением подвижности, которое не является прямым следствием процесса старения. Клинические проявления у субъектов с нарушением подвижности, связанным со старением, и у субъектов с нарушением подвижности, которое не является прямым следствием процесса старения, например субъектов с атаксией, могут различаться. Атаксия может проявляться в виде слалома во время ходьбы, в то время как нарушение подвижности, связанное со старением, может проявляться в виде повышенной склонности к падению. Таким образом, например, мозжечковая атаксия не является нарушением подвижности, связанным со старением.

В дополнение к оценкам подвижности, раскрытым выше, подвижность у субъекта, имеющего расстройство подвижности, связанное со старением, может быть проверена, например, с использованием оценки равновесия и/или путем отслеживания количества падений, пережитых субъектом, и/или с использованием теста «вставай и иди».

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для улучшения равновесия у субъекта, у которого нарушение равновесия связано со старением. Согласно данному описанию нарушение равновесия, связанное со старением, не является головокружением.

Согласно данному описанию, у субъекта может, например, не быть доброкачественного пароксизмального позиционного головокружения (ДППГ); вестибулярного неврита; головокружения, связанного с болезнью Меньера, синдрома Валленберга, ишемии мозжечка, перилимфальной фистулы или акустической невриномой; или повторяющегося головокружения травматического или токсического происхождения.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования при лечении нарушения равновесия, связанного со старением.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для повышения устойчивости субъекта, например, при стоянии и/или ходьбе, при этом у субъекта снижена устойчивость, связанная со старением.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для уменьшения неустойчивости субъекта во время ходьбы, при этом субъект имеет повышенную неустойчивость, связанную со старением.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для лечения субъекта с нарушенной походкой, когда нарушение походки связано со старением у субъекта может быть старческое нарушение походки.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для увеличения скорости походки и/или частоты вращения педалей у субъекта, у которого нарушение скорости походки и/или частоты вращения педалей, связанная со старением.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для лечения субъекта, который имеет предрасположенность к падению, причем предрасположенность к падению связана со старением.

«Когнитивная функция» может означать любой психический процесс, который включает в себя оперирование символами, например, восприятие, память, создание образов, осознание, рассуждение, мышление и способность суждения. Измерения когнитивного функционирования включают инструменты оценки, предназначенные для измерения, например: (а) общего интеллекта, (б) невербального интеллекта, (с) достижений, (d) внимания/исполнительных функций, (e) памяти и обучения, (f) зрительно-моторное и моторное функционирование и (ж) речь. Такие инструменты оценки хорошо известны в данной области техники и включают, например, Шкалу интеллекта взрослых Векслера и тесты когнитивных способностей Вудкока-Джонсона III (оба для оценки общего интеллекта), прогрессивные матрицы Равена (для оценки невербального интеллекта), тест достижений широкого диапазона и тесты достижений Вудкока-Джонсона III (для оценки академических достижений), непрерывный тест производительности Коннерса II (для оценки внимания/исполнительных функций), широкий диапазон оценки памяти и обучения (для оценки памяти и обучения), зрительно-моторный гештальт-тест Бендера, тест на силу захвата Холстеда-Рейтана, тест на постукивание пальцем Холстеда-Рейтана и тест Лафайета на пластине с фигурными отверстиями (все для оценки зрительно-моторного и двигательное функционирование) и словарный тест в картинках Пибоди (для оценки речи).

Когнитивную функцию также можно оценить с помощью тестов скорости реакции и/или настороженности, таких как задание на психомоторную бдительность (например, как описано в примерах). Этот тест оценивает компоненты, включая мелкую моторику; психомоторную скорость; потерю внимания; нестабильность настороженности; импульсивность, вызванную усталостью.

Например, задание на психомоторную бдительность (PVT) — это задание на устойчивость внимания и синхронизации по времени, которое измеряет скорость, с которой субъекты реагируют на визуальный стимул. Субъект следит за экраном и нажимает на экран как можно быстрее при появлении визуальных стимулов. Затем визуальные стимулы исчезают и появляются снова (через нерегулярные промежутки времени), например, 10 раз в течение теста, при этом субъект будет касаться экрана как можно быстрее при каждом повторном появлении. Производительность теста количественно оценивается по среднему значению, например, 10 раз реакции. Любое изменение когнитивной функции, например, с течением времени или в процессе лечения, можно отслеживать, используя один или более из этих общепринятых тестов в двух или более временных точках и сравнивая результаты.

Выражение «улучшение когнитивной функции» в контексте данного описания, означает положительное изменение способности субъекта выполнять оперирование символами, например, воспринимать, запоминать, создавать мысленный образ, иметь ясность мысли, осознавать и т.д. рассуждать, думать или судить. Положительное изменение можно измерить с помощью любого из вышеупомянутых тестов в двух или более случаях, например, в первом случае для измерения исходной когнитивной функции и во втором случае для измерения когнитивной функции после периода времени (в течение которого могло проводиться лечение). Можно сказать, что когнитивная функция улучшилась, когда наблюдается увеличение производительности в соответствующем тесте по крайней мере около на 5% между двумя временными точками. Например, наблюдается увеличение производительности по меньшей мере около на 10%, по меньшей мере около на 15%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 25%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около на 40%, по меньшей мере около на 50%, по меньшей мере около на 60%, по меньшей мере около на 70%, по меньшей мере около на 80%, по меньшей мере около на 90% или по меньшей мере около на 100% в соответствующем тесте между двумя временными точками. Кроме того, например, наблюдается повышение производительности по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100% в соответствующем тесте между двумя временными точками. Эти две временные точки могут находиться с интервалом в одну неделю, с интервалом в две недели, с интервалом в три недели, с интервалом в четыре недели, с интервалом в два месяца, с интервалом в три месяца, с интервалом в четыре месяца, с интервалом в пять месяцев или даже с интервалом в шесть месяцев. Лечение может проводиться в течение промежуточного периода. Таким образом, в качестве примера «улучшение когнитивной функции» может означать, что субъект будет демонстрировать увеличение производительности по меньшей мере около на 5% по сравнению с исходным измерением, как измерено с использованием хорошо зарекомендовавшейся себя шкалы интеллекта взрослых Векслера. Например, субъект может продемонстрировать увеличение производительности в этом тесте по меньшей мере около на 10%, по меньшей мере около на 15%, по меньшей мере около на 20%, по меньшей мере около на 25%, по меньшей мере около на 30%, по меньшей мере около на 40%, по меньшей мере около на 50%, по меньшей мере около на 60%, по меньшей мере около на 70%, по меньшей мере около на 80%, по меньшей мере около на 90% или по меньшей мере около на 100%. Кроме того, например, субъект может продемонстрировать увеличение производительности в этом тесте по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100%.

В другом варианте осуществления в данном описании предложено соединение по изобретению для использования для увеличения скорости реакции, например скорости, с которой субъект реагирует на визуальный стимул.

В одном варианте осуществления у субъекта имеется снижение когнитивной функции, связанное со старением.

Термин «снижение когнитивной функции» в контексте данного описания относится к снижению когнитивной функции, что является прямым следствием процесса старения; в отличие от снижения когнитивных функций, которое не является прямым следствием процесса старения. Клинические проявления у субъектов со снижением когнитивной функции, связанным со старением, и у субъектов со снижением когнитивной функции, которое не является прямым следствием процесса старения, могут различаться.

Термин «улучшение», когда он используется в отношении подвижности и/или когнитивной функции, может охватывать лечение и/или улучшение любого нарушения подвижности и/или снижения когнитивной функции у субъекта. Таким образом, связанное с возрастом снижение подвижности и/или когнитивной функции может быть частично или полностью устранено с использованием соединения по изобретению, как описано в данном документе.

