СОСТАВЫ ФУЛЬВЕСТРАНТА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/00 A61K31/565 A61K9/10 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2775225C2

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/332,842, поданной 6 мая 2016, и предварительной заявки на патент США № 62/420,555, поданной 10 ноября 2016, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Раскрытие относится к составам, содержащим фульвестрант, и способам их применения для лечения заболевания.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фульвестрант, или 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол имеет структуру формулы (1):

Фульвестрант является селективным деструктором рецептора эстрогена (СДРЭ), показанным для лечения положительного к рецептору гормона метастатического рака молочной железы у женщин после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии.

Как и все стероидоподобные соединения, фульвестрант обладает физическими свойствами, которые затрудняют получение фармацевтических композиций фульвестранта. Фульвестрант является особенно липофильной молекулой, даже при сравнении с другими стероидными соединениями, и его растворимость в воде крайне низка.

Из-за плохой растворимости и пероральной биодоступности, лекарственное средство в настоящее время вводят внутримышечной инъекцией масляной композиции фульвестранта. Современную коммерческую композицию фульвестранта, FASLODEX™, вводят в дозе 500 мг, и она требует внутримышечного введения двух 5 мл инъекций 50 мг/мл композиции фульвестранта. Каждая 5 мл инъекция содержит 10% масс./об. спирта, 10% масс./об. бензилового спирта и 15% масс./об. бензилбензоата в качестве сорастворителей, и дополнена до 100% масс./об касторовым маслом в качестве другого сорастворителя и модификатора скорости выделения. Введение композиции является медленным (1-2 минуты на инъекцию) и болезненным из-за вязкого масляного носителя, применяемого для солюбилизации фульвестранта. На этикетку FASLODEX™ добавлено предупреждение о болезненности инъекции, возникновении ишиаса, невропатической боли и периферической невропатии.

Ранее было описано, (US 6,774,122, AstraZeneca) что внутримышечные инъекции фульвестранта в форме водной суспензии не подходят для применения. Такие суспензии вызывают сильное местное раздражение тканей в месте инъекции, а также показывают плохой профиль выделения из-за присутствия фульвестранта в форме твердых частиц. Более того, было описано, что скорость выделения фульвестранта не является клинически значимой.

Существует потребность в составах фульвестранта с улучшенными свойствами дозирования. Настоящее раскрытие относится к этим и другим важным потребностям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном описании представлены составы, содержащие частицы фульвестранта. В описании также представлены суспензии фульвестранта, предпочтительно такие, в которых концентрация фульвестранта равна или больше около 50 мг/мл. В описании также представлены составы, содержащие частицы фульвестранта и немасляный носитель. Некоторые аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие LD Dv(90) более или равные около 7 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие CE Dv(90) менее около 200 микронов, например, от около 10 микронов до около 200 микронов, CE Dv(50) менее около 60 микронов, например, от около 5 микронов до около 60 микронов, и CE Dv(10) менее 25 микронов, например, от около 1 микронов до около 25 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим фульвестрант в концентрации около 100 мг/мл, для которой при введении субъекту 90% доверительный интервал (ДИ) относительной средней ППК(0-t), относительной средней ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций из описания составляет от 80% до 125% от относительной средней ППК AUC(0-t) и относительной средней ППК(0-∞), соответственно, эталонного зарегистрированного продукта фульвестранта. Другие аспекты описания относятся к составам фульвестранта, имеющим концентрацию около 100 мг/мл и конкретным фармакокинетическим профилям. В других аспектах, описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, где концентрация фульвестранта составляет от около 40 до 125 мг/мл.

Также описаны способы получения и применения продуктов, описанных здесь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Сущность, а также дальнейшее подробное описание, далее понимается при прочтении в сочетании с приложенными фигурами. Для целей иллюстрации описания, на фигурах показаны типовые варианты описания; однако, описание не ограничено определенными описанными способами, композициями и устройствами. На фигурах:

На фиг. 1A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 1B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 2A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 2B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 2C изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 3 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 4 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 5 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 6 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 7 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 8 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 9 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 10 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 11 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением;

На фиг. 12 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

На фиг. 13 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 14 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.

На фиг. 15 изображены схемы аспектов способов получения некоторых типовых составов фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

Все цифровые обозначения и аннотации на фигурах включены в это описание, как если бы они были полностью изложены здесь.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ

Данное описание может быть более понятно при прочтении представленного ниже подробного описания вместе с прилагаемыми фигурами и примерами, которые образуют часть этого описания. Должно быть понятно, что это описание не ограничено определенными устройствами, способами, применением, условиями или параметрами, описанными и/или показанными здесь, и что применяемая здесь терминология дана для целей описания конкретных вариантов в качестве примера и не ограничивает заявленное в формуле изобретения описание.

В данном описании, включая формулу изобретения, существительные в единственном числе включают множественное, и ссылки на конкретные численные значения включают, по меньшей мере, это конкретное значение, если контекст четко не указывает иначе.

Если указан интервал значений, другой вариант включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Все интервалы являются включающими и комбинируемыми. Кроме того, ссылки на значения, указанные в интервалах, включают все до единого значения в интервале. Если значения выражены как приблизительные и предваряются словом ʺоколо,ʺ должно быть понятно, что конкретное значение образует другой вариант. Термин ʺоколоʺ в данном описании, в отношении измеримых значений, таких как количество, временной интервал и подобные, охватывает разумные варианты значения, такие как, например, ±10% от указанного значения. Например, фраза ʺоколо 50%ʺ может включать ±10% от, или от 45% до 55%.

Должно быть понятно, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны здесь в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики описания, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены раздельно или в любом подсочетании.

ТЕРМИНЫ

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, должно быть понятно, что фразы ʺспособ леченияʺ и ʺспособ обработкиʺ могут применяться взаимозаменяемо с фразой ʺдля применения для леченияʺ конкретного заболевания.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺфармацевтически приемлемыйʺ означает, что указанный ингредиент, такой как, например, фармацевтически приемлемый эксципиент, обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в составе, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом.

В данном описании, ʺфармацевтическая композицияʺ относится к описанному здесь составу, который включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые подходят для введения субъекту. Должно быть понятно, что термин ʺфармацевтическая композицияʺ охватывает (a) суспензии и (b) суспензии, которые высушены так, что один или более растворителей удалены частично или полностью, либо выпариванием, либо сублимацией, включая, но не ограничиваясь ими, лиофилизованные лепешки.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсубъект(ы)ʺ, ʺиндивидуум(ы)ʺ и ʺпациент(ы)ʺ относятся к млекопитающим, включая человека. Термин человек относится и включает ребенка, подростка или взрослого.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ, ʺлеченныйʺ и ʺобработкаʺ относятся и включают облегчающее, паллиативное и/или вылечивающее применение и результаты, или любое их сочетание. В других вариантах, описанные здесь способы могут применяться профилактически. Должно быть понятно, что ʺпрофилактикаʺ или профилактическое применение или результат не относятся и не требуют абсолютной или полной профилактики (т.е. 100% профилактического или защитного применения или результата). В данном описании, профилактика или профилактическое применение или результат относятся к применению и результатам, при которых введение соединения или состава сокращает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанных здесь; сокращает или снижает вероятность возникновения конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или любого сочетания вышесказанного.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения или состава, которое (a) лечит конкретное состояние, симптом, расстройство или заболевание, описанное здесь; (b) смягчает, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного состояния, расстройства или заболевания, описанного здесь; (c) задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь. Должно быть понятно, что термины ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективноеʺ охватывают любой из указанных выше эффектов (a)-(c) по отдельности или в сочетании с любыми другими (a)-(c).

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтический агентʺ относится к любому веществу, включенному в состав, который применяют в лечении заболевания, состояния или расстройства или сопутствующего заболевания (т.е. заболевания, состояния или расстройства, которое существует одновременно с раком молочной железы), и не являющемуся фульвестрантом.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсуспензияʺ относится к твердым частицам, диспергированным в жидком носителе.

В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсоставʺ относится к смеси компонентов. Термин ʺсоставʺ включает фармацевтические композиции и суспензии, в том числе суспензии, которые высушены так, чтобы один или более растворителей были удалены частично или полностью (например, лиофилизированные лепешки).

В данном описании ʺDv(10)ʺ, ʺDv(50)ʺ и ʺDv(90)ʺ определены как средние диаметры частиц по объему, где суммарные 10%, 50% или 90% об./об. частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dv(50) около 25 микронов, 50% объема частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.

В данном описании, Dn(10)ʺ, ʺDn(50)ʺ и ʺDn(90)ʺ определены как средние диаметры части по количеству, где суммарные 10%, 50% или 90% частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dn(50) около 25 микронов, 50% количества частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.

Размер частиц и распределение частиц по размеру может быть определено измерением лазерной дифракцией. Анализ размера частиц методами лазерной дифракции известен в данной области техники и более полно объясняется в ISO 13320:2009(E), ʺParticle size analysis - Laser diffraction methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Размеры частиц, определенные лазерной дифракцией, представлены как диаметр сферы, имеющей объем, эквивалентный объему частиц, определенному по теории Ми светорассеяния. В таблицах 1-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 представлены данные лазерной дифракции размера частиц и распределения размера частиц (ʺРРЧʺ) для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где измерения проводят во время получения, в день получения состава (ʺДень 0ʺ) и в различные даты после получения, как указано. Измерения проводят ʺкак таковыеʺ и ʺпосле обработки ультразвуком (ультразвук)ʺ. Данные для ʺобработанных ультразвукомʺ образцов показывают, что измеряемый образец подвергают обработки ультразвуком для диспергирования агломератов и получения стабильных повторяемых измерений, как более полно описано в ISO 13320:2009(E). Значения, измеренные лазерной дифракцией, указаны как таковые на фигурах и в таблицах, или названы здесь ʺлазерная дифракция Dv(##)ʺ, ʺLD Dv(##)ʺ, ʺдиаметр по лазерной дифракцииʺ или ʺдиаметр LDʺ.

