ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА БЕСПОКОЙНЫХ НОГ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/198 A61P25/00 

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/631383, поданной 15 февраля 2018, включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.

Синдром беспокойных ног (СБН), также известный как болезнь Уиллиса-Экбома, представляет собой неврологическое расстройство, которым страдают около 10% взрослых, с более высокой распространенностью среди женщин и пожилых людей. СБН характеризуется непреодолимым желанием движения тела, обычно сопровождающимся дискомфортными или странными ощущениями. Чаще всего поражаются ноги, особенно между коленом и лодыжкой, но могут поражаться и другие области, такие как руки, туловище или даже фантомные конечности. Ощущения СБН могут варьировать от боли или ломоты в мышцах до «зуда, который нельзя устранить чесанием», неприятного «непрекращающегося щекотания» или даже ощущения «мурашек». Ощущения могут возникать или усиливаться во время спокойного бодрствования, например, при расслаблении, чтении, учебе или попытке уснуть. Например, сидение или лежание (например, при чтении, полете в самолете, просмотре телевизора) может вызвать ощущения и побуждать к движению.

Диагностические критерии СБН могут включать: (1) позыв к движению конечностями с ощущениями и без них; (2) ухудшение в покое; (3) улучшение при активности; и (4) ухудшение вечером или ночью. Симптомы СБН могут существенно затруднять сон, а также могут возникнуть значительные дневные проблемы, такие как чрезмерная дневная сонливость, а также депрессия и беспокойство. Преобладающий симптом СБН (но не только СБН) известен как периодические движения ног во время сна (PLMS), которые чаще всего возникают в нижних конечностях и связаны с нарушением сна. Движения часто происходят примерно каждые 20-40 секунд и обычно варьируют от коротких мышечных подергиваний, рывков или сгибаний стоп вверх. Движения часто группируются в эпизоды продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов.

Некомфортные или неприятные ощущения, связанные с СБН, часто временно облегчаются движением, например, непрерывными быстрыми движениями ноги вверх и вниз и/или быстрым сдвиганием и раздвиганием ног. Ощущения - и потребность двигаться - могут вернуться сразу после прекращения движения или позже.

СБН может начаться в любом возрасте, включая детство, и является прогрессирующим заболеванием для большинства людей. Первичный СБН считается идиопатическим или имеющим неясную этиологию. Первичный СБН может прогрессировать и ухудшаться с возрастом. Семейный анамнез СБН является обычным явлением, предполагая генетическую или наследственную связь. СБН у детей часто ошибочно принимают за невралгические боли. Вторичный СБН обычно связан с основным заболеванием или употреблением определенных лекарств. Вторичный СБН часто начинается в более позднем возрасте и может быть связан с более быстрым прогрессированием, но может исчезнуть при лечении основного состояния. Исследования позволили предположить, что патофизиология СБН может быть связана с аномалиями в дофаминергической системе и метаболизме железа.

Степень тяжести СБН варьирует и может быть измерена с использованием одной или нескольких шкал. Широко известная рейтинговая шкала, известная как Международная рейтинговая шкала группы по изучению синдрома беспокойных ног («IRLS»), была разработана Международной группой по изучению синдрома беспокойных ног («IRLSSG») (http://www.irlssg.org/) ((Walters et al., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep medicine. 2003 Apr 01;4(2):121–32). IRLS представляет собой шкалу из 10 пунктов с оценками от 0 (отсутствие симптомов) до 40. Показатели >30 означают очень тяжелое состояние, тяжелое (21–30 баллов), умеренное (11–20 баллов) и ≤10 - легкое. Шкала широко используется для клинической оценки, исследований и терапевтических испытаний СБН.

Легкий СБН может вызвать лишь незначительное раздражение; однако тяжелый СБН может оказать пагубное влияние на качество жизни. Это может мешать работе или общественной деятельности и ухудшать функции и эмоциональное благополучие. Нарушение сна, вызванное СБН, может привести к плохому функционированию в дневное время, беспокойству и депрессии. Дополнительные долговременные осложнения от нарушения сна могут включать неблагоприятные сердечно-сосудистые явления. Недосыпание и дневная усталость - частые причины, по которым пациенты с СБН обращаются за лечением. Основная цель лечения СБН - управлять симптомами и улучшать функции пациента, дневную усталость и качество жизни.

Лечение СБН часто проводят препаратом леводопа или агонистами дофамина, такими как прамипексол или ропинирол. Однако эти препараты обычно вызывают нежелательные побочные эффекты. Одним из серьезных осложнений лечения при длительном применении дофаминергических агентов является вызванное лекарством ухудшение симптомов, известное как аугментация. Аугментация характеризуется более выраженными симптомами с более ранним началом, более коротким латентным периодом, и может распространяться на другие части тела (обычно руки, но также туловище и лицо). Расстройства контроля над импульсами также были зарегистрированы у значительного процента пациентов с СБН, принимающих эти препараты в течение длительного времени.