Используемый в данном документе термин «синдром беспокойных ног» или «RLS» включает любую форму RLS, включая первичный RLS и вторичный RLS. В одном варианте осуществления RLS является первичным RLS. В другом варианте осуществления RLS составляет вторичным RLS. В другом варианте осуществления RLS является вторичным заболеванием по отношению к заболеванию или медицинскому состоянию. Примеры таких заболеваний или медицинских состояний включают дефицит железа, почечную недостаточность, уремию, периферическую невропатию, варикозное расширение вен, нейродегенеративное заболевание, стресс, лишение сна, фибромиалгию, гипер- или гипотиреоз, беременность, курение сигарет, дефицит витаминов (например, витамина B-12), дефицит минералов (например, дефицит магния), амилоидоз, болезнь Лайма, повреждение спинномозгового нерва, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. В другом варианте осуществления RLS вторичным по отношению к лекарственному средству или веществу. Примеры таких лекарственных средств или веществ включают алкоголь, кофеин, противосудорожные препараты (например, фенитоин), антидепрессанты (например, амитриптилин, пароксетин), лекарства от высокого кровяного давления (например, бета-адреноблокаторы), нейролептики и отмену лекарств (например, сосудорасширяющих препаратов, седативных средств, антидепрессантов). Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, наследственный спастический парапарез, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию, слабоумие с тельцами Леви, множественную системную атрофию, прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальный паралич. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой заболевание двигательных нейронов (например, прогрессирующий бульбарный паралич (PBP), псевдобульбарный паралич, первичный боковой склероз (PLS), боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующую мышечную атрофию (PMA), болезнь Хантингтона, множественный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Канавана, лобно-височную долевую дегенерацию, нарколепсию, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера и спинальную мышечную атрофию). В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой паркинсонизм, включая первичный или идиопатический, вторичный или приобретенный, наследственный паркинсонизм и синдромы Паркинсона плюс или множественную системную дегенерацию. В другом варианте осуществления заболевание или медицинское состояние связано с дисфункцией дофаминергической системы, такой как потеря дофаминергических клеток.

Симптом, связанный с RLS, включает любые клинические или лабораторные проявления, связанные с RLS. Симптомы RLS часто, но не обязательно, являются проявлениями, связанными с заболеванием, которое субъект может ощущать или наблюдать. Симптомы, связанные с RLS, включают, помимо прочего, ощущение голени, периодические движения конечностей во время сна (PLMS), неприятные ощущения в ногах, позывы к движению, беспокойство, нарушения сна, чрезмерную дневную сонливость и тому подобное.

В другом варианте осуществления соединение по изобретению используется в способе уменьшения, ингибирования или устранения одного или более симптомов, связанных с RLS, у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В другом варианте осуществления один или более симптомов выбираются из любого одного или комбинации ощущений в голени, периодических движений ног во время сна, неприятных ощущений в ногах, позывов к движению, беспокойства, чрезмерной дневной сонливости и нарушений сна.

Тяжесть RLS или одного или более симптомов RLS могут быть оценены, например, с использованием известной шкалы, индекса, рейтинга или баллов. Например, шкала, индекс, рейтинг, балл или другой подходящий тест могут соответствовать тяжести RLS в целом или тяжести одного или более симптомов, связанных с RLS. В одном варианте осуществления описанное в данном документе лечение улучшает такую оценку от значения или степени, характерной для симптоматического субъекта, до значения или степени, характерной для бессимптомного субъекта.

В одном варианте осуществления описанное в данном документе лечение улучшает такую оценку по сравнению с исходным уровнем. Исходным уровнем может быть, например, состояние субъекта перед началом любого лечения RLS или перед началом лечения RLS с помощью соединения по изобретению. В качестве альтернативы, исходным уровнем может быть, например, состояние субъекта после определенного периода времени лечения RLS.

В одном варианте осуществления лечение соединением по изобретению снижает Международную рейтинговую шкалу группы изучения синдрома беспокойных ног («IRLS») субъекта по сравнению с исходным уровнем. В одном варианте осуществления IRLS снижается по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50%. В одном варианте осуществления IRLS снижается по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или 100%.

Используемый в данном документе термин «головокружение» включает любую форму головокружения, включая, например, доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (BPPV), вестибулярный неврит; головокружение, связанное с болезнью Меньера, синдромом Валленберга, ишемией мозжечка, перилимфической фистулой или акустической невриномой, или повторяющееся головокружение травматического или токсического происхождения.

Симптомом головокружения являются любые клинические или лабораторные проявления, связанные с головокружением. Симптомы головокружения включают, помимо прочего, тошноту, рвоту, ненормальные или резкие движения глаз (нистагм), головную боль, потливость, звон в ушах и/или потерю слуха.

В способах данного описания терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, обычно составленного в соответствии с фармацевтической практикой, вводится субъекту, например человеку, нуждающемуся в этом. Показано ли такое лечение, зависит от конкретного случая и подлежит медицинской оценке (диагнозу), которая принимает во внимание имеющиеся признаки, симптомы и/или нарушения, риски развития определенных признаков, симптомов и/или нарушений, а также другие факторы.

Соединение по изобретению можно вводить любым подходящим путем, например пероральным, трансбуккальным, ингаляционным, сублингвальным, ректальным, вагинальным, интрацистернальным или интратекальным путем через люмбальную пункцию, трансуретральным, назальным, чрескожным, т.е. трансдермальным или парентеральным введением (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрикоронарное, внутрикожное, интрамаммарное, внутрибрюшинное, внутрисуставное, интратекальное, ретробульбарное, внутрилегочную инъекцию и/или хирургическую имплантацию в определенном месте). Парентеральное введение может быть выполнено с помощью иглы и шприца или с использованием техники высокого давления.

Фармацевтические композиции включают композиции, в которых соединение по изобретению вводится в эффективном количестве для достижения его предполагаемой цели. Точный состав, способ введения и дозировка определяется индивидуально врачом с учетом диагностированного состояния или заболевания. Количество доз и интервал можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни соединения по изобретению, достаточные для поддержания терапевтических эффектов.

Токсичность и терапевтическую эффективность соединения по изобретению можно определить посредством стандартных фармацевтических процедур на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения максимально переносимой дозы (МПД) соединения, которая определяется как самая высокая доза, не вызывающая токсичности у животных. Соотношение доз между максимально переносимой дозой и терапевтическими эффектами, например, отстрочкой прогрессирования LSD или нейродегенеративного заболевания, является терапевтическим индексом. Дозировка может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания данного изобретения.

Терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, необходимое для использования в терапии, варьируется в зависимости от характера состояния, которое лечат, продолжительности желательной активности, возраста и состояния субъекта и, в конечном итоге, определяется лечащим врачом. Количество доз и интервалы можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни в плазме, достаточные для поддержания желаемых терапевтических эффектов. Желаемую дозу могут удобным вводить в виде единичной дозе или в виде нескольких доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде одной, двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часто желательны или требуются многократные дозы. Например, соединение по изобретению можно вводить с частотой: четыре дозы, вводимые в виде одной дозы в сутки с четырехдневными интервалами (q4d x 4); четыре дозы вводимые в виде одной дозы в сутки с трехдневными интервалами (q3d x 4); одна доза вводимая в сутки с пятидневными интервалами (qd x 5); одна доза вводимая в неделю в течение трех недель (qwk3); пять дневных доз с двухдневным отдыхом и еще пять дневных доз (5/2/5); или любой режим дозирования, определенный как соответствующий обстоятельствам. В ситуациях, когда требуется хроническое лечение, пациенту можно вводить несколько доз в день в течение продолжительных периодов времени, например, в течение около 3 месяцев, около 6 месяцев, около 1 года, около 2 лет, около 3 лет, около 5 лет, около 10 лет и более.

Соединение по изобретению, используемое в способе данного описания, можно вводить в количестве от около 1 до около 2000 миллиграммов (мг) на дозу, от около 100 до около 1000 мг на дозу или от около 250 до около 750 мг на дозу. Например, соединение по изобретению можно вводить на дозу в количестве около 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг, включая все дозы от 1 до 1000 мг.

Соединение по изобретению, используемое в способе данного описания, можно вводить субъекту в количестве от 250 до 15000 мг в сутки, от 500 до 10000 мг в сутки, от 1000 до 5000 мг в сутки или от 1500 до 2500 в сутки. Например, соединение по изобретению можно вводить субъекту в сутки в количестве около 250 мг, около 500 мг, около 750 мг, около 1000 мг, около 1500 мг, около 2000 мг, около 2500 мг, около 3000 мг, около 3500 мг, около 4000 мг, около 4500 мг, около 5000 мг, около 6000 мг, около 7000 мг, около 8000 мг, около 9000 мг, около 10000 мг, около 11000 мг, около 12000 мг, около 13000 мг, около 14000 мг или около 15000 мг.

