КОМПОЗИЦИЯ СИЛИКОНОВОГО МАСЛА В ВОДЕ, ПРИГОДНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНЪЕЦИРУЕМОГО НАПОЛНИТЕЛЯ И В КАЧЕСТВЕ КАРКАСА ДЛЯ РОСТА КОЛЛАГЕНА Российский патент 2022 года по МПК A61F2/02 A61F2/10 A61F2/12 A61F2/26 A61K8/06 A61K8/73 A61K8/89 A61K8/891 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эмульсии силиконового масла в воде и к способам получения и применения таких композиций в качестве кожного наполнителя.

2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[0002] Существует давняя потребность, как в медицине, так и в косметологии, в разработке материалов и способов для наращивания мягких тканей. Потребность или необходимость такого наращивания может варьироваться и может включать, например: лечение мелких и тонких морщинок лица, морщин и шрамов (таких как постугревые рубцы), реконструкцию мягких тканей, поврежденных в результате травмы (например, устранение грыжи) или болезни; ускорение заживления ран и регенерации тканей; наращивание ткани груди; и увеличение размера мужских половых органов. Ряд материалов и способов лечения для наращивания мягких тканей были доступны по меньшей мере с середины 1900-х годов. Однако многие из таких материалов и способов имеют связанные с ними недостатки.

[0003] Примеры способов лечения включают реконструктивную хирургию, имплантацию протезов и инъекцию различных материалов. Хирургическое вмешательство может использоваться для восстановления или реконструкции ткани и может включать аутотрансплантат, когда ткань берут из одной части собственного тела пациента и пересаживается в другую; или аллотрансплантат, когда ткань получают от другого донора. Например, кадаверные аллотрансплантаты из кости часто используются в стоматологических процедурах, в том числе при наращивании челюстной кости. Хирургическое вмешательство также можно использовать для реконструкции ткани и для установки имплантатов и протезов. Примеры имплантатов и протезов включают устройства, изготовленные из синтетических материалов, таких как силикон, полиэтилен и политетрафторэтилен (примером которого является Gore-Tex), и устройства из материалов полученных натуральным способом, таких как бесклеточная дермальная матрица (также известная как «ADM»), коллаген, кадаверная кость и части тканей животного происхождения, такие как свиные и бычьи сердечные клапаны.

[0004] Наряду с хирургическими методами применялись инъекционные техники, в которых использовали иглы или канюли различных диаметров, для инъекции пациентам таких материалов, как силиконовое масло, коллаген, гиалуроновая кислота (анионный несульфатированный гликозаминогликан, широко распределенный по всем соединительным, эпителиальным и нервным тканям), аутологичный жир (жир, полученный от этого же пациента), гидроксиапатит кальция, поли-L-молочная кислота, полиметилметакрилат и ботокс в виде ботулотоксина типа А. Признано, что инъекции ботокса технически не используют для наращивания ткани, а скорее применяют для обеспечения эффектов таких инъекций за счет блокировки сигналов от нервов к мышцам, что может способствовать расслаблению и сглаживанию морщин лица. См., например, Jones, D., Semipermanent and Permanent Injectable Fillers, Dermatol Clin 27 (2009) 433-444. Однако каждый из перечисленных материалов имеет свои собственные специфические свойства, продолжительность лечения и побочные эффекты. Некоторые материалы, такие как коллаген и аутологичный жир, обычно являются временными и подвергаются резорбции и требуют проведения повторных лечебных процедур через регулярные промежутки времени. Другие лечебные материалы, такие как силиконовое масло, обычно являются более долговременными и не разрушаются так легко. Кроме того, такие материалы, как силиконовые масла, по-видимому, стимулируют у пациента продуцирование собственного коллагена, что дополнительно способствует наращиванию большего объема более натуральной ткани, наполнению и эффекту долговременности. Были описаны такие кожные наполнители, как сшитый декстран и полиметилметакрилат (РММА). Однако, по-видимому, отсутствует информация о долгосрочной эффективности такого материала в отношении увеличения размера полового члена. См. Yang Y. с соавторами, Tolerability and Efficacy of Newly Developed Penile Injection of Cross-linked Dextran and Polymethyacrylate Mixture on Penile Enhancement, Int. J. Import. Res., 2013, 25(3), 99-103.

[0005] Согласно настоящему изобретению было понятно, что для эффективного наращивания мягких тканей было бы крайне желательно стимулировать продуцирование высококачественного коллагена. Коллаген представляет собой основной структурный белок во внеклеточном пространстве в различных соединительных тканях человека и животных. В качестве основного компонента соединительной ткани, он является наиболее распространенным белком у млекопитающих, составляя примерно от 25% до 35% относительно содержания белка во всем организме. В зависимости от степени минерализации коллагеновая ткань может быть эластичной или жесткой. Одна молекула коллагена, также называемая тропоколлагеном, является компонентом, применяемым для образования более крупных коллагеновых агрегатов, таких как фибриллы. Такие агрегаты расположены в различных комбинациях и концентрациях и обеспечивают разнообразные свойства ткани.

[0006] В зависимости от области тела человека, подвергаемого лечению, было бы крайне желательно стимулировать выработку нового коллагена, который преимущественно образуется и располагается в виде однородных гладких слоев. Образование такого однородного и гладкого коллагена было бы особенно желательным в хорошо видимых или чувствительных областях тела, таких как лицо, грудь или мужские гениталии. В других случаях, например, для хирургической реконструкции и при применениях, связанных с заживлением ран, важными характеристиками являются структурная целостность и прочность при растяжении. Конкретный случай, при котором такие структурные и прочностные свойства являются важными, относится к устранению грыжи, поскольку при таком устранении имеет место постоянное значительное механическое воздействие. Соответственно, также было бы крайне желательно обеспечить композиции и способы, позволяющие тщательно регулировать количество, структуру и качество продуцируемого коллагена в зависимости от применения и искомого результата.

[0007] Некоторые типы силиконовых масел при подходящей доставке потенциально могут стимулировать выработку коллагена. Однако для обеспечения подходящего продуцирования коллагена медик или практикующий врач не могут просто поместить или инъецировать силиконовое масло в ткань-мишень пациента.

[0008] Разработка силиконовых масел и их применение в медицинских и косметических процедурах имеет долгую и сложную историю. См., например, Chasan, P., The History of Injectable Silicone Fluids for Soft-Tissue Augmentation, Plastic and Reconstructive Surgery, Volume 120, Number 7, pp.2034-2040, December 2007. Первые полидиметилсилоксаны были синтезированы в 1930-х годах. В общем случае полидиметилсилоксаны можно описать химической формулой СН₃[Si(СН₃)₂O]_nSi(СН₃)₃, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH₃)₂] звеньев. Полидиметилсилоксаны имеют множество промышленных применений, включая их использование в качестве смазок, противовспенивателей и гидравлических жидкостей. В последние годы силиконовые масла нашли свое применение в средствах личной гигиены, таких как кондиционеры для волос и кожи, благодаря своим основным свойствам и ощущению гладкости. См., например, патенты США №№4960764 и 5300286.

