Способ прогнозирования летального исхода у больных ВИЧ-инфекцией старше 18 лет с внебольничной пневмонией Российский патент 2022 года по МПК A61B5/02 G01N33/49 G01N33/50 G01N33/569 G01N33/72 

Изобретение относится к медицине, а именно к разделу с инфекционными болезнями, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного клинического исхода ВИЧ-инфекции у инфицированных пациентов с бактериальной или пневмоцистной пневмонией. Под неблагоприятным клиническим исходом понимается летальный исход в течение месяца лечения в стационаре.

Известно, что острую пневмонию можно диагностировать с помощью клинико-рентгенологического, ультразвукового исследования легких [Кузнецова Т.А. Диагностическая значимость симптомов острой пневмонии у детей раннего возраста. / Т.А. Кузнецова, И.Ф. Шадрин // Педиатрия. - 1994. - №3. - С.109-111], а определение длительности инфильтративных изменений в легких у детей с данной патологией позволит оптимизировать терапевтическую тактику, в связи с чем, возникает необходимость в прогнозировании длительности течения воспалительного процесса в легких.

Аналоги

Описано множество способов лечения у взрослых различных пневмоний: острой [Абрамян Р.Г., Захарова Н.К., Медведев С.Н., Соколов Е.И., Шилкин Г.М., Шанина А.Г. Способ лечения острых пневмоний. SU 1274688A1. Дата публикации 12.07.1986], хронической [Леонова В.М., Ткаченко А.Ф., Андреев С.В. Способ лечения хронических пневмоний. SU 581949A1. Дата публикации 30.11.1977], острой гнойной деструктивной [Манжос П.И., Бондарчук Л.Г., Лощилов В.И., Сергеев В.М., Орлова А.А. Способ лечения острой гнойной деструктивной пневмонии. SU 1187300A1. Дата публикации 15.12.1986], лечение детей с острой гнойной деструктивной пневмонией [Красильников В.Н., Жаворонков В.Ф., Федорович Горшенин П.В. Способ лечения детей с острой гнойной деструктивной пневмонией. SU 1194418A1. Дата публикации 30.11.1985].

Известен способ прогнозирования развития осложнений у больных внебольничной пневмонией основанный на оценке показателей прокальцитонина, фактора некроза опухолей-α и С-реактивного белка в сыворотке крови [Кочегарова Е.А., Колосов В.П., Нарышкина С.В. Способ прогнозирования развития осложнений у больных внебольничной пневмонией. RU 2444017 С1, дата публикации 27.02.2012].

Опубликованы различные математические способы прогнозирования развития и течения острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста, включающие такие признаки, как возраст, кратность эпизодов обструкции у детей с обструктивным бронхитом [Арутюнян К.А. Прогнозирование развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. / К.А. Арутюнян. - Владивосток, 2004. - 25 с.]. Описан способ прогнозирования у детей с предварительным определением коэффициента клеточно-фагоцитарной защиты, степени гипотрофии и длительности лихорадки [Способ прогнозирования длительности течения острой пневмонии. Бойченко Т.А., Бабцева А.Ф., Романцова Е.Б. RU 2325102С1, Дата публикации 27.05.2008].

Критика аналогов

Все разработанные способы совершенно не приемлемы к использованию для ВИЧ-инфицированных лиц, где имеются значительные изменения в иммунной системе, изменения прокальцитонина, С-реактивного белка и расчет фагоцитарной защиты не будут показательными [Гуляева Н.И., Фрейнд Г.Г., Шмагель К.В., Шмагель Н.Г., Королевская Л.Б., Сайдакова Е.В. Морфофункциональные особенности лимфатических узлов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих вирусологически эффективную антиретровирусную терапию // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т.25, №3. С 120-127. Морфологические аспекты ВИЧ-инфекции. Под ред. Ю.Г. Пархоменко, Ю.Р. Зюзя, А.И. Мазус. М.: Литтерра, 2016. 168 с.].

Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких, внебольничной пневмонии, саркоидоза органов дыхания, злокачественных новообразований авторами Лаушкиной Ж.А. И Красновым В.А. (RU 2626558 С1, дата публикации 28.07.2017) основан на расчете предикторов указанных заболеваний, но без учета иммунологического статуса.

Возросшее количество ВИЧ-инфицированных пациентов привело к необходимости интенсивного изучения данной нозологии.