Таким образом, существует потребность в более эффективном лечении СБН и его симптомов без нежелательных побочных эффектов, связанных с существующей лекарственной терапией.

Настоящее изобретение направлено на эту потребность и описывает лейцин и ацетиллейцин для лечения СБН.

Ацетиллейцин в форме рацемата (ацетил-DL-лейцин) и его соли использовались для лечения головокружения различного происхождения, особенно головокружения Меньера и головокружения воспалительного (вестибулярный неврит) или токсического происхождения. Например, ацетиллейцин продается компанией Pierre Fabre Medicament в форме рацемата в качестве лекарственного средства против головокружения под названием Танганил®. Клинические результаты применения препарата Танганил®, сообщенные различными авторами, демонстрируют улучшение симптоматики головокружения более чем в 95% случаев, включая исчезновение приступов головокружения.

Ацетил-DL-лейцин использовался во Франции для лечения острого головокружения с 1957. Исследование ФДГ-ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография с использованием радиофармпрепарата фтордезоксиглюкозы) на крысиной модели острой односторонней лабиринтэктомии (Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221 (1): 159- 70) показали значительное влияние L-энантиомера, N-ацетил-L-лейцина, на постуральную компенсацию за счет активации вестибуло-мозжечка и дезактивации заднелатерального таламуса (Gunther et al. (2015) PLoS One; 10 (3): e0120891). Симптоматическое улучшение мозжечковой атаксии с использованием ацетил-DL-лейцина было показано в серии случаев с пациентами с патологией мозжечка (Strupp et al. (2013) J Neurol; 260 (10): 2556-61). Другая серия случаев не показала положительных результатов (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262 (5): 1373-5). Количественный анализ походки показал, что ацетил-DL-лейцин улучшает временную изменчивость походки у пациентов с мозжечковой атаксией (Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8). В одномесячном исследовании с участием 12 пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C (NPC) было показано симптоматическое улучшение атаксии (Bremova et al. (2015) Neurology; 85 (16): 1368-75). Кроме того, исследование ПЭТ у пациентов с атаксией, получавших ацетил-DL-лейцин, продемонстрировало повышенный метаболизм в среднем мозге и нижнем стволе мозга у пациентов, отвечавших на лечение (Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN).

Однако известно, что ацетиллейцин не лечит СБН. Как подтверждают примеры, описанные в настоящей заявке, в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в способе лечения СБН, например, путем значительного снижения степени тяжести СБН пациента.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль раскрыты для применения в способе уменьшения, ингибирования или устранения одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемую соль для применения в способе уменьшения, ингибирования или устранения одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает применение у субъекта терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечен способ уменьшения, ингибирования или устранения одного или нескольких симптомов синдрома беспокойных ног (СБН) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий применение терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли у субъекта.

«Субъект» в контексте настоящего описания может быть позвоночным, млекопитающим или домашним животным. Следовательно, композиции согласно настоящему описанию могут быть использованы для лечения любого млекопитающего, например, домашнего скота (например, лошади, коровы, овцы или свиньи), домашних животных (например, кошки, собаки, кролика или морской свинки), лабораторного животного (например, мыши или крысы), или могут быть использованы в других ветеринарных целях. В одном варианте осуществления субъектом является человек. «Субъект» и «пациент» являются взаимозаменяемыми терминами.

Используемые в настоящей заявке формы единственного числа включают множественное число. Термины «приблизительно» и «примерно» означают почти то же самое, что и ссылочное число или значение, включая приемлемую степень ошибки для измеряемой величины с учетом характера или точности измерений.

Используемые в настоящей заявке термины «приблизительно» и «примерно» следует понимать как включающие ± 20% от указанного количества, частоты или значения. Приведенные здесь числовые величины являются приблизительными, если не указано иное, что означает, что термин «примерно» или «приблизительно» может подразумеваться, если явно не указано иное.

Термины «применять, «применение» или «применяемый» в контексте настоящего описания относятся к (1) обеспечению, выдаче, дозированию и/или назначению либо практикующим врачом, либо его уполномоченным агентом, либо под его руководством композиции в соответствии с изобретением и (2) введение, прием или употребление пациентом или субъектом композиции в соответствии с изобретением.

Ссылки на «лейцин» и «ацетил-лейцин» повсюду включают их фармацевтически приемлемые соли, даже если это не указано явно.

Лейцин или ацетиллейцин могут быть в рацемической форме, что означает, что соединение содержит примерно равные количества энантиомеров. Альтернативно, оно может присутствовать в энантиомерном избытке либо L-энантиомера, либо D-энантиомера. Лейцин или ацетиллейцин могут быть в единственной энантиомерной форме либо L-энантиомера, либо D-энантиомера. В одном варианте осуществления единственная энантиомерная форма представляет собой L-энантиомер. Рацемические и энантиомерные формы можно получить в соответствии с процедурами, известными в данной области техники.

