ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СОСТАВЫ С ПРИВЛЕКАТЕЛЬНЫМ ВКУСОМ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/20 A61K31/365 A61K31/42 A61K31/422 A61K31/506 A61P33/00 A61P33/10 

Область техники

В изобретении описана твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом, которая содержит по меньшей мере один ветеринарно приемлемый изоксазолин, стабилизированный макроциклический лактон, приемлемую солевую форму пирантела, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Композицию с привлекательным вкусом прессуют в твердую таблетку. В изобретении также описан способ применения для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом, путем введения указанной композиции животному.

Уровень техники

Включение лекарственного средства (т.е., активного агента) в состав подходящего для приема внутрь лекарственного препарата, например, в виде жевательной лекарственной формы с привлекательным вкусом, может улучшать приемлемость лекарственного средства для субъекта, в частности, для животных, которые, как правило, не проглатывают твердые таблетки или капсулы и не разжевывают горькие и/или гранулированные лекарственные формы. Для придания вкусовой привлекательности лекарственной форме в той или иной степени часто применяют вкусоароматические добавки (усилители вкусовой привлекательности) и полимерные покрытия. Помимо проблем с вкусовой привлекательностью, композиции, содержащие более чем один ветеринарный агент, т.е., противопаразитарный агент, также могут иметь проблемы со стабильностью, так как некоторые агенты неустойчивы к действию кислот, а другие неустойчивы к действию оснований. Ветеринарная противопаразитарная композиция, содержащая по меньшей мере два противопаразитарных агента, которую вводят животным раз в месяц, должна быть стабильной и иметь привлекательный вкус для того, чтобы обеспечивать безопасность, эффективность продукта и его надлежащий прием. В некоторых случаях для перорального употребления собаками композиции с привлекательным вкусом получают на основе мягких или смолистых композиций, которые изготавливают с использованием глицерина, жиров и масел. В настоящем изобретении предложена твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом, которая является стабильной, безопасной и эффективной в отношении эктопаразитов и эндопаразитов и может быть получена обычным роторным прессованием, а не экструзией или штамповкой.

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что пероральная твердая жевательная композиция согласно изобретению является стабильной, привлекательной на вкус, безопасной и эффективной в отношении эктопаразитов и эндопаразитов при введении раз в месяц. Повышенная стабильность коррелирует с увеличенным сроком хранения и, в оптимальном случае, с эффективностью, при этом вкусовая привлекательность способствует надлежащему приему пациентом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество ветеринарно приемлемого изоксазолина; b) стабилизированный макроциклический лактон; с) приемлемую солевую форму пирантела, d) по меньшей мере один усилитель вкуса на натуральной основе; е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и необязательно f) по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество ветеринарно приемлемого изоксазолина; b) стабилизированный макроциклический лактон; с) приемлемую солевую форму пирантела, d) по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и f) по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество сароланера; b) стабилизированный моксидектин; с) пирантела памоат, d) по меньшей мере один натуральный усилитель привлекательности на основе животного сырья; и е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество сароланера; b) стабилизированный моксидектин; с) пирантела памоат, d) по меньшей мере один натуральный усилитель привлекательности на основе мяса животного; и е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно одному из аспектов изобретения изоксазолин выбран из группы, состоящей из сароланера, афоксоланера, флураланера и лотиланера. Согласно одному из аспектов изобретения изоксазолин представляет собой сароланер (Симпарика^®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он, соединение формулы (А1).

Согласно другому аспекту стабилизированный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из моксидектина, селамектина, ивермектина, абамектина или оксима мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из моксидектина, ивермектина или оксима мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин или оксим мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой оксим мильбемицина. Согласно другому аспекту ветеринарно приемлемый изоксазолин представляет собой сароланер, и стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин. Согласно еще одному аспекту композиция дополнительно содержит приемлемую солевую форму пирантела. Согласно одному из аспектов приемлемая солевая форма пирантела представляет собой цитрат, памоат (эмбонат) и тартрат. Согласно другому аспекту приемлемая солевая форма пирантела представляет собой пирантела памоат.

Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин и пирантела памоат. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат и по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой меглумин. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой антиоксидант. Согласно еще одному аспекту антиоксидант представляет собой ВНТ. Согласно еще одному аспекту стабилизаторы макроциклического лактона, моксидектина, представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу, меглумин и ВНТ.

Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет от примерно 2% (масс./масс.) до примерно 4% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет от примерно 2% (масс./масс.) до примерно 3% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет примерно 2,4% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество ВНТ составляет примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ; где стабилизаторы составляют от примерно 2 до 3% (масс./масс.) от массы таблетки, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ; где стабилизаторы составляют примерно 2-3% (масс./масс.) от массы таблетки, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и необязательно по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ, в количестве примерно 2-3% (масс./масс.) от общей массы таблетки, и по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой, меглумином и антиоксидантом ВНТ. Согласно другому аспекту композиция содержит примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно от 8 до 12% (масс./масс.) по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе мяса животного и примерно 15% (масс./масс.) разрыхлителя; где моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой и меглумином и антиоксидантом ВНТ; и количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая примерно 1,33% (масс/масс.) сароланера; примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина; примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата; примерно 2,42% (масс./масс.) смеси ГПМЦ, меглумина и ВНТ; примерно 15,2% (масс./масс.) разрыхлителя, примерно 19,7% (масс./масс.) наполнителя, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности; и дополнительно содержащая по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера; примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина; примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата; примерно 2,42% (масс./масс.) смеси ГПМЦ, меглумина и ВНТ; примерно 15,2% (масс./масс.) разрыхлителя, примерно 19,7% (масс./масс.) наполнителя, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, где указанная смесь усилителей вкусовой привлекательности содержит примерно 20-25% (масс./масс.) натурального усилителя привлекательности на основе мяса животного; и дополнительно содержащая по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения композиции, содержащей сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере один стабилизатор и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, животному, нуждающемуся в этом. Согласно еще одному аспекту стабилизатор представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ. Согласно еще одному аспекту предложен способ лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения композиции, содержащей примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, животному, нуждающемуся в этом; где моксидектин стабилизирован смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ; и количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере один стабилизатор и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, для получения лекарственного средства для применения в лечении и/или предотвращении паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом. Согласно еще одному аспекту предложена композиция, содержащей примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где моксидектин стабилизирован смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ; для получения лекарственного средства для применения в лечении и/или предотвращении паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом; и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.

Согласно еще одному аспекту изобретения композицию согласно изобретению вводят животному перорально. Согласно другому аспекту композиция представляет собой твердую жевательную таблетку с привлекательным вкусом, которую вводят животному перорально. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция и полученные из нее прессованные таблетки являются стабильными. Согласно другому аспекту животное представляет собой домашнее животное. Согласно еще одному аспекту домашнее животное представляет собой собаку.

Определения

Для задач настоящего изобретения, такого как описано и заявлено в настоящем документе, приведенные далее термины и фразы имеют следующие определения:

«Примерно» в настоящем документе относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые входят в рамки погрешности эксперимента по определению указанного значения (например, находятся в 95% доверительном интервале относительно среднего), или в пределах 10 процентов от указанного значения, в зависимости от того, какая погрешность выше.

«Дополнительный(-е) противопаразитарный(-е) агент(-ы)» в настоящем документе, если не указано иное, относится по меньшей мере к одному дополнительному ветеринарному соединению или продукту, которое(-ый) обеспечивает терапевтически эффективное количество соединения или продукта, которое подходит для лечения паразитарной инфекции или заражения у животного.