Общая суточная доза может быть распределена между несколькими введениями, т.е. может потребоваться введение два или более раз в сутки для достижения требуемой дозы. В качестве примера необходимое количество таблеток для обеспечения общей суточной дозы соединения по изобретению можно разделить на два введения (например, утром и вечером) или три введения (например, утром, в полдень и вечером).

Дозировка композиции, содержащей соединение по изобретению, или композиции, содержащей его, может составлять от около 1 нг/кг до около 200 мг/кг, от около 1 мкг/кг до около 100 мг/кг или около от 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Дозировка композиции может быть любой, включая, но не ограничиваясь, около 1 мкг/кг. Дозировка композиции может быть любой, включая, но не ограничиваясь ими, около 1 мкг/кг, около 10 мкг/кг, около 25 мкг/кг, около 50 мкг/кг, около 75 мкг/кг, около 100 мкг/кг, около 125 мкг/кг, около 150 мкг/кг, около 175 мкг/кг, около 200 мкг/кг, около 225 мкг/кг, около 250 мкг/кг, около 275 мкг/кг, около 300 мкг/кг, около 325 мкг/кг, около 350 мкг/кг, около 375 мкг/кг, около 400 мкг/кг, около 425 мкг/кг, около 450 мкг/кг, около 475 мкг/кг, около 500 мкг/кг, около 525 мкг/кг, около 550 мкг/кг, около 575 мкг/кг, около 600 мкг/кг, около 625 мкг/кг, около 650 мкг/кг, около 675 мкг/кг, около 700 мкг/кг, около 725 мкг/кг, около 750 мкг/кг, около 775 мкг/кг, около 800 мкг/кг, около 825 мкг/кг, около 850 мкг/кг, около 875 мкг/кг, около 900 мкг/кг, около 925 мкг/кг, около 950 мкг/кг, около 975 мкг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 15 мг/кг, около 20 мг/кг, около 25 мг/кг, около 30 мг/кг, около 35 мг/кг, около 40 мг/кг, около 45 мг/кг, около 50 мг/кг, около 60 мг/кг, около 70 мг/кг, около 80 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг, около 125 мг/кг, около 150 мг/кг, около 175 мг/кг, около 200 мг/кг или более. Вышеуказанные дозировки являются типичными для среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых допустимы более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем данного изобретения. На практике врач определяет фактический режим дозирования, наиболее подходящий для отдельного субъекта, который может варьироваться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного субъекта.

Наборы

В другом варианте осуществления в данном описании предложены наборы, которые содержат соединение по изобретению (или композицию, содержащую соединение по изобретению), упакованные таким образом, чтобы облегчить их использование при применении способов данного описания. В одном варианте осуществления такой набор содержит соединение по изобретению (или композицию, содержащую соединение по изобретению), упакованное в контейнер, такой как герметичная бутылка или сосуд, с этикеткой (и/или инструкциями), прикрепленной к контейнеру или включенной в набор, которая описывает использование соединения или композиции при применении способов изобретения. В одном варианте осуществления соединение или композиция упакованы в виде стандартной лекарственной формы. Набор дополнительно может содержать устройство, подходящее для введения композиции в соответствии с предполагаемым путем введения.

Термин «контейнер» означает любую емкость и крышку, следовательно, подходящие для хранения, транспортировки, распределения и/или обращения с фармацевтическим продуктом.

Термин «вкладыш» означает информацию, сопровождающую фармацевтический продукт, которая предоставляет описание того, как вводить продукт, а также данные о безопасности и эффективности, необходимые для того, чтобы врач, фармацевт и субъект могли принять обоснованное решение относительно использования продукта. Вкладыш к упаковке обычно рассматривается как «этикетка» для фармацевтического продукта.

Персонализированная медицина

В другом варианте осуществления в описании предложены процедуры персонализированной медицины для субъектов, страдающих LSD или нейродегенеративным заболеванием, мигренью, синдромом беспокойных ног или головокружением и симптомами, связанными с ними, или для субъектов, нуждающихся в улучшении подвижности и/или когнитивной функции и включает в себя выбор вариантов лечения с наибольшей вероятностью успешного исхода для отдельных субъектов, страдающих LSD или нейродегенеративным заболеванием, мигренью, синдромом беспокойных ног или головокружением и связанными с ними симптомами, или для субъектов, нуждающихся в улучшении подвижности и/ или когнитивной функции. В другом аспекте изобретение относится к использованию анализа(-ов) для прогнозирования результата лечения, например вероятности благоприятных ответов или успеха лечения, у субъектов, страдающих LSD или нейродегенеративным заболеванием, мигренью, синдромом беспокойных ног или головокружением и связанными с ними симптомами или для субъектов, нуждающихся в улучшении подвижности и/или когнитивных функций.

В другом варианте осуществления в описании предложены способы выбора субъекта, например человека, для лечения LSD или нейродегенеративного заболевания с помощью соединения по изобретению, включающие получение биологического образца, например, клеток крови или спинномозговой жидкости, от субъекта, тестирование биологического образца от субъекта на наличие биомаркера, связанного с LSD или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием, и выбор субъекта для лечения, если биологический образец содержит биомаркер, например, аберрантный уровень биомаркера в жидкостях организма, таких как накопление или повышенный уровень биомаркера в жидкостях организма или истощение или снижение уровня биомаркера в жидкостях организма. В другом варианте осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению субъекту, если биологический образец содержит биомаркер. В другом варианте осуществления те же способы можно применять к субъекту для лечения мигрени, синдрома беспокойных ног или головокружения и симптомов, связанных с ними, или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции.

В другом варианте осуществления в описании предложены способы прогнозирования результатов лечения субъекта, страдающего LSD или нейродегенеративным заболеванием, включающие получение биологического образца от субъекта, тестирование биологического образца от субъекта на наличие связанного с LSD биомаркера или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием, при этом обнаружение биомаркера указывает на то, что субъект будет положительно реагировать на введение терапевтически эффективного количество соединения по изобретению. Благоприятные реакции включают, но не ограничиваются этим, отсрочку появления симптомов, которые обычно можно было бы ожидать у субъекта, страдающего LSD или нейродегенеративным заболеванием. В другом варианте осуществления те же способы прогнозирования результатов лечения у субъекта могут применяться к субъекту, страдающему мигренью, синдромом беспокойных ног или головокружением и связанными с ними симптомами, или к субъекту, нуждающемуся в улучшении подвижности и/или когнитивных функций.

В другом варианте осуществления в описании предложены способы лечения LSD или нейродегенеративного заболевания, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению субъекту, например, человеку, с LSD или нейродегенеративным заболеванием, клетки которого содержат биомаркер, связанный с LSD, или биомаркер, связанный с нейродегенеративным заболеванием. В одном варианте осуществления субъект выбирается для лечения соединением по изобретению после того, как клетки субъекта были определены как содержащие биомаркер, например, повышенный уровень биомаркера, связанного с LSD, или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием, или пониженный уровень биомаркера, связанного с LSD, или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием. В другом варианте осуществления те же способы можно применять к субъекту для лечения мигрени, синдрома беспокойных ног или головокружения и симптомов, связанных с ними, или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции.

В другом варианте осуществления способ лечения субъекта, страдающего LSD или нейродегенеративным заболеванием, включает получение биологического образца от субъекта, определение того, содержит ли биологический образец повышенный уровень связанного с LSD биомаркера или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием, или пониженный уровня биомаркера, связанного с LSD, или биомаркера, связанного с нейродегенеративным заболеванием, и введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, если биологический образец содержит повышенный или пониженный уровень биомаркера. В другом варианте осуществления те же способы можно применять к субъекту для лечения субъекта, страдающего мигренью, синдромом беспокойных ног или головокружением и симптомами, связанными с ними, или для улучшения подвижности и/или когнитивной функции у субъекта.