«Фармацевтически приемлемая соль», как упоминается в настоящей заявке, представляет собой любой препарат соли, которая подходит для применения в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемые соли включают соли аминов, такие как N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин, трис(гидроксиметил) аминометан и т.д.; соли щелочных металлов, таких как литий, калий, натрий и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, таких как барий, кальций, магний и тому подобное; соли переходных металлов, таких как цинк, алюминий и тому подобное; соли других металлов, такие как гидрофосфат натрия, фосфат динатрия и тому подобное; соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты и тому подобное; и соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты, фумараты и тому подобное; но не ограничиваются этим.

Лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены и применены у субъекта в соответствии с известными в данной области техники учениями. Например, лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть выполнены в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Ссылка на фармацевтическую композицию охватывает активный агент по отдельности (например, лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль) или в форме фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция может принимать любую из ряда различных форм, в частности, в зависимости от способа ее использования. Так, например, она может быть в форме порошка, таблетки, капсулы, жидкости, мази, крема, геля, гидрогеля, аэрозоля, спрея, мицеллярного раствора, трансдермального пластыря, суспензии липосом или любой другой подходящей форме, которую можно применять у человека или животного, нуждающегося в лечении.

«Фармацевтически приемлемый носитель», как упоминается в настоящей заявке, представляет собой любое известное соединение или комбинацию известных соединений, которые известны специалистам в данной области техники как полезные при изготовлении фармацевтических композиций. Следует понимать, что носитель из фармацевтической композиции должен быть переносимым субъектом, у которого её применяют.

В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым, а композиция может быть в форме порошка или таблетки. Твердый фармацевтически приемлемый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как ароматизаторы, буферы, любриканты, стабилизаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, красители, наполнители, глиданты, вспомогательные средства для прессования, инертные связующие агенты, подсластители, консерванты, красители, покрытия или дезинтегранты, но не ограничивается этим. Носитель также может быть инкапсулирующим материалом. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченными активными агентами согласно изобретению. В таблетках активный агент может быть смешан с носителем, имеющим необходимые свойства прессования, в подходящих пропорциях, и спрессован до необходимой формы и размера. Порошки и таблетки могут, например, содержать до 99% активных агентов. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидон, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может быть гелем, а композиция может быть в форме крема или тому подобного.

Носитель может включать одно или несколько вспомогательных веществ или разбавителей, но не ограничивается ими. Примерами таких вспомогательных веществ являются желатин, аравийская камедь, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмалгликолят натрия, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.д.

В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может быть жидкостью. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме раствора. Жидкие носители используются при приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением. Лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих или фармацевтически приемлемых масел или жиров. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую добавки, как указано выше, например, производные целлюлозы, такие как раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может представлять собой маслянистый эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применимы в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может быть галогенированным углеводородом или другим фармацевтически приемлемым пропеллентом.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, с помощью внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, интраперитонеальной, внутривенной и подкожной инъекции. Активный агент может быть приготовлен в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворять или суспендировать во время введения с использованием стерильной воды, физиологического раствора или другой подходящей стерильной среды для инъекций.

Композиции можно применять перорально в форме стерильного раствора или суспензии, содержащих другие растворенные вещества или суспендирующие агенты (например, достаточное количество физиологического раствора или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим), соли желчных кислот, аравийскую камедь, желатин, сорбитан моноолеат, полисорбат 80 (олеатные сложные эфиры сорбитола и их ангидриды, сополимеризованные с оксидом этилена) и т.д. Композиции также можно применять перорально в жидкой или твердой форме. Композиции, подходящие для перорального применения, включают твердые формы, такие как пилюли, капсулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Формы, подходящие для парентерального применения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

В качестве альтернативы композиции можно вводить путем ингаляции (например, интраназально). Также могут быть приготовлены композиции для местного применения. Например, на кожу можно наносить кремы или мази.

Лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль могут быть включены в устройство с замедленным или пролонгированным высвобождением. Такие устройства могут, например, быть введены на кожу или под кожу, и лекарство может высвобождаться в течение недель или даже месяцев. Такие устройства могут быть полезными, когда требуется длительное лечение лейцином или ацетиллейцином, используемым в соответствии с настоящим описанием, и которое может потребовать частого введения (например, по крайней мере, ежедневного введения).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердую пероральную лекарственную форму, такую как таблетка. В таблетках активный агент может быть смешан с носителем, таким как фармацевтически приемлемый носитель, имеющим необходимые свойства для прессования, в подходящих пропорциях и спрессован до необходимой формы и размера. Таблетки могут содержать до 99 масс.% активных веществ.

Фармацевтические композиции в твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетки, могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики. Фармацевтические композиции обычно готовят путем смешивания активного агента с обычными фармацевтически приемлемыми носителями.

Таблетки могут быть приготовлены, как известно в данной области техники. Танганил®, например, включает пшеничный крахмал, прежелатинизированный кукурузный (маисовый) крахмал, карбонат кальция и стеарат магния в качестве вспомогательных веществ. Такие же или подобные вспомогательные вещества, например, могут быть использованы с настоящим изобретением.