Одним из первых был запатентован способ моделирования ВИЧ-инфекции (на животных) коллективом авторов в 1993 году [Кололмиец А.Г., Гараев М.М., Коломиец Н.Д., Вотяков В.И., Дубойская Г.П. Способ моделирования ВИЧ-инфекции. RU 1837355 А1. Дата публикации 30.08.1993].

Предприняты различные попытки прогнозирования ВИЧ-инфекции у больных. Известен способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции (патент РФ №2097766, MHK G01N 33/49, публикация 27.11.1997). Способ заключался в исследовании периферической крови больного, при котором выделяют лимфоцитарную фракцию крови, проводят в ней тотальное выделение ДНК, методом ДНК-зонда выделяют вирусные агенты из группы Herpesviridae и при наличии двух и более агентов прогнозируют тяжелое течение заболевания [Рахманова А.Г., Голубев Д.Б., Борисова В.В., Исаков В.А. Способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции. RU 2 097 766 C1. Дата публикации 27.11.1997].

Зарегистрирован способ быстрого прогнозирования заболевания у больных ВИЧ-инфекцией в стадиях генерализованной лимфоаденопатии или пре-СПИДа. Способ был основан на заборе венозной крови и определения в ней количественного содержание CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD20+- лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов [Способ быстрого прогнозирования заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Амбалов Ю.М., Сизякина Л.П., Перепечай С.Д. RU 2306566С1. Дата публикации 20.09.2007].

Известен способ прогнозирования развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных пациентов с учетом наличия или отсутствия кашля, повышенной температуры тела, признаков увеличения лимфатических узлов; туберкулезного процесса, размеров печени по методике М.Г. Курлова; и размеров селезенки методом ультразвукового исследования, а также количество копий РНК вируса на миллилитр плазмы крови. По указанным показателям вычислялся прогностический индекс K по определенной формуле [Сполохова М.А., Пономарев С.Б., Аверьянова Е.Л., Горохов М.М. Способ прогнозирования развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных пациентов. RU 2689682С2. Дата публикации 16.02.2017].

Коллектив авторов разработал способ прогнозирования ВИЧ-инфекции у инфицированных женщин после родов по показателям вирусной нагрузки, возрасту, длительности заболевания женщины и количеством CD4⁺-T-лимфоцитов [Каминский Г.Д., Пронин А.Ю., Орлова-Морозова Е.А. Способ прогнозирования развития болезни у ВИЧ-инфицированных женщин после родов. RU 2545415С1. Дата публикации 27.03.2015].

Прототип

Известен способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции у детей путем исследования анамнестических показателей матери и ребенка [Симованьян Э.М., Денисенко В.Б. Способ прогнозирования варианта течения ВИЧ-инфекции у детей. RU 2454941С1. Дата публикации 10.07.2012].

Способ прогнозирования эффективности антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции через 1-3 месяца начала антиретровирусной терапии заключался в определении комплекса иммунологических показателей цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа [Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Сотниченко С.А. Способ прогнозирования эффективности антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции. RU 2414858С1. Дата публикации 27.03.2011].

Бактериальная пневмония является основной причиной заболеваемости и смертности среди ВИЧ-инфицированных лиц, при этом вероятность ее развития в 25 раз выше, чем среди обычного населения [Зимина В.Н. Внебольничные пневмонии у взрослых больных ВИЧ-инфекцией: особенности течения и лечения, профилактика / В.Н. Зимина, А.В. Астафьев // Пульмонология. – 2016. – Т. 26, № 4. – С. 488-497. Gordon S.B. Macrophage defences against respiratory tract infections / S.B. Gordon, R.C. Read // Br Med Bull. – 2002. - Vol. 61. – Р. 45–61].

Рецидивирующая бактериальная пневмония в стадии СПИДа в Европе чаще регистрировалась у женщин, что являлось частой причиной их госпитализаций [The full benefits of adult pneumococcal vaccination: A systematic review [Электронный ресурс] / E.T. Cafiero-Fonseca [et al.] // PLoS One. – 2017. - Vol. 12, № 10. - Режим доступа: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0186903. - [Дата обращения: 12.06.2019]. Установлено, что риск развития бактериальных пневмоний гораздо выше у женщин, принимающих АРТ менее 12 месяцев, с количеством СД4+ лимфоцитов от 201 до 500 кл/мкл, принимающих наркотические препараты как инъекционным путем, так и аэрогенным [Barnabas R. V. Infectious co-factors in HIV-1 transmission herpes simplex virus type-2 and HIV-1: new insights and interventions / R.V. Barnabas, C. Celum // Curr HIV Res. – 2012. - Vol. 10. – Р. 228–237].