[0009] Самое раннее применение силиконов для наращивания ткани восходит по меньшей мере ко времени Второй мировой войны, когда некоторым женщинам в Японии делали инъекции силиконового масла для увеличения объема груди. Более контролируемое медицинское применение инъецируемых силиконов относится к 1965 году, когда компания Dow Corning получила разрешение на исследование своего силиконового масла, MDX 4-4011, на пациентах по показаниям, включающим лечение морщин и постугревых рубцов. Другие исследования проводились с применением силиконовых масел для наращивания ткани. Однако существует недостаток строгих научных данных, и поступали сообщения о различных побочных эффектах. Такие побочные эффекты включают рубцевание, образование гранулем и узелков, воспаление и миграцию силиконового масла к конечностям или скопление силиконового масла в конечностях, таких как ноги. Образование гранулем представляет собой воспалительную реакцию, при которой иммунная система пытается отгородиться от веществ, которые она воспринимает как чужеродные, но не способна удалить их. Из многих исследований трудно определить, было ли само силиконовое масло, содержащиеся в нем возможные загрязняющие вещества или примеси, метод инъектирования или количество использованного силиконового масла ответственно/ответственны за побочные эффекты. Однако силиконовые масла нашли успешное применение в офтальмологии в качестве внутриглазных тампонад (то есть в качестве пробок или тампонов) для лечения отслоения сетчатки. См., например, Vaziri, K. С соавторами, Tamponade in the surgical management of retinal detachment, Clinical Ophthalmology 2016:10, pp.471-476.

[0010] Для минимизации побочных эффектов при применении инъекций силиконового масла для наращивания мягких тканей были предприняты попытки использовать более высокоочищенные силиконовые масла и минимизировать количество инъекций в любой данной области ткани. В настоящее время силиконовое масло клинически используется для наращивания мягких тканей губ и носогубных складок, а также для коррекции неровностей щеки и носа.

[0011] В литературе сообщается о микрокапельном методе, при котором очень небольшие количества (от 0,01 мл до 0,03 мл) силиконового масла инъецируют подкожно в нужный участок тела с интервалами от 2 до 10 мм с применением пунктурной техники или до примерно 1 мл инъецируют методом туннелизации или веерным методом. Однако точная инъекция небольших количеств силиконового масла может быть трудоемкой, и конечный результат в значительной степени зависит от квалификации и представлений практикующего врача. Также имеются сообщения о применении такого метода для увеличения мужских половых органов. См., например, Urol. Ann. 2012 Sep-Dec; 4(3): 181-186.doi: 10.4103/0974-7796.102672 PMCID: PMC3519113. Low-grade liquid silicone injections as a penile enhancement procedure: Is bigger better? Ramesh Sasidaran, Mohd AN Mat Zain, and Normala Hj Basiron. Даже в указанных случаях количества инъецируемого силиконового масла на одно место инъекции все еще относительно велики, и обеспечение однородности, необходимой для стимуляции и продуцирования высококачественного коллагена, может быть трудной задачей, что, таким образом, приводит к образованию бугристого узловатого рельефа, который был бы крайне нежелателен в области полового члена. Кроме того, из-за подкожного пространства и очень тонкой дермы было бы противопоказано инъецировать кожу полового члена с помощью микрокапельного метода.

[0012] Еще одно осложнение усугубляет проблемы, связанные с инъекциями силикона, из-за фагоцитоза, в результате которого чужеродные вещества удаляются иммунной системой организма, то есть фагоцитами. Соответственно, если силиконовые капли слишком малы по размеру, то есть составляют менее примерно 30 микрон в диаметре, силиконовое масло, вероятно, не будет эффективным, поскольку фагоциты будут фагоцитировать или поглощать силиконовое масло прежде, чем может начаться стимулирование продуцирования коллагена. Следовательно, доставка подходящего типа силиконового масла, с правильным фракционным составом капель и с подходящим распределением и временем пребывания, все перечисленные показатели могут быть важными факторами для стимулирования эффективного продуцирования коллагена.

[0013] Fulton с соавторами «The optimal filler: immediate and long-term results with emulsified silicone (1,000 centistokes) with cross-linked hyaluronic acid.». Journal of drugs in dermatology: JDD 11.11 (2012): 1336-1341 описывает применение эмульсий силиконового масла в воде, содержащих гиалуроновую кислоту, в качестве инвестируемых наполнителей для лицевой имплантации.

[0014] Несмотря на описанные выше разработки, существует потребность в разработке безопасных и эффективных композиций и способов, обеспечивающих постоянное наращивание мягких тканей и, в частности, наращивание более деликатных и проблемных участков, таких как мужские гениталии. Предпочтительно, если такие композиции и способы будут обеспечивать средства стимулирования ткани-мишени продуцировать достаточные количества высококачественного коллагена для постоянного достижения требуемого результата.

[0015] Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в него в полном объеме посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Первый аспект настоящего изобретения относится к композиции наполнителя, содержащей: (а) от 1% до 80% силикона с вязкостью по меньшей мере 12500 сантистокс (сСт); (b) от 20% до 99% воды; и (с) от 0,005% до 10% загустителя, при этом указанная композиция наполнителя представляет собой фармацевтически приемлемую эмульсию, силикон диспергирован в воде в виде капель, средний диаметр которых составляет 2000 микрон или менее, и загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.

[0017] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон представляет собой масло, вязкость силикона составляет от 12500 до 30000 сСт, эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло в воде» и средний диаметр силиконовых капель составляет от 30 микрон до 2000 микрон.

[0018] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель при подкожной имплантации является достаточно биологически разлагаемым, так что временный каркас растворяется через от 14 до 28 дней.

[0019] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр капель составляет более 100 микрон.

[0020] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой ингредиент, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, коллагена и их смесей.

[0021] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.

[0022] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту, при этом загуститель сшивают с 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.

[0023] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую со степенью модификации от 0,1 до 0,9.

[0024] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вязкость указанной композиции наполнителя составляет от 12500 сСт до 20000000 сСт.

[0025] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, фторированных полисилоксанов, диметиконола и силиконовых полиэфиров.

[0026] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит полидиметилсилоксан с вязкостью 12500 сСт.

[0027] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло составляет от 20% до 50% относительно композиции наполнителя.