Каждая таблетка препарата Танганил® на 700 мг имеет следующий состав: 500 мг ацетил-DL-лейцина, 88 мг пшеничного крахмала, 88 мг прежелатинизированного кукурузного крахмала, 13 мг карбоната кальция и 11 мг стеарата магния. Те же самые таблетки, например, можно использовать с настоящим изобретением.

Как обсуждалось выше, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены и применены в виде фармацевтической композиции в любом количестве различных форм. Например, лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде фармацевтической композиции для облегчения их доставки через гематоэнцефалический барьер. В качестве дополнительного примера лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде фармацевтической композиции для обхода гематоэнцефалического барьера. Составы, которые облегчают доставку через гематоэнцефалический барьер или которые подходят для введения способом, обходящим гематоэнцефалический барьер, могут использоваться для получения и применения лейцина (не ацетилированного), как описано в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, содержащая лейцин или его соль) приготовлена для нанодоставки, например, коллоидных систем лекарственного средства-носителя. Подходящие примеры включают липосомы, наночастицы (например, полимерные, липидные и неорганические наночастицы), наногели, дендримеры, мицеллы, наноэмульсии, полимерсомы, экзосомы и квантовые точки, но не ограничиваются ими. См., например, Patel et al., “Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain,” CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., “New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier,” Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., “Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood–Brain Barrier Model and in Alzheimer’s Disease Tg2576 Mice,” The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013); Lähde et al. “Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method,” Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897 (2008).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, содержащая лейцин или его соль) составлена для прямой доставки в центральную нервную систему (ЦНС), например, путем инъекции или инфузии. Составы и способы прямой доставки в ЦНС известны в данной области техники. См., например, патент США № 9283181. Примеры такого введения включают интраназальное, интравентрикулярное, интратекальное, интракраниальное введение и доставку через трансплантат слизистой оболочки носа, но не ограничиваются ими.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция приготовлена для интраназальной доставки (и применяется её посредством). См., например, Hanson et al., “Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease,” BMC Neurosci. 9 (Suppl 3):S5 (2008). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция приготовлена для доставки через трансплантат слизистой оболочки носа (и вводится таким путем). В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция приготовлена для интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии (и применяется таким путем). В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция приготовлена для интратекальной интрацистернальной инъекции или инфузии (и применяется таким путем). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция приготовлена для интратекальной люмбарной инъекции или инфузии (и применяется таким путем).

Могут быть использованы различные методики, включая инъекцию через трепанационное отверстие, цистернальный или люмбарный прокол или тому подобное, как известно в данной области техники, но не ограничиваясь этим. Для доставки могут использоваться различные устройства, как внутренние (например, имплантированные), так и внешние, такие как насосы, катетеры, резервуары и т.д. В одном варианте осуществления интервал введения составляет один раз в две недели.

В одном варианте осуществления интервал введения составляет один раз в месяц. В одном варианте осуществления интервал введения составляет один раз в два месяца. В одном варианте осуществления интервал введения составляет два раза в месяц. В одном варианте осуществления интервал введения составляет один раз в неделю. В одном варианте осуществления интервал введения составляет два или несколько раз в неделю. В одном варианте осуществления интервал введения составляет раз в сутки. В одном варианте осуществления введение является непрерывным, например, непрерывной инфузией.

В одном из вариантов осуществления лейцин или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в дозе или количестве, эквивалентном тем, которые раскрыты в настоящем документе для ацетиллейцина, с учетом либо его прямой доставки в ЦНС, либо его доставки через гематоэнцефалический барьер.

Точно так же ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в дозе или количестве, как описано в настоящей заявке; доза может быть скорректирована в зависимости от пути введения (например, прямая доставка в ЦНС).

В настоящем изобретении описаны лейцин, ацетиллейцин и их фармацевтически приемлемые соли, включая их композиции и способы, для лечения СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом.

«Субъект, нуждающийся в этом», как используется в настоящей заявке, может быть любым субъектом, у которого отмечается СБН или один или несколько симптомов, связанных с СБН, а также может включать любого субъекта или пациента, которые находятся в группе риска или предположительно подвержены риску развития СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН. Субъекту может быть поставлен либо не поставлен диагноз СБН. Например, субъект может еще не иметь диагноза (клинического или другого) СБН, но может иметь один или несколько симптомов СБН. У субъекта может быть генетический, биохимический или другой аналогичный идентифицируемый маркер СБН или основного состояния, с которым может быть связан СБН. У субъекта, нуждающегося в этом, может быть подозрение на наличие или риск развития СБН. Например, субъект может иметь генетическую предрасположенность к СБН (например, у субъекта может быть один или несколько членов семьи с СБН).