«Животное» в настоящем документе, если не указано иное, относится к отдельному животному, т.е. к млекопитающему. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, такому как человек и животные, отличные от человека, которые являются членами таксономического класса млекопитающих. Неисключающие примеры млекопитающих, отличных от человека, включают домашних животных и домашний скот. Неисключающие примеры домашних животных включают: собаку (собачьих), кошку (кошачьих) и лошадь (лошадиных). Предпочтительные домашние животные представляют собой собаку и кошку. Более предпочтительной является собака. Неисключающие примеры домашнего скота включают: свинью, ламу, кроликов, козу, овец, оленей, лосей и крупный рогатый скот. Более предпочтительный домашний скот представляет собой свинью (свиньи) и крупный рогатый скот (бычьи).

«По меньшей мере один» в настоящем документе, если не указано иное, относится к одному или более, например, по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество обозначает одно или более вспомогательных веществ, например, (один наполнитель; один наполнитель и один разрыхлитель; два наполнителя и один краситель).

«Композиция согласно изобретению» или «композиция» в настоящем документе, если не указано иное, относится к твердой жевательной ветеринарной композиции с привлекательным вкусом, предназначенной для перорального введения животному, предпочтительно животному семейства собачьих. Композиция, способы ее применения и их применения могут включать использование переходных терминов «содержит», «содержащий», «состоящий из» и «состоящий по существу из». Например, композиция содержит изоксазолин, стабилизированный макроциклический лактон, приемлемую солевую форму пирантела, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; или композиция состоит из (или состоит по существу из) изоксазолина, стабилизированного макроциклического лактона, приемлемой солевой формы пирантела, по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества.

«Твердый» в настоящем документе, если не указано иное, описывает таблетку, для которой на практике при помощи лабораторных или промышленных приборов для определения твердости таблеток могут быть определены предел разрушения и структурной целостности таблетки. Значения твердости таблеток составляют от примерно 20 Н до примерно 500 Н. Значения твердости таблеток увеличиваются с увеличением размера таблеток. Например, твердость таблеток с 3 мг, 6 мг, 12 мг, 24 мг, 48 мг и 72 мг сароланера составляет примерно 30-70 Н, 40-120 Н, 60-150 Н, 100-250 Н, 140-300 Н и 200-400 Н, соответственно. Соответствующие массы таблеток составляют примерно 225 мг, 450 мг, 900 мг, 1800 мг, 3600 мг и 5400 мг. Твердость измеряется в Н, Ньютонах, и является мерой нагрузки, необходимой для разрушения таблетки. 1 Н является эквивалентом 1 кг*м/с². Твердость зависит от комбинации факторов, включая, но не ограничиваясь указанными, например, форму таблетки, площадь поверхности, толщину, активный агент, вспомогательное(-ые) вещество(-а) и сжимающее усилие. В зависимости от размера таблетки твердость таблетки сароланера составляет от примерно 20 Н до 500 Н. Величина нагрузки также может быть определена в килопондах (kp), где 1 kp=9,80665 Н.

«Инфекция» или «заражение» в настоящем документе, если не указано иное, относится к заболеванию или состоянию с наличием паразитов на поверхности (эктопаразиты) или внутри организма (эндопаразиты).

«Макроциклический лактон» в настоящем документе обозначает ветеринарное соединение из семейства авермектинов, включая, например, ивермектин, абамектин, дорамектин, эприномектин, селамектин и т.д.; и также включает семейство мильбемицинов, включая, например, моксидектин, мильбемицин, оксид мильбемицина и т.д. Предпочтительный макроциклический лактон для композиции согласно изобретению представляет собой моксидектин. Предпочтительный макроциклический лактон представляет собой стабилизированный макроциклический лактон. Предпочтительный стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин.

«С привлекательным вкусом» в настоящем документе, если не указано иное, относится к приятному, приемлемому или допустимому вкусу.

«Паразит(-ы)» в настоящем документе, если не указано иное, относится(-ятся) к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразиты представляют собой паразитов, которые живут внутри организма хозяина, и включают гельминтов (например, трематод, цестод и нематод) и простейших; но, более конкретно, нематод, включая нематод желудочно-кишечного тракта, легочных червей и сердечных червей. Эктопаразиты представляют собой организмы типа членистоногих (например, паукообразных и насекомых), которые питаются через кожу или на коже хозяина. Предпочтительные паукообразные относятся к отряду Acarina, например, к клещам и зудням. Предпочтительными насекомыми являются звонцы, вши (сосущие и власоеды), блохи, комары и жалящие мухи (жигалки, гнус, мошки, мясные мухи, слепни и т.д.). Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения эктопаразитов и эндопаразитов, т.е., для лечения паразитарной инфекции или заражения, вызванного блохами, клещами, зуднями, вшами, нематодами ЖКТ и сердечными червями. Паразит(-ы) также включает(-ют) разные стадии развития эктопаразитов и эндопаразитов, включая яйца, куколки и личинки, которые питаются на поверхности или внутри организма.

«Терапевтически эффективное количество» в настоящем документе, если не указано иное, относится к количеству одного активного агента или комбинации активных агентов, которое лечит, предотвращает, ослабляет, облегчает, задерживает или устраняет один или более симптомов, например, конкретной паразитарной инфекции или заражения, при применении противопаразитарного агента.

«Стабилизирующий агент» и «стабилизатор» в настоящем документе, если не указано иное, относятся к соединению, которое заведомо придает химическую и/или физическую стабильность одному или более активным агентам и/или вспомогательным веществам, т.е., макроциклическим лактонам, ветеринарно приемлемым изоксазолинам и другим противопаразитарным агентам и/или ветеринарно приемлемым вспомогательным веществам, которые при объединении друг с другом являются более стабильными в присутствии стабилизатора(-ов), чем без него(них). Например, стабилизатор(-ы) стабилизирует(-ют) макроциклический лактон, в частности, моксидектин; т.е. обеспечивают стабилизированный моксидектин.

«Стабильный» в настоящем документе, если не указано иное, относится к внешнему виду, в целом, к содержанию воды, количеству, содержанию антиоксиданта (ВНТ), продуктам разрушения, растворению, твердости, рыхлости, фотостабильности и микробиологическому качестве таблетированной композиции в соответствии с руководствами GL4 и GL5 VICH в условиях долгосрочного хранения и при температуре и влажности «ускоренного» старения.

«Способ лечения», «лечение» и т.д. в настоящем документе, если не указано иное, относятся к обращению вспять, ослаблению или подавлению паразитарной инфекции или заражения. В настоящем документе указанные термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение появления нарушения или состояния, или симптомов, связанных с нарушением или состоянием, включая снижение тяжести нарушения или состояния, или симптомов, связанных с ним, перед поражением указанной инфекцией, заражением или состоянием. Таким образом, лечение может относиться к введению композиции животному, которое на момент введение еще не поражено указанным состоянием. Лечение также включает предотвращение повторного появления инфекции или заражения, или симптомов, связанных с ним, а также «борьбу» (например, уничтожение, отпугивание, удаление, нейтрализацию, противодействие, устранение, ослабление, минимизацию количества и истребление). Фразу лечение (способ лечения) или предотвращение (способ предотвращения) паразитарной инфекции или заражения у животного следует толковать как лечение/предотвращение появления как эндопаразитов (внутри организма), так и эктопаразитов (на поверхности организма). Лечение или предотвращение не обязательно означает, что животное навсегда избавляется от паразитов.