Используемый в данном документе термин «биомаркер» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые могут быть обнаружены и/или количественно определены у субъекта in vivo или в биологическом образце, полученном от субъекта. Кроме того, биомаркером может быть вся интактная молекула или ее часть или фрагмент. В одном варианте осуществления измеряется уровень экспрессии биомаркера. Уровень экспрессии биомаркера можно измерить, например, путем определения уровня белка или РНК (например, мРНК) как биомаркера. Биомаркеры также можно измерить с помощью ВЭЖХ-МС/МС. В некоторых вариантах осуществления части или фрагменты биомаркеров могут быть обнаружены или измерены, например, с помощью антитела или другого специфического связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления измеряемый показатель биомаркера связан с данным состоянием субъекта, таким как конкретная стадия LSD. Для биомаркеров, которые обнаруживаются на уровне белка или РНК, такие измеряемые показатели могут включать, например, присутствие, отсутствие или концентрацию (т.е. уровень экспрессии) биомаркера у субъекта или биологическом образце, полученном от субъекта. Для биомаркеров, которые обнаруживаются на уровне нуклеиновых кислот, такие измеримые показатели могут включать, например, аллельные версии биомаркера или тип, частоту и/или степень мутации биомаркера, также называемые в данном документе статусом мутации.

Используемый в данном документе термин «биомаркер, связанный с LSD» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые накапливаются или уменьшаются у субъекта в результате патологического дефекта фермента или в результате цитопатологического процесса, связанного с LSD. Примеры связанных с LSD биомаркеров включают, но не ограничиваются ими, глоботриаозилцерамид (Gb3), глоботриаозилсфингозин (LysoGb3), аналоги LysoGb3 или метилированные/неметилированные изоформы Gb3 связанные с болезнью Фабри; глюкозилцерамид, хитотриозидаза (ChT), легочный хемокин, регулируемый активацией (CCL18/PARC), воспалительный белок макрофагов 1-альфа и 1-бета (MIP-1α и MIP-1β), катепсин K, ганглиозид, GM3/моносиалодигексозилганглиозид, глюкозилсфингозин или остеопонтин связанный с болезнью Гоше; галактозилцерамид, галактозилсфингозин/психозин связанные с болезнью Краббе; дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат, хондроитин-6-сульфат, хондроитин-4, 6-сульфат, гиалуроновая кислота, фрагменты гликозаминогликана, β-галактозидаза, коллаген Iα, белок, связывающий жирные кислоты 5, нидоген-1, олигомерный матриксный белок хряща, белок-7, связывающий инсулиноподобный фактор роста, или белок HEG1, связанный с мукополисахаридозами; сфингомиелин, свободный холестерин (в фибробластах), лизосфингомиелин (Lyso-SPM), холестан-3β, 5α, 6 β-триол (C-триол), 7-кетохолестерин (7-KC), 24(S)-гидроксихолестерин, NPCBA1 (3β-гидрокси, 7β-N-ацетилглюкозаминил-5-холеновая кислота), NPCBA2 (вероятно, 3β, 5α, 6β-тригидроксихоланоилглицин), кальбиндин D, лизосфингомиелин-509 связанный с болезнью Ниманна-Пика; и/или гликоген, тетрасахарид глюкоза (Glc4), миостатин или инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I) связанный с болезнью Помпе. См., например, Labato et al., Diseases 4:40 (2016); Aerts et al., J Inherit Metab Dis 34:605–619 (2011); and Giese et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 10:78 (2015) для получения информации о биомаркеры, связанные с LSD.

Используемый в данном документе термин «биомаркер, связанный с нейродегенеративным заболеванием» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые накапливаются у субъекта в результате нейродегенеративного заболевания.

Используемый в данном документе термин «биомаркер, связанный с мигренью» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые накапливаются или уменьшаются у субъекта вследствие мигрени.

Используемый в данном документе термин «биомаркер, связанный с подвижностью» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые накапливаются или уменьшаются у субъекта вследствие снижения подвижности.

Используемый в данном документе термин «биомаркер, связанный с когнитивной функцией» относится к любому биологическому соединению, такому как белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которые накапливаются у субъекта в результате снижения или изменения когнитивной функции.

В некоторых аспектах изобретения биомаркер по-разному присутствует у субъекта с одним фенотипическим статусом (например, у субъекта, имеющего LSD), по сравнению с другим фенотипическим статусом (например, у нормального нездорового субъекта).

В дополнение к отдельным биологическим соединениям термин «биомаркер», используемый в данном документе, включает группы или наборы множественных биологических соединений. Например, комбинация лизо-SM-509 и лизо-Gb3 может составлять биомаркер. Таким образом, «биомаркер» может содержать одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, пятнадцать, двадцать, двадцать пять, тридцать или более биологических соединений.

Определение уровней биомаркера в плазме у субъекта может быть выполнено с использованием любого из многих способов, известных в данной области, например, с использованием ВЭЖХ-МС/МС или технологии LysoTracker®. Любой способ, известный в данной области техники, для количественной оценки специфических биомаркеров, связанных с LSD, у субъекта или биологическом образце может быть использован в способах данного описания.

Используемый в данном документе термин «биологический образец» относится к любой ткани или жидкости субъекта, которые подходят для обнаружения биомаркера, такого как уровни лизо-SM-509 в плазме. Примеры полезных биологических образцов включают, но не ограничиваются ими, биопсированные ткани и/или клетки, например, солидную опухоль, лимфатическую железу, воспаленную ткань, ткань и/или клетки, вовлеченные в состояние или заболевание, кровь, плазму, серозную жидкость, спинномозговую жидкость, слюну, мочу, лимфу, спинномозговую жидкость и т.п. Другие подходящие биологические образцы известны специалистам в данной области техники. Биологический образец может быть проанализирован на экспрессию и/или мутацию биомаркера с использованием любого способа, известного в данной области, и может быть получен с использованием способов, которые находятся в пределах обычных знаний клинического врача. В одном варианте осуществления данного изобретения биологический образец содержит клетки крови.

В данном описании предложены следующие конкретные варианты осуществления в отношении персонализированной медицины для субъектов, страдающих LSD:

Вариант осуществления I. Способ лечения субъекта, страдающего LSD, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, при этом клетки субъекта содержат повышенную или пониженную концентрацию связанного с LSD биомаркера.

Вариант осуществления II. Способ лечения субъекта, страдающего LSD, включающий:

(а) определение концентрации связанного с LSD биомаркера в биологическом образце субъекта, и когда определено, что концентрация выше, чем в контрольном образце, например, в образце от нормального нездорового субъекта, или ниже контрольного образца; а также

(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Вариант осуществления III: Способ лечения LSD у субъекта, имеющего повышенную или пониженную концентрацию связанного с LSD биомаркера, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В данном описании предложены следующие конкретные варианты осуществления в отношении персонализированной медицины для субъектов, страдающих нейродегенеративным заболеванием:

Вариант осуществления I. Способ лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, при этом клетки субъекта содержат повышенную или пониженную концентрацию биомаркера связанного с нейродегенеративным заболеванием.

Вариант осуществления II. Способ лечения субъекта, страдающего LSD, включающий:

(а) определение концентрации связанного с нейродегенеративным заболеванием биомаркера в биологическом образце субъекта, и когда определено, что концентрация выше, чем в контрольном образце, например, в образце от нормального нездорового субъекта, или ниже контрольного образца; а также

(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Вариант осуществления III. Способ лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта, имеющего повышенную или пониженную концентрацию связанного с нейродегенеративным заболеванием биомаркера, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В данном описании предложены следующие конкретные варианты осуществления в отношении персонализированной медицины для субъектов, страдающих мигренью, и связанных с этим симптомом:

Вариант осуществления I. Способ лечения субъекта, страдающего мигренью, и связанных с этим симптомов, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, при этом клетки субъекта содержат повышенную или пониженную концентрацию биомаркера, связанного с мигренью.

Вариант осуществления II. Способ лечения субъекта, страдающего мигренью, и связанных с этим симптомов, включающий:

(а) определение концентрации связанного с мигренью биомаркера в биологическом образце субъекта, и когда определено, что концентрация выше, чем в контрольном образце, например, в образце от нормального нездорового субъекта, или ниже контрольного образца; а также

(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Вариант осуществления III. Способ лечения мигрени и связанных с этим симптомом у субъекта, имеющего повышенную или пониженную концентрацию связанного с мигренью биомаркера, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В данном описании предложены следующие конкретные варианты осуществления в отношении персонализированной медицины для субъектов, нуждающихся в улучшении подвижности:

Вариант осуществления I. Способ лечения субъекта, нуждающихся в улучшении подвижности, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, при этом клетки субъекта содержат повышенную или пониженную концентрацию биомаркера, связанного с подвижностью.