Частыми возбудителями внебольничных пневмоний являются бактерии, среди которых Streptococcus pneumonia занимает лидирующее место. Другими микроорганизмами, вызывающими инфекции респираторной системы у ВИЧ-инфицированных больных являются S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae, P. aeruginosa, семейства Enterobacter, а также атипичные возбудители, такие как Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia и Chlamydophila pneumoniae, регистрация которых у пациентов с ВИЧ-инфекцией значительно реже, чем у ВИЧ отрицательных [Pulmonary complications of HIV infection study group. Bacterial pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus / R.E. Hirschtick [et al.] // New England Journal of Medicine. – 1995. - Vol. 333, № 13. – Р. 845-851].

Клиницисты часто указывают на невозможность прижизненного определения этиологии пневмоний. Нередко необходимость выделения пневмоний различных этиологий недооценивается. При этом обычно ссылаются на то, что лечение их все равно будет одинаковым. На самом деле незнание и неумение различать разные формы пневмоний могут явиться причиной смерти больных, безуспешно леченных пенициллинами.

Сущность способа

Сущность способа заключается в диагностике и персонифицированном прогнозировании характера течения и исхода ВИЧ-инфекции у пациентов с бактериальной и пневмоцистной пневмонией.

Для изучения клинико-лабораторных особенностей бактериального поражения у больных ВИЧ-инфекцией ретроспективно проанализированы 224 случая. Данные предоставлены Бюджетными учреждениями Омской области (БУЗОО) «Инфекционная клиническая больница № 1 им Далматова Д.М.», БУЗОО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 2», БУЗОО «Городская больница № 11». Вся информация была внесена в электронную базу EXСEL, по результатам которой и созданы модели прогноза.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие ВИЧ-инфекции, наличие бактериального этиологического агента, доказанного культуральным методом при исследовании мокроты. Выявляемая микрофлора в мокроте ВИЧ-инфицированных пациентов с бактериальными пневмониями была зашифрована: возбудитель 1 - S. aureus изолированный и в сочетании с др. микроорганизмами; возбудитель 2 - K. pneumoniae изолированный и в сочетании с др. микроорганизмами; возбудитель 3 - H. Influenzae, возбудитель 4 - St. pneumoniae; возбудитель 5 - St. группы viridans; возбудитель 6 - Гр + флора (неуточненная); возбудитель 7 - Гр - флора (неуточненная); возбудитель 8 - неуточненная микрофлора в мокроте.

Для построения моделей прогноза использовались методы построения деревьев реализованные в пакетах `randomForest`«Случайный лес», которые были разработаны и предложены Лео Брейманом и Адель Катлер [Breiman L. Classification and Regression Trees / L. Breiman. - New York, 1984. 368 р. Breiman L. Machine Learning [Электронный ресурс] / L. Breiman. – 2001. - Vol. 45, № 5. - Режим доступа: https://doi.org/10.1023/A:1010933404324. - [Дата обращения: 12.06.2019]. Breiman L. Random Forests / L. Breiman // Machine Learning. – 2001. - Vol. 45, №1. – Р. 5-32.] в системе R [The R project for statistical computing [Электронный ресурс]. – 2019. - Режим доступа: https://www.r-project.org/. - [Дата обращения: 10.06.2019]]. Оба метода используют алгоритм CART (Classification and Regression Tree) для построения бинарного дерева.

Построение «случайного леса» стало популярным инструментом классификации в биоинформатике и смежных областях. Они также показали отличную производительность в очень сложных настройках данных. В этом алгоритме можно строить отдельно деревья для количественных переменных и качественных.

Изначально строится тренировочное «дерево», по которому затем проверяются все необходимые переменные.

Построение случайных деревьев происходит с помощью рандомизации.

1. При построении каждого их деревьев леса используется случайная подвыборка, тренировочная выборка. Т.е. разные деревья строятся с помощью разных множеств объектов.

2. При построении каждого дерева используется не фиксированное множество признаков, которые есть в наличии, а случайное подмножество наших случайных признаков, что дает дополнительную рандомизацию.