«Ветеринарно приемлемый» в настоящем документе, если не указано иное, обозначает, что активный агент или композиция должен(-жна) быть химически и/или токсикологически совместимым(-мой) с другими ингредиентами, включая состав, композицию и/или животное, которое им(ей) лечат. Термин «фармацевтически» приемлемый имеет такое же значение, что и «ветеринарно» приемлемый.

В настоящем документе процентное содержание компонентов композиции относится к процентному содержанию относительно общей массы твердой жевательной таблетки с привлекательным вкусом и указано как «% (масс./масс.)» или «(масс./масс.) %», что соответствует массовой доле компонента в композиции, выраженной в процентах, определенной согласно формуле m_i/m_общ × 100, где m_i представляет собой массу данного вещества, присутствующего в композиции, и m_общ представляет собой общую массу композиции. % (масс/масс.) также определяет количество активного(-ых) ингредиента(-ов) или другого(-их) компонента(-ов) композиции (например, ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества) в гранулированной смеси и в смеси усилителей вкусовой привлекательности, например, количество ГПМЦ в гранулированном составе моксидектина.

Термины «содержит», «содержащий», «включающий» и т.д. в настоящем документе могут иметь значение, приписываемое им в соответствии с патентным законодательством США, и представляют собой открытые (включительные) переходные термины, допускающие наличие большего числа элементов относительно того числа, которое указано, если основные или новые характеристики указанных элементов, не изменяются в присутствии большего числа указанных элементов, но исключают варианты реализации, известные из предшествующего уровня техники. Термины являются синонимами с «включая», «включающий» или «характеризующийся». Указанные термины имеют более широкое значение, но все равно включают термины «состоящий (состоит из)» и «состоящий (состоит) по существу из».

Термины «состоящий (или состоит) из» и «состоящий (или состоит) по существу из» также могут иметь значение, приписываемое им в соответствии с патентным законодательством США; и, соответственно, представляют собой закрытые или частично закрытые переходные термины, которые могут не допускать наличие элементов сверх того числа, которое указано.

Подробное описание

В настоящем изобретении предложена твердая жевательная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом для перорального введения терапевтически эффективного количества ветеринарно приемлемого изоксазолина, стабилизированного макроциклического лактона, приемлемой солевой формы пирантела, по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества. Композиция необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарный противопаразитарный агент.

Ветеринарно приемлемые изоксазолины, обладающие эффективным инсектицидным и акарицидным действием, представляют собой неконкурентные антагонисты рецептора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), которые являются значительно более селективными в отношении рецепторов ГАМК насекомых или клещей по сравнению с рецепторами ГАМК животных, включая человека. Изоксазолин связывает хлоридные каналы в нервных и мышечных клетках, что блокирует передачу нервных сигналов. Пораженные паразиты парализуются и умирают. Предпочтительный ветеринарно приемлемый изоксазолин представляет собой сароланер (Симпарика^®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он, т.е., соединение формулы (А1)

Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является афоксоланер (НексГард^®), 4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1-нафтамид и его стереоизомеры, соединение формулы (А2)

Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является флураланер (Бравекто^®), 4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамид и его стереоизомеры, соединение формулы (A3)

Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является лотиланер (Кределио^®), 3-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид и его стереоизомеры, соединение формулы (А4)

Предпочтительный изоксазолин в композиции согласно изобретению представляет собой сароланер.

Макроциклические лактоны действуют как агонисты ГАМК и также связывают регулируемые глутаматом хлоридные каналы в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. В обоих случаях их действие блокирует передачу нервных сигналов паразитов, которые либо парализуются и удаляются из организма; либо погибают от голода. Они также влияют на размножение некоторых паразитов, уменьшая откладку яиц или индуцируя нарушения оогенеза. Макроциклический лактон, содержащийся в композиции, выбран из группы, состоящей из моксидектина, ивермектина, авермектина, селамектина, димадектина, эприномектина, абамектина, дорамектина, эмамектина, мильбемицина и оксима мильбемицина. Предпочтительный макроциклический лактон представляет собой моксидектин, мильбемицин, оксим мильбемицина, ивермектин и абамектин. Более предпочтительным макроциклическим лактоном является моксидектин. Еще более предпочтительным макроциклическим лактоном является стабилизированный моксидектин.

Композиция, содержащая ветеринарно приемлемый изоксазолин и стабилизированный макроциклический лактон, также содержит приемлемую солевую форму пирантела. Солевые формы пирантела включают памоатные (эмбонатные), цитратные и тартратные соли. Композиция содержит изоксазолин, сароланер, стабилизированный моксидектин и пирантела памоат. Композиция также содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Композиция необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарный противопаразитарный агент, выбранный из группы, состоящей из: регуляторов развития насекомых (РРН) (включая имитаторы ювенильных гормонов и ингибиторы синтеза хитина), например азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-йод-3-пиридилметокси)пиридазин-3(2Н)-он, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлуморон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину; агенты на основе бензимидазола (например, тиабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол и триклабендазол); фебантел, левамизол, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон и активные агенты на основе аминоацетонитрила и их комбинации. Предпочтительный дополнительный противопаразитарный агент выбран из группы, состоящей из празиквантела, клорсулона, луфенурона и триклабендазола. Предпочтительно, дополнительный противопаразитарный агент представляет собой празиквантел.

Макроциклические лактоны, например, моксидектин и дорамектин, представляют собой молекулы, неустойчивые к действию кислот, и подвержены разложению. Комбинированные продукты, содержащие указанные соединения совместно с другими противопаразитарными средствами, например, с левамизолом, в общем случае, стабилизируют крахмалами, целлюлозами и аминосахарами, такими как меглумин. Стабилизаторы включают, например, формаль глицерина, аминосахара (например, глюкозамин, трометамин, меглумин и т.д.), простые эфиры гликолей, модифицированные крахмалы, например, гидроксипропилкрахмала фосфат; производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетилсукцинат, карбоксиметилцеллюлозу и т.д.); и неионогенные трехблочные сополимеры (например, полоксамер-101, -108, -124, -188, -215, -284, -338, -407 и т.д.), которые можно применять для физической стабилизации макроциклического лактона.

В композиции согласно изобретению моксидектин стабилизирован комбинацией стабилизаторов и необязательно по меньшей мере одного антиоксиданта. В композиции моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой и меглумином и дополнительно стабилизирован антиоксидантом ВНТ.

Антиоксиданты также можно применять для стабилизации сароланера, пирантела памоата и любого из комбинации вспомогательных веществ в части таблетки (в гранулятах в составе композиции и в обычной смеси) или в таблетке в целом. ВНТ включали в гранулят моксидектина. Для стабилизации композиции также можно применять другие антиоксиданты, например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, токоферолы, трет-бутилгидрохинон и их смеси.