Вариант осуществления II. Способ лечения субъекта, нуждающегося в улучшении подвижности, включающий:

(а) определение концентрации связанного с подвижностью биомаркера в биологическом образце субъекта, и когда определено, что концентрация выше, чем в контрольном образце, например, в образце от нормального нездорового субъекта, или ниже контрольного образца; а также

(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Вариант осуществления III. Способ улучшения подвижности у субъекта у субъекта, имеющего повышенную или пониженную концентрацию биомаркера, связанного с подвижностью, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

В данном описании предложены следующие конкретные варианты осуществления в отношении персонализированной медицины для субъектов, нуждающихся в улучшении когнитивной функции:

Вариант осуществления I. Способ лечения субъекта, нуждающихся в улучшении когнитивной функции, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, при этом клетки субъекта содержат повышенную или пониженную концентрацию биомаркера, связанного с когнитивной функцией.

Вариант осуществления II. Способ лечения субъекта, нуждающегося в улучшении когнитивной функции, включающий:

(а) определение концентрации биомаркера, связанного с когнитивной функцией, в биологическом образце субъекта, и когда определено, что концентрация выше, чем в контрольном образце, например, в образце от нормального нездорового субъекта, или ниже контрольного образца; а также

(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Вариант осуществления III. Способ улучшения когнитивной функции у субъекта, имеющего повышенную или пониженную концентрацию биомаркера, связанного с когнитивной функцией, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Примеры

Пример 1

Общее получение дейтерированного N-ацетиллейцина

(D-энантиомер, L-энантиомер и D, L-смеси)

Для селективной замены одного или более атомов водорода в лейцине дейтерием («D» или «2H») можно использовать большое разнообразие способов. Могут быть получены такие соединения, где в каждом D-положении изотопное обогащение составляет 90% или более. Один общий способ включает дейтерирование лейцина с последующим преобразованием его в N-ацетильную форму. В некоторых случаях N-ацетильная форма может быть дейтерирована, например, «помечена» напрямую. Эти способы являются общими для смесей D-, L- и D, L-смеси если не указано иное. См., например, Yamauchi et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. 70:276–278 (2006); Kelly et al., Nat. Prod. Rep. 14:205–219 (1997); August et al., Tetrahedron Lett. 33:4617–4620 (1992); Oba et al., Tetrahedron Lett. 39:1595–1598 (1998); Hill et al., Can. J. Chem. 72:110–113 (1994); Kelly et al., Tetrahedron Lett. 36:8315–8318 (1995); и Fletcher et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 43–52 (2000).

Пример 2

Приготовление соединений на основе D-лейцина

Синтез D-лейцина и его меченых аналогов может быть достигнут путем восстановительного аминирования 2-оксо-4-метилвалериановой кислоты дегидрогеназой D-аминокислоты (DAADH).

Реакционную смесь (1 мл), содержащую 100 мМ глицин-КОН (pH 10, 5), 5, 0 мМ НАДФН, 70 мМ NH₄Cl, 5, 0 мМ 2-оксокислоты (натриевая соль) и 2, 9 мг DAADH, инкубировали при 50°C в течение 1 часа, поддерживая рН на уровне 10, 5 путем добавления 1, 0 М раствора КОН. Значение pH измеряли с помощью pH-метра. Реакцию останавливали, добавляя трихлоруксусную кислоту до конечной концентрации 10% После осветления смеси центрифугированием и фильтрацией полученный D-лейцин выделяли и очищали на обращеннофазной колонке и обнаруживали с помощью флуорометрического детектора (возбуждение при 350 нм и обнаружение при 450 нм). В качестве альтернативы, систему регенерации НАДФН использовали с глюкозодегидрогеназой (ГДГ) в реакционной смеси (1 мл), содержащей 100 мМ глицин-КОН (pH 10, 5), 1, 0 мМ НАДФН или НАДФ+, 20 мМ глюкозы, 70 мМ NH₄Cl, 5, 0 мМ 2-оксокислоты, 2, 9 мг DAADH и 0, 32 мг. ГДГ инкубировали при 50°C в течение 1 ч, поддерживая pH на уровне 10, 5 путем добавления 1, 0 М раствора КОН. D-лейцин выделяли и очищали, как описано выше. Вышеупомянутые реакции могут быть проведены в диоксиде дейтерия для включения D в альфа-углерод. DAADH катализирует образование D-аминокислот из соответствующих 2-оксокислот в присутствии аммиака и приводит к отличным выходам (> 99%) и высокой энантиоселективности (> 99%). (Akita et al., Biotechnol Lett 34:1693 (2012) и Akita et al., Biotechnol Lett 36: 2245 (2014)).

Пример 3

Способ превращения рацемического лейцина в L-энантиомер

Рацемические аминокислоты можно разделить на их L- и D-энантиомеры ферментативными или химическими способами. Сообщалось об общем способе превращения рацемических аминокислот в гомохиральные продукты, в котором используется система, связанная с оксидазой и аминотрансферазой (Shah et al., Tetrahedron Lett. 35:29-32 (1994)). Этот метод можно использовать для производства L-лейцина из рацемата с помощью оксидазы D-аминокислот (EC 1.4.3.3), каталазы (EC 1.11.1.6), лейциндегидрогеназы (EC 1.4.1.9) и формиатдегидрогеназы. (EC 1.2.1.2), D-лейцин полностью превращается в L-энантиомер in situ через ахиральный промежуточный продукт, α-оксо-γ-метилтиобутират, в ферментной системе, содержащей кислород, НАД⁺ и формиат аммония. Лейциндегидрогеназа катализирует обратимое дезаминирование различных алифатических L-аминокислот, включая метионин, до их α-окси аналогов в присутствии НАД+. Реакция, подходящая для восстановительного аминирования, которое ускоряется за счет комбинации с реакцией формиатдегидрогеназы. Формиатдегидрогеназа катализирует необратимое окисление формиата до CO₂ с сопутствующим восстановлением НАД+ до НАДН. α-оксикислоты спонтанно декарбоксилируются окислением H₂O₂.

Реакционная смесь содержала DL-лейцин (100 мкмоль), НАДН (1 мкмоль), хлорид аммония (25 мкмоль), формиат натрия (500 мкмоль), буфер трис-HCl (pH 8, 5; 100 мкмоль), D-аминокислотоксидазу от Sigma (5 единиц), каталазу от Sigma (2 единицы), лейциндегидрогеназу от Clostridium thermoaceticum AN 28-4 (10 единиц) и формиатдегидрогеназу от Boehringer (2 единицы) в конечном объеме 1 мл при 37°C и pH 8, 0-8, 5. После инкубации в течение 10 ч к реакционной смеси добавляли HCl до конечной концентрации 1, 0 М. Раствор наносили на колонку Dowex 50 (H⁺) (1x10 см), и L-лейцин элюировали 1 М NH₄OH. Фракции, содержащие L-лейцин, объединяли и концентрировали до небольшого объема с последующим упариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом объеме горячего 80% этанола, и L-лейцин кристаллизовали при 4°C. Используя этот метод, D, L-лейцин (0, 1 M) может быть преобразован в L-энантиомер (выход 95%; 99% ee за 2 часа) на основе разделения с помощью энантиоселективной ВЭЖХ с колонкой Daicel Crown pack (в.д. 0, 4x50 см). (Nakajima et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 13: 947-948 (1990)).