Размер частиц и распределение частиц по размеру также могут быть определены фотографированием и анализом микроскопического изображения. Фотографирование и анализ микроскопического изображения заключается в получении двухмерного (2D) изображения 3D частицы и расчете различных параметров размера и формы из 2D изображения. Размеры частиц, определенные фотографированием и анализом микроскопического изображения, представлены как диаметр круга с площадью, эквивалентной 2D изображению частицы, называемой здесь круговым эквивалентным, или ʺCEʺ, диаметром. Анализ размера частиц через фотографирование и анализ микроскопического изображения известен в данной области техники и более подробно объясняется в ISO 13322-1:2014, ʺParticle size analysis - Image analysis methods - Part 1: Static image analysis methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Значения, измеренные через фотографирование и анализ микроскопического изображения, названы здесь ʺкруговой эквивалентный диаметрʺ, ʺCE диаметрʺ, ʺкруговой эквивалент Dv(##)ʺ, ʺCE Dv(##)ʺ или ʺCE Dn(##)ʺ. В таблицах 41-50 представлены данные размера частиц и распределения частиц по размеру, полученные фотографированием и анализом микроскопического изображения, для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где образцы измеряют во время получения, после образования исходной суспензии или после лиофилизации и повторного растворения, как указано.

A. Составы

Суспензии, содержащие частицы фульвестранта и носитель

В конкретных вариантах, изобретение относится к суспензиям, содержащим частицы фульвестранта и носитель. Частицы фульвестранта могут иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В данном описании, ʺносителемʺ является суспендирующая среда, предпочтительно, фармацевтически приемлемая суспендирующая среда. В определенных вариантах, носителем является немасляный носитель. В данном описании, ʺмасламиʺ являются не полярные вещества, которые не имеют или имеют низкую смешиваемость с водой. Примером масла является касторовое масло. В других вариантах изобретения, носитель сдержит воду, т.е. является водным. В данном описании, ʺводнымʺ носителем является носитель, который содержит, по меньшей мере, около 50% масс./масс. воды. В некоторых вариантах, водный носитель содержит, по меньшей мере, около 60% масс./масс., по меньшей мере, около 70% масс./масс., по меньшей мере, около 80% масс./масс., по меньшей мере, около 85% масс./масс., по меньшей мере, около 90% масс./масс., по меньшей мере, около 95% масс./масс., по меньшей мере, около 96% масс./масс., по меньшей мере, около 97% масс./масс., по меньшей мере, около 98% масс./масс. или, по меньшей мере, около 99% масс./масс. воды. В определенных вариантах изобретения, носителем является вода. В других вариантах изобретения, носителем является неводная среда. В некоторых вариантах, носитель содержит одну суспендирующую среду. В других вариантах, носитель содержит два или более суспендирующих сред, которые могут быть водными и неводными. В других вариантах изобретения, носитель содержит и воду и неводный растворитель. В конкретных вариантах изобретения, суспензия по существу не содержит масло. В данном описании, ʺпо существу не содержащей маслоʺ суспензией является суспензия, содержащая носитель, который содержит не более около 10% масс./масс. масла. В некоторых предпочтительных вариантах, по существу не содержащая масло суспензия содержит носитель, который содержит менее около 5% масс./масс. масла, менее около 2% масс./масс. масла, менее около 1% масс./масс. масла, менее около 0,5% масс./масс. масла, менее около 0,1% масс./масс. масла или содержит носитель, не содержащий масла.

Суспензии фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут содержать фульвестрант в концентрации от около 40 мг/мл до около 125 мг/мл в носителе. Фульвестрант, присутствующий в суспензиях фульвестранта, может иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В конкретных вариантах изобретения, фульвестрант присутствует в концентрации, равно или более около 40 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 40 до около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации около 40 мг/мл, около 45 мг/мл, около 50 мг/мл, около 55 мг/мл, около 60 мг/мл, около 65 мг/мл, около 70 мг/мл или около 75 мг/мл.

В определенных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации, равно или более около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 до около 125 мг/мл. В конкретных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации около 80 мг/мл, около 85 мг/мл, около 90 мг/мл, около 95 мг/мл, около 100 мг/мл, около 105 мг/мл, около 110 мг/мл, около 115 мг/мл, около 120 мг/мл или около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 мг/мл до около 95 мг/мл, от около 80 мг/мл до около 100 мг/мл, от около 90 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 105 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 115 мг/мл, от около 100 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 110 мг/мл до около 125 мг/мл, включая все интервалы и подинтервалы между ними.

Фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант

Другие варианты этого описания включают фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант. Эти фармацевтические композиции могут быть получены объединением фульвестранта, как описано здесь, с одним или более дополнительными эксципиентами, предпочтительно, фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В определенных вариантах, фармацевтические композиции также могут содержать стабилизатор, или один или более стабилизаторов, или два или более стабилизаторов. В других вариантах данного изобретения, стабилизатор выбирают из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты. В еще одном варианте изобретения, фармацевтическая композиция содержит сочетание двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая фульвестрант, содержит от около 0,2 мг/мл до около 75 мг/мл of одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри их. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 0,2 до 0,7 мг/мл, 0,5-1 мг/мл, 1-5 мг/мл, 2-8 мг/мл, 5-6 мг/мл, 5-10 мг/мл, 8-12 мг/мл, 10-15 мг/мл, 15-20 мг/мл, 20-30 мг/мл, 30-40 мг/мл, 40-50 мг/мл, 45-55 мг/мл, 50-60 мг/мл или 60-75 мг/мл одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или около 75 мг/мл одного или более стабилизаторов.

В других вариантах изобретения, стабилизатором является поверхностно-активное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, полиэтиленоксид (ПЭО), производное ПЭО, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F-68 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 124 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® L44 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 407 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F127 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полиэтоксилированные растительные масла, полиэтоксилированное касторовое масло (включая, но не ограничиваясь им, Kolliphor® EL, ранее известный как Cremophor® EL от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), сорбитан пальмитат (включая, но не ограничиваясь им, Span™ 40 от Croda International Plc), лецитин, поли(виниловый спирт) (ʺПВСʺ), альбумин человеческой сыворотки и их смеси.

В конкретных вариантах изобретения, стабилизатором является полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, поливинилпирролидон (ʺПВПʺ) (такой как, но не ограниченный ими, повидон K12, повидон K17, Plasdone™ C-12 повидон, Plasdone™ C-17 повидон, Plasdone™ C-30 повидон и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси.

В других вариантах изобретения, стабилизатором является электролит, т.е. соль, которая распадается на анионы и катионы в водном растворе. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси.

В других вариантах изобретения, стабилизатором является не электролит, т.е. не ионное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, декстроза, глицерол (также называемый глицерин), маннит или их смеси.

В других вариантах изобретения, стабилизатором является поперечно-сшитый полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, карбоксиметилцеллюлоза натрия (МКЦ). В некоторых вариантах изобретения, стабилизатором является МКЦ 7LF, МКЦ 7MF, МКЦ 7HF или их смеси.

В других вариантах изобретения, стабилизатором является буферный агент, например, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводный NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси.

В других вариантах изобретения, могут применяться сочетания не электролитных стабилизаторов и электролитных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более не электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более не электролитных стабилизаторов и один или более электролитных стабилизаторов. В еще одном варианте, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из маннита, декстрозы и хлорида натрия.

В определенных вариантах изобретения, может применяться сочетание поверхностно-активных стабилизаторов и полимерных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более поверхностно-активных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более поверхностно-активных стабилизаторов и два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188 и один или более из повидон K12, повидон K17, PLASDONE™ C-12 повидон, PLASDONE™ C-17 повидон, PLASDONE™ C-30 повидон и полиэтиленгликоль 3350. В еще одних вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать полисорбат 80 и один или более из PLASDONE™ C-12 повидон и повидон K12.