Количество моксидектина (примерно 0,03% (масс./масс.)) в композиции является очень низким. В результате разрушения может легко образовываться комбинированный продукт с субтерапевтическим уровнем моксидектина. Продукты разложения моксидектина включают образующиеся в результате кислотного катализа продукты разложения 23-Z-моксидектин и 23-кето-альфа-моксидектин, а также образующиеся в результате основного катализа продукты разложения дельта-2-моксидектин и 2-эпимер моксидектина. Помимо проблем со стабильностью низкое количество моксидектина также может вызывать сложности с его равномерным распределением. Для решения проблем разрушения моксидектина и равномерного распределения и для обеспечения стабильной гомогенной композиции моксидектин стабилизируют производным целлюлозы. Для грануляции моксидектина был разработан способ грануляции распылением. Моксидектин физически отделяют от других активных ингредиентов (сароланера и пирантела памоата) и некоторых ветеринарно приемлемых вспомогательных веществ путем превращения его в дисперсию моксидектин-полимер in-situ во время процесса грануляции и обеспечивают тем самым физический барьер вокруг частиц моксидектина. Помимо стабильности, ГПМЦ также способствует однородному распределению моксидектина в грануляте, а также в конечной таблетированной композиции для обеспечения его равномерного содержания. В гранулят моксидектина добавляли дополнительный стабилизатор и антиоксидант для обеспечения дополнительной стабильности и более длительного срока хранения конечного лекарственного продукта.

Гранулят моксидектина был разработан отдельно от гранулированных композиций сароланера-пирантела памоата. Для грануляции моксидектина проводили скрининг четырех разных полимеров. Сначала отношение моксидектин-полимер составляло примерно 1:160 (примерно 21,82% (масс./масс.) полимера внутри гранул). Полимеры включали гипромеллозу [гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)], полоксамер 188 (Р188), этилцеллюлозу и ацетилсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы MG (ГПМЦ AC MG). Смешивали по отдельности грануляты с гранулятом сароланер-пирантел при добавлении по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества и растворителя, прессовали и размещали в условиях «ускоренного» старения (40°С/75% отн. вл.). На основании указанных исследований было обнаружено, что моксидектин значительно разрушался (16,7% за 2 месяца) без использования полимера. Использование полимеров в способе грануляции моксидектина обеспечивало стабильность моксидектина. Было обнаружено, что ГПМЦ (3,6%) наиболее эффективно стабилизировала моксидектин по сравнению с Р188 (5,2%), этилцеллюлозой (7,4%) и ГПМЦ AC MG (12,1%) в течение 3 месяцев. В 6-месячном исследовании стабильности прессованных таблеток, изготовленных с использованием ГПМЦ, было показано, что общий уровень разрушения моксидектина составлял примерно 5-6% в условиях «ускоренного» старения. Затем оценивали влияние концентрации ГПМЦ на стабильность моксидектина в прессованных таблетках. Концентрации моксидектин : ГПМЦ в грануляте моксидектина составляли 1:20, 1:80, 1:120 и 1:160. Указанные количества составляли примерно 2,72% (масс./масс.), 10,91% (масс./масс.), 16,36% (масс./масс.) и 21,82% (масс./масс.) гранулята моксидектина, соответственно. Через 6 месяцев в условиях ускоренного старения соответствующие значения уровня разрушения моксидектина в конечном продукте составляли 5,04%, 2,41%, 2,26% и 1,75%. Несмотря на то, что наилучшая стабильность была обеспечена при отношении моксидектина к ГПМЦ 1:160, было обнаружено, что растворы при отношении выше 1:80 из-за своей вязкости не подходили для грануляции распылением. Таким образом, для получения гранулятов моксидектина использовали моксидектин и ГПМЦ в отношении 1:80. Количество ГПМЦ в грануляте моксидектина составляет от примерно 6 до 18% (масс./масс.); предпочтительное количество составляет от примерно 10 до 12% (масс./масс); и наиболее предпочтительное количество составляет примерно 11% (масс./масс.). В конечной композиции количество ГПМЦ составляет от примерно 2,0% (масс./масс.) до примерно 4,0% (масс./масс.) от общей массы таблетки; и более предпочтительно от примерно 2,0 до 3% (масс./масс.) от общей массы таблетки; и еще более предпочтительно от примерно 2,0 до 2,5% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Для дополнительного контролирования разрушения моксидектина в гранулят моксидектина добавляли агент, повышающий стабильность, меглумин, и антиоксидант, ВНТ. Разрушение моксидектина через 3 месяца (40°/75% отн. вл.) в конечных таблетках при разных количествах меглумина в грануляте моксидектина составляло примерно 2,4%, примерно 1,0% и примерно 0,7% для меглумина в количестве 0% (масс./масс.), 1,36% (масс./масс.) (0,27% (масс./масс.) в таблетке) и 2,72% (масс./масс.) (0,54% (масс./масс.) в таблетке), соответственно. Сначала для лучшего контролирования образующихся в результате кислотного катализа продуктов разложения использовали более высокую концентрацию (2,72% (масс./масс.)) меглумина. Тем не менее, через 6 месяцев при указанной концентрации меглумина заметно увеличивалось катализируемое основаниями разрушение моксидектина. Для минимизации указанного дальнейшего разрушения количество меглумина в грануляте моксидектина незначительно понижали примерно до 1-2% (масс./масс.); предпочтительно примерно до 1,2-1,5% (масс./масс.); и более предпочтительно примерно до 1,4% (масс./масс.), что соответствовало примерно 0,3% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Аналогичным образом оценивали разрушение моксидектина при использовании разных количеств ВНТ в грануляте моксидектина. Разрушение моксидектина в грануляте через 3 месяца (40°/75% отн. вл.) в конечных таблетках при разных количествах ВНТ в грануляте моксидектина составляло примерно 2,7%, примерно 1,4%, примерно 2,3% и примерно 2,2% для ВНТ в количестве 0% (масс./масс.), 0,095% (масс./масс.) (0,018% (масс./масс.) в таблетке), 0,19% (масс./масс.) (0,037% (масс./масс.) в таблетке) и 0,38% (масс./масс.) (0,074% (масс./масс.) в таблетке), соответственно. Для дополнительной минимизации разрушения моксидектина количество ВНТ в грануляте моксидектина составляет от примерно 0,05 до 0,5% (масс./масс.); предпочтительно от примерно 0,07 до 0,3% (масс./масс.); более предпочтительно от примерно 0,08 до 0,2% (масс./масс.); и наиболее предпочтительно от примерно 0,09 до 0,1% (масс./масс.); что соответствует примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Стабильность моксидектина в конечных прессованных таблетках согласно одному из исследований стабильности показана ниже в таблице 1. Результаты стабильности соответствуют результатам в начале/через 12 месяцев. Таблетка 3 мг-С соответствует 3 мг сароланера, 0,06 мг моксидектина и 12,5 мг пирантела. Таблетка 6 мг-С соответствует 6 мг сароланера, 0,12 мг моксидектина и 25 мг пирантела. Таблетка 12 мг-С соответствует 12 мг сароланера, 0,24 мг моксидектина и 50 мг пирантела. Таблетка 24 мг-С соответствует 24 мг сароланера, 0,48 мг моксидектина и 100 мг пирантела. Таблетка 48 мг-С соответствует 48 мг сароланера, 0,96 мг моксидектина и 200 мг пирантела. Таблетка 72 мг-С соответствует 72 мг сароланера, 1,44 мг моксидектина и 300 мг пирантела.