[0028] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вода составляет от 50% до 80% относительно композиции наполнителя.

[0029] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель составляет от 0,01% до 1% относительно композиции наполнителя.

[0030] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя дополнительно содержит по меньшей мере один ион, выбранный из группы, состоящей из: до 154 ммоль/л ионов натрия; до 154 ммоль/л ионов хлорида; до 28 ммоль/л ионов лактата; до 4 ммоль/л ионов калия; и до 1,5 ммоль/л ионов кальция.

[0031] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя является эффективной в отношении стимулирования образования коллагеновой матрицы, закрепляющей силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса.

[0032] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя по меньшей мере 1% силиконовых капель имеют диаметр от 0,01 до 5 микрон.

[0033] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 микрона до 5 микрон.

[0034] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон включает сшитый силикон, при этом вязкость силикона составляет от 100 до 20000000 сСт.

[0035] Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции наполнителя согласно настоящему изобретению, включающему стадии:

(i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии: (а) обеспечения силиконового масла, которое является по существу стерильным и по существу не содержит пироген; (b) смешивания силиконового масла с 1-5 объемами стерильной воды для инъекций в течение от 4 до 6 минут со скоростью от 1200 до 1500 об/мин; (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на нижнюю водную фазу и верхнюю силиконовую фазу; (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы; и (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла по меньшей мере один раз с получением фазы силиконового масла;

(ii) получения раствора загущенной водной фазы, включающего стадии: (а) растворения при перемешивании загустителя в стерильном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды для инъекций, физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, с получением раствора загущенной водной фазы; (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы; и (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы; и

(iii) получения эмульсии силиконового масла в воде путем объединения при перемешивании от 35 до 45 частей по объему фазы силиконового масла с от 55 до 65 частями по объему раствора загущенной водной фазы с получением эмульсии силиконового масла в воде.

[0036] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения стерильный растворитель содержит сшивающий агент, образующий в загустителе поперечные связи.

[0037] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения сшивающий агент представляет собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.

[0038] Третий аспект настоящего изобретения относится к способу наращивания мягких тканей, включающему подкожное инъецирование пациенту композиции наполнителя согласно настоящему изобретению.

[0039] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей объем от 5 до 100 мл или от 20 до 60 мл инъецируют в одно место инъекции при однократном введении.

[0040] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композиция наполнителя стимулирует рост коллагена; загуститель образует временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями; и коллагеновая матрица закрепляет силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса растворяется в течение от 14 до 28 дней.

[0041] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в пенис или мошонку для увеличения размера пениса или мошонки.

[0042] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей морщину или углубление на лице или теле заполняют предложенной композицией наполнителя.

[0043] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей шрам устраняют.

[0044] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей грыжу устраняют.

[0045] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в грудь для увеличения объема груди.

[0046] Эти и другие аспекты изобретения подробно раскрыты в описании, приведенном в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0047] Автор изобретения неожиданно обнаружил, что композиции и способы согласно настоящему изобретению можно использовать для стимулирования роста коллагена и обеспечения временного каркаса для роста коллагеновой матрицы между силиконовыми каплями. В отличие от известного уровня техники композиции и способы согласно настоящему изобретению особенно полезны для наполнения мягкой ткани способом, обеспечивающим однородность, гладкость, долговечность и хорошую структурную целостность. Настоящее изобретение можно использовать для наращивания мягких тканей, восстановления мягких тканей и/или устранения рубцов, при этом указанное изобретение особенно хорошо подходит для увеличения размера пениса и увеличения размера мошонки.

[0048] Определения

[0049] Термин «дисперсия» обозначает систему, в которой мелкие частицы или капли распределены или «диспергированы» в непрерывной фазе, такой как вода. Дисперсию можно классифицировать различными способами, в том числе по размеру частиц, независимо от того, происходит осаждение или нет, или присутствию броуновского движения. Типичным примером дисперсии являются чернила на водной основе. В настоящем изобретении композиции обычно представляют собой силиконовые масла, диспергированные в водной фазе, которые можно назвать эмульсией силиконового масла в воде.

[0050] В настоящем документе термин «эмульсия» обозначает смесь двух или более жидкостей, которые обычно не смешиваются. Эмульсии являются частью более общего класса двухфазных систем, называемых коллоидами. Примером эмульсии является эмульсия типа ««масло в воде»» («м/в»), в которой масляная фаза диспергирована в непрерывной водной фазе. Типичным примером эмульсии является молоко. В настоящем изобретении композиции также могут быть в форме эмульсий «масло в воде», в которых масляная фаза представляет собой силиконовое масло (то есть в форме «эмульсии типа силиконовое масло в воде»).

[0051] В настоящем документе термин «вязкость» используют в его стандартном смысле как меру сопротивления жидкости постепенной деформации под действием напряжения при сдвиге или напряжения при растяжении. Указанный термин используют более неформальным образом как концепцию толщины жидкости. Вязкость жидкости можно привести в виде динамической, то есть абсолютной, вязкости или кинематической вязкости. Динамическая вязкость жидкости обычно указывается в сантистоксах (сСт) и относится к сопротивлению жидкости сдвиговым потокам, когда соседние слои движутся параллельно друг другу с разными скоростями. Кинематическая вязкость жидкости обычно указывается в сантипуазах (сП) и представляет собой отношение динамической вязкости к плотности жидкости. Например, силиконовая жидкость с динамической вязкостью 1000 сСт и плотностью 0,90 г/мл будет иметь кинематическую вязкость 1111,11 сП [а именно 1000 сСт, деленных на 0,90 г/мл].

[0052] В настоящем документе применение для описания материала выражения «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал подходит для использования в контакте с тканями людей и более низших животных без проявления чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением риск/польза.

[0053] В настоящем документе применение для описания материала термина «биологически разлагаемый» означает, что указанный материал разлагается при имплантации человеку-хозяину или более низшему животному.

[0054] В настоящем документе все проценты и соотношения, если не указано иное, приведены по массе. Также признается, что в некоторых случаях полезно и удобно описывать композиции в расчете на объем.

[0055] Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах без отклонения от сущности или его принципиально важных характеристик. Приведенные выше варианты реализации следует считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, описанное в настоящем документе. В различных вариантах реализации настоящего изобретения, таких как, например, композиции и способы согласно настоящему изобретению, при использовании термина «содержит» также предполагается в других вариантах реализации, что настоящее изобретение состоит по существу или состоит из указанных вариантов реализации. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий является несущественным при условии, что изобретение остается работоспособным. Кроме того, в некоторых случаях две или более стадий или действий могут быть выполнены одновременно.

[0056] В описании настоящего изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно используется специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае воникновения противоречий настоящее описание будет иметь преимущественное право.

