СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА, АССОЦИИРОВАННОГО С COVID-19 Российский патент 2022 года по МПК A61B5/16 G01N33/62 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, в частности, к неврологии и может быть использовано для определения вероятности развития летального исхода (ЛИ) у пациентов с ишемическим инсультом, ассоциированным с COVID-19.

Острый инсульт остается неотложной медицинской ситуацией особенно во время пандемии COVID-19 и является высокоспецифичным неврологическим симптомом в острой фазе инфекции [Мао L, Jin Н, Wang М, Нu Y, Chen S, Не Q et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol.2020; 77(6):683-690]. В Брешии (Италия) инсульт был осложнением COVID-19 у 5,9% пациентов [Benussi A, Pilotto A, Premi Е, Libri I, Giunta М, Agosti С.et al. Clinical characteristics and outcomes of inpatients with neurologic disease and COVID-19 in Brescia, Lombardy, Italy, Neurology, 2020]. В Ухане (Китай) в исследовании Yanan Li et al. частота возникновения инсульта у пациентов с COVID-19 составила около 5% [Li Y, Wang М, Zhou Y, Chang J, Xian Y, Mao L. et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. J Stroke. 2020]. По данным Kartikeya Rajdev et al., инсульт, возникший в условиях COVID-19, для пациентов имеет плохой прогноз и более высокий риск госпитальной смертности [Rajdev К, Lahan S, Klein К, Piquette С, Тhi М. Acute ischemic and hemorrhagic stroke in COVID-19: mounting evidence. Cureus 12(8): e10157].

Перспективным решением проблемы инсульта в период пандемии COVID-19 является разработка скрининговых методик, прогнозирующих вероятность ЛИ у больных с ишемическим инсультом с учетом факторов риска. Математический прогноз способствует формированию персонифицированного представления об исходе заболевания, позволяет решать стратегические задачи ведения больного на всех этапах оказания помощи пациенту, взвешивать потенциальный риск и преимущества отдельных методов лечения.

Известен способ прогнозирования течения и исхода острого периода ишемического инсульта путем определения содержания в лимфоцитах периферической крови сукцинатдегидрогеназы, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, кислой фосфатазы и определения исхода заболевания по изменению содержания данных ферментов [патент RU 2002134027, 2004 г.]. Недостатком данного метода является его трудоемкость.

Известен способ прогнозирования исхода ишемического инсульта, в котором выявляют неврологические синдромы и оценивают их в баллах, где главным прогностическим параметром является клинический коэффициент ишемического инсульта в виде отношения суммы баллов общемозгового синдромокомплекса к сумме баллов очагового синдромокомплекса [патент РФ №2297786, 2007 г.]. Недостатком способа является неточность прогноза вследствие использования только клинического осмотра пациента.

Известен способ прогнозирования исхода ишемического инсульта, включающий магнитно-резонансную томографию головного мозга, протонную магнитно-резонансную спектроскопию выявленных патологических и неизмененных зон мозга, определение в них содержания N-ацетиласпартата, холина, креатинина и липидов. При отношении содержания этих метаболитов в патологическом очаге к их содержанию в неизмененной зоне более 0,6 прогнозируют благоприятный исход, при отношении менее 0,6 - неблагоприятный [патент RU 2233116, 2004 г.]. Недостаток способа - применение дорогостоящих методов обследования, возможность проведения исследования в условиях стационара или амбулаторным больным в нетяжелом состоянии.

Известен способ прогнозирования тяжелого функционального исхода острого ишемического инсульта, характеризующийся тем, что проводят оценку общего балла по шкале инсульта NIH и осуществляют КТ-перфузию головного мозга в первые

сутки острого периода заболевания. При проведении КТ-перфузии определяют общую площадь ишемии, состоящую из площади инфаркта и площади пенумбры, а также мозговой кровоток в области пенумбры. При получении общего балла по шкале инсульта NIH более 12, общей площади ишемии более 3170 мм² и уровня снижения мозгового кровотока (CBF) в пенумбре менее 24,3 мл/100 г/мин прогнозируют тяжелый функциональный исход острого ишемического инсульта [патент RU 2585139, 2016 г.]. Недостатком данного метода является малая его информативность у пациентов с площадью ишемии менее 3170 мм² и с уровнем (CBF) в пенумбре более 24,3 мл/100 г/мин. Также не менее важна локализация очага поражения. Например, пациенты с ишемическим инсультом с небольшим очагом в области ствола головного мозга зачастую имеют неблагоприятный прогноз.