Композиция содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья. Усилители вкусовой привлекательности применяются для изменения или усиления вкусоароматических свойств натуральных пищевых продуктов, таких как мясо и овощи, и могут использоваться для придания дополнительных вкусоароматических свойств пищевым продуктам, которые не обладают желательными вкусоароматическими свойствами, таким как легкие закуски и пероральные лекарственные средства. Большинство типов усилителей вкусовой привлекательности направлены на запах и вкус. Искусственные усилители вкусовой привлекательности представляют собой химически синтезированные соединения, которые применяют в качестве вкусоароматических добавок в продуктах питания, и часто включают в составы совместно с такими же химическими соединениями, присутствующими в натуральных усилителях вкусовой привлекательности. Большинство искусственных вкусоароматических добавок представляют собой специфические и часто сложные смеси отдельных натуральных вкусоароматических соединений, которые либо имитируют, либо усиливают натуральные вкусоароматические свойства. Указанные смеси создаются специалистами по созданию ароматизаторов для придания пищевому продукту уникальных вкусоароматических свойств и поддержания вкусоароматических свойств в разных партиях продукта и после изменения рецептуры. Список известных вкусоароматических добавок (усилителей вкусовой привлекательности) включает тысячи молекулярных соединений, которые можно объединять для получения ароматизаторов, например, со вкусом курицы, индейки, говядины, свинины, баранины, рыбы, яиц, сыра, морепродуктов, коптильного дыма и многих других. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности определен как эфирное масло, маслосмола, эссенция или экстракт, гидролизат белка, дистиллят или любой продукт обжарки, нагревания или ферментолиза, который содержит ароматизирующие компоненты, выделенные из специи, фрукта или фруктового сока, овоща или овощного сока, пищевых дрожжей, трав, коры, почек, корня, листьев или любых других съедобных частей растения, мяса, морепродуктов, птицы, яиц, молочных продуктов или продуктов их брожения; и может включать подсластитель, такой как сахароза и кондитерский сахар; их основная функция в пищевых продуктах заключается в придании вкусоароматических свойств, а не в питательной ценности. Натуральные усилители вкусовой привлекательности включают усилители вкусовой привлекательности на основе животного сырья, выделенные из курицы, индейки, говядины, свинины, баранины, рыбы, яиц и сыра; усилители вкусовой привлекательности не на основе животного сырья включают вкусоароматические добавки, выделенные из рыбы, креветок и других морепродуктов, овощей и веществ растительного происхождения. Усилители вкусовой привлекательности включают смеси натуральных, синтетических, полученных на основе животного и неживотного сырья вкусоароматических добавок/усилителей вкусовой привлекательности. Дрожжевые экстракты также включают в натуральные вкусоароматические добавки, усиливающие вкусовую привлекательность. Натуральные усилители вкусовой привлекательности на основе мяса животного могут быть получены из мяса, мясных продуктов, субпродуктов и их смесей. Например, пероральная ветеринарная композиция в качестве лекарственного средства может включать вкусоароматические добавки из животного и/или неживотного сырья, такие как сушеное мясо или мясной порошок и разделанное мясо, такое как говядина, свинина, курица, индейка, рыба и баранина; субпродукты, такие как печень и почки; мясная мука, костная мука и костный порошок; и можно применять пищевые продукты животного происхождения, такие как казеин, молоко (которое может включать сухие формы и формы с пониженным содержанием жиров, такие как сухое обезжиренное молоко), йогурт, желатин, сыр и яйца (которые вместе называют «вкусоароматическими добавками животного происхождения»). Натуральные продукты могут быть стерилизованы нагреванием или другими типами излучения, например гамма-излучением, или не стерилизованы. Предпочтительный усилитель вкусовой привлекательности для композиции представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья. Композиция содержит натуральный усилитель вкусовой привлекательности из животного сырья в количестве от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 12% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество натурального усилителя вкусовой привлекательности из животного сырья составляет от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 11% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество усилителя вкусовой привлекательности из животного сырья в количестве от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности из животного сырья представляет собой компонент смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей другие ветеринарно приемлемые вспомогательные вещества, включая другие усилители вкусовой привлекательности, наполнители, связывающие вещества и подсластители. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья составляет от примерно 20 до 25% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности. Количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет от примерно 35 до примерно 50% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет от примерно 40 до примерно 45% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет примерно 42% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество включает вспомогательные вещества, которые рассматривают в качестве связывающих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, глидантов, антиоксидантов и красителей.

Связывающие вещества применяют для придания связывающих свойств отдельным гранулятам и конечной смешанной композиции и обеспечения тем самым необходимого уровня связывания для получения единой связанной массы и подходящей прессованной таблетированной формы. Указанные связывающие агенты традиционно применяются в таблетках, полученных способов прямого прессования, и описаны в Lieberman et. al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неограничивающие примеры ветеринарно приемлемых вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются указанными: микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (например, PVP, повидон (Коллидон 25, 30 и 90) и коповидон (Коллидон VA 64), полиэтиленгликоль, аравийскую камедь, твердый кукурузный сироп, трагакантовую камедь, желатин, карнаубский воск, альгинат и их смеси. Предпочтительными связывающими агентами для композиции являются карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ, PVP, полиэтиленгликоль, твердый кукурузный сироп, желатин и их смеси. ГПМЦ также можно рассматривать в качестве связывающего агента, так как она придает некоторые связывающие свойства грануляту моксидектина, тем не менее, в соответствии с задачами, выполняемыми в указанной композиции, она определена как стабилизирующий агент (стабилизатор). Количество связывающего(-их) агента(-ов), не включая ГПМЦ, в композиции составляет от примерно 6 до 10% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество связывающего(-их) агента(-ов) в композиции составляет от примерно 7 до 9% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой разрыхлитель и обеспечивает тем самым средства для более простого раскрытия и растворения лекарственной формы при увлажнении и распадания при жевании. Разрыхлители традиционно применяются в таблетках, полученных способом прямого прессования, и также описаны в Lieberman et. al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неисключающие примеры ветеринарно приемлемых разрыхлителей включают: крахмал, включая прежелатинизированные и модифицированные крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, силикат магния-алюминия, гуаровую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, альгинат кальция, хитозан, кроскармеллозу натрия (например, Ac-Di-Sol^®), натрия крахмала гликолят и т.д., а также их смеси. Предпочтительный(-е) разрыхлитель(-и) выбран(-ы) из группы, состоящей из крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кросповидона, кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята и их смесей. Более предпочтительный разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят, кросповидон и их смеси. Количество разрыхлителя в композиции составляет от примерно 10 до примерно 18% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество разрыхлителя в композиции составляет от примерно 12 до 16% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество составляет от примерно 14 до 16% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой наполнитель. Неограничивающие примеры наполнителей включают: крахмал (например, кукурузный, картофельный, тапиоковый и т.д.), сахара (например, лактозу, фруктозу, маннит и т.д., включая водные и безводные формы), целлюлозу (например, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.д.), фосфат кальция, тонкозернистый соевый белок, кукурузный початок, кукурузную глютеновую муку, ростки пшеницы и т.д., а также их смеси. Предпочтительные наполнители включают моногидрат лактозы, тонкозернистый соевый белок, ростки пшеницы, фосфат кальция и их смеси. Количество наполнителя составляет от примерно 35 до 52% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество наполнителя составляет от примерно 40 до 48% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество наполнителя составляет от примерно 42 до 46% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой антиоксидант. Неисключающие примеры антиоксидантов включают: аскорбиновую кислоту, витамин Е (токоферол), производные витамина Е, метабисульфат натрия, аскорбилпальмитат, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, аскорбат натрия, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, тиоглицерин и т.д., а также их смеси. Предпочтительные антиоксиданты включают ВНА, ВНТ, лимонную кислоту и пропилгаллат и их смеси. Более предпочтительным антиоксидантом является ВНТ, который также применяют в качестве стабилизатора моксидектина. Количество антиоксиданта в композиции составляет от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 0,05% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество антиоксиданта составляет от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 0,03% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество антиоксиданта составляет примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой глидант и смазывающее вещество. Глиданты применяют для повышения текучести продукта за счет снижения трения между частицами. Неограничивающие глиданты включают тальк и коллоидный диоксид кремния. Предпочтительным глидантом является коллоидный диоксид кремния. Количество глиданта в композиции составляет от примерно 0,25 до 0,75% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество глиданта в композиции составляет от примерно 0,4 до 0,6% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество глиданта в композиции составляет примерно 0,5% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Смазывающие вещества применяют для снижения трения между стенками таблетки и стенками полости пресс-формы для таблетки, в которой получают таблетку, во время извлечения таблетки. Неограничивающие смазывающие вещества включают стеарат магния, борную кислоту, бензоат натрия, олеат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и их смеси. Предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Количество смазывающего вещества в композиции составляет от примерно 0,5 до 1% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество смазывающего вещества в композиции составляет примерно 0,75% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композиция может содержать по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой краситель. Красители можно добавлять в композицию для улучшения ее внешнего вида. Количество красителя в композиции составляет от примерно 0,5% (масс./масс.) до примерно 1,5% (масс./масс.) и предпочтительно примерно 1% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