Из всего множества методов классификации был выбран метод построения решений CART (Classification and Regression Tree) непараметрический метод. Он предназначен для решения задач с помощью классификации и регрессии. Строится бинарное дерево, состоящее из узла и дихотомическим делением. Количество узлов может быть несколько, но ветвей, отходящих от узла – только две. Эта программа позволяет одновременно оценивать и количественные и качественные параметры, что невозможно сделать в алгоритме RF одновременно. Еще одним преимуществом работы с данным алгоритмом является определённая гарантия выявления искомой детерминанты. Также, CART не замыкается на одном дереве, а пытается предложить несколько вариантов, наиболее подходящих [Caret: Classification and Regression Training [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html. - [Дата обращения 15.06.2019]. Kuhn M. The caret Package [Электронный ресурс] / M. Kuhn. – 2019. – Режим доступа: https://topepo.github.io/caret/. - [Дата обращения 15.06.2019]].

Построение способа выполнялось в среде R – язык программирования, используемый для статистической обработки данных. Для построения модели-прогноза классификации в R наиболее популярными являются пакеты “rpart” и “Random Forest”.

Пакет “rpart” находит одно наиболее оптимальное дерево, “Random Forest” для прогноза использует ансамбль деревьев (по умолчанию используется 500 деревьев). Несмотря на то, что метод rpart уступает по качеству классификации методу “Random Forest”, он был оставлен из соображений интерпретируемости (модель randomForst, состоящую из 500 деревьев трудно интерпретировать). Оба этих метода имеют собственный алгоритм оценки важности предикторов для классификации.

Мель “rpart” имеет единственный параметр - Complexity Parameter (cp), который регулирует сложность модели (глубину дерева). Количество различных значений этого параметра для поиска оптимального = 50 и он изменялся от 0,001 до 0,05.

Так как выборка не сбалансирована по классам (класс “умер” значительно меньше, чем класс “живой”), то пакетом caret генерировались дополнительные случаи к выборке наименьшего класса (параметр sampling = up) и для оценки качества моделей использовалась метрика “ROC” вместо accuracy. Этот же пакет использовался для перекрестной проверки модели, которая оценивает качество модели - accuracy – процент правильно предсказанных исходов.

Так как caret использует алгоритм создания повторных случайных выборок (resampling), то финальные деревья могут значительно отличаться при повторных запусках построения модели. В этом проявляется нестабильность модели как дерева решений.

Для перекрестной проверки вся обучающая выборка случайно разбивалась на 10 частей, 9 из которых использовались для обучения модели, а 10-я часть – для проверки. Количество повторов этих проверок = 100. Метод “rpart” имеет собственный алгоритм оценки важности предикторов для классификации [Шитиков В. К. Классификация, регрессия и другие алгоритмы Data Mining с использованием R. Электронная книга. [Электронный ресурс] / В.К. Шитиков, С.Э. Мастицкий. – 2017. - Режим доступа: https://github.com/ranalytics/data-mining. – [Дата обращения 14.06.19]. Шитиков В. К. Экотоксикология и статистическое моделирование эффекта с использованием R / В.К. Шитиков. - Тольятти: ИЭВБ РАН, 2016. - 149 с.].

Проведена дополнительная обработка данных, шифровка возбудителей для лучшего понимания машиной важности предикторов. Были добавлены 3 предиктора: vozb1 (возбудитель 1), vozb2 (возбудитель 2), vozb3 (возбудитель 3). В классификации указаны случаи “живой”/”умер” (в течение 24 мес). После вычисления важности предикторов машина выдала следующую значимость выбранных факторов (Фиг. 1).

Компетентной программой было создано три модели, в которых количество предикторов менялось от model <- create Model Spid (dat 4, repeats =10, number=10, cp.=0.01, sampling=c ("up", "down", "rose", "smote", "none")[1]), до model <- train(x=dat1[,-1], y = dat1[, 1], method="rpart", trControl = trainControl (method = "repeatedcv", repeats =10, number=10, sampling =“up”, classProbs = TRUE, summaryFunction = twoClassSummary), tuneGrid=data.frame(cp=0.01), metric = "ROC"). Точность этих трех моделей составила от 93,4 до 97,4%.