Пример 4

Получение N-ацетилированных версий дейтерированных аналогов лейцина

Способы N-ацетилирования аминов и альфа-аминокислот, включая лейцин, широко известны. Дейтерированные аналоги лейцина, синтезированные описанными выше способами, не N-ацетилируются описанным способом, полученные дейтерированные аналоги лейцина будут N-ацетилированы одним из способов, описанных ниже. В одном описанном способе ацетилирующий агент представляет собой уксусную кислоту, которая действует следующим образом: (CH₃CO)₂O + H₂N-CH(R)-COOH → CH₃CONH-CH(R)-COOH + CH₃COOH. Эта реакция проводится в среде уксусной кислоты или в смеси воды с пиридином. Ацетилирование L-лейцина и D-лейцина уксусным ангидридом эффективно протекает в водных растворах исходных соединений при нагревании реакционных смесей при температуре 50–70°C. Оптимальное молярное отношение аминокислоты к уксусному ангидриду составляет 1, 25-1, 5. Продукты ацетилирования могут кристаллизоваться из водного раствора при охлаждении с образованием моногидрата с выходами 75-80%. Дистиллированную воду (760 мл) помещали в стеклянный реактор, снабженный мешалкой и термометром, и порциями добавляли L-лейцин (14, 0 моль) при перемешивании и нагревании до 50-55°C, и смесь перемешивали до полного растворения. Уксусный ангидрид (1980 мл, 21, 0 моль) добавляли через капельную воронку в течение 2, 0-2, 5 часов. Его добавляли с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 70°C. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 0, 5 ч и оставляли для кристаллизации при охлаждении. Реакционную смесь перемешивали 40 мин, после чего по каплям добавляли соляную кислоту (1060 мл, 37%) до pH 2, 0-2, 5. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали на фильтре ледяной водой, затем спиртом и сушили при температуре 50-60°C, затем на воздухе при температуре 25-30°C. Безводный продукт получали сушкой в вакууме при 85°C до постоянной массы. Еще 360 г продукта получали после выпаривания водного раствора уксусной кислоты из маточного раствора в роторном испарителе при температуре бани 70°C.

Пример 5

Получение соединений, дейтерированных на альфа-углероде (C-2)

Сообщалось о препарате для мечения положения в аминокислотах, начиная с коммерчески доступных аминокислот, который является быстрым, недорогим и широко применимым, и показано, что он эффективен в отношении лейцина. (Upson and Hruby, J. Org. Chem. 42:2329–2330 (1977)). В этом способе лейцин кипятили с обратным холодильником в уксусной кислоте и уксусном ангидриде с получением рацемического N-ацетиллейцина. Смесь с избытком уксусного ангидрида с D₂O использовали для получения раствора Ac₂O в AcOD. Обработка аминокислот этим раствором при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких минут приводила к ацилированию, рацемизации и обмену в положении. N-ацетиллейцин является исходным соединением для ферментативного разделения с использованием почечной ацилазы свиньи, карбоксипептидазы или других ферментов, способных селективно отщеплять ацетильную группу от одного стереоизомера без значительного расщепления энантиомерного соединения. Для достижения высоких уровней обмена требуется высокое соотношение 2H/1H. К этому условию можно подойти несколькими способами: (а) можно использовать высокий молярный избыток уксусной кислоты-d по сравнению с аминокислотой; (б) лабильные атомы водорода аминокислоты могут быть подвергнуты предварительному обмену; (c) реакция обмена может быть повторена. Одна обработка приводит к 83% обмену, а вторая обработка поднимает уровень обмена до 91%.

Лейцин (0, 01 моль) встряхивали с 3, 7 мл D₂O для обмена лабильных протонов. Смесь замораживали и лиофилизировали досуха. Сразу же к полученному порошку добавляли 21, 7 мл Ac₂O и 2, 5 мл D₂O, и колбу помещали в баню с температурой 170°C. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 минут, затем охлаждали (сушильная трубка) и добавляли 2 мл D₂O, чтобы разрушить оставшийся Ac₂O и превратить любой азлактон обратно в N-ацетиллейцин. Растворители удаляли роторным испарением. Атомы водорода обнаруживаются с помощью спектроскопии протонным ядерным магнитным резонансом, выход (80%).

В другом примере лейциндегидрогеназа может быть использована для катализа обмена α-протона, поэтому, когда реакция проводится в ²H₂O, может быть получен L-[2-²H]-лейцин. Дейтерирование также распространяется на β-положение за счет предварительного обмена α-кетокислоты на ²H₂O-основание перед ферментативными превращениями. Эта методология позволяет синтезировать множество меченных изотопами α-аминокислот, включая [2, 3, 3-²H₃]-лейцин в граммах. Система, катализируемая формиатдегидрогеназой (FDH), может использоваться для рециркуляции НАДН для получения лейцина из его α-кетокислоты и лейциндегидрогеназ. Формиатдегидрогеназа катализирует окисление формиат-ионов до диоксида углерода и высвобождает гидрид-ионы, которые вступают в реакцию с НАД+, тем самым направляя обратимую реакцию восстановительного аминирования в нужном направлении. Кроме того, сообщалось об общем способе превращения рацемических аминокислот в гомохиральные продукты с использованием системы, связанной с оксидазой-аминотрансферазой. (Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996) и Kelly et al., Nat. Prod. Rep. 14:205-219 (1997)).

В другом способе превращения, основанные на ферментном катализе, оказались ценными для получения ряда α-дейтериированных L-аминокислот, включая лейцин ((Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996)). Подход включает инкубацию немеченой L-аминокислоты в D₂0 с лиофилизированными клетками E. coli B/It7-A, обогащенными триптофаназой. Относительно широкая субстратная специфичность позволяет получать ряд α-дейтерированных L-аминокислот, включая лейцин, с разумными выходами (43-95%).

В другом способе рацемические [2-²H]-аминокислоты получали нагреванием соответствующей аминокислоты с 0, 05 экв. бензальдегида в дейтерированной уксусной кислоте (Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996)). Превращение кислоты в метиловый эфир с последующим разделением, катализируемым алкалазой, дало гомохиральную аминокислоту с включением дейтерия> 99%.

В другом методе для синтеза α-дейтерированных α-аминокислот используются хиральные вспомогательные вещества и матрицы (Rose et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 157-165 (1995)). В частности, катализируемое основанием дейтерирование бислактимовых эфиров Шёллькопфа, (3R)- или (3S)-3-изопропил-2, 5-диметокси-3, 6-дигидропиразин, при кипячении с обратным холодильником в MeO²H-²H₂O дает [6-²H₂]изотопомер 9 без нарушения стереогенного центра у С-3.

Катализируемое рутением селективное α-дейтерирование аминокислот было продемонстрировано в работе Chatterjee et al., Org. Lett. 18:5892–5895 (2016). Высокое включение дейтерия, селективность в отношении α-CH₂ протонов к функциональной группе амина и низкие загрузки катализатора делают этот протокол привлекательным и выгодным как для лабораторного, так и для крупномасштабного получения аминокислот. Комплекс 1 можно использовать для эффективного мечения аминокислот, включая лейцин. Ряд аминокислот был подвергнут катализу с использованием оксида дейтерия, включая лейцин. См. таблицу 3 в Chatterjee et al., Org. Lett. 18:5892–5895 (2016).

Пример 6

Получение соединений, дейтерированных на бета-углероде (C-3)

Катализируемый аминотрансферазой обмен альфа-протона на дейтерий, описанный в разделе выше, также можно использовать для включения дейтерия в бета-положение путем предварительного обмена альфа-кетокислоты в ²H₂0-основании перед ферментативными превращениями, как описано в работе Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996). В другом способе определенные прохиральные бета-метиленовые группы могут быть заменены с использованием фермента цистатионин-гамма-синтазы, который подходит для получения многограммовых количеств гомохирального дейтерированного L-лейцина (Homer et al., Anal Biochem. 215:211-215 (1993). Реакцию проводили в буфере, состоящем из 33 мМ Na₂HPO₄, 17 мМ KH₂PO₄, 1 мМ EDTA и 0, 2 мМ пиридоксальфосфата в ²H₂O, pH 7, 2. После предварительной замены обмениваемых растворителем протонов в ²H₂O, L-лейцин (20 мг/мл) инкубировали с цистатионин-гамма-синтазой при 37°C в течение трех дней в темноте. Затем продукт [2S, 3R-²H2]-лейцин выделяли стандартными процедурами. Чтобы стереоселективно пометить прохиральные бета-метиленовые группы L-лейцина, можно использовать комбинированный химико-ферментативный подход в качестве варианта того, что описано для синтеза L-трео- и L-эритро-[1-¹³C, 2, 3-²H₂]-аминокислот, включая лейцин (Oba et al., Tetrahedron Lett. 39:1595-1598 (1998); Oba et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1603-1609 (1995)). Стереоселективное включение дейтерия в α, β-положения защищенной аминокислоты достигается каталитическим дейтерированием производных дегидроаминокислоты и сопровождается разделением с помощью ацилазы, что дает хорошие выходы L-трео-[2, 3-²H₂]-аминокислот. Для L-эритро-изомеров затем необходимо рацемизировать оставшийся D-трео-изомер (из первоначального разделения), а затем провести дальнейшее разделение. Этот подход может быть расширен для стереоспецифического мечения дейтерием комбинаций бета-метиленовых и прохиральных дельта-метильных групп.