Композицию получают с применением по меньшей мере одного растворителя. Растворитель применяют в процессах растворения, суспендирования и смешения для получения отдельных гранулированных компонентов. Гранулы сушат перед последующей обработкой и таким образом выпаривают растворители из гранулята. Тем не менее, в конечной смешанной композиции и/или в прессованных таблетках может присутствовать остаточный растворитель. Остаточные растворители могут со временем испаряться. Растворители включают воду, этанол и их смеси.

Композицию получают общеизвестными способами грануляции, смешения, измельчения, просеивания и прессования.

Гранулят моксидектина получают: 1) растворением меглумина по меньшей мере в одном растворителе; 2) суспендированием ГПМЦ в этаноле и последующим растворением суспензии в воде; 3) растворением моксидектина в растворителе совместно с ВНТ; 4) смешением раствора ГПМЦ и раствора моксидектина для получения раствора для грануляции моксидектина, т.е., дисперсии моксидектин-полимер; 5) смешением в сухом виде по меньшей мере одного наполнителя с разрыхлителем; 6) сушкой распылением раствора меглумина на сухую смесь наполнителя и разрыхлителя для получения гранулята меглумина; 7) сушкой распылением раствора для грануляции моксидектина на гранулят меглумина для получения гранулята стабилизированного моксидектина; и 8) сушкой и измельчением гранулята стабилизированного моксидектина. Конечный гранулят моксидектина составляет от примерно 19 до 20% (масс/масс.) от конечной массы таблетки; что соответствует примерно 0,027% (масс/масс.) (~0,03% (масс./масс.)) моксидектина от массы конечной таблетки.

Гранулят сароланера и пирантела памоата получают: 1) смешением в сухом виде сароланера и пирантела памоата совместно с разрыхлителем, наполнителем и красителем; 2) получением раствора связывающего вещества с использованием растворителя и связывающего вещества; 3) смешением смеси сароланера и пирантела памоата с раствором связывающего вещества и по меньшей мере одним дополнительным растворителем для получения гранулята сароланера-пирантела в грануляторе с мешалкой с высоким сдвиговым усилием; 4) сушкой и измельчением гранулята сароланера-пирантела. Конечный гранулят сароланер/пирантел составляет от примерно 25 до 26% (масс./масс.) от общей массы таблетки; что соответствует примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера и 16% (масс./масс.) пирантела памоата от конечной массы таблетки.

Смесь усилителей вкусовой привлекательности также представляет собой гранулят, который получают смешением усилителей вкусовой привлекательности, наполнителей, связывающих веществ и подсластителя с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем; сушкой и измельчением конечного гранулята. Конечный гранулят усилителей вкусовой привлекательности (смесь усилителей вкусовой привлекательности) составляет от примерно 35 до 50% (масс./масс.) от конечной массы таблетки; предпочтительно от примерно 40 до 45% (масс./масс.) от конечной массы таблетки; и более предпочтительно примерно 42% (масс./масс.) от конечной массы таблетки.

Конечную сухую смесь получают: 1) смешением по меньшей мере одного разрыхлителя с красителем и глидантом для получения окрашенной смеси разрыхлителя/глиданта; 2) смешением гранулята усилителей вкусовой привлекательности (смеси усилителей вкусовой привлекательности), гранулята сароланера-пирантела памоата и гранулята стабилизированного моксидектина с окрашенной смесью разрыхлителя/глиданта; 3) смешением смеси со смазывающим веществом и прессованием смеси для получения конечных твердых жевательных таблеток с привлекательным вкусом.

Конечная смешанная композиция представляет собой обычную смесь, которую можно применять для получения таблеток разных размеров и форм при постоянном распределении в %(масс./масс.) активных ингредиентов (моксидектина, сароланера и пирантела), стабилизаторов, наполнителей, связывающих веществ, усилителей вкусовой привлекательности, красителей, подсластителей и антиоксидантов. Фасовали прессованные таблетки.

Композиция содержит примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера. Таблетки разной(-ого) дозировки и размера содержат разные количества сароланера. Например, каждая таблетка может содержать от примерно 1 мг до примерно 100 мг сароланера. Согласно одному из аспектов таблетка может содержать примерно 1 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 20 мг, 24 мг, 30 мг, 40 мг, 48 мг, 50 мг, 60 мг, 65 мг, 68 мг, 70 мг, 72 мг, 75 мг, 80 мг, 84 мг, 88 мг, 92 мг, 96 мг и 100 мг сароланера. Также предусмотрены дробные количества сароланера. Предпочтительная дозировка сароланера в таблетке составляет примерно 3 мг/таблетка, 6 мг/таблетка, 12 мг/таблетка, 24 мг/таблетка, 48 мг/таблетка и 72 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 1,2 мг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество сароланера.

Композиция содержит примерно 0,03% (масс./масс.) (т.е., 0,027% (масс./масс.)) моксидектина в пересчете на общую массу таблетки. Таблетки разной(-ого) дозировки и размера содержат разные количества моксидектина. Например, таблетки могут содержать от примерно 0,01 мг до примерно 3,6 мг моксидектина. Предпочтительно, таблетки могут содержать примерно 0,01 мг, 0,03 мг, 0,06 мг, 0,08 мг, 1,0 мг, 1,2 мг, 1,4 мг, 1,6 мг, 1,8 мг, 2,0 мг, 2,2 мг, 2,4 мг, 2,6 мг, 2,8 мг, 3,0 мг, 3,2 мг, 3,4 мг и 3,6 мг моксидектина. Также предусмотрены дробные количества моксидектина. Предпочтительное количество моксидектина в таблетке составляет примерно 0,06 мг/таблетка, 0,12 мг/таблетка, 0,24 мг/таблетка, 0,48 мг/таблетка, 0,96 мг/таблетка и 1,44 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 24 мкг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество моксидектина.