«Терапевтически эффективное количество» агента представляет собой любое количество, которое при введении субъекту представляет собой количество агента, необходимое для получения необходимого эффекта, который, согласно настоящему изобретению, может быть терапевтическим и/или профилактическим. Доза может быть определена в соответствии с различными параметрами, такими как конкретная форма лейцина или ацетиллейцина; возраст, масса тела и состояние пациента, подлежащего лечению; способ введения; и необходимый режим. Врач сможет определить необходимый способ введения и дозировку для каждого конкретного пациента. Например, суточная доза может составлять примерно от 10 до 225 мг/кг, примерно от 10 до 150 мг/кг, или примерно от 10 до 100 мг/кг массы тела.

В контексте настоящего изобретения «лечение» относится к любым признакам успеха в предотвращении или облегчении повреждения, патологии или состояния СБН и/или предотвращении или облегчении одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление, ремиссия, уменьшение, подавление или устранение симптомов, или повышение переносимости повреждения, патологии или состояния для субъекта; замедление темпов дегенерации или деградации или ухудшения расстройства; или улучшение физического или психического благополучия нуждающегося в этом субъекта. Лечение СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, может быть основано на объективных и/или субъективных параметрах, включая, например, результаты физикального обследования (обследований), неврологического обследования (обследований) и/или психиатрической оценки (оценок).

«Синдром беспокойных ног» (то есть «СБН») в контексте настоящего описания включает любую форму СБН, включая первичный СБН и вторичный СБН. В одном варианте осуществления СБН является первичным СБН. В другом варианте осуществления СБН является вторичным СБН. В одном варианте СБН является вторичным по отношению к заболеванию или медицинскому состоянию. Примеры таких заболеваний или медицинских состояний включают дефицит железа, почечную недостаточность, уремию, периферическую невропатию, варикозное расширение вен, нейродегенеративное заболевание, стресс, лишение сна, фибромиалгию, гипер- или гипотиреоз, беременность, курение, дефицит витаминов (например, витамина B12), дефицит минералов (например, дефицит магния), амилоидоз, болезнь Лайма, повреждение спинномозговых нервов, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. В одном варианте осуществления СБН является вторичным по отношению заболеванию, вызванному лекарством или веществом. Примеры таких лекарств или веществ включают алкоголь, кофеин, противосудорожные препараты (например, фенитоин), антидепрессанты (например, амитриптилин, пароксетин), антигипертензивные средства (например, бета-блокаторы), антипсихотические средства, и отказ от лекарств (например, сосудорасширяющих препаратов, седативных средств, антидепрессантов). Примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, наследственный спастический парапарез, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию, деменцию с тельцами Леви, множественную системную атрофию, прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальную дегенерацию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой заболевание двигательных нейронов (например, прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), псевдобульбарный паралич, первичный латеральный склероз (ПЛС), боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА), болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Канавана, лобно-височную долевую дегенерацию, нарколепсию, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера и спинальную мышечную атрофию). В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой паркинсонизм, включая первичный или идиопатический, вторичный или приобретенный, наследственный паркинсонизм и синдромы Паркинсон-плюс или множественную системную дегенерацию. В одном варианте осуществления заболевание или медицинское состояние связано с дисфункцией дофаминергической системы, такой как потеря дофаминергических клеток.

«Симптом», связанный с СБН, включает любые клинические или лабораторные проявления, связанные с СБН. Симптомы СБН часто, но не обязательно, являются проявлениями, связанными с заболеванием, которое субъект может чувствовать или наблюдать. Симптомы, связанные с СБН, включают, помимо прочего, ощущения в голени, периодические движения конечностей во время сна (PLMS), неприятные ощущения в ногах, позывы к движению, беспокойство, нарушения сна, чрезмерную дневную сонливость и т.п.

В одном варианте реализации лейцин, ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль использует в способе уменьшения, ингибирования или устранения одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает применение у субъекта терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления один или несколько симптомов выбраны из любого одного или комбинации ощущений голени, периодических движений ног во время сна, неприятных ощущений в ногах, позывов к движению, беспокойства, чрезмерной дневной сонливости и нарушений сна.

Тяжесть СБН или один или несколько симптомов СБН может быть оценена, например, с использованием известной шкалы, индекса, рейтинга или баллов. Например, шкала, индекс, рейтинг, балл или другой подходящий тест могут соответствовать тяжести СБН в целом, или тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с СБН. В одном варианте осуществления описанное в настоящей заявке лечение улучшает такую оценку от значения или степени, характерных для симптоматического субъекта, до значения или степени, характерных для бессимптомного субъекта. В одном варианте осуществления описанное в настоящей заявке лечение улучшает такую оценку по сравнению с исходным уровнем. Исходным уровнем может быть, например, состояние субъекта перед началом любого лечения СБН или перед началом лечения СБН лейцином, ацетиллейцином или его фармацевтически приемлемой солью. Альтернативно, исходным уровнем может быть, например, состояние субъекта после определенного периода времени при лечении СБН.