Пример 7

Получение соединений, дейтерированных на гамма-углероде (C-4)

Этот химико-ферментативный подход, описанный для мечения дельта-углеродных атомов L-лейцина дейтерием, подробно описан ниже (Fletcher et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 43-51 2000) может быть использован в синтезе аналогов лейцина с дейтерием у гамма-углерода (C-4). Этого можно достичь, используя [²H] ацетат натрия в качестве источника изотопной метки. Например, обработка [2-²H] ацетата натрия пивалоилхлоридом дает смешанный ангидрид, который при реакции с литиевой солью1 дает ацилированный продукт 12 с выходом 70%, предшественник [4-²H]-L-лейцина.

Пример 8

Получение соединений, дейтерированных на дельта-углероде (C-5)

Сообщалось о стратегиях стереоселективного синтеза лейцина и валина с метильными группами, меченными дейтерием.

В одном способе (Hill et al., Canadian Journal of Chemistry 72:10-113 (1994)) (R)-пулегон 1 превращали в (R)-цитронелловую кислоту 2 (R = H) по опубликованной методике. См. схему 1. Восстановление метилового эфира 2 (R = CH₃) дейтеридом лития-алюминия давало цитронеллол-1, 1-d₂ 3, который может быть окислен хлорхроматом пиридиния до цитронеллаль-1-d 4. Кислые водороды в C-2 обменивались на дейтерий путем нескольких обменов с Na₂CO₃ в D₂O-CH₃OD, что приводило к образованию цитронеллаль-1, 2, 2-d3 5. Декарбонилирование альдегида достигается с помощью катализатора Уилкинсона, давая (6S)-[7, 7, 7-²H₃] -2, 6-диметил-2-гептен 6, в котором основной асимметричный центр, содержащий метил и тридейтериометил, был введен с однозначной конфигурацией и сохранением энантиомерной чистоты пулегона. Двойная связь 6 окислялась по процедуре Лемье-Рудлоффа (10) до (4s)-[5, 5, 5-2~3]-4-метилпентановой кислоты 7. Аминогруппу вводили обычным способом путем α-бромирования с последующим аммонолизом, и аминокислота разделяли с помощью катализируемого ацилазой почки гидролиза N-ацетильного производного 9. Эта реакция давала (2S, 4S) диастереомер 10 из лейцин-5-d₃, и кислотный гидролиз выделенного амида 11 давал (2R, 4S) диастереомер 12.

Схема 1

Пример 9

Синтез ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ и ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄

Схема 2

Этап 1: 3-метилбутаналь-2, 3-d₂ (3).

К смеси палладия на угле (1 г, 0, 08 экв., 9 ммоль) в оксиде дейтерия (50 мл) добавляли 3-метилбут-2-еналь 2 (10, 0 г, 11, 5 мл, 1 экв., 119 ммоль) при комнатной температуре. Оборудование было вакуумировано 2 раза и заправлено газом D₂ с помощью баллона, заполненного дейтерием. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, контролируя конверсию с помощью ГХ-МС. Через 7 дней ГХ-МС показала почти полное израсходование исходного материала (осталось <2%). Pd/C удаляли фильтрацией через целит. Колбу и фильтр промывали D₂O (3 x 4 мл). Фильтрат и промывки объединяли, и раствор 3-метилбутаналя-2, 3-d₂ (3) в D₂O использовали как таковой на следующей стадии. Структуру (3) подтверждали с помощью ¹H ЯМР и ГХ-МС.

Этап 2: 3-метилбутаналь-2, 3, 3-d₃ (4).

Неочищенный 3-метилбутаналь-2, 3-d₂ (3) (119 ммоль) в D₂O (29861-24) выливали в толстостенную пробирку. Добавляли пиридин (941 мг, 0, 96 мл, 0, 1 экв., 11, 9 ммоль) и смесь нагревали при 130°C в закрытой толстостенной пробирке в течение ночи. ¹H-ЯМР-анализ показал частичный обмен H/D. Смесь нагревали еще 5 дней, после чего наблюдали полное включение дейтерия. Полученный раствор 3-метилбутаналя-2, 3, 3-d₃ (4) в D₂O/пиридине использовали как таковой на следующей стадии. Структуру (4) подтверждали с помощью ¹H ЯМР.

Этап 3: 2-гидрокси-4-метилбутаналь-3, 3, 4-d₃ (5).

Неочищенный раствор 3-метилбутаналя-2, 3, 3-d₃ (4) (в D₂O с 0, 1 экв. пиридина) охлаждали до 10°C и небольшими порциями добавляли метабисульфит натрия (11, 73 г, 61, 69 ммоль). После того, как почти все твердое вещество растворилось, смесь охлаждали до 4-5°C и порциями добавляли цианид калия (7, 305 г, 1 экв., 112, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-гидрокси-4-метилпентаннитрил-3, 3, 4-d₃ (5) в виде оранжевого масла (4, 8 г, 41 ммоль). Материал содержал примеси, но использовался как таковой на следующем этапе. Структуру (5) подтверждали с помощью ¹H ЯМР.

Этап 4: 5-(2-Метилпропил-1, 1, 2-d3)-имидазолидин-2, 4-дион (6).

Тонкоизмельченный порошок карбоната аммония (9, 3 г, 2, 33 экв., 96 ммоль) добавляли к оксиду дейтерия (15 мл) и перемешивали до растворения почти всех твердых веществ. Неочищенный 2-гидрокси-4-метилпентаннитрил-3, 3, 4-d₃ (5) (4, 8 г, 1 экв., 41 ммоль) переносили в реакционную смесь с помощью ТГФ (15 мл). Смесь нагревали при 100°C в запаянной пробирке в течение ночи. Летучие вещества (ТГФ) удаляли в вакууме, оставляя суспензию в оксиде дейтерия. Твердые вещества, состоящие в основном из желаемого гидантоина 6 (2, 6 г), выделяли фильтрованием. Твердые вещества растирали в DCM (10 мл) с получением 1, 5 г 6 в виде желтоватого твердого вещества с примесью. На основе спектра ¹H-ЯМР включение дейтерия в альфа-положение по отношению к карбонилу составляло 60%.

Этап 5: ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac)

5-(2-метилпропил-1, 1, 2-d3)имидазолидин-2, 4-дион (6) (1, 5 г, 1 экв., 9, 4 ммоль) суспендировали в 40% растворе дейтероксида натрия в D₂O (21 г, 15 мл, 1 экв., 9, 4 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 72 часов. Смесь нейтрализовали DCl (20% в D₂O). К нейтрализованной смеси добавляли уксусный ангидрид (3, 8 г, 3, 6 мл, 4 экв., 38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества фильтровали и экстрагировали ТГФ, получая 220 мг продукта с примесями. Водный фильтрат экстрагировали ТГФ, получая 900 мг продукта. Оставшуюся водную фазу концентрировали досуха и остаток экстрагировали ТГФ с получением дополнительных 120 мг продукта. Все партии продукта объединяли и осаждали из EtOAc, получая 330 мг продукта с некоторыми неорганическими примесями. Маточный раствор обрабатывали дихлорметаном, получая дополнительно 300 мг продукта. Обе фракции осажденного продукта были объединены с получением 630 мг материала, который был промыт через небольшую пробку силикагеля с использованием MeOH в DCM для удаления неорганических примесей. Это давало 430 мг (9, 4 ммоль, 29%) rac-ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac) с чистотой> 98% (ELSD). Структуру (1-rac) подтверждали с помощью ¹H ЯМР и ГХ-МС.

Этап 6: ацетил -L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1)

Хиральное разделение ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac) проводили с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ. Концентрированные фракции после этого разделения содержали аммониевую соль ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄. Эту соль удалили лиофилизацией. Из 1,0 г 1-rac были выделены ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (320 мг) и ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (340 мг). Ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) имел чистоту 99, 6% (ELSD) и оптическую чистоту 97% ее.