Композиция содержит примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата в пересчете на общую массу таблетки. Таблетки разной дозировки могут содержать разные количества пирантела памоата. Например, каждая таблетка может содержать от примерно 15 мг до примерно 1000 мг пирантела памоата. Например, каждая таблетка может содержать примерно 30 мг, 36 мг, 54 мг, 72 мг, 108 мг, 144 мг, 216 мг, 288 мг, 432 мг, 576 мг, 721 мг и 865 мг пирантела памоата. Также предусмотрены дробные количества пирантела памоата. Предпочтительное количество пирантела памоата в таблетке составляет 36,03 мг/таблетка, 72,06 мг/таблетка, 144,12 мг/таблетка, 288,24 мг/таблетка, 576,48 мг/таблетка и 864,72 мг/таблетка. Соответствующая масса пирантела (в форме свободного основания) составляет 12,5 мг/таблетка, 25 мг/таблетка, 50 мг/таблетка, 100 мг/таблетка, 200 мг/таблетка и 300 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 5 мг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество пирантела.

Предпочтительные дозировки каждого активного агента (сароланера, моксидектина и пирантела) в таблетированной композиции включают: 1) 3 мг сароланера, 0,06 мг моксидектина и 12,5 мг пирантела; 2) 6 мг сароланера, 0,12 мг моксидектина и 25 мг пирантела; 3) 12 мг сароланера, 0,24 мг моксидектина и 50 мг пирантела; 4) 24 мг сароланера, 0,48 мг моксидектина и 100 мг пирантела; 5) 48 мг сароланера, 0,96 мг моксидектина и 200 мг пирантела; и 6) 72 мг сароланера, 1,44 мг моксидектина и 300 мг пирантела. Масса таблеток составляет от примерно 225 мг в случае таблетки с 3 мг сароланера до примерно 5400 мг в случае таблетки с 72 мг сароланера. Обычно смешанная композиция и таблетки разного(-ой) размера/дозировки обеспечивают терапевтическую дозу примерно 1,2 мг/кг сароланера, 24 мкг/кг моксидектина и 5 мг/кг пирантела. Фактические количества активного агента (сароланера, моксидектина и пирантела) в конечной смешанной композиции и таблетках вычисляют с учетом их активности.

Композиция согласно изобретению подходит для лечения паразитических червей (т.е. эндопаразитов), которые относят к цестодам (ленточные черви), нематодам (круглые черви) и трематодам (плоские черви или двуустки); и более конкретно нематод желудочно-кишечного тракта, таких как круглые черви и кривоголовки; и других нематод, таких как сердечные черви (Dirofilaria и Angiostrongylus). Круглые черви желудочно-кишечного тракта включают, например, Ostertagia ostertagi (включая покоящиеся личинки), О. lyrata, Haemonchus placei, Н. similis, Н. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (или mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp., и т.д. Другие паразиты включают: кривоголовок (например, Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); легочных червей (например, Dictyocaulus viviparus и Metastrongylus spp); глазных червей (например, Thelazia spp.); паразитирующие личинки оводов (например, Hypoderma bovis, Н. lineatum, Dermatobia hominis); почечных червей (например, Stephanurus dentatus); личинки мясных мух (например, Cochliomyia hominivorax (личинки); филяриозных нематод суперсемейства Filarioidea и семейства Onchocercidae. Неограничивающие примеры филяриозных нематод из семейства Onchocercidae включают род Brugia spp. (т.е., B.malayi, В. pahangi, В. timori и т.д.), Wuchereria spp.(т.е., W. bancrofti и т.д.), Dirofllaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae и т.д.), Dipetalonema spp.(т.е., D reconditum, D. repens и т.д.), Onchocerca spp.(т.е., O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus и т.д.), Elaeophora spp.(E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri и т.д.), Mansonella spp. (т.е., M. ozzardi, M. perstans и т.д.) и Loa spp.(т.е., L. loa). Согласно другому аспекту изобретения композиция согласно настоящему изобретению подходит для лечения эндопаразитарной инфекции, вызванной филяриозными нематодами рода Dirofllaria (т.е., D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis и т.д.). Согласно другому аспекту изобретения композиция подходит для лечения ангиостронгилеза, вызванного Angiostrongylus vasorum (т.е., французским сердечным червем; легочным червем).

Композиция согласно изобретению также подходит для лечения эктопаразитов. Некоторые неограничивающие примеры эктопаразитов включают: клещей (например, Ixodes spp., (например, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp.(например, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp.(например, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp.(например, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. и т.д.); зудней (например, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp.(например, S. scabiei), Psoroptes spp., (например, P. bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (например, D. folliculorum, D. canis и D. brevis) и т.д.); власоедов и сосущих вшей (например, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp.и т.д.); блох (например, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.и т.д.); жалящих мух и мошку, звонцев и москитов (например, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.и т.д.); постельных клопов (например, насекомых рода Cimex и семейства Cimicidae); и личинки оводов (например, Hypoderma bovis, H.lineatum).

Композиция согласно настоящему изобретению имеет особую ценность для борьбы с эктопаразитами и эндопаразитами, которые вредны для и/или распространяются в организме или действуют в качестве переносчиков заболеваний у домашних животных и домашнего скота, а также человека, в частности, домашних животных, предпочтительно у собак. Например, клещи могут являться переносчиками микроорганизмов, вызывающих болезнь Лайма, эрлихиоз, пятнистую лихорадку Скалистых гор, анаплазмоз, гепатозооноз и бабезиоз.

Примеры

Изобретение далее описано при помощи последующего примера композиции, который дополнительно иллюстрирует изобретение и который не предназначен для ограничения объема изобретения и не должен толковаться как ограничивающий.

Получали твердые жевательные композиции с привлекательным вкусом, содержащие сароланер, моксидектин и пирантела памоат, и оценивали их вкусовую привлекательность, стабильность, безопасность и эффективность. В примере 1 описана стабильная композиция с привлекательным вкусом.

Пример 1. Обычная смешанная композиция

Биологические данные

Композицию (обычную смесь) прессовали в таблетки по меньшей мере с шестью (6) разными дозировками и размерами для охвата широкого диапазона массы тела собак; таким образом, чтобы каждая собака получала, в среднем, примерно 1,2 мг/кг сароланера; 5 мг/кг пирантела; и 24 мкг/кг моксидектина; т.е., комбинированный продукт. Твердые жевательные таблетки с привлекательным вкусом вводили перорально раз в месяц для лечения и предотвращения эндопаразитических и эктопаразитических инфекций и заражений у животных, предпочтительно у собак.

Вкусовая привлекательность

В исследовании вкусовой привлекательности случайным образом распределяли 32 биглей в рамках перекрестного дизайна исследования. Собакам предоставляли твердые жевательные таблетки с плацебо или комбинированный продукт (исследуемый). Плацебо и исследуемые продукты содержали одинаковую смесь усилителей вкусовой привлекательности. Прием плацебо и исследуемых таблеток был добровольным. Период вымывания между процедурами лечения составлял 2 дня. Было вычислено, что вкусовая привлекательность (n=64) составляла 87,5% в случае плацебо и 84,4% в случае комбинированного продукта. В целом, было показано, что композиция имеет привлекательный вкус для собак.