В одном варианте осуществления лечение лейцином, ацетиллейцином или его фармацевтически приемлемой солью, как описано в настоящей заявке, снижает показатель по рейтинговой шкале Международной группы исследования синдрома беспокойных ног («IRLS») субъекта по сравнению с исходным уровнем. В одном варианте осуществления показатель IRLS снижается по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере на 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50%. В одном варианте осуществления показатель IRLS снижается по меньшей мере на 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100%.

В одном варианте осуществления ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться, например, в дозе примерно от 500 мг до 15 г в сутки или в диапазоне примерно от 500 мг до 10 г в сутки, например, в диапазоне примерно от 1,5 г до 10 г в сутки, при необходимости твердым пероральным или жидким пероральным способом. Ацетиллейцин или его фармацевтически приемлемую соль можно применять, например, в дозе, соответствующей дозе препарата Танганил®, который назначают взрослым в дозе от 1,5 г до 2 г в сутки, 3-4 таблетки в два приема, утром и вечером.

Если применяют один энантиомер, дозы могут быть соответственно уменьшены. Например, если применяют только ацетил-L-лейцин или только ацетил-D-лейцин, доза может варьировать примерно от 250 мг до 15 г в сутки, примерно от 250 мг до 10 г в сутки или в диапазоне примерно от 250 мг до 5 г в сутки, например, приблизительно от 0,75 г до 5 г в сутки.

В одном варианте осуществления применяемая доза находится в диапазоне примерно от 1 г до 15 г в сутки, примерно от 1 г до 10 г в сутки или примерно от 1,5 г до 7 г в сутки. Это может быть примерно от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 г до 15 г в сутки. Это может быть примерно от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 г до 10 г в сутки. Это может быть более 1,5 г в сутки, но менее 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 или 5 г в сутки. В одном варианте осуществления доза составляет примерно от 4 г до 6 г в сутки. В одном варианте осуществления доза составляет примерно от 4 г до 5 г в сутки. В одном варианте осуществления доза составляет примерно 4,5 г в сутки. В одном варианте осуществления доза составляет примерно 5 г в сутки. В одном варианте осуществления эти дозы вводят в твердой лекарственной форме для перорального применения, особенно в таблетках. В другом варианте эти дозы предназначены для ацетиллейцина в его рацемической форме. Дозы ацетиллейцина при наличии энантиомерного избытка могут быть ниже, чем указанные в настоящей заявке, например, приблизительно на 50% ниже. Вышеуказанные диапазоны доз при уменьшении вдвое, таким образом, также явно охватываются настоящим изобретением.

В одном варианте осуществления общая суточная доза может быть распределена между несколькими введениями, т.е. введение может быть осуществлено два или более раз в сутки для достижения общей суточной дозы. Например, необходимое количество таблеток для обеспечения общей суточной дозы ацетиллейцина можно разделить на два приема (например, утром и вечером) или три приема (например, утром, в полдень и вечером). Каждую дозу можно подходящим образом применять с пищей или без нее. Например, ацетиллейцин можно применять примерно за 1 час или примерно 2 часа до еды, например, по меньшей мере примерно за 20 минут, по меньшей мере примерно за 30 минут, по меньшей мере примерно за 40 минут или по меньшей мере примерно за 1 час до еды, или можно применять примерно через 1 час, примерно через 2 часа или примерно через 3 часа после еды, например, спустя не менее примерно 20 минут, по меньшей мере примерно 30 минут, по меньшей мере примерно 1 час, по меньшей мере примерно 1,5 часа, по меньшей мере примерно 2 часов или минимум через 2,5 часа после еды. Например, общая суточная доза 4,5 г ацетил-DL-лейцина может быть введена в виде трех таблеток Танганила® (или его эквивалента) до, во время или после завтрака, трех дополнительных таблеток до, во время или после обеда и еще трех таблеток до, во время ужина или после него.

Применение лейцина или ацетиллейцина в соответствии с настоящим описанием может быть начато до или после того, как у субъекта будет обнаружен генетический, биохимический или другой аналогичный идентифицируемый маркер СБН или медицинского состояния или заболевания, с которым связан СБН. Применение может быть начато во время или примерно в то время, когда у субъекта обнаруживается генетический, биохимический или другой аналогичный идентифицируемый маркер СБН. Точно так же введение может быть начато во время или примерно в то время, когда у субъекта диагностируют СБН.

Продолжительность лечения может составлять, например, около семи дней или более, около двух недель или более, около трех недель или более, около одного месяца или более, около шести недель или более, около семи недель или более, или около двух месяцев или более. В одном варианте осуществления она составляет около трех месяцев или более, около четырех месяцев или более, около пяти месяцев или более, или около шести месяцев или более. Продолжительность лечения может составлять около 1 года или более, около 2 лет или более, около 4 лет или более, около 5 лет или более, или около 10 лет или более. Продолжительность лечения может соответствовать продолжительности жизни пациента.