[0057] Кроме того, следует признать, что в некоторых случаях композиция может быть описана как состоящая перед смешиванием из компонентов, поскольку при смешивании некоторые компоненты могут дополнительно взаимодействовать или превращаться в дополнительные вещества.

[0058] Композиции согласно настоящему изобретению

[0059] Композиции согласно настоящему изобретению особенно применимы в качестве наполнителей мягких тканей, стимулирующих продуцирование высококачественного коллагена, который является однородным, гладким, долговечным и имеет хорошую структурную целостность. Указанные композиции содержат силиконовое масло, воду и загуститель.

[0060] Силиконовое масло

[0061] Жидкий инъекционный силикон (LIS) использовался в качестве наполнителя мягких тканей для целого ряда атрофий кожи и подкожных тканей. Среди средств для наращивания мягких тканей он отличается своей относительной стойкостью, универсальностью и соотношением стоимости и пользы. Тем не менее, жидкий силикон также можно выделить как один из наименее устойчивых наполнителей, требующих для достижения оптимальных результатов большого опыта и точных методов инъецирования.

[0062] Силиконовые масла, используемые в настоящем изобретении для стимуляции выработки коллагена, выбирают из полидиметилсилоксанов, фторированных полисилоксанов, диметиконола, силиконовых простых полиэфиров и их смесей. Полидиметилсилоксаны, также известные как диметиконы, в общем случае можно описать химической формулой СН₃[Si(СН₃)₂O]_nSi(СН₃)₃, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH3)2] звеньев. Силиконовые масла могут быть сшитыми (в частности, при более высоких вязкостях) или не сшитыми.

[0063] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 1% до примерно 80%, согласно другим вариантам реализации от примерно 5% до примерно 60% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 20% до примерно 50% по массе силиконового масла.

[0064] Как правило, силиконовое масло должно иметь вязкость более 1000 сантистокс (сСт). Вязкость силиконового масла предпочтительно составляет от 1500 до 30000 сСт или от 5000 до 20000 сСт. Согласно некоторым вариантам реализации вязкость силиконового компонента в предложенной композиции составляет более 30000 сСт. Когда силиконовый компонент имеет вязкость более 100000 сСт (например, от 100000 до 12000000 сСт), его, строго говоря, описывают как гель. Имеются диапазоны динамической вязкости, которые могут быть конвертированы в соответствующие диапазоны кинематической вязкости путем деления на плотность конкретного силиконового масла.

[0065] Примеры силиконовых масел, в частности применимых в настоящем изобретении, включают полидиметилсилоксаны, которые обычно классифицируют с помощью идентификационного номера CAS 63148-62-9. Некоторые коммерчески доступные полидиметилсилоксаны включают следующие материалы.

[0066] ADATO Sil-OI-Silicone Oil, также известный как ADATO SIL-OL 5000 - код продукта ES-5000S, можно приобрести в компании Bausch & Lomb, Рочестер, Нью-Йорк 14609. Указанный материал описывают как прозрачную маслянистую жидкость с вязкостью от 5000 до 5900 сантипуаз (сП) при 25°С и удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,913 при 25°С. Согласно некоторым источникам силиконовое масло с вязкостью 5000 сП будет иметь приблизительную молекулярную массу примерно 50000.

[0067] Другие полидиметилсилоксановые материалы включают различные силиконовые жидкости Dow Corning®, такие как медицинские жидкости Dow Corning. Однако некоторые из указанных материалов обычно имеют более низкую вязкость и являются менее желательными для применения в настоящем изобретении. Жидкости Dow Corning с предпочтительными физическими свойствами включают: медицинскую жидкость Dow Corning 360, 12500 сСт, с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С, и медицинскую жидкость Dow Corning 360,1000 сСт, также с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С.

[0068] Загуститель

[0069] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 0,005% до примерно 10%, согласно другим вариантам реализации от примерно 0,0075% до примерно 5% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 0,01% до примерно 1% по массе загустителя. В настоящем изобретении подходящими загустителями обычно являются полимерные загустители. Некоторые из таких загустителей могут быть описаны как гидрофильные гелеобразующие средства или в общем случае могут быть описаны как водорастворимые или коллоидно водорастворимые полимеры и включают гиалуроновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу (целлюлозную камедь), простые эфиры целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гуаровую камедь, гидроксипропилгуаровую камедь и ксантановую камедь. Другие материалы включают кроскармеллозу натрия, представляющую собой внутренне сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, и альгиновую кислоту, также называемую альгин или альгинат, представляющую собой анионный полисахарид, который можно получить из бурых водорослей (морских водорослей).

[0070] Согласно некоторым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, загуститель или используемое гелеобразующее средство представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Карбоксиметилцеллюлозу можно использовать либо в той форме, в которой ее поставляют (не сшитой), либо ее можно сшить с помощью подходящего сшивающего агента, неограничивающим примером которого является 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир. (BDDE). Согласно таким вариантам реализации, в которых требуется сшитая карбоксиметилцеллюлоза, сшивающий агент, то есть BDDE, используют на уровне от 0,05% до 7% по массе, согласно другим вариантам реализации от 0,075% до 2% по массе и согласно дополнительным вариантам реализации примерно 0,1 по массе относительно массы композиции.

[0071] Еще другие загустители или гелеобразующие материалы включают сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата и карбоксивиниловые полимеры, продаваемые компанией В. F. Goodrich Company под торговой маркой смолы Carbopol. Такие смолы состоят по существу из коллоидно водорастворимого сшитого полимера полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты, сшитого с помощью сшивающего агента в количестве от 0,75% до 2,00%, такого как, например, полиаллилсахароза или полиаллилпентаэритритол. Примеры включают Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 и Carbopol 981. Carbopol 934 представляет собой водорастворимый полимер акриловой кислоты, сшитый с помощью примерно 1% полиаллилового эфира сахарозы, содержащего в среднем примерно 5,8 аллильных групп на каждую молекулы сахарозы. Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются гидрофобно-модифицированные сшитые полимеры акриловой кислоты, обладающие амфипатическими свойствами, доступные под торговым наименованием Carbopol 1382, Carbopol 1342 и Pemulen TR-1 (обозначение CTFA: акрилаты/10-30 алкилакрилатный кросполимер). Комбинация сшитого полимера на основе полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты и гидрофобно модифицированного сшитого полимера акриловой кислоты также является подходящей и предпочтительной для применения в настоящем изобретении. Гелеобразующие агенты, применяемые в настоящем изобретении, являются особенно ценными с точки зрения обеспечения превосходных характеристик стабильности, как при нормальных, так и при повышенных температурах.