Были выявлены трудности, что было связано с несбалансированной выборкой (класс “умер” значительно меньше, чем класс “живой”). Для этого использовалась генерация дополнительных случаев к выборке наименьшего класса (sampling = up). Для повышения качества модели использовалась метрика “ROC” вместо accuracy.

Способ прогноза № 1. Variables actually used in tree construction (переменные, которые выбрала программа): [1] vozb 1, Возраст, Глюкоза крови (норма 3,5-5,5 ммоль/л), прямой билирубин (норма 0,8-5,3 мкмоль/л), ПТИ (норма от 82 до 105%), СД8 380-640, Стадия ВИЧ-инфекции, хлориды (норма 95-108 ммоль/л) ЭКГ уд/мин. (Фигура 2). На фиг. 2 изображен способ № 1 модели прогноза исхода ВИЧ-инфекции у пациента при развитии бактериальной пневмонии. По результатам перекрестной проверки способа прогноза № 1 точность составила 96,1%.

В способе прогноза № 1 программное обеспечение в первом узле определила как значимый показатель хлоридов в крови, и при параметре ≥107,5 ммоль/л прогноз уже был неблагоприятным. Вторым узлом в модели явилось количество СД8+, и если показатель был менее 557,5 кл/мкл, то необходимо оценить стадию ВИЧ-инфекции и при стадии 2В, 3, 4А и неуточненной – по данным расчетов пациент остается жив. При стадии ВИЧ-инфекции 4Б и 4В необходим был предиктор возраста, и при возрасте менее 30,5 лет – возникала вероятность неблагоприятного риска. Если возраст ВИЧ-инфицированного пациента был старше 30,5 лет, то показатель ЧСС по данным ЭКГ имел одно из решающих значений и при тахикардии больше и равной 136 ударов в минуту – прогноз был неблагоприятным. Если ЧСС была менее 136 в минуту – пациент оставался жив.

При СД8+ более и равно 557,5 кл/мкл повышался риск неблагоприятного исхода, и при одновременном уровне ПТИ менее 80,5% наступал летальный исход. При ПТИ более или равном проценту 80,5% программа построения прогноза посчитала важным вид возбудителя (которые были зашифрованы). Если у ВИЧ-инфицированного пациента определялся возбудитель 1, 5, 8 (S.aureus изолированный и в сочетании с др. микроорганизмами, St. группы viridans, неуточненная микрофлора) – то пациент оставался жив.

Если у пациента определялся возбудитель 2,4,6,7 (K. pneumoniae изолированный и в сочетан с др. микроорганизмами, St. pneumoniae, Гр + флора, Гр – флора), то необходимо провести оценку других предикторов, а именно наличие прямого билирубина в крови и уровня глюкозы. При регистрации прямого билирубина более или равно 3,2 мкмоль/л и при уровне глюкозы в крови менее 6,95 ммоль/л при сочетании с Гр+ флорой в мокроте – у пациента прогностически исход был благоприятным. Если наоборот, прямой билирубин будет менее 3,2 мкмоль/л, глюкоза более 6,95 ммоль/л и в мокроте будет получен результат микробиологического исследования 2,4,7 возбудителя (K. pneumoniae изолированный и в сочетан с др. микроорганизмами, St. pneumoniae, Гр - флора), прогноз будет неблагоприятным.

Способ прогноза № 2. Variables actually used in tree construction: [1] vozb 1, вирусная нагрузка, ГГТ (норма до 63 Ед/л), Глюкоза крови (норма 3,5-5,5 ммоль/л), СД3 %, СД8 %, СД8 380-640, хлориды (норма 95-108 ммоль/л) (фиг. 3). На фигуре 3 изображен способ № 2 модели прогноза исхода ВИЧ-инфицированного пациента при развитии бактериальной пневмонии.

При построении второго способа первым узлом программа выбрала также содержание хлоридов в крови и при параметрах более или равно 106,7 ммоль/л – вероятность развития летального исхода становится очень высокой.