Любые и все комбинации лекарственной формы, количества дозы, схемы дозирования и продолжительности лечения предусмотрены и охвачены описанием. В одном варианте осуществления доза составляет примерно от 4 г до 10 г в сутки, принимаемых за одно, два или три введения в сутки, для продолжительности лечения примерно два месяца или более. В другом варианте осуществления доза составляет более 4 г, но не более 5 г в сутки, принимаемых за одно, два или три приема в сутки, для продолжительности лечения около шести месяцев или более. Лекарственная форма может представлять собой твердую пероральную лекарственную форму, особенно таблетки.

Описанные в настоящей заявке фармацевтические композиции могут быть использованы в качестве монотерапии (например, использование одного активного агента) для лечения СБН у субъекта. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть использованы в качестве дополнения к другим известным методам лечения или в сочетании с ними, например, для лечения СБН и/или для лечения основного медицинского состояния или заболевания.

Также обеспечивается способ лечения СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает применение у субъекта терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления применение терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта, нуждающегося в этом, уменьшает, подавляет или устраняет один или несколько симптомов, связанных с СБН. В одном варианте осуществления один или несколько симптомов выбраны из любого одного или комбинации ощущений голени, периодических движений ног во время сна, неприятных ощущений в ногах, позывов к движению, беспокойства, чрезмерной дневной сонливости и нарушений сна.

Также раскрыт набор для лечения СБН у субъекта, содержащий средство для диагностики или прогнозирования СБН и лейцин, ацетиллейцин или их фармацевтически приемлемые соли.

Набор может дополнительно включать буферы или водные растворы. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли согласно способу настоящего изобретения.

Все признаки, описанные в настоящей заявке (включая любую прилагаемую формулу изобретения, реферат и чертежи), и/или все этапы любого раскрытого таким образом способа, могут быть объединены с любым из вышеупомянутых аспектов в любой комбинации, за исключением комбинаций, где по крайней мере некоторые из такие признаков и/или этапов являются взаимоисключающими.

Примеры

Пациент 1

Пациенткой в этом исследовании была 55-летняя женщина с проксимальной слабостью нижних конечностей. У нее был парез сгибателей шеи, медленно прогрессирующий с 42 лет, и ей был поставлен диагноз (генетически подтвержденный) миотонической дистрофии 2 типа. После консультации в 55 лет она не сообщила никаких сенсорных симптомов, но жаловалась на синдром беспокойных ног ночью и во время дневных периодов отдыха, отмечаемый в течение последних двух лет. Предварительное лечение агонистом дофамина не привело к облегчению симптомов. Активность креатинкиназы сыворотки была повышена лишь незначительно, до 400 МЕ/л. Состояние пациентки оценивали с помощью диагностического индекса СБН (RLS-DI) (см. Walters et al., Sleep Med 2003; 4 (2): 121-132;). Оценка пациентки по Международной рейтинговой шкале синдрома беспокойных ног (IRLS) составила 36, и, таким образом, был диагностирован тяжелый синдром беспокойных ног. Пациентке была начата терапия ацетил-DL-лейцином в дозе 3 г в сутки в течение первой недели, а затем в дозе 5 г в сутки в течение второй недели. В течение 14 дней на ацетил-DL-лейцине IRLS снизился до 26, а еще через 5 недель IRLS снизился до 9. Прерывание 4 недель лечения после 12 недели лечения увеличило IRLS до 28. Повторное применение лечения снова снизило показатель до 8 через 2 недели. Продолжение лечения в течение более 22 недель стабилизировало показатель IRLS на уровне 8.

Пациент 2

Пациенткой в этом исследовании была 72-летняя женщина с проксимальной слабостью нижних конечностей. У нее был парез сгибателей шеи, медленно прогрессирующий с 48 лет, и 15 лет назад ей поставили диагноз (генетически подтвержденный) миотонической дистрофии 2 типа. После консультации в возрасте 72 лет она не сообщила никаких сенсорных симптомов, но жаловалась на синдром беспокойных ног по ночам и в периоды отдыха днем, возникающий в течение последних восьми лет. Предварительное лечение агонистом дофамина, L-допа, прегабалином и опиоидами не привело к устойчивому облегчению симптомов. Активность креатинкиназы сыворотки была слегка повышена до 300 МЕ/л. Измерения содержания железа и все дополнительные лабораторные исследования показали нормальные результаты. Пациентка была оценена по RLS-DI, и показатель IRLS составил 32, и, таким образом, был диагностирован СБН от умеренной до тяжелой степени. Пациентке была начата терапия ацетил-DL-лейцином в дозе 3 г в сутки в течение первой недели, а затем в дозе 5 г в сутки в течение второй недели. В течение 14 дней приема ацетил-DL-лейцина показатель IRLS снизился до 22, а еще через 5 недель IRLS снизился до 7. Продолжение лечения более 28 недель стабилизировало показатель IRLS на 8.