В определенных вариантах, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, содержат МКЦ (карбоксиметилцеллюлозу натрия). В некоторых вариантах, МКЦ получают и стерилизуют нагреванием перед объединением с фульвестрантом во время получения (более подробно описанного здесь). В других вариантах изобретения, вязкость раствора МКЦ может быть модулирована через степень нагревания, что позволяет получить множество фармацевтических композиций фульвестранта, имеющих одинаковые составляющие, но разные значения вязкости. Такие разные значения вязкости могут влиять на физическую стабильность фармацевтических композиций фульвестранта и фармакокинетические характеристики при введении субъектам. В некоторых вариантах, фармацевтические композиции фульвестранта, содержащие МКЦ, могут быть получены в двух или более частях, где каждая часть содержит разное количество МКЦ. В других вариантах, одна или более таких частей может быть суспензией, не содержащей МКЦ. В других вариантах, части могут быть смешаны в подходящем соотношении с получением желаемой фармацевтической композиции.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант и один или более стабилизаторов, могут демонстрировать различный характер осаждения с получением либо хлопьевидной, либо комковатой суспензии при хранении. В некоторых вариантах изобретения, после хранения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант, могут быть редиспергированы в гомогенную суспензию с приемлемым распределением частиц по размерам при редисперсии. Типовые жидкие составы в виде суспензии, описанные здесь, получают и тестируют на осаждение и редисперсию. Тестированные составы демонстрируют различный характер осаждения, но все являются редиспергируемыми до приемлемой гомогенной суспензии после 3-месячного хранения при комнатной температуре.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, имеют pH около 3-10, например, около 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или около 10. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 5-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 6-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 3-7. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 8,0. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 7,0, 6,5-7,0, 6,5-7,5, 6,7-7,2, 7,0-7,2, 7,0-7,5 или 7,0-8,0. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH около 7,0.

В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции также содержат один или более буферных агентов, т.е. агент, который при добавлении к фармацевтической композиции дает фармацевтическую композицию, которая не подвержена изменениям pH, или рН которой меняется, такой как, но не ограниченный ими, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводны NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 мМ до 20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 до 2 мМ, 1-3 мМ, 1-5 мМ, 2-8 мМ, 5-6 мМ, 5-10 мМ, 8-12 мМ, 10-15 мМ или 15-20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 1 мМ, 2 мМ, 3мМ, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19мМ или 20 мМ одного или более буферных агентов.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 280 мОсм/л до около 310 мОсм/л, например, около 280, 285, 290, 300, 305 или около 310 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 290 мОсм/л до около 300 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность около 290 мОсм/л. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через применение подходящих количеств одного или более стабилизаторов, например, стабилизаторов, которые также действуют как модификаторы тоничности, такие как, но не ограниченные ими, не электролитные стабилизаторы и электролитные стабилизаторы, описанные здесь. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через подходящие количества одного или более буферных агентов, которые действуют как модификаторы тоничности в фармацевтической композиции, таких как, но не ограниченных ими, буферные агенты, описанные здесь.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 1,0 сП до около 1000 сП, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 750 сП до около 1000 сП, от около 500 до около 750 сП, от около 250 сП до около 500 сП, от около 100 сП до около 250 сП, от около 50 сП до около 100 сП, от около 25 сП до около 50 сП, от около 10 сП до около 25 сП, от около 1 сП до около 10 сП, от около 1 сП до около 5 сП, от около 1,0 сП до около 4,0 сП, от около 1,0 сП до около 3,0 сП, от около 1,0 сП до около 2,5 сП, от около 1,0 сП до около 2,0 сП, от около 1,5 сП до около 2,0 сП. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, около 1,0 сП, 1,1 сП, 1,2 сП, 1,3 сП, 1,4 сП, 1,5 сП, 1,6 сП, 1,7 сП, 1,8 сП, 1,9 сП, 2,0 сП, 2,1 сП, 2,2 сП, 2,3 сП, 2,4 сП, 2,5 сП, 2,6 сП, 2,7 сП, 2,8 сП, 2,9 сП, 3,0 сП, 3,5 сП, 4,0 сП, 4,5 сП, 5,0 сП, 10 сП, 15 сП или 20 сП.

В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от 2 раз до 500 раз ниже, чем FASLODEX™, и все интервалы и подинтервалы между ними. В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, в 500 раз ниже, около 400 раз ниже, около 300 раз ниже, около 250 раз ниже, около 200 раз ниже, около 150 раз ниже, около 100 раз ниже, около 50 раз ниже, около 40 раз ниже, около 30 раз ниже, около 20 раз ниже, около 10 раз ниже, около 5 раз ниже, около 4 раз ниже, около 3 раз ниже, около 2 раз ниже или около 1,5 раза ниже, чем FASLODEX™. В других вариантах изобретения, например, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, по существу эквивалентную FASLODEX™. В таблице 21 представлены измерения плотности некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением. В таблице 22 представлены измерения вязкости некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением.

В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. В данном описании фармацевтически приемлемый эксципиент обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в фармацевтической композиции или фармацевтической композицией, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом. В некоторых вариантах один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов выбирают из группы, включающей консерванты, антиоксиданты или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является консервант, такой как, но не ограниченный ими, фенол, крезол, п-гидроксибензойный эфир, хлорбутанол или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является антиоксидант, такой как, но не ограниченный ими, аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия, пальмитиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы или их смеси.

В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов и воду для инъекций (ВДИ) д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 0,8 мг/мл повидон K12 (ПВП 12K) и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов, около 10 мМ одного или более буферных агентов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров, около 9 мг/мл хлорида натрия, около 10мМ одного или более из NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O и безводного NaH2PO4 (предпочтительно, смесь около 0,61 мг/мл NaH2PO4·2H2O и около 0,85 мг/мл безводного NaH2PO4) и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл декстрозы и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 56,6 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 1,6 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,6 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл of маннит и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 57,4 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 2,4 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, от около 1 мг/мл и 2,4 мг/мл ПВП, сорбитан пальмитат, полоксамер 188, полоксамер 124, полоксамер 427, полиэтоксилированное касторовое масло, ПВА или их смесь, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл ПВА, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,0 мг/мл полиэтоксилированного касторового масла, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,0 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл сорбитан пальмитата, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 124, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 407, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.

Аспекты некоторых типовых вариантов фармацевтических композиций, содержащих фульвестрант, показаны в таблицах 1-20 и 23-27.

На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы. Некоторые типовые составы идентифицированы как ʺF###ʺ, где каждый ʺ#ʺ является числом, например, F001, F002 и так далее. Типовые составы, имеющие общую исходную идентификацию ʺF###ʺ, имеют идентичные концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут иметь разные свойства из-за разных способов получения, распределение частиц по размерам фульвестранта или другие отличия в обработке, хранении или транспортировке. Такие типовые составы, имеющие общую исходную идентификационную схему ʺF###ʺ, также идентифицированы дополнительными буквенно-цифровыми обозначениями. Например, типовые составы F003a, F003b и F003k2 имеют одинаковые концентрации составляющих компонентов, но могут отличаться в, например, способах получения и итоговых распределениях частиц по размеру. В некоторых случаях на фигурах составы идентифицированы только конечными ненулевыми числами # или ## и последующими буквенно-численными обозначениями; например, состав F003a может быть назван ʺВариант 3aʺ, состав F005a2 может быть назван ʺВариант 5a2ʺ и подобные. Некоторые типовые составы идентифицированы и названы ʺПартииʺ, со ссылкой на тот же номер партии, который относится к типовым составам, имеющим ту же концентрацию составляющих компонентов, но отличающимся свойствами из-за разных способов получения, распределениями частиц по размеру фульвестранта или другими отличиями в обработке, хранении или транспортировке.

ТАБЛИЦА 1

Целевой состав (мг/мл) Состав B Состав E Состав I Фульвестрант 50 50 50 Полисорбат 80 5 5 5 ПВП12K 0,8 0,8 0,8 NaCl 9 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Анализ (% ЖХ) 100,0 93,5 94,0 Всего примесей (% пл./пл.) 0,2 0,3 0,2 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 7,4
35,0
143
6,0
32,0
129
2,4
5,2
11,1
1,9
3,9
8,7
НД НД
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) день 5 день 1 день 4 LD Dv(10) 7,6
31,9
107
2,3
5,7
19,2
2,3
5,0
10,9
1,2
1,8
2,5
2,5
5,6
12,3
0,04
0,8
3,2
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) день 14 День 10 День 11 LD Dv(10) 5,9
27,5
86,3
5,1
24,4
76,0
1,9
4,0
9,1
1,8
3,8
9,4
2,3
4,8
9,4
0,06
1,3
3,7
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 77 День 71 День 12 LD Dv(10) 5,4
26,3
88,7
4,8
21,0
62,2
2,1
4,7
12,5
1,8
3,8
9,7
2,4
5,1
11,4
0,2
3,0
6,3
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,4 (день 11) 6,9 (день 7) 7,1 (день 4) pH Н/Д Н/Д 6,9 (день 11)

ТАБЛИЦА 2

Целевой состав (мг/мл) Состав J Состав K Состав L Фульвестрант 50 50 100 Полисорбат 80 5 5 5 ПВП12K 0,8 0,8 0,8 NaCl 9 9 9 Фосфатный буфер* ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Анализ (%ЖХ) 80,9 82,4 94,1 Всего примесей (% пл./пл.) 0,2 0,2 0,2 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 2,2
5,4
11,8
1,8
4,2
10,3
0,04
1,9
4,7
0,04
1,1
3,6
2,4
5,0
10,4
1,9
4,1
8,4
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) день 5 день 4 День 0 LD Dv(10) 2,0
4,7
9,7
1,7
3,8
8,2
0,03
1,4
3,6
0,04
1,1
3,0
2,4
5,0
10,4
1,9
4,1
8,4
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 12 День 11 День 11 LD Dv(10) 2,1
5,2
14,8
1,8
4,2
14,5
1,8
3,6
6,9
0,05
2,1
4,9
2,0
4,0
7,6
2,0
4,0
7,8
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 13 День 12 День 11 LD Dv(10) 2,3
5,9
16,5
1,9
4,6
16,0
2,2
4,5
11,1
0,06
2,3
5,6
2,5
5,3
10,8
2,2
5,0
10,6
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,0 (день 4) 7,0 (день 1) pH 7,0 (день 11) 7,1 (день 12)