[0072] Согласно некоторым вариантам реализации загуститель может содержать коллаген, модифицированный для растворения in vivo в течение требуемого периода времени (например, от 14 до 36 дней). Например, коллаген может быть частично или полностью гидролизован для более быстрого растворения и может быть сшит для уменьшения скорости его растворения.

[0073] Вода

[0074] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от 20 до 99%, согласно другим вариантам реализации от 30 до 95% и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 до 80% по массе воды. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения может быть удобным определять содержание воды в расчете на объем. В таких случаях применимое количество воды или всего водного раствора должно составлять примерно 60 мл (куб. см) воды на примерно 40 мл силиконового масла.

[0075] Кроме того, точный уровень воды в указанных композициях также будет зависеть от того, какие другие дополнительные компоненты включены. Вода, применяемая в настоящем изобретении, должна практически не содержать примеси, патогенные микроорганизмы и пирогены, а также иметь достаточно высокую степень чистоты и качество, подходящее для медицинского применения, например, представлять собой стерильную воду для инъекций.

[0076] Дополнительные компоненты

[0077] Композиции согласно настоящему изобретению могут включать дополнительные компоненты, в том числе, например, соли, сахара, буферные растворы, спирты, консерванты, антиоксиданты и поглотители УФ-излучения. Точные количества и выбранные материалы могут быть определены специалистом в области технологии изготовления лекарственных препаратов для получения состава с требуемыми характеристиками.

[0078] Дополнительные компоненты могут включать растворители, такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль; стабилизаторы, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и лимонная кислота; противомикробные консерванты, такие как бензиловый спирт; метилпарабен и пропилпарабен; антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); буферные средства, такие как лимонная кислота/цитрат натрия, битартрат калия, битартрат натрия, уксусная кислота/ацетат натрия, малеиновая кислота/малеат натрия, гидрофталат натрия, фосфорная кислота/дигидрофосфат калия, фосфорная кислота/динатрия гидрофосфат; и регуляторы тоничности, такие как хлорид натрия, маннитол и декстроза. Точные уровни дополнительных компонентов обычно будут составлять менее примерно 1% от общей массы композиции, но могут меняться в зависимости от требуемой конечной композиции и заданных физических и физиологических свойств.

[0079] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления нормального солевого раствора, который является изотоничным и имеет осмоляльность клетки млекопитающего, в частности клетки человека. Обычный солевой раствор содержит примерно 154 ммоль/л ионов натрия и примерно 154 ммоль/л ионов хлорида. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен нормальному солевому раствору. Нормальный солевой раствор имеет рН примерно 5.

[0080] Согласно еще другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления раствора Рингера, в частности, лактированного раствор Рингера, который изотоничен крови человека, совместим с тканями человека и подходит для инъекций. Лактированный раствор Рингера содержит примерно 130 ммоль/л ионов натрия, примерно 109 ммоль/л ионов хлорида, примерно 28 ммоль/л ионов лактата, примерно 4 ммоль/л ионов калия и примерно 1,5 ммоль/л ионов кальция. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен лактированному раствору Рингера. Лактированный раствор Рингера имеет рН примерно 6,5.

[0081] Физические параметры

[0082] В общем случае композиции согласно настоящему изобретению будут иметь физические параметры, оптимизированные для обеспечения физических характеристик указанных композиций, а также их безопасности и эффективности.

[0083] Вязкость композиций

[0084] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь подходящую вязкость, чтобы их можно было легко инъектировать с помощью шприца подходящего калибра, обычно от 14 до 18-го калибра, причем особенно удобным является шприц 18-го калибра. Подходящие диапазоны вязкости составляют по меньшей мере 1500 сСт или от 1500 сСт до 20000000 сСт, согласно другим вариантам реализации от 1500 сСт до 100000 сСт, и согласно дополнительным вариантам реализации от 5000 сСт до 30000 сСт.

[0085] Диапазон рН и тоничность композиций

[0086] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь рН и тоничность, физиологически совместимые с тканью субъекта, в которую должен быть инъецирован указанный материал, чтобы, тем самым, минимизировать неприятные ощущения и возможность повреждения ткани. Подходящие диапазоны рН составляют от примерно 4,5 до примерно 7. В общем случае тоничность композиций должна быть изотонична крови человека или человеческой клетке. Подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе физиологического солевого раствора, как описано выше. Другая подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе лактированного раствора Рингера, как описано выше.

[0087] Размер капель

[0088] Важно, чтобы размер силиконовых капель в композиции находился в соответствующих диапазонах для обеспечения стимуляции образования достаточно высококачественного коллагена с требуемыми свойствами. Композиции согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы они содержали диспергированные силиконовые капли с требуемым фракционным составом. Как обсуждалось выше, капли, которые либо слишком большие, либо слишком маленькие, являются нежелательными, при этом предпочтительным является равномерное распределение капель по размеру. Размер диспергированных силиконовых капель можно определить с помощью микроскопии и других методов, доступных специалисту в данной области техники. Размер капель может быть представлен в виде среднего или усредненного размера и может быть приведен с распределением фракционного состава. Средний диаметр силиконового масла в композициях, подходящих для применения в настоящем изобретении, составляет от 30 микрон до 2000 микрон, согласно другим вариантам реализации от 40 микрон до 200 микрон и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 микрон до 100 микрон. Согласно определенным вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет более 100 мкм.

[0089] Согласно некоторым вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 до 5 микрон, или существенная часть всей совокупности силиконовых капель находится в диапазоне от 0,01 до 5 микрон. Предполагается, что капли в таком диапазоне помогут вызвать дополнительное образование коллагена за счет химической реакции на раздражение, подобно тому, как происходит, когда тетрациклин или тальк помещают во внутриплевральное пространство, чтобы вызвать плевродез. См., например, Fentiman с соавторами (1986). «А comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusion secondary to breast сапсег». European journal of cancer & clinical oncology. 22. 1079-81. Предполагается, что эффективная химическая реакция образования коллагена будет вызвана композицией согласно настоящему изобретению, содержащей силиконовые капли с диаметром от 0,01 до 5 микрон, при этом указанные капли составляют 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% или 100% от всей совокупности силиконовых капель в композиции.

[0090] Стабильность и способность композиции к биологическому разложению

[0091] Композиции согласно настоящему изобретению должны обладать подходящей стабильностью, в том числе стабильностью при хранении, стабильностью при применении и инъекции, а также стабильностью после инъекции. Согласно некоторым вариантам реализации желательно заморозить композиции, предназначенные для хранения. В общем случае было бы желательно иметь композиции, которые можно хранить в течение до примерно 45 дней, после чего могут потребоваться дополнительные испытания физической и химической стабильности согласно FDA (Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США). Когда продукт заморожен, то его размораживают перед применением. В общем случае согласно FDA требуется, чтобы сложные продукты были использованы в пределах 72 часов после приготовления или размораживания.