При содержании хлоридов менее 106,7 ммоль/л программа предлагает оценить процентное содержание СД3+ от общего количества лимфоцитов и при показателе менее 56,5% - пациент останется живым. При уровне СД3 более 56,5% программа переходит к следующему узлу решений и предлагает оценить количество ГГТ, который должен быть менее 78,75 Ед/л. В дальнейшем оценивается количество вирусов РНК ВИЧ в крови у ВИЧ-инфицированных пациентов и если этот показатель будет менее 622000 копий/мл – прогноз благоприятный. При ВН более 622 тыс копий /мл крови предложено оценить процентное содержание СД8+, при значениях которого менее 55,5% - прогноз для пациента будет благоприятным. Однако при СД8 более 55,5% необходимо внести данные глюкозы крови, и при показателе более 5,6 ммоль/л – прогноз для пациента будет неблагоприятным. При обратном значении глюкозы - менее 5,6 ммоль/л – прогноз для жизни оценивался как «хорошим».

При ГГТ более или равно 78,75 Ед/л необходимо оценить результаты микробиологического исследования мокроты и при наличии 1,4,7 возбудителя – прогноз будет неблагоприятным. Если у ВИЧ-инфицированного пациента определялся в мокроте возбудитель 2,5,6,8, то программа предлагает оценить процент СД3+ и при значении менее 73,5% - прогноз вероятнее будет приближен к летальному, а при значении более или равно 73,5% и сочетании с СД8+ более или равно 108 кл/мкл – прогноз для жизни будет хорошим (Фиг. 3). Точность прогноза при перекрестной проверке составила 93,4%

Способ прогноза № 3. При построении способа прогноза № 3 программа выбрала наиболее значимым первый критерий (узел) хлориды, и при показателе более 107,5 ммоль/л – прогноз вероятнее был предопределен. При иных параметрах модель разворачивалась по проценту СД3+ от общего количества лимфоцитов, по результату обнаружения микроорганизма в мокроте, после чего модель опять оценивает СД3+ в % и при уровне менее 58,5% - определен летальный прогноз. При параметре СД3+ более 58,5% оценивались показатели глюкозы крови и в зависимости от их результатов следующим этапом была либо оценка процента СД8+, либо количество СД4+ лимфоцитов по данным иммунограммы.

Если определялся возбудитель 1 или 7 оценивался уровень ПТИ и количество СД8+ лимфоцитов, по результатам которых определялся исход ВИЧ-инфекции у пациентов с бактериальным поражением легочной ткани (Фиг. 4). На фиг. 4 изображен способ № 3 модели прогноза исхода ВИЧ-инфекции у пациента при развитии бактериальной пневмонии.

Результаты перекрестной проверки данного способа прогнозирования риска развития неблагоприятного клинического исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов при развитии внебольничной бактериальной пневмоний показали точность 97,4%.

Обучающая выборка для построения прогноза у ВИЧ-инфицированных пациентов с пневмоцистной пневмонией содержала 286 случаев (пациентов) и 221 переменная (показатель). Для создания классификационного способа прогноза исхода ВИЧ-инфекции RF были отобраны 153 предиктора и целевая переменная «исход». Ниже в таблице размещены отобранные алгоритмом “rpart” предикторы в порядке убывания важности (оставлены только предикторы, имеющие важность >0) (Фиг. 5).

С помощью пакета программ были созданы два способа прогнозирования исхода ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов с диагностированной пневмоцистной пневмонией.

Способ прогноза для пневмоцистной пневмонии (Способ № 4) (Фиг. 6). На фиг. 6 изображен способ № 4 Модели прогноза исхода ВИЧ-инфицированного пациента при развитии пневмоцистной пневмонии.

Основным и весомым предиктором явился уровень ЛДГ. При его значении меньше 450 ед/л и даже при 0, вероятность летального исхода увеличивается. По левому ребру следующий узел модели это ЧСС при поступлении в стационар, если она меньше 95,5 ударов в минуту, то вероятность благоприятного прогноза увеличивается. Если ЧСС больше 95,5 ударов в минуту, то необходимо ввести критерий количества дней ухудшения самочувствия, который можно узнать у пациента при сборе анамнеза, и если окажется что менее 28 дней, то вероятность благоприятного исхода высока. При условии, что ухудшение самочувствия наблюдалось в течение более чем 28 дней – высок риск летального исхода.

Показатель ЛДГ при менее 450 ед/л –увеличивал вероятность исхода как неблагоприятного. Мы проанализировали эту переменную и определили, что во многих случаях показатель ЛДГ не определялся, поэтому в базе данных этот критерий был записан как 0. Следовательно, даже если врач не может рассчитать в приемном отделении уровень ЛДГ, то по другим параметрам эта модель все равно будет работать, а именно по показателю абсолютного числа тромбоцитов при поступлении в стационар. Модель прогноза свидетельствует, что если тромбоциты у ВИЧ-инфицированного пациента будут более 314,5*10⁹/л, то исход будет благоприятным, не смотря на нулевые значения ЛДГ. Результат перекрестной проверки способа прогноза ВИЧ-инфекции - составил 97,3% (способ № 4) при наличии пневмоцистной пневмонии.