Известен способ прогнозирования течения острого периода ишемического инсульта в первые 24 часа при проведении тромболитической терапии. Проводят диффузионно-взвешенную магнитно-резонансную томографию (ДВ МРТ), определяют площадь инфаркта. Оценивают общий балл по шкале инсульта NIH в первые 4,5 часа (NIH1 сут) и через 24 часа (NIH2 сут). Определяют декремент общего балла ANIH на 2-е сутки по формуле: ANIH2 сут=NIН1 сут -NIH2 сут. При значении ANIH2 сут менее 2, общего балла по шкале инсульта NIH в первые сутки инсульта более 14 и площади инфаркта более 1429 мм² течение острого периода ишемического инсульта при проведении тромболитической терапии считают неблагоприятным [патент RU 2573801, 2016 г.]. Недостатком метода является прогнозирование исхода только у больных, получивших тромболитическую терапию.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования клинического исхода острого ишемического инсульта у пациентов с COVID-19 [Calmettes J, Peres R, Goncalves B, Varlan D, Turc G, Obadia M. et al. Clinical Outcome of Acute Ischemic Strokes in Patients with COVID-19. Cerebrovasc Dis. 2021, 50(4), p.412–419]. Исследовали 216 пациентов с ишемическим инсультом, из которых 40 (18,5%) с COVID-19. Для определения исхода использовали следующие лабораторные показатели: лейкоциты, тромбоциты, С-реактивный белок, протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время. Из них достоверными показателями были только С-реактивный белок (р<0,01) и уровень тромбоцитов (р<0,001). Ожирение также было значимым фактором исхода для пациентов с COVID-19 (р<0,01). В логистической регрессионной модели значимыми факторами были возраст (ОШ=1,034, 95%ДИ: 1,005-1,063, р=0,019) и шкала инсульта национального института здоровья NIHSS (ОШ=1,325, 95%ДИ: 1,222-1,438, р<0,001), остальные показатели оказались незначимыми: сахарный диабет в анамнезе (ОШ=1,005, 95%ДИ: 0,433-2,335, р=0,99) и наличие COVID-19 (ОШ=1,923, 95%ДИ: 0,759-4,876, р=0,168). Недостатками прототипа являются: малая выборка COVID-19 положительных пациентов, малое количество анализируемых факторов риска ввиду ретроспективного анализа.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития ЛИ при ишемическом инсульте, ассоциированном с COVID-19, на основе доступных анамнестических, клинико-лабораторных данных.

Технический результат при использовании изобретения: упрощение способа за счет использования рутинных методик, повышение точности за счет высокой чувствительности и специфичности по отношению к пациентам с COVID-19.

Предлагаемый способ прогнозирования исхода острого периода (4-21 сутки заболевания) ишемического инсульта осуществляется следующим образом. При поступлении (в первые сутки) у больного в периферической венозной крови определяют содержание С-реактивного белка и мочевины, балл по шкале инсульта национального института здоровья (the National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS). После этого рассчитывают прогноз исхода по формуле:

где:

Р - вероятность летального исхода (%),

е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,72,

z - степень обратного логарифма,

Х_СРБ - содержание С-реактивного белка (мг/л),

X_nihss - балл по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS

Х_{мочевина}^- содержание мочевины (ммоль/л).

При значении Р 35% и выше прогнозируют высокий риск ЛИ, ниже 35% - низкий риск ЛИ.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлена ROC-кривая зависимости вероятности ЛИ у пациентов с инсультом, ассоциированным с COVID-19, от содержания С-реактивного белка, мочевины и балла по шкале NIHSS.

Проведен ретроспективный анализ 173 пациентов с ишемическим инсультом. У всех пациентов COVID-19 подтвержден методом полимеразной цепной реакции. Ишемический инсульт развивался как в дебюте у 59(34,1%) пациентов, так и на фоне COVID-19 через 3-17 дней у 143(82,66%) пациентов. При поступлении у 142(82,08%) больных была внебольничная вирусная пневмония, подтвержденная нейровизуализационными данными (КТ легких) с типичными признаками «матового стекла». ЛИ развился у 62(35,84%) пациентов.

Согласно данным Lijuan Zhang et al., цитокиновый шторм, нарушение свертываемости крови и органная дисфункция ухудшают прогноз исхода пациента с инсультом из-за COVID-19 [Zhang L, Sun W, Wang Y, Wang X, Liu Y, Zhao S et al. Clinical Course and Mortality of Stroke Patients With Coronaviras Disease 2019 in Wuhan, China. Stroke.2020;51:2674-2682].

Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью пакета «IBМ SPSS Statistics 26». Анализ включал в себя поиск зависимостей отдаленного (до 21 дней от начала заболевания) исхода ишемического инсульта от показателей-предикторов. Исход инсульта - бинарный показатель. Значение было закодировано как «0» при благоприятном исходе (выживании) и «1» при неблагоприятном (летальном) исходе. Для определения значимых потенциальных факторов, связанных с риском развития ЛИ, была построена таблица сопряженности (таблица 1) - анализ частоты ЛИ в зависимости от наличия или отсутствия факторов-предикторов. Для каждого показателя-предиктора рассчитывались отношения шансов (ОШ), а оценку силы связи между признаками определяли с помощью V Крамера. Также проведен анализ логистической регрессии (таблица 2) с последующим построением кривых оценки качества бинарных классификаций (ROC - receiver operating characteristic). В случае нахождения статистически значимых связей выбранных показателей с показателем исхода, конкретный показатель считался предиктором ЛИ инсульта. Для каждого показателя-предиктора рассчитывались ОШ, которые трактовались следующим образом: при изменении величины предиктора на единицу - шансы развития ЛИ изменятся на величину отношения шансов. ОШ с положительным знаком указывали на наличие прямой связи предиктора и исхода инсульта, ОШ с отрицательным знаком - на наличие обратной связи предиктора и исхода. Чувствительность и специфичность выявленных показателей-предикторов оценивали с помощью ROC-кривых. Кроме того, определяли пороги отсечения оценок по этим предикторам, при которых чувствительность и специфичность были оптимальными. Прогностическую способность выявленных предикторов оценивали по площади под ROC-кривой (AUC -area under ROC curve).

Нами была разработана прогностическая модель зависимости вероятности ЛИ от различных факторов методом бинарной логистической регрессии с отбором факторов методом исключения. Получена следующая регрессионная функция:

где Р - вероятность ЛИ (%), е - константа, основание натурального логарифма, равная 2,72, z - степень обратного логарифма, Х_срб - содержание С-реактивного белка (мг/л), X_NIHSS - балл по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS, Х_{мочевина} - содержание мочевины (ммоль/л). Полученная модель была статистически значимой (р<0,001). Исходя из коэффициента детерминации Найджелкерка R2, в модели были учтены 58,9% факторов, оказывающих влияние на вероятность ЛИ.

Согласно коэффициентам регрессии, увеличение содержания С-реактивного белка, мочевины, балла по шкале NIHSS сопровождалось ростом вероятности ЛИ (таблица 3). В соответствии с приведенной таблицей, увеличение концентрации С-реактивного белка на 1 мг/л ведет к увеличению шансов ЛИ в 1,01 раз, увеличение на 1 балл по NIHSS ведет к увеличению шансов ЛИ в 1,2 раза, увеличение концентрации мочевины на 1 ммоль/л ведет к увеличению шансов ЛИ в 1,16 раз.

Пороговое значение логистической функции Р составило 50%. При значениях Р, равных или выше 50%, делался вывод о наличии высокого риска ЛИ, а при значениях Р<50% предполагался благоприятный исход. Чувствительность и специфичность модели составили при выбранном пороговом значении 79,4% и 93,8%, соответственно. Общая прогностическая эффективность модели составила 88,9%.

При оценке зависимости вероятности ЛИ у пациентов с ишемическим инсультом, ассоциированным с COVID-19, от содержания С-реактивного белка и мочевины, шкалы NIHSS, была получена следующая ROC-кривая (фигура). ROC-кривая характеризовалась значением AUC=0,91±0,04 (95% ДИ: 0,84-0,97), модель была статистически значима (р<0,001). Значение исхода в точке cut-off было определено как 0,35 или 35%. У пациентов со значением 35% и выше отмечался повышенный риск ЛИ, в случае значения ниже 35% предполагался благоприятный исход. Чувствительность и специфичность модели составили 82,4% и 84,6%, соответственно.

Предлагаемый способ прогноза может использоваться как самостоятельная интегральная угрозометрическая система, так и в качестве дополнения к другим прогностическим методам. Данный способ прогноза не требует никаких дополнительных затрат и исследований. Используются рутинные клинические и лабораторные показатели.

Полученную формулу бинарной логистической регрессии можно использовать для прогнозирования дальнейшего течения (исхода) инсульта, ассоциированного с COVID-19. Это послужит основой для своевременного проведения диагностических мероприятий, включающих в себя динамичное наблюдение за лабораторными показателями (С-реактивный белок, мочевина), неврологическим статусом (шкала NIHSS), что позволит своевременно скорректировать лечение. Заявляемый способ отличается неинвазивностью, технической простотой, доступностью выполнения в условиях стационара лечебно-профилактических учреждений.

Сущность изобретения поясняется следующими клиническими примерами.

Пример №1.

Пациент Т. 77 лет. Основной диагноз: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, атеротромботический подтип, с правосторонним легким гемипарезом, элементами сенсо-моторной афазии, острейший период. Сопутствующий диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма U07.1. Осложнения: правосторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 0 степени.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: С-реактивный белок 2,36 мг/л, шкала NIHSS - 7 баллов, мочевина 6,3 ммоль/л

Подставим указанные параметры в формулу:

затем рассчитаем

Так как вероятность наступления события Р ниже 35%, прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 4,34%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития благоприятного исхода подтвердился - пациент был выписан на 15 сутки.