[0092] Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно являются биологически разлагаемыми при имплантации человеку или другому более низшему животному. В частности, загущающий компонент композиции выбирают таким образом, чтобы он разлагался (например, растворялся) при имплантации хозяину, чтобы обеспечить тканям хозяина (в том числе образующемуся коллагену) все больший доступ к силиконовым каплям с течением времени. Таким образом, предложенная композиция обеспечивает временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.

[0093] Время, затраченное на растворение каркаса, можно регулировать посредством выбора загустителя. Каркас предпочтительно растворяется через от 7 до 70 дней или от 10 до 36 дней или от 14 до 28 дней. Временный интервал от 14 до 28 дней является наиболее предпочтительным для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки с учетом необходимости избежания сексуальной активности, включая физическую стимуляцию увеличенных участков, до тех пор, пока каркас не растворится.

[0094] Скорость биологического разложения загустителя можно регулировать, например, путем выбора загустителя, регулировки длины цепи загустителя и регулировки степени сшивания загустителя. Долговечные высокосшитые загустители, такие как JUVEDERM и RESTYI-ANE, приведут к образованию каркасов, которые растворяются слишком медленно для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки. С другой стороны, если загуститель растворяется слишком быстро, силиконовые капли будут слипаться и образуются крупные комки, способность к перемещению увеличится и будет образовано меньшее количество общего коллагена. Предпочтительно, когда образуется много маленьких силиконовых капель, окруженных коллагеном, а не одна большая силиконовая капля, окруженная коллагеном, поскольку количество коллагена, образующегося вокруг маленьких силиконовых капель, будет в целом намного больше.

[0095] Способ получения композиции

[0096] Композиции согласно настоящему изобретению получают путем применения следующей общей процедуры, хотя предполагаются и другие варианты реализации. В общем случае дисперсии силиконового масло в воде приготавливают путем раздельного получения силиконовой фазы и водной фазы, а затем объединения указанных фаз путем подходящего смешивания. Такие процессы включают общие стадии

[0097] (i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии:

[0098] (а) стерилизации и депирогенизации образца силиконового масла до тех пор, пока он по существу не простерилизуется и не будет содержать пироген;

[0099] (b) смешивания полученного образца стерильного и не содержащего пироген силиконового масла с от примерно равного объема до примерно четырех-пяти объемов стерильной воды для инъекций в течение примерно 5 минут при скорости вращения примерно от 1200 до 1500 об/мин,

[00100] (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на две фазы,

[00101] (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы (для удаления молекул с более низкой молекулярной массой, образующихся при производстве силиконового масла, и, таким образом, значительного уменьшения потенциальной химической токсичности и/или аллергических реакций под действием силиконового масло),

[00102] (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла один или более дополнительных раз,

[00103] (ii) получения загущенной водной фазы, включающего стадии:

[00104] (а) растворения загустителя в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном из физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с образованием раствора загущенной водной фазы,

[00105] (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы,

[00106] (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы,

[00107] и,

[00108] (iii) получения дисперсии силиконового масла в воде, включающего стадии:

[00109] (а) добавления приблизительно 40 объемных частей фазы силиконового масла к приблизительно 60 объемным частям загущенной водной фазы при перемешивании с образованием дисперсии силиконового масла в воде.

[00110] Описанную выше процедуру можно легко модифицировать для включения сшивающего агента для загустителя путем выполнения альтернативного варианта стадий (а)-(с) стадии (ii), описанной выше, в соответствии со стадиями (а)-(d):

[00111] (ii) получения сшитой загущенной водной фазы, включающего стадии:

[00112] (а) растворения сшивающего агента в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с получением раствора сшивающего агента,

[00113] (b) растворения загустителя в растворе сшивающего агента с образованием раствора загущенной водной фазы,

[00114] (с) стерилизации раствора загущенной водной фазы,

[00115] (d) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы.

[00116] Способ лечения

[00117] Композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена у млекопитающих, нуждающихся в этом, и, в частности, у людей. Стимуляцию коллагена можно применять для обеспечения различных способов лечения или косметических эффектов, некоторые неограничивающие примеры которых включают: стимуляцию продуцирования коллагена для увеличения полового члена или мошонки; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения или сглаживания целлюлита; стимуляцию продуцирования коллагена для устранения рубцов; или стимуляцию продуцирования коллагена для устранения грыжи. Другие неограничивающие варианты применения включают: стимуляцию продуцирования коллагена для улучшения тела или лица, дополнительными примерами которого являются изменение формы носа, ушей, подбородка, щек, окологлазничных областей, лба, обвислой шеи; восстановление или увеличение грудной или брюшной мускулатуры; увеличение ягодиц; наполнение или минимизацию дефектов в виде вогнутой поверхности кожи, увеличение груди; омоложение рук; изменение формы стоп - в частности, утолщение нижней части стоп; внутрисуставное лечение суставов; восстановление тканей или восстановление после повреждения; заживление ран, например, от ожогов или других травм; ускорение заживления и введение протезов и имплантатов; и меж- или внутриплевральное лечение таких состояний, как отек.

[00118] Перечисленные способы стимуляции коллагена включают осторожную инъекцию требуемого объема эмульсии силиконового масла в воде в ткань-мишень. Для таких инъекций обычно используют иглы или канюли от 14 до 32-го калибра. Инъекцию можно сделать субдермально (внутрикожно) или подкожно, причем в общем случае подкожная инъекция является предпочтительной. Объем эмульсии силиконового масла в воде будет варьироваться в зависимости от ткани, подвергаемой лечению, и концентрации силиконового масла в эмульсии. Ниже приведены некоторые неограничивающие примеры объемов силиконового масла: от примерно 5 до примерно 80 куб. см (см³ или мл) или от 20 до 60 куб. см для тела полового члена, от примерно 50 до примерно 150 куб. см для мошонки и от примерно 200 до примерно 2000 куб. см для ягодиц.

[00119] ПРИМЕРЫ

[00120] В следующих примера дополнительно описаны и продемонстрированы варианты реализации, лежащие в пределах объема настоящего изобретения. Указанные примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны его многие варианты, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.

[00121] Примеры 1-12

[00122] В примерах, описанных ниже в таблице 1, композиции силиконового масла инъецировали в тело полового члена группы мужчин с применением следующей методики.