Способ прогноза для пневмоцистной пневмонии (Способ № 5) (Фиг. 7), которую построила программа, был создан еще один узел, после оценки уровня тромбоцитов – это длительность ВИЧ-инфекции. На фиг. 7 изображен способ № 5 Модели прогноза исхода ВИЧ-инфицированного пациента при развитии пневмоцистной пневмонии. Если длительность более 24,5 мес, то вероятность благоприятного исхода выше. Это объяснялось тем, что эти пациенты преимущественно наблюдались в региональном СПИД-центре и уже начали либо запланировали прием АРТ. У пациентов с длительностью менее 24,5 месяцев – по созданной модели – однозначно будет неблагоприятный исход ВИЧ-инфекции.

Из 100 случаев в 3,5% случаев модель ошибочно предсказывает выживание и в 0,3% случаев ошибочно предсказывает «умер». Средняя точность предсказания составляет 96,2%, что является хорошим показателем созданной модели [Правук О. Ошибка прогнозирования: как рассчитать и применять [Электронный ресурс]. – 2017. - Режим доступа : http://logist.ru/articles/oshibka-prognozirovaniya-kak-rasschitat-i-primenyat. - [Дата обращения 15.06.2019]].

Для оценки эффективности созданных «моделей-способов» прогноза риска развития неблагоприятного клинического исхода у ВИЧ-инфекции у пациентов при развитии внебольничной бактериальной и пневмоцистной пневмоний проводилось клиническое исследование, в которое были включены 54 пациента в возрасте от 18 до 65 лет, с внебольничной бактериальной или грибковой (пневмоцистозной) ко-инфекцией легких на фоне ВИЧ-инфекции, получавших лечение в пульмонологическом отделении БУЗОО «ГКБСМП №2». У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в клиническом исследовании, одобренном Этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России от 02.10.2018 г. № 107.

Таким образом, нами разработаны 5 «моделей-способов» прогноза риска развития неблагоприятного клинического исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов при развитии внебольничной бактериальной (3 способа) и пневмоцистной пневмоний (2 способа), которые могут быть предназначены для использования специалистами в различных отраслях медицины (пульмонология, фтизиатрия, терапия, инфекционные болезни, врач общей практики) для улучшения качества лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Примеры

Пример 1

Пациент 28 лет, поступил в стационар с выраженной слабостью, лихорадкой до 40,2°С клиникой умеренной одышки при ходьбе 22 в минуту. При обзорной рентгенограмме выявлены изменения в средней доле справа в виде инфильтрации с полостью распада. Исследование электролитов не проводилось (по техническим причинам или может врач не посчитал необходимым). Исследование иммунологического статуса проводится всем ВИЧ-инфицированным, поступившим в стационар. Иммунограмма: СD3 - 68% - 1979 кл/мкл; СD4 – 27% - 766 кл/мкл; СD8 – 41% - 1193 кл/мкл; ИРИ 0,66. Протромбиновый индекс 80,2%. По «модели-прогноза исхода» № 1 прогноз приближается к неблагоприятному. При микроскопическом исследовании мокроты при обнаружении K. pneumoniae изолированная и / или в сочетании с другими микроорганизмами, St. pneumoniae, не уточненная грамположительная или грамотрицательная – повышают риск неблагоприятного исхода. Данный факт необходимо учитывать и пытаться изменять антибактериальное лечение с учетом вероятной устойчивости возбудителей пневмонии. У пациентки была обнаружена неуточненная грамположительная флора и было принято решение расценить флору как метициллин резистентный стафилококк и лечение было начато линезолидом, что в результате привело к благоприятному исходу.

Пример 2

Пациент 1979 г. рождения поступил с диагнозом пневмония неуточненная в стационар. Жалобы на слабость, лихорадку до 39,8°С в течение 14 дней, снижение веса, отсутствие аппетита.