Пациент 3

Пациентом в этом исследовании был 73-летний мужчина с легкой проксимальной слабостью верхних и нижних конечностей, медленно прогрессирующей с 50 лет. Пациенту был поставлен диагноз (генетически подтвержденный) миопатия Мак-Ардля около 16 лет назад. После консультации в возрасте 73 лет он не сообщил о сенсорных симптомах, но пожаловался на сильную утомляемость и снижение выносливости. Пациент также сообщил о синдроме беспокойных ног в ночное время и в периоды отдыха днем, возникающем в течение последних 12 лет. Предварительное лечение агонистом дофамина, L-допа, прегабалином не давало устойчивого облегчения симптомов. Активность креатинкиназы сыворотки была слегка повышена до 200 МЕ/л; однако за последние 20 лет у пациента было 5 эпизодов рабдомиолиза. Повторные измерения содержания железа и все дополнительные лабораторные исследования показали нормальные значения. Пациент был оценен по RLS-DI, показатель IRLS пациента составил 34, и, таким образом, был диагностирован тяжелый СБН. Пациенту была начата терапия ацетил-DL-лейцином в дозе 3 г в сутки в течение первой недели, а затем в дозе 5 г в сутки в течение второй недели. В течение 21 дня при лечении ацетил-DL-лейцином IRLS снизился до 20, а еще через 10 недель IRLS снизился до 10. Продолжение лечения в течение более 30 недель стабилизировало показатель IRLS на уровне 10. Кроме того, снизилась утомляемость пациента. (Шкала оценки утомляемости: от 9 (минимум) до 63 (максимум)) от 53 до 28.

Пациент 4

Пациенткой в этом исследовании была 59-летняя женщина с симптомами СБН и с СБН неизвестной этиологии. После консультации в возрасте 59 лет она не сообщила никаких сенсорных симптомов, но жаловалась на синдром беспокойных ног ночью и в периоды отдыха днем, отмечавшийся в течение как минимум 15 лет. Предварительное лечение агонистом дофамина, L-допа, прегабалином не принесло устойчивого облегчения. Измерение содержания железа и все дополнительные лабораторные исследования показали нормальные значения. Пациентка была оценена с помощью RLS-DI, и показатель IRLS составил 32, и, таким образом, был диагностирован СБН от умеренной до тяжелой степени. Пациентке была начата терапия ацетил-DL-лейцином в дозе 3 г в сутки в течение первой недели, а затем в дозе 5 г в сутки в течение второй недели. В течение 14 дней при лечении ацетил-DL-лейцином IRLS снизился до 8, а еще через 2 недели IRLS снизился до 6. Продолжение лечения более 4 недель стабилизировало показатель IRLS на уровне 6.

Группа изобретений относится к области медицины и касается лечения синдрома беспокойных ног (СБН). Предлагается применение лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли для лечения СБН или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом, где СБН представляет собой первичный СБН. Предлагается также способ ослабления, подавления или устранения одного или нескольких симптомов СБН у субъекта, нуждающегося в этом, включающий применение терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли у субъекта. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение СБН, в частности уменьшение, подавление или устранение одного или несколько симптомов, связанных с СБН. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Применение лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома беспокойных ног (СБН) или одного или нескольких симптомов, связанных с СБН, у субъекта, нуждающегося в этом, где СБН представляет собой первичный СБН.

2. Применение по п.1, включающее применение у субъекта терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли.

3. Применение по п.1 или 2, где лейцин представляет собой DL-лейцин или ацетиллейцин представляет собой ацетил-DL-лейцин.

4. Применение по любому из пп.1-3, где лейцин или ацетиллейцин имеет энантиомерный избыток L-энантиомера или D-энантиомера.

5. Применение по любому из пп.1-4, включающее применение ацетиллейцина у нуждающегося в этом субъекта в терапевтически эффективном количестве примерно от 1 г до 15 г в сутки, примерно от 1 г до 10 г в сутки, примерно от 1,5 г до примерно 7 г в сутки, примерно от 4 г до примерно 6 г в сутки или примерно от 4 г до 5 г в сутки.

6. Способ ослабления, подавления или устранения одного или нескольких симптомов синдрома беспокойных ног (СБН) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий применение терапевтически эффективного количества лейцина, ацетиллейцина или их фармацевтически приемлемой соли у субъекта.

7. Способ по п.6, где один или несколько симптомов выбраны из ощущений в голени, периодических движений ног во время сна, неприятных ощущений в ногах, позывов к движению, беспокойства, дневной сонливости и нарушений сна.

8. Способ по п.6 или 7, где лейцин представляет собой DL-лейцин или ацетил-лейцин представляет собой ацетил-DL-лейцин.

9. Способ по п.6 или 7, где лейцин или ацетиллейцин имеет энантиомерный избыток L-энантиомера или D-энантиомера.

10. Способ по любому из пп.6-9, где терапевтически эффективное количество составляет примерно от 1 г до 15 г в сутки, примерно от 1 г до 10 г в сутки, примерно от 1,5 г до 7 г на в сутки, примерно от 4 г до 6 г в сутки или примерно от 4 г до 5 г в сутки.