Пример 10

Синтез ацетиллейцин-2, 3, 3-d₃ и ацетиллейцин-2, 3, 3-d₃

Ацетиллейцин-2, 3, 3-d₃ и ацетил-L-лейцин-2, 3, 3-d₃ могут быть получены с использованием методологии, описанной в Примере 9.

Пример 11

Измерение объемов лизосом с помощью проточной цитометрии

Техника, применяемая в данном исследовании, описана в работе te Vruchte et al., J. Clin. Invest. 3:1320-1328 (2014). Вкратце, человеческие фибробласты пациентов с болезнью Тея-Сакса, вариант AB были приобретены в генетическом репозитории NINDS в Институте Кориелла, 403 Haddon Avenue, Camden, New Jersey, 08103, США. Фибробласты или клетки яичника китайского хомячка выращивали в культуральных колбах T75, обрабатывали в течение 7 дней соединениями, трипсинизировали, центрифугировали (180 g, 5 мин), дважды промывали 1 x PBS, снова центрифугировали и окрашивали 1 мл 100 нМ LysoTracker-green DND-26 (Invitrogen) в PBS (10 мин, в темноте). После инкубации клетки центрифугировали (800 g, 5 мин), ресуспендировали в 0, 5 мл буфера для FACS (0, 1% БСА, 0, 02 M NaN3 в 1 × PBS) и держали на льду в течение максимум 1 ч перед анализом проточной цитометрии (BD Biosciences FACSCanto II или Accuri C6 Plus). Цитометр калибровали с использованием Cytometer Setup and Tracking beads (BD), и компенсацию проводили с использованием клеток, окрашенных Lysotracker или пропидиум йодидом с использованием программного обеспечения BD FACSDiva (BD) или BD Accuri C6 Plus (BD).

Ацетиллейцин-2, 3, 3, 4--d₄ (обозначенный как rac-N-ацетил-лейцин-d4) показал значительно больший эффект, чем у ацетиллейцин (обозначенный как N-ацетил-DL-лейцин). Например, 1 мМ ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ показал значительное снижение уровня флуоресценции LysoTracker по сравнению с 1 мМ ацетиллейцином. Эффекты наблюдались как в клеточной линии NPC CHO, так и в клеточной линии фибробластов человека Tay-Sachs, AB Variant. Результаты показаны на фиг. 1 и фиг. 2.

Пример 12

Фармакокинетические исследования

Ацетиллейцин, ацетил-L-лейцин, ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac) и ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) вводили самцам мышей линии BALB/c перорально (п.o). Образцы плазмы и ткани были собраны в заранее определенные моменты времени и проанализированы с использованием ВР/МС. Кривые зависимости концентрации в плазме от времени представлены на фиг. 3-6.

После п.о. введения ацетиллейцина в номинальной дозе 100 мг/кг, C_max ацетил-D-лейцина, 86100 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last 57800 ч * нг/мл; C_max ацетил-L-лейцина, 3410 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last, равным 2600 ч * нг/мл. Соотношение L-форма/D-форма, таким образом, составляло 0, 04 как для C_max, так и для AUC_last. См. фиг. 3.

После п.о. введения ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1-rac) в номинальной дозе 100 мг/кг, C_max ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄, 50600 нг/мл, была достигнута через 0, 50 ч после введения дозы с AUC_last 99600 ч * нг/мл; C_max ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1), 3880 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last, равным 3430 ч * нг/мл. Соотношение L-форма/D-форма, таким образом, составляло 0, 08 для C_max и 0, 03 для AUC_last. См. фиг. 4.

После п.о. введения ацетиллейцина в номинальной дозе 100 мг/кг, C_max ацетил-D-лейцина, 436 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last 573 ч * нг/мл; C_max ацетил-L-лейцина, 16800 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last, равным 11400 ч * нг/мл. Соотношение L-форма/D-форма, таким образом, составляло 38, 5 для C_max и 19, 8 для AUC_last. См. фиг. 5.

После п.о. введения ацетиллейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1) в номинальной дозе 100 мг/кг, C_max ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄, 3230 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last 3150 ч * нг/мл; C_max ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1), 29300 нг/мл, была достигнута через 0, 25 ч после введения дозы с AUC_last, равным 18200 ч * нг/мл. Соотношение L-форма/D-форма составляло 9, 08 для C_max и 5, 78 для AUC_last. См. фиг. 6.

Эти данные показывают, что при введении дейтерированного или недейтерированного ацетиллейцина соотношения C_max и AUC_last для ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ /ацетил-D-лейцина составляли 0, 59 и 1, 72, соответственно. Соотношения C_max и AUC_last для ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1)/ацетил-L-лейцина составляли 1, 14 и 1, 32 соответственно.

Эти данные также показывают, что при введении дейтерированного или недейтерированного ацетил-L-лейцина отношения C_max и AUC_last для ацетил-D-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ /ацетил-D-лейцина составляли 7, 40 и 5, 50, соответственно. Соотношения C_max и AUC_last для ацетил-L-лейцин-2, 3, 3, 4-d₄ (1)/ацетил-L-лейцина составляли 1, 75 и 1, 61 соответственно.

После полного описания здесь способов, соединений и композиций специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть выполнено в широком и эквивалентном диапазоне условий, составов и других параметров, не влияя на объем способов, соединений и композиций, представленных в данном документе или любых вариантах осуществления. Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые в данном документе, полностью включены в данный документ посредством ссылки.

В данном изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, выбранные из группы, состоящей из:

Также предложены фармацевтические композиции и наборы, содержащие соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные в формуле изобретения, и степень обогащения дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более. Предложенные соединения применяются при лечении или замедлении прогрессирования лизосомной болезни накопления или нейродегенеративного заболевания у субъекта, обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомную болезнь. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 пр.

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, выбранные из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, и

.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее формулу I

I,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более, и

фармацевтически приемлемый носитель,

для применения в способах лечения или замедления прогрессирования лизосомной болезни накопления или лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее формулу I

I,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более, и

фармацевтически приемлемый носитель,

для применения в обеспечении нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомную болезнь.

4. Фармацевтическая композиция для применения по п. 2, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, является оптически активным.

5. Фармацевтическая композиция для применения по п. 3, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, является оптически активным.

6. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что оптически активное соединение, имеющее формулу I, представляет собой соединение, имеющее формулу II

II,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

7. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, представляет собой соединение, имеющее формулу III

III,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

8. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, представляет собой соединение, имеющее формулу IV

IV,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

9. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, представляет собой соединение, имеющее формулу V

V,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

10. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где R¹ представляет собой водород.

11. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где R² представляет собой -CR^2aR^2bR^2c и R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R^2a, R^2b и R^2c составляет около 15% или более.

12. Фармацевтическая композиция для применения по п. 11, где R^2a, R^2b и R^2c представляют собой водород.

13. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где R¹³ представляет собой водород.

14. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых двух или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

15. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых трех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

16. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых четырех или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

17. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых пяти или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

18. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых шести или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

19. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых семи или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

20. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5, где обогащение дейтерием любых восьми или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² составляет около 15% или более.

21. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 2-5,

где обогащение дейтерием R⁷ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ составляет около 15% или более; и

R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² представляют собой водород.

22. Фармацевтическая композиция для применения по п. 21,

где обогащение дейтерием R⁷ и R⁸ составляет около 15% или более;

обогащение дейтерием R¹⁰ и R¹¹ составляет около 15% или более; и

R⁹ и R¹² представляют собой водород.

23. Фармацевтическая композиция для применения по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, и

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

24. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, и

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

25. Фармацевтическая композиция для применения по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что соединение, имеющее формулу I, выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, и

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

26. Набор, содержащий соединение, имеющее формулу I

I,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более, и инструкции по введению соединения субъекту для лечения или замедления прогрессирования лизосомной болезни накопления или лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративного заболевания, связанного с дефектами лизосомного накопления.

27. Набор, содержащий соединение, имеющее формулу I

I,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R² представляет собой C_1-6алкил; и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия,

где обогащение дейтерием любого одного или более из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ составляет около 15% или более, и инструкции по введению соединения для обеспечения нейрозащиты у субъекта, имеющего лизосомную болезнь.