На обзорной рентгенограмме слева в верхней доле массивная инфильтрация, плеврит слева. ВИЧ-инфекция с 2018 г., заражение произошло парентеральным путем при употреблении наркотиков. Иммунограмма: СD3 - 83% - 1287 кл/мкл; СD4 – 10% - 155 кл/мкл; СD8 – 71% - 1103 кл/мкл; ИРИ 0,14. Вирусная нагрузка 9879650 копий/мл. Биохимия крови: ГГТ – 73,7Ед/л. Глюкоза крови 3,4 ммоль/л.

Согласно «модели-прогноза № 2» у пациента имелся благоприятный прогноз, несмотря на высокий уровень вирусной РНК ВИЧ в крови. Возбудитель пневмонии выявить не удалось. Антибактериальная терапия была назначена эмпирически согласно клинико-рентгенологической картине. Лечение было продолжено, пациент выздоровел и был выписан.

Пример 3

Пациент 35 лет, поступил в стационар с жалобами на лихорадку до 39,4°С в течение 10 дней, одышкой пери ходьбе, которая постепенно усиливалась в течение месяца, рентгенологически при компьютерной томограмме была получена картина «матового стекла» в обоих легких, преимущественно в средних и нижних отделах.

Провести исследование лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови пациента не получилось (не было реактивов). Пульс при осмотре составил 112 в минуту. В общем анализе крови количество тромбоцитов составило 126 в минуту. При сборе анамнеза выявлено о наличие ВИЧ-инфекции в течение 8 лет.

Если мы внесем данные показатели в «модель-прогноза № 4» (Таблица № 4), то получим высокий риск развития летального прогноза.

ЛДГ (норма 150-450) ЭКГ уд/мин стаж ВИЧ, мес ухудшение состояния в течение, дней тромбоциты при поступлении Прогноз 0 112 96 30 126 летальный

Если у пациента количество тромбоцитов будет от 325х10⁹/л – то вероятность благоприятного исхода резко возрастает. При этом уровень ЛДГ в данном случае никак не повлиял на исход.

Усиленная интенсивная терапия в данном случае (ко-тримоксазол 480 мг 4 раза в день – 21 день, дезинтоксикационная терапия, дексаметазон по 8 мг/сутки – 5 дней, подача увлажненного кислорода), не зависимо от количества пораженной легочной ткани в сочетании с переливанием тромбоцитарной массы повысило вероятность благоприятного исхода и в последующем привело к его выздоровлению.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного клинического исхода у больных ВИЧ-инфекцией старше 18 лет с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии. Выполняют исследование электролитов, иммунологического статуса, протромбинового индекса, глюкозы крови, микроскопическое исследование мокроты, оценивают данные показатели и прогнозируют наступление летального исхода. Способ позволяет выполнить диагностику и персонифицированный прогноз характера течения и исхода ВИЧ-инфекции у пациентов с бактериальной пневмонией за счет оценки совокупности наиболее важных показателей. 1 табл., 3 пр., 7 ил.

Способ прогнозирования летального исхода у больных ВИЧ-инфекцией старше 18 лет с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии, отличающийся тем, что выполняют исследование электролитов, иммунологического статуса, протромбинового индекса (ПТИ), глюкозы крови, микроскопическое исследование мокроты, оценивают данные показатели и прогнозируют наступление летального исхода:

- при уровне хлоридов крови равном или более 107,5 ммоль/л;

- при уровне хлоридов крови менее 107,5 ммоль/л, уровне CD3+ равном или более 56,5%, наличию возбудителя пневмонии S. aureus, уровне ПТИ менее 87,8% и CD8+ равным или более 296,5 кл/мкл;

- при уровне хлоридов крови менее 107,5 ммоль/л, уровне CD3+ равном или более 56,5%, но менее 58,5%, наличию одного из возбудителей: K. pneumoniae, St. pneumoniae, St. группы viridans;

- при уровне хлоридов крови менее 107,5 ммоль/л, уровне CD3+ равном или более 56,5%, наличии одного из возбудителей: K. pneumoniae, St. pneumoniae, St. группы viridans, глюкозы крови менее 5,85 ммоль/л и уровню CD8+ равном или более 81%;

- при уровне хлоридов крови менее 107,5 ммоль/л, уровне CD3+ равном или более 56,5%, наличию одного из возбудителей: K. pneumoniae, St. pneumoniae, St. группы viridans, глюкозы крови равной или более 5,85 ммоль/л и уровню CD4+ менее 85 кл/мкл.