Пример №2.

Пациент С. 74 года. Основной диагноз: ишемический инсульт в вертебробазилярном бассейне, атеротромботический подтип, с тетраплегией, бульбарным синдромом, острейший период. Сопутствующий диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма U07.1. Осложнения: двусторонняя пневмония, дыхательная недостаточность 2-3 степени.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: С-реактивный белок 109,91 мг/л, шкала NIHSS 20 баллов, мочевина 14,8 ммоль/л.

Подставим указанные параметры в формулу

затем рассчитаем

Так как вероятность наступления события Р выше 35%, прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 83,2%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 6 сутки.

Пример №3.

Пациентка А. 64 года. Основной диагноз: ишемический инсульт в вертебробазилярном бассейне, атеротромботический подтип, с вестибулоатактическим синдромом, острейший период. Сопутствующий диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма U07.1. Осложнения: двусторонняя пневмония, дыхательная недостаточность 0 степени.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: С-реактивный белок 1,54 мг/л, шкала NIHSS 8 баллов, мочевина 2,6 ммоль/л.

Подставим указанные параметры в формулу

затем рассчитаем

Так как вероятность наступления события Р ниже 35%, прогнозируем развитие у пациента ЛИ с вероятностью 2,99%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития благоприятного исхода подтвердился - пациентка выписана на 9 сутки.

Пример №4.

Пациент Л. 45 лет. Основной диагноз: ишемический инсульт в левом каротидном бассейне, атеротромботический подтип, с правосторонним глубоким гемипарезом до плегии в руке, сенсо-моторной афазией, острейший период. Сопутствующий диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма U07.1. Осложнения: двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 1 степени.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: С-реактивный белок 52,53 мг/л, шкала NIHSS 24 балла, мочевина 6,44 ммоль/л.

Подставим указанные параметры в формулу

затем рассчитаем

Так как вероятность наступления события Р выше 35%, прогнозируем развитие у пациента летального исхода с вероятностью 62,05%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 5 сутки.

Пример №5.

Пациент Ч. 74 года. Основной диагноз: ишемический инсульт в правом каротидном бассейне, кардиоэмболический подтип, с левосторонним глубоким гемипарезом до плегии в руке, острейший период. Сопутствующий диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма U07.1. Осложнения: вирусно-бактериальная полисегментарная двусторонняя пневмония, дыхательная недостаточность 1 степени.

Клинико-лабораторное исследование при поступлении: С-реактивный белок 34,51 мг/л, шкала NIHSS 18 баллов, мочевина 7,5 ммоль/л. Подставим указанные параметры в формулу

затем рассчитаем

Так как вероятность наступления события Р 35% и выше, прогнозируем развитие у пациента летального исхода с вероятностью 35,19%. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития ЛИ подтвердился - пациент умер на 21 сутки.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования исхода острого периода ишемического инсульта у пациентов с лабораторно-подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19. Проводят определение содержания С-реактивного белка в венозной крови, тяжести состояния пациента по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS. Дополнительно определяют содержание мочевины в венозной крови. Расчет прогноза исхода проводят по формуле, включающей константу: , где: Р - вероятность летального исхода, %, е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,72, z - степень обратного логарифма, Х_срб - содержание С-реактивного белка, мг/л, X_nihss - балл по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS, Х_{мочевина} - содержание мочевины, ммоль/л. При значении Р 35% и выше прогнозируют высокий риск летального исхода, ниже 35% - низкий риск. Способ обеспечивает возможность упрощения и повышения точности прогнозирования исхода острого периода ишемического инсульта у пациентов с COVID-19 за счет использования рутинных методик, а также высокой чувствительности и специфичности по отношению к пациентам с COVID-19. 1 ил., 3 табл., 5 пр.

Способ прогнозирования исхода острого периода ишемического инсульта у пациентов с лабораторно-подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19, включающий определение содержания С-реактивного белка в венозной крови, тяжести состояния пациента по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS, отличающийся тем, что дополнительно определяют содержание мочевины в венозной крови, расчет прогноза исхода проводят по формуле, включающей константу:

где:

Р - вероятность летального исхода, %,

е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,72,

z - степень обратного логарифма,

Х_срб - содержание С-реактивного белка, мг/л,

X_nihss - балл по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS,

Х_{мочевина} - содержание мочевины, ммоль/л,

и при значении Р 35% и выше прогнозируют высокий риск летального исхода, ниже 35% - низкий риск.