ТАБЛИЦА 3

Целевой состав (мг/мл) Состав L3F Состав L6 Фульвестрант 50 100 Полисорбат 80 5 5 ПВП12K 0,8 0,8 NaCl 9 9 Фосфатный буфер* ВДИ д.к. до объема д.к. до объема Анализ (мг/мл) 83,8 113,9 Всего примесей (% пл./пл.) 0,7 0,2 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 2,1
5,9
14,7
2,0
5,5
14,2
2,2
6,9
17,6
2,1
6,7
17,7
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 14 День 1 LD Dv(10) 2,1
5,7
14,4
2,0
5,5
14,0
2,1
6,8
18,0
2,1
6,6
17,7
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,1 (день 1)

ТАБЛИЦА 4

Целевой состав (мг/мл) F003a F003b F004a Фульвестрант 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 Декстроза 50 50 NaCl 9 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Процесс производства Снижение размера АФИ ПВС только Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД Анализ (мг/мл) 95,0 96,3 99,8 Всего примесей (% пл./пл.) 0,42 0,28 0,27 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 1,9
5,3
13,0
1,9
5,2
12,7
2,2
6,0
12,1
1,6
3,9
7,6
1,9
5,8
12,2
1,5
3,5
7,7
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 13 День 13 День 13 LD Dv(10) 1,9
5,3
13,4
1,9
5,2
13,0
2,1
5,5
11,3
1,7
4,2
8,2
1,7
4,0
8,7
1,5
3,3
6,8
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 13 День 13 День 13 LD Dv(10) 1,8
5,1
13,0
1,7
4,9
13,2
2,1
5,9
12,1
1,7
4,3
8,4
1,7
4,0
8,6
1,6
3,4
6,3
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,3 (День 0) 7,5 (День 0) pH 7,1 (День 13) 7,1 (День 13)

ТАБЛИЦА 5

Целевой состав (мг/мл) F003e F003k2 F003k3 Фульвестрант 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 Декстроза 50 50 50 ВДИ д.к. до объема д.к.до объема д.к.до объема Процесс производства Микронизированный АФИ диспергирован встряхиванием/звуком или ПВС Микронизированный АФИ диспергирован ПВС Микронизированный АФИ диспергирован ПВС, затем ГВД для снижения размера Анализ (мг/мл) 100,5 97,8 99,6 Всего примесей (% пл./пл.) 0,34 0,43 0,42 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 1,5
3,9
13,0
1,5
3,8
12,8
1,5
2,9
6,7
1,4
2,6
6,3
2,2
7,0
13,3
1,4
3,4
7,4
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 1 День 5 День 1 LD Dv(10) 1,5
4,0
12,4
1,5
4,0
12,5
НД НД НД НД
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 13 День 12 День 8 LD Dv(10) 1,5
4,1
14,0
1,5
4,1
14,3
1,6
3,2
7,0
1,5
2,9
6,5
1,5
2,9
5,7
1,3
2,6
5,2
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 22 День 12 День 8 LD Dv(10) 1,5
3,9
12,6
1,5
3,9
12,8
1,5
3,0
6,7
1,4
2,8
6,4
1,4
2,8
6,2
1,1
1,9
3,5
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,2 (день 1) 7,2 (день 0) pH 4,5 (День 12) 6,8 (День 8)

ТАБЛИЦА 6

Целевой состав (мг/мл) F003i F005a2 F005b1 Фульвестрант 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 Декстроза 50 Маннит 50 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Процесс производства Восстановленная лиофилизированная суспензия, микронизированный АФИ, диспергированный ПВС Восстановленная лиофилизированная суспензия, снижение размера АФИ ПВС Микронизированный АФИ, диспергированный ПВС Анализ (мг/мл) 99,2 93,2 100,2 Всего примесей (% пл./пл.) 0,46 0,55 0,36 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 4,6
54,2
112
1,7
5,6
16,2
2,1
6,5
18,4
2,0
5,6
13,5
1,5
3,2
7,9
1,4
2,7
6,6
LD Dv(50) LD Dv(90) (мкм) День 9 День 8 День 13 LD Dv(10) 2,5
39,5
95,1
1,5
4,3
13,5
2,1
6,2
16,7
2,0
5,4
13,2
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 6,5 (День3) 7,4 (День 0) pH 7,2 (День 9)

ТАБЛИЦА 7

Целевой состав (мг/мл) F005c2 F0017a F0015a Фульвестрант 100 100 100 Полисорбат 80 5 15 25 Маннит 50 50 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Процесс производства Микронизированный АФИ, диспергирован ПВС, затем ГВД для снижения размера Микронизированный АФИ диспергирован ПВС Микронизированный АФИ диспергирован ПВС Анализ (мг/мл) 100,2 103,8 Всего примесей (% пл./пл.) 0,39 РРЧ (через лазерную дифракцию) как есть ультразвук как есть ультразвук как есть ультразвук День 0 (мкм) LD Dv(10) 1,3
2,3
4,9
1,1
1,9
3,7
1,5
3,0
7,2
1,4
2,6
6,4
1,5
2,9
6,9
1,4
2,6
6,4
LD Dv(50) LD Dv(90) pH 7,1 (день 0) 7,1 (день 0)

ТАБЛИЦА 8

мг/мл Состав/Варианты I J K L M N O, O2 Фульвестрант 50 50 50 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 Повидон K12 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 Хлорид натрия 9 9 9 9 9 4,5 Декстроза 25 50 NaH2PO4•2H2O 0,61 0,61 0,61 Na2HPO4 0,85 0,85 0,85 ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 9

Состав F001 F002 F003 F004 F005 F015 F016 F017 варианты (мг/мл) F001e B, E F003a, b, e, f, g, h, i, j, k2, k3, l F004a F005a, a2, b1, c, c2, c3, d, d1, g, g4, g5, h3 F015a, a1, a3 F017a, a1, a3 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 25 5 15 Повидон K12 0,8 0,8 Хлорид натрия 9 Декстроза 50 Маннит 50 50 50 50 ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 10

мг/мл Состав F003k+ F006 F007 F008 F009 F010 F011 F012 F013 F014 Фульвестрант 200 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 25 5 5 5 5 5 5 5 5 Декстроза 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 Полисорбат 20 15 Полоксамер 188 2 ПВП K12 20 ПВП K17 5 PEG 3350 60 МКЦ7LF PH 30 МКЦ7MF PH 20 МКЦ7HF PH 5 ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 11

(мг/мл) F018 F019 F020 F021 F022 F023 F024 F025 F026 F027 F028 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Полисорбат 20 5 15 5 15 5 Полоксамер 188 2 2 2 2 Маннит 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 Декстроза NaCl Глицерин ПВП K12 5 10 20 10 ПВП K17 5 PEG 3350 60 МКЦ7LF PH МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 12

(мг/мл) F029 F030 F031 F032 F033 F034 F035 F036 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 5 Полисорбат 20 5 Полоксамер 188 2 Маннит 50 25 12,5 37,5 50 50 50 50 Декстроза 25 37,5 12,5 NaCl Глицерин 30 ПВП K12 5 ПВП K17 PEG 3350 МКЦ7LF PH 3 2 1 1 МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 13

(мг/мл) F037 F038 F039 F040 F041 F042 F043 F044 F045 F046 F047 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Полисорбат 20 5 5 Полоксамер 188 2 2 Маннит 25 25 25 25 12,5 12,5 12,5 12,5 37,5 37,5 37,5 Декстроза 25 25 25 25 37,5 37,5 37,5 37,5 12,5 12,5 12,5 NaCl Глицерин ПВП K12 5 5 ПВП K17 PEG 3350 МКЦ7LF PH 3 2 1 1 3 2 1 1 3 2 1 МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 14

(мг/мл) F048 F049 F050 F051 F052 F053 F054 F055 Фульвестрант* 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 5 Полисорбат 20 5 5 Полоксамер 188 2 2 Маннит 37,5 25 25 25 25 25 25 25 Декстроза 12,5 25 25 25 25 25 NaCl 4,9 9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 Глицерин ПВП K12 5 5 ПВП K17 PEG 3350 МКЦ7LF PH 1 3 2 1 1 МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 15

(мг/мл) F056 F057 F058 F059 F060 F061 F062 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 Полисорбат 20 5 10 15 5 5 10 10 Полоксамер 188 Маннит 50 50 50 50 50 50 50 Декстроза NaCl Глицерин ПВП K12 ПВП K17 PEG 3350 10 30 10 30 PEG 4000 МКЦ7LF PH МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 16

(мг/мл) F063 F064 F065 F066 F067 F068 F069 F070 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 Полисорбат 20 15 15 5 5 10 10 15 15 Полоксамер 188 Маннит 50 50 50 50 50 50 50 50 Декстроза NaCl Глицерин ПВП K12 ПВП K17 PEG 3350 10 30 PEG 4000 3 7,5 3 7,5 3 7,5 МКЦ7LF PH МКЦ7MF PH МКЦ7HF PH ВДИ ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК ДК