Безопасность/эффективность

В целом, пероральное введение моксидектина в дозе 24 мкг/кг обеспечивает надежное и улучшенное предотвращение дирофиляриоза сердца, вызванного чувствительными и устойчивыми к макроциклическим лактонам (ML) штаммами D. immitis, присутствующими в кровотоке у собак, и при этом имеет подходящее терапевтическое окно у всех собак, включая колли, чувствительных к ML. Введение трех 24 мкг/кг доз раз в месяц обеспечивало эффективность 98,8% (JYD-34), 99,5% (ZoeLA) и 99,5% (ZoeMO) в отношении изолятов устойчивых к ML штаммов D. immitis. Эффективность в отношении чувствительных изолятов составляла 100% после введения единственной дозы. При объединении моксидектина с сароланером и пирантелом результаты не изменялись, что указывает на отсутствие отрицательного взаимодействия между активными веществами. В целом, однократное введение пероральной дозы комбинированного продукта (моксидектин, сароланер и пирантел) обеспечивала 100% эффективность при предотвращении развития D. immitis у собак, которым инокулировали инфицирующих особей на стадии L₃ за 30 дней до лечения. В другом исследовании комбинированный продукт предотвращал ангиостронгилез благодаря снижению уровня инфицирования незрелыми взрослыми особями (стадия L5) Angiostrongylus vasorum.

Проводили исследования клещей у собак после приема корма и натощак. В группе, которой давали комбинированный продукт с кормом, количество живых клещей снижалось на 100% через 48 часов после лечения текущего заражения, кроме того, число живых клещей снижалось на ≥97,2% через 48 часов после повторного заражения раз в неделю в течение 35 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р≤0,0039) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой вводили комбинированный продукт натощак, количество живых клещей снижалось на 99,4% через 48 часов после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на 100% через 48 часов после повторного заражения раз в неделю в течение 28 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р≤0.0075) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой давали комбинированный продукт совместно с кормом, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 36 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой вводили комбинированный продукт натощак, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на ≥99,4% через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 36 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В целом, в исследованиях было показано, что комбинированный продукт позволял лечить и сдерживать заражение клещами у собак в течение от четырех до пяти недель в случае заражения Amblyomma americanum, Amblyomma maculatum, Dermacentor variabilis, Dermacentor reticulatus, Ixodes spp. (scapularis, hexagonus и ricinus) и Rhipicephalus sanguineus.

В исследовании блох в группе, в которой вводили комбинированный продукт, количество живых блох снижалось на 100% примерно через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых блох снижалось на 100% примерно через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 35 дней. Количество живых блох в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В целом, в исследованиях было показано, что комбинированный продукт обладал активностью для немедленного и постоянного уничтожения блох в течение пяти недель в случае новых заражений Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis.

Также было показано, что комбинированный продукт обеспечивает эффективное лечение и борьбу с круглыми червями (с незрелыми взрослыми особями (≥95,2%) и взрослыми особями (99,2%) Toxocara canis и взрослыми особями Toxascaris leonina), взрослыми кривоголовками (Ancylostoma caninum и Uncinaria stenocephala) у собак и щенят возрастом 8 недель и старше. Так как Т. canis представляет собой паразита, который накладывает ограничения на дозу пирантела памоата в желудочно-кишечном тракте, можно сделать вывод об эффективности комбинированного продукта в отношении Т. leonina, A. caninum и U. stenocephala. Кроме того, при сравнении с состоянием до лечения комбинированный продукт обеспечивал снижение Т. canis на 99,2% и снижение числа яиц A. caninum в фекалиях на 99,97% через 10 дней после введения.

В целом, было показано, что комбинированный продукт, в котором были обеспечены дозы 1,2 мг/кг сароланера, 24 мкг/кг моксидектина и 5 мг/кг пирантела, был безопасным и эффективным у собак в отношении эндопаразитов (т.е., червей в желудочно-кишечном тракте, сердечных (и легочных) червей) и эктопаразитов (блох и клещей).

Стабильность

Получали таблетки из двадцати четырех навесок композиции (в масштабе 10%), содержащей сароланер, моксидектин и пирантела памоат, с шестью дозировками (например, 3 мг, 6 мг, 12 мг, 24 мг, 48 мг и 72 мг сароланера; и соответствующими количествами моксидектина и пирантела памоата) и упаковывали в блистеры алюминий/алюминий и помещали для долгосрочного хранения в соответствии с руководством GL4 VICH на 18 месяцев при 25°С/60% отн. вл. и 30°С/65% отн. вл. и на 12 месяцев в условиях «ускоренного» состаривания при 40°С/75% отн. вл. Отн. вл. представляет собой относительную влажность. Оценивали стабильность по внешнему виду, содержанию воды, количеству активного вещества, содержанию антиоксиданта (ВНТ), продуктам разрушения, растворению, твердости, хрупкости и микробиологическим свойствам. Кроме того, в соответствии с VICH GL5 также оценивали фотостабильность таблетки с наименьшей дозировкой и таблетки с наивысшей дозировкой. В целом, данные, полученные в рамках программы определения стабильности, демонстрируют, что изменения любых измеряемых параметров были незначительными. Таким образом, было показано, что прессованная композиция является стабильной.

Группа изобретений касается твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции с привлекательным вкусом, ее применения и способа лечения с ее использованием. Предлагается композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая: a. терапевтически эффективное количество сароланера, составляющее примерно 1,3% (масс./масс.); b. стабилизированный макроциклический лактон, представляющий собой моксидектин, где указанный моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой в количестве примерно 2,0-2,5% (масс./масс.), примерно 0,02% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола и примерно 0,3% (масс./масс.) меглумина; и количество моксидектина составляет примерно 0,03% (масс./масс.); c. пирантела памоат в количестве примерно 16% (масс./масс.); d. смесь усилителей вкусовой привлекательности, составляющую от 40 до 45% (масс./масс.), и где указанная смесь содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; и e. по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Предлагается также способ лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения указанной выше композиции нуждающемуся в этом животному, и применение указанной твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом для лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у домашнего животного. Композиция является стабильной и привлекательной на вкус, эффективна против эндо- и эктопаразитов. Повышенная стабильность коррелирует с увеличенным сроком хранения и с эффективностью, при этом вкусовая привлекательность способствует надлежащему приему пациентом. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Твердая жевательная ветеринарная противопаразитарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая:

a. терапевтически эффективное количество сароланера, составляющее примерно 1,3% (масс./масс.);

b. стабилизированный макроциклический лактон, представляющий собой моксидектин, где указанный моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой в количестве примерно 2,0-2,5% (масс./масс.), примерно 0,02% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола и примерно 0,3% (масс./масс.) меглумина; и количество моксидектина составляет примерно 0,03% (масс./масс.);

c. пирантела памоат в количестве примерно 16% (масс./масс.);

d. смесь усилителей вкусовой привлекательности, составляющую от 40 до 45% (масс./масс.), и где указанная смесь содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; и

e. по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество;

и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.

2. Композиция по п. 1, где по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного, составляющий примерно 20-25% (масс./масс.) от смеси усилителей вкусовой привлекательности.

3. Композиция по п. 2, где смесь усилителей вкусовой привлекательности дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество из натурального усилителя вкусовой привлекательности, подсластителя, наполнителя и связывающего вещества.

4. Композиция по п. 3, которая дополнительно содержит по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от 10 до 18% (масс./масс.) в пересчете на общую массу таблетки.

5. Способ лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом, путем введения твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом по п. 1.

6. Способ по п. 5, где натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья в смеси усилителей вкусовой привлекательности представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного.

7. Способ по п. 6, где натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного составляет примерно 20-25% (масс./масс.) от общей массы таблетки.

8. Способ по п. 7, где указанное животное представляет собой домашнее животное.

9. Способ по п. 8, где указанное домашнее животное представляет собой собаку.

10. Применение твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом по любому из пп. 1-4 для лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у домашнего животного путем введения указанной композиции животному, нуждающемуся в этом.