[00123] Для инъецирования композиции силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена использовали канюлю 18-го калибра. Через кожу тела полового члена был сделан порт путем поверхностного протыкания кожи иглой 18-го калибра вдоль бокового среднего участка тела полового члена. После создания порта через него вставляли канюлю 18-го калибра и инъецировали композицию силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена. Композицию силиконового масла инъецировали через канюлю с помощью шприца объемом 10 куб. см, прикрепленного к канюле. Шприц отсоединяли от канюли, повторно загружали дополнительной порцией композиции силиконового масла и снова подсоединяли к канюле для дополнительной инъекции, при необходимости, с целью обеспечения требуемого объема композиции у пациента.

[00124] Композиция равномерно распределялась по всему подкожному пространству тела полового члена, включая всю дорсальную, боковую и вентральную поверхности. Учитывая, что использовалась канюля (имеющая тупой кончик), была возможна значительная свобода перемещения, поскольку ткань не подвергалась разрезанию и повреждению острым концом иглы. Поэтому рекомендуется не использовать иглу для первоначального размещения композиции, а применять канюлю с тупым кончиком.

[00125] После первой обработки наполнителем и последующего образования коллагена применение только канюли не является оптимальным с точки зрения размещения наполнителя и клинических результатов. После первой обработки наполнителем такое наслоение вновь образованного коллагена больше не обеспечит полную свободу движения канюли вследствие фундаментального архитектурного изменения, которое произошло под кожей полового члена или в подкожном пространстве. Такое образование новое коллагена приводит к увеличению плотности ткани, которое теперь будет препятствовать оптимальному и эффективному проникновению инструмента с тупым кончиком (канюли). Поэтому теперь, когда этот вновь образованный коллаген занимает указанное пространство, возможность свободного перемещения канюли становится ограниченной. Соответственно, для всех последующих лечебных процедур предпочтительной является техника комбинирования канюли и иглы. Такой новый слой коллагена, присутствующий в подкожном пространстве после первой процедуры по увеличению размера полового члена, наиболее эффективно поддается проникновению и заполнению с помощью иглы и дополнительной силы.

[00126] Для обеспечения позиционного механизма (игла) и силы (шприц объемом 1 куб. см), необходимых для размещения композиции наполнителя на месте, наиболее предпочтительно использовать шприц объемом 1 куб. см с прикрепленной иглой 25-го калибра. Например, такую иглу можно легко поместить в пространство с коллагеном при минимальном усилии. Шприц объемом 1 куб. см обеспечит силу, под действием которой происходит доставка содержимого шприца. Более крупные шприцы обеспечат меньшие уровни силы на единицу площади и поэтому являются менее предпочтительными. Шприц объемом 1 куб. см с иглой малого калибра обеспечивает превосходное увеличение и симметричные результаты, особенно при применении для лечебных процедур, проводимых после начальной обработки с формированием первого слоя коллагена.

[00127] Канюля является менее предпочтительной в таких обстоятельствах, поскольку тупой кончик будет с трудом проникать в новое плотное образование коллагена. Кроме того, техника с применением иглы также позволяет размещать наполнитель непосредственно над, внутри и под вновь образованным коллагеном с точностью и с точными количествами, что при применении канюли невозможно легко сделать. Применение на этой стадии только канюли приведет к более высокому риску асимметричного размещения и, таким образом, к асимметричным результатам (образованию комков и клинически неприемлемым результатам). При применении подходящей техники комбинирования канюли и шприца имеющееся свободное пространство можно обработать с помощью канюли, а более плотные зоны коллагена можно обработать с помощью иглы.

[00128] После размещения композиции были предприняты значительные попытки формования и придания формы композиции на месте путем давления и манипулирования вручную, с помощью пальцев и рук. Применение давления и манипуляций имеет важное значение для обеспечения равномерного распределения композиции. Если такие манипуляции не сделаны, могут появиться большие комковатые и асимметричные участки коллагена.

[00129] В следующих примерах были выполнены измерения обхвата полового члена в расслабленном состоянии (измерения в расслабленном состоянии) до и после инъекции в тело полового члена от 35 до 40 куб. см композиции наполнителя. Применяемые композиции приведены ниже в таблице 1. Результаты показаны ниже в таблицах 2 и 3. Согласно оценкам значения в эрегированном состоянии были на 25% больше, чем при измерении в расслабленном состоянии.

[001301

[00131]

[00132]

[00133] Полученные данные продемонстрировали, что масла с повышенными значениями вязкости обеспечили лучшие клинические результаты с меньшим количеством побочных эффектов. Более конкретно, тенденции, наблюдаемые при применении масла с высокой вязкостью, составляющей 12500 сСт, приводили к редким случаям комковатости (коалесценции масла) и миграции масла. Масла с высокой вязкостью проявляли пониженную коалесценцию капель масла, что позволяло предотвратить образование более крупных капель и комков масла и значительно снижало риск миграции.

[00134] Полученные данные также свидетельствуют, что слабое сшивание загустителя позволяет обеспечить лучшие результаты, чем несшитый загуститель. Наилучшие результаты были продемонстрированы при применении комбинации высоковязкого масла со слабо сшитым загустителем. КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) по своей природе более трудно расщепляется человеческим организмом, чем ГК (от 5 до 7 дней относительно от 48 до 72 часов, соответственно). Таким образом, несшитая КМЦ является предпочтительной по сравнению с несшитой ГК, но слабо сшитая КМЦ предпочтительнее и той и другой.

[00135] Несмотря на отсутствие исследований, предполагается, что применение несшитой ГК приведет к неприемлемым клиническим результатам из-за преждевременного растворения, что ведет к повышенному риску коалесценции масла, образованию комков и большей миграции в области лобка и мошонки.

[00136] Можно ожидать, что высокосшитая ГК (например, обнаруженная в коммерческих продуктах, таких как JUVEDERM и RESTYLANE) будет растворяться слишком медленно, чтобы обеспечить в разумные сроки образование каркаса для роста коллагена. По нескольким причинам это особенно проблематично для пациента, подвергающегося увеличению размера полового члена.

[00137] Во-первых, пациент не будет ждать до 1,5 лет, пока образуется коллаген, прежде чем возобновить половые сношения. Вступление в половые сношения до полного образования коллагена физически подтолкнет неконвертированную нестабильную смесь в область лобка и/или мошонки. Высокосшитая ГК будет сильно замедлять образование коллагена, что приведет к задержке прикрепления коллагена к окружающим тканям, вызывая нестабильность и подвижность наполнителя во время физического давления.

[00138] Во-вторых, существует высокий риск развития дисбаланса и появления асимметричной формы из-за длительного продуцирования коллагена органом, который изо дня в день расширяется, сжимается, изгибается и т.п., что приводит к увеличению смещения и перемещению материала-наполнителя, что в свою очередь повышает риск придания неправильной формы.