ТАБЛИЦА 17

Составы/Варианты Q R S T U V W X Компонент Фульвестрант (мг/мл) 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 (мг/мл) 25 5 - - 5 5 - 5 Полисорбат 20 (мг/мл) - - 5 - - - - - Полоксамер 188 (мг/мл) - - - 5 - - - - Лецитин (мг/мл) - - - - - - 5 - ПВП K12 (мг/мл) 0,8 5 0,8 0,8 - - 0,8 0,8 ПВП K17 (мг/мл) - - - - 0,8 - - - ПЭГ 3350 (мг/мл) - - - - - 50 - - Декстроза (мг/мл) 50 - - Хлорид натрия (мг/мл) - 9 13 NaOH ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 HCl ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ВДИ ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема

ТАБЛИЦА 18

Составы/Варианты 1 2 3 4 5 6 7 8 Компонент Фульвестрант (мг/мл) 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 (мг/мл) - 5 - - 5 5 - 5 Полисорбат 20 (мг/мл) - - 5 - - - - - Полоксамер 188 (мг/мл) - - - 5 - - - - Альбумин человеческой сыворотки (мг/мл) 5 Лецитин (мг/мл) - - - - - - 5 - ПВП K12 (мг/мл) 0,8 5 0,8 0,8 - - 0,8 0,8 ПВП K17 (мг/мл) - - - - 0,8 - - - ПЭГ 3350 (мг/мл) - - - - - 50 - - Декстроза (мг/мл) 50 50 - Маннит (мг/мл) - - 50 Лимонный буфер ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ДК до рН 7,0 ВДИ ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема ДК до объема

ТАБЛИЦА 19

Состав (мг/мл) F005g4 F005g5 Партия 15 Партия 26 Партия 27 Партия 28 Партия 42 Партия 43 Партия X1 Партия X2 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 5 5 5 5 5 ПВПC12 - - 1,6 1,6 - - - - Span 40 - - - - 1,5 - - - Плуроник F-68 1,5 Плуроник L44 1,5 Плуроник F127 1,5 Маннит (до гомогенизации) 50 50 - 50 - 50 50 50 50 Маннит (после гомогенизации) - 50 - 50

ТАБЛИЦА 20

Состав (мг/мл) Партия Партия Партия Партия 45 46 47 48 Фульвестрант 100 100 100 100 Полисорбат 80 5 5 5 5 ПВПC12 2,4 - Span 40 - - Плуроник F-68 2 Кремофор EL 1 ПВА 2,4 Маннит (до гомогенизации) 50 50 50 50

ТАБЛИЦА 21

Номер образца Плотность (г/мл) F003h 1,032 F003f 1,032 F003e 1,032 F003k2 1,030

ТАБЛИЦА 22

Наименование образца Состав Вязкость (спз) Плацебо 5 мг/мл ПС80+50 мг/мл декстроза 1,1 F003h [Описано везде] 1,8 F003f [Описано везде] 1,9 F003k [Описано везде] 2,0 F003e [Описано везде] 1,5

B. Частицы фульвестранта

Конкретные варианты данного описания содержат твердые частицы фульвестранта, например, суспензию фульвестранта, содержащую твердые частицы фульвестранта. В определенных вариантах изобретения, по меньшей мере, около 90% всего фульвестранта в составе присутствует в виде твердых частиц. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, около 80% всего фульвестранта в составе присутствуют в виде твердых частиц.

В определенных вариантах изобретения, твердыми частицами фульвестранта являются частицы, состоящие из кристаллического и/или аморфного фульвестранта. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, а также другие эксципиенты. В других вариантах, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, в оболочке или с поверхностью, модифицированной модификатором поверхности, адсорбированном на поверхность частицы. Модификатором поверхности может быть стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты, и их смеси.

Другие варианты данного изобретения могут также включать фульвестрант в формах, отличных от твердых частиц, такой как, но не ограниченный ими, солюбилизированный фульвестрант в виде свободной молекулы или ассоциированной с суспензией, такой как мицеллы, микроэмульсии, эмульсия, липосома и их сочетания, или образующий комплекс с другими составляющими состава в носителе. В других вариантах изобретения, такие другие формы фульвестранта находятся в равновесии с твердыми частицами фульвестранта.

В конкретных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из около 90-99,9% массовых фульвестранта и 0,1-10% массовых модификатора поверхности, адсорбированного на поверхность указанной частицы. В конкретных вариантах изобретения, модификатором поверхности является стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты и их смеси. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 90% фульвестранта. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9% фульвестрант.

В других вариантах изобретения, один или более растворителей, таких как вода, присутствующих в фармацевтической композиции, может быть удален частично или полностью подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или сушка распылением, с получением высушенной фармацевтической композиции для повторного растворения. В определенных вариантах изобретения, высушенная фармацевтическая композиция может содержать вплоть до около 1%, около 2%, около 5% или около 10% одного или боле растворителей. Высушенная фармацевтическая композиция может быть повторно растворена подходящим разбавителем, известным в данной области техники, таким как, но не ограниченным ими, вода для инъекций (ВДИ), физиологический раствор (ФР) и 5% декстроза в воде (Д5В) до введения. В других вариантах изобретения, разбавитель также может содержать органический растворитель или один или более эксципиентов, описанных здесь. Высушенные фармацевтические композиции, полученные лиофилизацией, могут быть в форме лиофилизированной лепешки.

Размер частиц фульвестранта

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции более или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеет диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.

В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 4 микронов до около 120 микронов, от около 4 микронов до около 100 микронов, от около 4 микронов до около 75 микронов, от около 4 микронов до около 60 микронов, от около 4 микронов до около 50 микронов, от около 4 микронов до около 40 микронов, от около 4 микронов до около 30 микронов, от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 20 микронов до около 60 микронов, от около 20 микронов до около 45 микронов, от около 20 микронов до около 30 микронов, от около 30 микронов до около 50 микронов или от около 4 микронов до около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов или около 120 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 120 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 100 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 80 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 60 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 50 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 40 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 30 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 18 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 7-9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 3-6 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) от около 2 микронов до около 35 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 20 микронов, от около 2 микронов до около 15 микронов, от около 2 микронов до около 10 микронов, от около 2 микронов до около 8 микронов, от около 2 микронов до около 7 микронов, от около 2 микронов до около 6 микронов, от около 2 микронов до около 5 микронов, от около 2 микронов до около 4 микронов, от около 5 микронов до около 10 микронов, от около 5 микронов до около 15 микронов, от около 7 микронов до около 10 микронов, от около 8 микронов до около 10 микронов или от около 9 микронов до около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) равный около 2 микронов, 3 микронов, 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов или около 35 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 2-3 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) не более около 3 микронов, около 2 микронов или около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 2,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,0 микрона до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 1,5 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 8 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов и LD Dv(50) около 2-4 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов и LD Dv(10) около 1-2 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 30 микронов до около 110 микронов, LD Dv(50) от около 5 микронов до около 30 микронов и LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) от около 1 микрона до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 3 микронов до около 7 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 7 микронов или от около 1 микрона до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) равный около 1 микрона, около 2 микронов, около 3 микронов, около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов или около 25 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) от около 5 микронов до около 60 микронов, от около 5 микронов до около 50 микронов, от около 9 микронов до около 20 микронов, от около 9 микронов до около 15 микронов, от около 10 микронов до около 50 микронов, от около 10 микронов до около 40 микронов, от около 10 микронов до около 30 микронов, от около 10 микронов до около 20 микронов, от около 15 микронов до около 30 микронов, от около 15 микронов до около 25 микронов, от около 15 микронов до около 20 микронов или от около 10 микронов до около 15 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) равный около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов или около 60 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 10 микронов до около 200 микронов, от около 25 микронов до около 150 микронов, от около 25 микронов до около 125 микронов, от около 25 микронов до около 100 микронов, от около 25 микронов до около 75 микронов, от около 25 микронов до около 50 микронов, от около 25 микронов до около 40 микронов, от около 25 микронов до около 35 микронов, от около 35 микронов до около 90 микронов, от около 35 микронов до около 75 микронов, от около 35 микронов до около 50 микронов, от около 35 микронов до около 45 микронов, от около 50 микронов до около 100 микронов, от около 50 микронов до около 75 микронов или от около 20 микронов до около 40 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) равный около 10 микронов, около 15 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов, около 120 микронов, около 125 микронов, около 130 микронов, около 135 микронов, около 140 микронов, около 145 микронов, около 150 микронов, около 155 микронов, около 160 микронов, около 165 микронов, около 170 микронов, около 175 микронов или около 200 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 35 микронов до около 90 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 35 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 25 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 25 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 30 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 50 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(10) от около 6 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 75 микронов, CE Dv(50) от около 30 микронов до около 40 микронов, CE Dv(10) от около 8 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 40 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 6 микронов до около 15 микронов, от около 6 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 11 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 4 микронов до около 7 микронов или от около 4 микронов до около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов или около 20 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 8,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,5 микронов до около 4,5 микронов, от около 2,0 микронов до около 4,0 микронов, от около 2,5 микронов до около 4,5 микронов или от около 2,5 микронов до около 3,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) равный около 2,0 микронов, около 2,5 микронов, около 3,0 микронов, около 3,5 микронов, около 4,0 микронов, около 4,5 микронов, около 5,0 микронов, около 5,5 микронов, около 6,0 микронов, около 6,5 микронов, около 7,0 микронов, около 7,5 микронов, около 8,0 микронов, около 8,5 микронов, около 9,0 микронов, около 9,5 микронов или около 10,0 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов, от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов, от около 1,0 микронов до около 1,5 микронов, от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов, от около 0,9 микронов до около 1,1 микронов или от около 0,5 микронов до около 1,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) равный около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1,0, около 1,1, около 1,2, около 1,3, около 1,4, около 1,5, около 1,6, около 1,7, около 1,8, около 1,9 или около 2,0 микронов.

В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 6 микронов до около 12 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 8 микронов до около 1 микронов, CE Dn(50) от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов.

C. Способы получения

В определенных вариантах изобретения составы в соответствии с данным изобретением могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта, имеющего различное распределение частиц по размерам, такого как, например, перекристаллизованного, микронизированного фульвестранта или их сочетания. В других вариантах изобретения составы получают со стерилизованным, коммерчески доступным фульвестрантом. В конкретных вариантах коммерчески доступный фульвестрант применяют в составах в соответствии с данным изобретением без дальнейшей обработки для снижения размера.

В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта, подходящие для применения в составах в соответствии с данным изобретением, могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта любыми подходящими способами, известными в данной области техники. Подходящие способы включают, но не ограничены ими, методы снижения размера, такие как измельчение, толчение, дробление, прессование, перетирание, смешивание с низким сдвигом, смешивание с большими сдвиговыми усилиями, гомогенизация под высоким давлением, лиофилизация, осаждение или их сочетание.

Желаемые распределения частиц по размерам для частиц фульвестранта могут быть получены обработкой в одну или более стадию при получении состава. В некоторых вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой исходного фульвестранта до суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой после суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь, включая, но не ограничиваясь ими, смешивание с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизацию под высоким давлением. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено сочетанием обработки до и после суспендирования в среде.

Подходящие способы измельчения включают, но не ограничены ими, сухое измельчение, влажное измельчение и криогенное измельчение. Подходящие машины для измельчения включают шаровую дробилку, галечную мельницу, стержневую барабанную мельницу, вальцовую дробилку, коллоидную мельницу, ударную дробилку и струйную мельницу. В определенных вариантах изобретения, размер частиц может быть снижен в присутствии одного или более эксципиентов или стабилизаторов, таких как, но не ограниченных ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не-электролиты и их смеси. Альтернативно, частицы могут контактировать с одним или более эксципиентами или стабилизаторами после снижения размера.

В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями. В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением.

В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из коммерчески доступного микронизированного фульвестранта снижением размера частиц микронизированного фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ʺПВСʺ). В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением (ʺГВДʺ).

В некоторых вариантах изобретения составы могут быть получены с применением гомогенизации под высоким давлением. В других вариантах изобретения гомогенизация под высоким давлением снижает размер частиц посредством одного или более из кавитации, сдвига и удара частиц в гомогенизационной камере при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д., например, около 5000, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000 или около 45000 ф./кв.д. В других вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при около 40000 ф./кв.д. В некоторых вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при рабочих давлениях от около 15000 ф./кв.д. до около 20000 ф./кв.д. В других вариантах составы могут быть получены пропусканием суспензии состава через гомогенизационную камеру под рабочим давлением один или более раз, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 или 50 раз.

На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы и способы получения типовых составов. Некоторые типовые способы получения идентифицированы буквенно-численными ссылочными идентификаторами, такими как ʺспособ A1ʺ, ʺспособ A2ʺ и так далее. Некоторые типовые составы могут иметь одинаковые концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут отличаться свойствами из-за различных способов получения, хранения или транспортировки, что может дать разные распределения частиц по размерам из-за большего или меньшего снижения размера, большей или меньшей агрегации или агломерации, или обоих, во время обработки, хранения или транспортировки.

Способы получения водных суспензий фульвестранта

В некоторых вариантах изобретения способы получения водной суспензии фульвестранта включают смешивание водной среды и, по меньшей мере, одного стабилизатора с получением носителя суспензии, добавлением количества фульвестранта к носителю суспензии и диспергирование фульвестранта в носителе суспензии с получением водной суспензии фульвестранта. В других вариантах эти способы могут также включать гомогенизацию водной суспензии фульвестранта. В других вариантах способы с или без стадии гомогенизации могут также включать концентрацию суспензии фульвестранта разделением фаз суспензии и удалением части надосадочной жидкости. В конкретных других вариантах после стадии концентрации способы также могут включать добавление одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров к гомогенизированной водной суспензии фульвестранта и смешиванием одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров в суспензию. В некоторых вариантах изобретения способы включают стадию диспергирования, проводимую с применением смешивания с большими сдвиговыми усилиями, стадию гомогенизации, проводимую с применением гомогенизации под высоким давлением, или обеих стадий диспергирования смешиванием с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизации под высоким давлением.

В других вариантах изобретения которые включают один или более стабилизаторов, один или более стабилизаторов могут быть введены в составы на одной или более стадий способа получения составов. В некоторых вариантах, по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в водную среду вместе с количеством фульвестранта до некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в суспензии фульвестранта после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все поверхностно-активные и полимерные стабилизаторы составов объединяют с водной средой и фульвестрантом до проведения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости, и, по меньшей мере, часть или все электролит, не-электролит, буферные агенты и поперечно-сшитые полимеры составов добавляют в суспензию после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости.

Частицы фульвестранта, описанные здесь, могут быть получены способом, включающим стадии диспергирования частиц фульвестранта в жидкой среде для суспензии и применение механических средств в присутствии измельчающей среды для снижения размера частиц фульвестранта до желаемого размера.

В других вариантах изобретения растворитель, такой как вода, присутствующий в составе, может быть удален подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или ушка распылением, с получением высушенного состава, подходящего для дальнейшего повторного растворения. Лиофилизация может применяться для получения лиофилизированной (лио) лепешки. Высушенный состав может быть повторно растворен обратно в жидкую суспензию с применением подходящего разбавителя. Различные объемы разбавителя могут применяться для получения повторно растворенных суспензий с различными концентрациями фульвестранта, при необходимости. Разбавитель может быть водным в общем, но также может содержать органический растворитель и/или любой эксципиент, описанный здесь.

В некоторых вариантах изобретения по меньшей мере, часть компонентов состава, отличных от фульвестранта, может быть исключена из суспензии и введена как часть разбавителя, и добавлен в суспензию при повторном растворении разбавителем для получения конечного состава. В других вариантах суспензии могут быть получены с более высокими или более низкими концентрациями составляющих компонентов, чем необходимо в составах для введения, превращены в высушенные составы и помещены во флаконы в подходящих количествах высушенного состава для достижения целевой дозы фульвестранта на флакон для дальнейшего повторного растворения разбавителем с получением желаемого состава для введения.

Некоторые типовые способы получения высушенных фармацевтических композиций изображены схематически на фиг. 15.

В некоторых вариантах фармацевтические композиции и высушенные фармацевтические композиции могут быть получены с применением асептического способа или стерилизованы в конце совместимым способом стерилизации, таким как, но не ограниченным ими, гамма-облучение. Если полимер применяют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, этот полимер, такой как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) или ее соли, включая МКЦ натрия, может быть стерилизован в автоклаве в растворе, затем объединен с оставшейся фармацевтической композицией, которая получена асептически или стерилизована в конце.

Некоторые аспекты типовых вариантов способов получения в соответствии с данным изобретением показаны в таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15, где описаны аспекты способов получения типовых составов фульвестранта.

ТАБЛИЦА 23

Целевой состав (мг/мл) B E I J K L Фульвестрант 50 50 50 50 50 100 Полисорбат80 5 5 5 5 5 5 ПВП12K 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 NaCl - - 9 9 9 9 Фосфатный буфер - - - ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 780 микронов
Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 780 микронов
Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 780 микронов
Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 1890 микронов
Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 1890 микронов
Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 1890 микронов
Процесс производства Снижение размера АФИ ПВС Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, с последующим добавлением соли Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей, затем еще ПВС Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД в присутствии солей Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) LD Dv90: 143 микронов
ПВС: Всего 15 мин при ~20000 об./мин.
Всего 15 мин ПВС при ~20000 об./мин. (LD Dv90: <~80 микрон)
ГВД: 15 проходов в противотоке через z5 сопла при ~30000 ф./кв.д.
LD Dv90: 11,1 микрон
Всего 42 мин ПВС при ~20000 об./мин. (LD Dv90: <~40 микрон)
LD Dv90: 12,6 микрон
ГВД: 30 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.
Всего 45мин ПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~50 микрон)
LD Dv90: 11,8 микрон
ГВД: 3 прохода в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.
Всего 45 минПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~50 микрон)
LD Dv90: 4,7 микрон
ГВД: 12 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. до LD Dv90: ~8 микрон, затем дополнительно l5 мин ПВС при ~25000 об./мин.
Всего 25 мин ПВС при ~25000 об./мин. (LD Dv90: <~80 микрон)
LD Dv90: 13,8 микронов
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z8 сопла при ~30000 ф./кв.д.