[00139] Кроме того, применение более долгодействующего наполнителя, такого как JUVEDERM, в объемах, необходимых для заметного наращивания ткани в области тела полового члена, головки полового члена и/или мошонки, приведет к увеличению возможности миграции больших количеств наполнителя перед закреплением путем образования коллагена. Риск перемещения таких более долгодействующих наполнителей в области лобка и/или мошонки был бы неприемлемо высоким, что по существу исключает применение таких наполнителей в больших объемах. Хотя теоретически можно уменьшить риск перемещения большого объема наполнителя путем инъекции меньших количеств более долгодействующих наполнителей в течение длительного периода времени, количество процедур, необходимых для достижения заметного наращивания, делает такой способ лечения практически нецелесообразным и непривлекательным для пациентов.

[00140] Вышеприведенные варианты композиций и способов, согласно такому примеру демонстрируют, что композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена с целью увеличения мужских органов. Композиции и способы согласно настоящему изобретению также применимы, например, для стимуляции продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела, сглаживания целлюлита, устранения рубцов, устранения грыжи и увеличения груди.

[00141] Хотя настоящее изобретение было описано подробно и со ссылкой на его конкретные примеры, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в нем могут быть сделаны различные изменения и модификации, без отклонения от сущности и объема изобретения.

Изобретение относится к композициям, содержащим эмульсии силиконового масла и использующимся в качестве кожного наполнителя. Предложена композиция наполнителя, содержащая (% мас.): силикон, включающий полидиметилсилоксан, с вязкостью по меньшей мере 12500 сСт (1-80), воду (20-95) и загуститель, представляющий собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту (0,005-10), в форме дисперсии «масло в воде», где загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями. Предложен также способ получения указанной композиции и способ наращивания мягких тканей с использованием указанной композиции при выполнении различных медицинских и косметических процедур. Технический результат – предложенная композиция эффективна и безопасна, стимулирует ткани-мишени продуцировать достаточное количество коллагена для достижения результата. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл., 12 пр.

1. Композиция наполнителя, содержащая:

(a) от 1 до 80% мас. силикона, включающего полидиметилсилоксан, с вязкостью по меньшей мере 12500 сантистокс (сСт);

(b) от 20 до 95% мас. воды; и

(c) от 0,005 до 10% мас. загустителя, представляющего собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту,

при этом указанная композиция наполнителя представляет собой фармацевтически приемлемую эмульсию, силикон диспергирован в воде в виде капель, средний диаметр которых составляет 2000 мкм или менее, и загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.

2. Композиция наполнителя по п. 1, в которой силикон представляет собой масло, вязкость силикона составляет от 12500 до 30000 сСт, эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло в воде» и средний диаметр силиконовых капель составляет от 30 до 2000 мкм.

3. Композиция наполнителя по любому из пп. 1, 2, в которой загуститель при подкожной имплантации является достаточно биологически разлагаемым, так что временный каркас растворяется в течение 14-28 дней.

4. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-3, в которой средний диаметр силиконовых капель составляет более 100 мкм.

5. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту.

6. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.

7. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-6, в которой загуститель сшивают с 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром в количестве от 0,05 до 7% в расчете на массу загустителя.

8. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-4, в которой загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую со степенью модификации от 0,1 до 0,9.

9. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-8, в которой вязкость указанной композиции наполнителя составляет от 12500 до 20000000 сСт.

10. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-9, в которой силикон составляет от 20 до 50% мас. относительно композиции наполнителя.

11. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-10, в которой вода составляет от 50 до 80% мас. относительно композиции наполнителя.

12. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-11, в которой загуститель составляет от 0,01 до 1% мас. относительно композиции наполнителя.

13. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая по меньшей мере один ион, выбранный из группы, состоящей из:

до 154 ммоль/л ионов натрия;

до 154 ммоль/л ионов хлорида;

до 28 ммоль/л ионов лактата;

до 4 ммоль/л ионов калия; и

до 1,5 ммоль/л ионов кальция.

14. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-13, которая является эффективной в отношении стимулирования образования коллагеновой матрицы, закрепляющей силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса.

15. Композиция наполнителя по любому из пп. 1-14, в которой по меньшей мере 1% мас. силиконовых капель имеют диаметр от 0,01 до 5 мкм.

16. Композиция наполнителя по любому из пп. 1 или 3-15, в которой средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 до 5 мкм.

17. Способ получения композиции наполнителя по любому из пп. 1-16, включающий стадии:

(i) получения силиконовой фазы, включающего стадии:

(a) обеспечения силикона, который является по существу стерильным и по существу не содержит пироген;

(b) смешивания силикона с 1-5 объемами стерильной воды для инъекций в течение от 4 до 6 минут со скоростью от 1200 до 1500 об/мин;

(c) обеспечения разделения смеси силикона и воды на нижнюю водную фазу и верхнюю силиконовую фазу;

(d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы; и

(е) повторения стадий (b)-(d) с силиконом по меньшей мере один раз с получением силиконовой фазы;

(ii) получения раствора загущенной водной фазы, включающего стадии:

(a) растворения при перемешивании загустителя в стерильном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды для инъекций, физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, с получением раствора загущенной водной фазы;

(b) стерилизации раствора загущенной водной фазы; и

(c) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы; и

(iii) получения силиконовой эмульсии путем объединения при перемешивании от 35 до 45 частей по объему силиконовой фазы с от 55 до 65 частями по объему раствора загущенной водной фазы с получением эмульсии силикона в воде.

18. Способ по п. 17, в котором стерильный растворитель содержит сшивающий агент, образующий в загустителе поперечные связи.

19. Способ по п. 17 или 18, в котором сшивающий агент представляет собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир в количестве от 0,05 до 7% в расчете на массу загустителя.

20. Способ наращивания мягких тканей, включающий подкожное инъецирование пациенту композиции наполнителя по любому из пп. 1-16.

21. Способ наращивания мягких тканей по п. 20, в котором объем, составляющий от 5 до 100 мл, инъецируют в одно место инъекции при однократном введении.

22. Способ наращивания мягких тканей по п. 20 или 21, в котором:

композиция наполнителя стимулирует рост коллагена;

загуститель образует временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями; и

коллагеновая матрица закрепляет силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса в течение от 14 до 28 дней.

23. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором композицию наполнителя инъецируют в пенис или мошонку для увеличения размера пениса или мошонки.

24. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором указанной композицией наполнителя заполняют морщину или углубление на лице или теле.

25. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором устраняют шрам.

26. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором устраняют грыжу.

27. Способ наращивания мягких тканей по любому из пп. 20-22, в котором композицию наполнителя инъецируют в грудь для увеличения груди.