ТАБЛИЦА 24

Целевой состав (мг/мл) L3F L6 F003a F003b F004a F003e Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 Полисорбат80 5 5 5 5 5 5 ПВП12K 0,8 0,8 - - - - NaCl 9 9 - - - - Фосфатный буфер 10мМ 10мМ - - 9 - Декстроза - - 50 50 - 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) Неизмельченный АФИ
LD Dv90: 1980 микрон
Неизмельченный АФИ LD Dv90: 2130 микрон Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон Ультрадисперсный АФИ
LD Dv90: 15,5 микрон
Процесс производства Снижение размера АФИ ПВС Снижение размера АФИ ПВС Снижение размера АФИ ПВС (F001e), затем добавление декстрозы Снижение размера АФИ ПВСЮ затем ГВД, затем добавление декстрозы Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, затем добавление NaCl Снижение размера АФИ ПВС и ультразвук/ встряхивание Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) LD Dv90: 14,7 микрон и LD Dv50: 5,9 микрон
ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин.
LD Dv90: 17,6 микрон и LD Dv50: 6,9 микрон
ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин.
LD Dv90: 13,6 микрон и LD Dv50: 5,7 микрон
ПВС: Всего 60-120 мин при ~25 000 об./мин., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 13,0 микрон
Всего 15 мин ПВС при ~25000 об./мин. до целевого LD Dv90: <~40 микрон
LD Dv90: 15,1 микрон
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 12,1 микрон
pH=7,3
Всего 15 мин ПВС при ~25000 об./мин. до целевого LD Dv90: <~40 микрон
LD Dv90: 15,1 микрон
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление NaCl до LD Dv90: 12,2 микрон
pH=7,5
LD Dv90: 12,2 микрон
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. до LD Dv90: 12,6 микрон ультразвуком/ встряхиванием

ТАБЛИЦА 25

Целевой состав (мг/мл) F003k2 F003k3 F003l F005a2 Фульвестрант 100 100 100 100 Полисорбат80 5 5 5 5 Декстроза 50 50 50 - Маннит - - - 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Исходный АФИ
(РРЧ через лазерную дифракцию)
Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-13 микрон Неизмельченный АФИ LD Dv90: 240 микрон
Процесс производства АФИ диспергирован ПВС, затем добавление декстрозы АФИ диспергирован ПВС, затем снижение размера ГВД в присутствии декстрозы АФИ диспергирован ПВС (F003i,f,j). Суспензия лиофилизирована, повторно растворена, затем скомбинирована Снижение размера АФИ ПВС (F001e), затем добавление маннита. Суспензия лиофилизирована, повторно растворена, затем скомбинирована Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) LD Dv90: 6,7 микрон, затем добавление декстрозы
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. (Dv90: 9,2 микрон) для диспергирования АФИ
LD Dv90: 13,3 микрон ГВД: 9 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.; совместная обработка с декстрозой
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования каждой отдельной партии АФИ F003i, f, j до лиофилизации, LD Dv90: 7,0, 12,9, 7,3 микрон. После повторного растворения, LD Dv90: 121, 113, 113 микрон.
Композит F0031, LD Dv90: 112 микрон
LD Dv90: 13,6 микрон и LD Dv50: 5,7микрон
ПВС: Всего 60-120 мин при ~25000 об./мин., затем добавление маннита до LD Dv90: 13,2 микрон (F005a)
После лиофилизации, повторного растворения, композит F005a2, Dv90: 18,4 микрон

ТАБЛИЦА 26

Целевой состав (мг/мл) F005b1 F005c2 F005c3 F005d1 F015a1 F015a3 Фульвестрант 100 100 100 100 100 100 Полисорбат80 5 5 5 5 25 25 Маннит 50 50 50 50 50 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Процесс производства АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита АФИ диспергирован ПВС, затем снижение размера ГВД в присутствии маннита Лиофилизированная F005c2 Снижение размера АФИ ПВС, затем ГВД, затем добавление маннита АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита Лиофилизированная F015a1 Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) LD Dv90: 7,9 микрон
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.
Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ (LD Dv90: ~7 микрон)
ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. дает LD Dv90: 17,2 микрон, pH=7,1
После повторного растворения LD Dv90: 112 микрон Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ LD Dv90: ~7 микрон
ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. с получением Dv90: ~16 микрон (F001h4) LD Dv90: 4,0 микрон после добавления маннита
pH=7,1
LD Dv90:6,9 микрон
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.
После повторного растворения, LD Dv90: 22,7 микрон

ТАБЛИЦА 27

Целевой состав (мг/мл) F015a4 F017a1 F017a3 F005g4 F005g5 Фульвестрант 100 100 100 100 100 Полисорбат80 25 15 15 5 5 Маннит 50 50 50 50 50 ВДИ д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема д.к. до объема Исходный АФИ (РРЧ через лазерную дифракцию) Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Ультрадисперсный АФИ LD Dv90: 7-8 микрон Перекристаллизованный АФИ LD Dv90: 18 микрон Перекристаллизованный АФИ LD Dv90: 18 микрон Процесс производства F015a3 гамма-облученная при 35 кГи АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита Лиофилизированная, гамма-облученная (35 кГи) F017a1 АФИ диспергирован ПВС в присутствии маннита Лиофилизированная F005g4 Конечные цели способа (РРЧ через лазерную дифракцию) После повторного растворения, LD Dv90: 22,7 микрон LD Dv90: 7,2 микрон
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.
После повторного растворения, LD Dv90: 31,9 микрон Всего 5 мин ПВС при ~25000 об./мин. для диспергирования АФИ (LD Dv90: ~20 микрон)
LD Dv90: ~10 микрон после ГВД с 9 проходами в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.
Конечный LD Dv90: 7,5 микрон после концентрации
pH=7,2

D. Фармакокинетика

В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции являются биоэквивалентами коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. Параметры ФК однократной дозы у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы в постменопаузальном периоде, которым вводили FASLODEX™ внутримышечно в дозе 500 мг с дополнительной дозой на 15 день, указаны как, в геометрическом среднем и коэффициенте вариаций (%), Cmax 25,1 (35,3) нг/мл, Cmin 16,3 (25,9) нг/мл и ППК 11400 (33,4) нг⋅ч/мл.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) соответствующего среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.

В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет параметры фармакокинетики для однократной и многократной дозы, показанные в таблицах 28 и 29. Таблица 28 показывает фармакокинетические параметры для 500 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. Для данных, помеченных ʺоднократная дозаʺ в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для 500 мг исходной дозы с дополнительной 500 мг дозой, данной в 15 день. Для данных, помеченных ʺсравнительно устойчивая многократная доза в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для измерения в 3 месяце после введения 500 мг дозы в дни 1, 15, 20 и затем один раз в месяц. Таблица 29 показывает фармакокинетические параметры для однократной 250 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. В таблице 29, данные выражены как средние геометрические (CV%), за исключением Tmax, которые показаны как медианное значение в интервале, указанном в скобках.

Таблица 28

Cmax (нг/мл) Cmin (нг/мл) ППК (нг.ч/мл) Однократная доза1 20,08-31,375 13,04-20,375 9,120-14,250 Сравнительно устойчивая многократная доза2 22,4-35,0 9,76-15,25 10,480-16,375

Таблица 29

I II III IV V VI VII Cmax (мкг/л) 8,20 (63,8) 4,76 (68,1) 8,2 4-8,5 11,8 (6,6) 8,3 (8,8) 8-12 Cmin (мкг/л) 2,62 (33,4) 2,38 (47,7) 2,6 2,0-3,0 Tmax (дни) 6,97 (1,86-7,95) 8,8 (6,97-12,0) 7 6-9 4,2 (8,3) 4,6 (11,2) 4-5 ППК28 (мкг·день/L) 148 (45,3) 88,4 (47,3) 148 80-150 369 (4,1) 333 (3,0) 325-375

В конкретных вариантах, доза около 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалента 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В определенных вариантах, доза менее 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 400-450 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 350-400 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 300-350 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 250-300 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™.

В других вариантах изобретения, 500 мг доза фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.

В других вариантах изобретения, доза менее 500 мг фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.

В некоторых вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде однократной внутримышечной инъекции, с 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фульвестранта от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, фульвестранта после введения 500 мг фульвестранта в форме FASLODEX™, вводимой внутримышечно в виде двух 5 мл инъекций. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта в инъекции объемом от около 3,0 мл до около 5,0 мл, от около 3,5 мл до около 4,5 мл или около 4,0 мл.

В определенных вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. Полагают, что такие варианты могут обладать преимуществами, обеспечивая терапевтически эффективное количество фульвестранта для субъекта, при этом снижая степень одного или более управляемого Cmax побочных эффектов или токсичности, по сравнению со степенью побочных эффектов или токсичности, испытываемых субъектом при получении терапевтически эффективного количества фульвестранта из одной или более доз FASLODEX™.

В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.

E. Способы лечения

В других вариантах изобретение относится к способам лечения, включающим введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, пациенту, нуждающемуся в таковом. В конкретных вариантах, изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение фармацевтически приемлемого количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В определенных вариантах, раком молочной железы является метастатический рак молочной железы. В других вариантах изобретения раком молочной железы является гормон-рецептор-положительный рак молочной железы. В других вариантах изобретения изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах, изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного, рецептор-2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2)-отрицательного прогрессирующего или метастатического рака молочной железы у человека при развитии заболевания после эндокринной терапии.

В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после.

В определенных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 4 мл инъекции. В других вариантах, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 3 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 2,5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции.

В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 5 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2 мл инъекциями, двумя 2,5 мл инъекциями, двумя 3 мл инъекциями, двумя 3,5 мл инъекциями или двумя 4 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2,5 мл инъекциями.

Фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться отдельно или в сочетании с двумя или более дополнительными терапевтическими агентами, как описано здесь. Дополнительный терапевтический агент может применяться для лечения одного или более симптомов и/или сопутствующих заболевания, связанных с раком в общем или раком молочной железы в частности. В одном аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) с, по меньшей мере, одним терапевтическим агентом в фиксированной дозе. В другом аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) отдельно от терапевтического агента(ов).

Некоторые примеры терапевтических агентов, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, например, ингибитор РЭФР киназы, ингибитор РФРВТ киназы, ингибитор РФРФ киназы или любые другие цитотоксические, химиотерапевтические, антигормональные, антиангиогенные, антипролиферативные, проапопотозные, анти-HER2, радиационные или радиофармацевтические, ингибирующие трансдукцию сигнала или другие противораковые агенты или терапии. Примеры конкретных агентов, которые могут применяться в сочетании с фармацевтическими композициями фульвестранта в соответствии с данным изобретением, включают палбоциклиб, летрозол, анастрозол, доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и 5-фторурацил. В других вариантах, терапевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, агенты или терапии для одного или более из боли, тошноты, рвоты, приливов, констипации и головокружения.

Специалист в данной области техники поймет, что множество изменений и модификаций могут быть проведены для предпочтительных вариантов описания, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что следующие примеры и формула изобретения охватывают все такие эквивалентные варианты и попадают в суть и объем данного изобретения.

Описание каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированные или описанные в этом документе, включено суда в качестве ссылки полностью.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР: Получение фармацевтических композиций фульвестранта/варианты

Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта получают с 50 мг/мл и 100 мг/мл концентрациями фульвестранта в водных суспензиях. В таблицах 1-20 показаны аспекты фармацевтических композиций и способов получения некоторых фармацевтических композиций, также называемых составами, вариантами или партиями в таблицах. В таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15 показаны аспекты способов получения, применяемых для получения некоторых фармацевтических композиций.

Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получают на одной или более стадиях способа (1) смешивания с низким сдвигом, указанного в таблицах 23-27 и фиг. 4-12 как стадии ʺсмешиванияʺ или ʺсмешивания вихревой мешалкойʺ; (2) смешивания с большими сдвиговыми усилиями, указанного как стадии ʺПВСʺ или ʺгомогенизацииʺ; (3) гомогенизации под высоким давлением, указанной как стадии ʺГВДʺ или ʺспособ с Nano DeBeeʺ; (4) концентрации через удалением надосадочной жидкости; и (5) применения ультразвука. Если указано, удаление надосадочной жидкости проводят разделением фаз фармацевтической композиции и удалением желаемого количества надосадочной жидкости для концентрации суспензий до целевых концентраций фульвестранта, либо 50 мг/мл, либо 100 мг/мл, в зависимости от фармацевтической композиции. Если указано, разделение фаз проводят осаждением в течение ночи в прозрачной стеклянной центрифужной пробирке. Применение центрифуги для разделения фаз также может быть.

Активный фармацевтический ингредиент фульвестрант (который также называется ʺАФИʺ здесь и в таблицах и на фигурах) получают в не измельченной форме или в измельченной, микронизированной или перекристаллизованной формах от коммерческих поставщиков. При получении распределения частиц по размеру для не измельченного АФИ варьируются от LD Dv(90) около 240 микронов до LD Dv(90) около 2130 микронов. При получении распределения частиц по размеру для измельченного, микронизированного или перекристаллизованного АФИ варьируется от LD Dv(90) около 7 микронов до LD Dv(90) около 18 микронов. АФИ фульвестрант может быть получен с различным распределением частиц по размерам из коммерческих источников и обработан, как описано здесь для получения желаемых распределений частиц по размерам. Распределения частиц по размерам могут отслеживаться на всех стадиях обработки с помощью анализа образцов как описано здесь.

Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получали перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ПВС). Получение составов может быть выполнено с применением IKA T10 Basic Disperser и диспергирующим инструментом IKA S10N-10G. При указанных скоростях (~20000-30000 об./мин.) смесь фульвестранта и носителя суспензии обрабатывают циклами до истечения всего указанного времени обработки. Между циклами составы встряхивают при ~3000 об./мин. в течение 30 секунд, затем обрабатывают ультразвуком в течение 1 минуты для удаления или снижения пены, образованной во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями в диспергаторе. Составы также выдерживают при необходимости между циклами при комнатной температуре для охлаждения диспергатора и избегания перегрева продукта и оборудования. Обработку ультразвуком проводят с применением Branson 3800 Ultrasonic Bath (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT) с частотой 40 кГц. Также могут применяться другие аппараты для перемешивания и обработки ультразвуком для достижения смешивания и желаемого распределения частиц по размерам.

В некоторых вариантах проводят гомогенизацию под высоким давлением. В определенных вариантах стадии гомогенизации под высоким давлением (ГВД) проводят с применением Nano DeBEE High Pressure Homogenizer (BEE International, South Easton, MA) в Labconco XPert Filtered Balance System (Model 3950630) (Labconco, Kansas City, MO), с установленным 100 мл держателем образца и соплом Z5 в параллельном потоке на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Гомогенизатор подготавливают к работе заполнением водой до достижения значений рабочего давления, указанных в таблицах и на фигурах. Воду удаляют из системы с помощью плунжера для минимизации разбавления партии, оставшейся заливочной водой. Приблизительно ~50 мл суспензии для обработки ГВД загружают из 50 мл прозрачной стеклянной бутылки Pyrex на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Nano DeBEE запускают в непрерывном режиме до тех пор, пока давление не достигнет указанного целевого рабочего давления. Затем суспензию обрабатывают за указанное количество прогонов при рабочем давлении. Для избегания потери заливки системы и, следовательно, рабочего давления, только всего ~40 мл (8 ходов по ~5 мл на ход) суспензии обрабатывают и собирают из каждого прогона. 40 мл суспензии затем загружают обратно в резервуар для обработки суспензии на следующем шаге. После завершения обработки 40 мл тонкоизмельченной суспензии собирают в 100 мл прозрачную стеклянную бутылку Pyrex, запуская Nano DeBEE High Pressure Homogenizer до тех пор, пока образец не перестанет откачиваться. В определенных вариантах, гомогенизацию под высоким давлением проводят на других аппаратах при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д. Другие аппараты для гомогенизации под высоким давлением также могут применяться для получения желаемых распределений частиц по размерам, описанных здесь.

Некоторые составы для исследования 3 ниже лиофилизируют и восстанавливают стерильной водой для инъекций, USP, до введения, как указано в примере ниже.

Ссылки на ʺанализʺ относятся к высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) концентрации фульвестранта в фармацевтической композиции на промежуточных стадиях обработки или после получения конечного продукта. Результаты ʺанализаʺ даны в абсолютных измеренных мг/мл или как процент (%) или (% ЖХ), где процент означает концентрацию фульвестранта относительно 50 мг/мл заявленного значения коммерчески доступного продукта FASLODEX™. Общее количество примесей также измеряют и указывают в цифрах как процент площади (% пл./пл.), где указано. ВЭЖХ проводят на Agilent Technologies Agilent 1260 Infinity Quaternary ЖХ модуле G1311B (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Другие аппараты для ВЭЖХ также могут применяться для анализа концентраций фульвестранта.

В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK), с подсоединенным устройством для дисперсионного анализа со встроенным ультразвуковым датчиком для диспергирования агломератов до анализа лазерной дифракцией.

В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Morphologi G3 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) для определения диаметров кругового эквивалента (CE) через получение и анализ микроскопического изображения.

Измерения pH проводят при комнатной температуре на Thermo Scientific Orion Star A211 pH Meter (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA).

ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 1 внутримышечного введения самкам собак

Фармацевтические композиции фульвестранта B, E, I, J, K и L получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипами фармацевтических композиций. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.

В исследовании используют двадцать четыре леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-10 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.

Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтическую композицию B, Фармацевтическую композицию E, Фармацевтическую композицию I, Фармацевтическую композицию J, Фармацевтическую композицию K и Фармацевтическую композицию L хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.

Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 30. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].

Таблица 30

Группа Тестируемый образец Кол-во самок Концентрация фармацевтической композиции фульвестранта (мг/мл) Доза (мг/кг) Объем дозы (мл/кг) 1 FASLODEX™ 3 50 15,4 0,308 2 Фармацевтическая композиция B 3 50 15,4 0,308 3 Фармацевтическая композиция E 3 50 15,4 0,308 4 FASLODEX™ 3 50 15,4 0,308 5 Фармацевтическая композиция I 3 50 15,4 0,308 6 Фармацевтическая композиция J 3 50 15,4 0,308 7 Фармацевтическая композиция K 3 50 15,4 0,308 8 Фармацевтическая композиция L 3 100 15,4 0,154

Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.

Образцы крови собирают в различные моменты времени для измерения концентрации фульвестранта в плазме крови. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 4-8 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения.

Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.

Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 1B, 2A, 2C и 3. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестрант в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1B, 2A, 2C и 3 изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.

ТАБЛИЦА 31

ФК параметры на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax (нг/мл) ППК 0-14 д (ч*нг/мл) ППК 0-28 д (ч*нг/мл) Анализ (%) (измерен до введения) Анализ (%) (измерен после введения) Значения со звездочкой применяют для нормализации Faslodex (LW466, n=9) 35,0 7015 8917 Faslodex (MB122,n=6) 45,7 7666 9306 Faslodex (MB948, n=3) 32,0 7177 9018 Faslodex (MC949, n=4) 36,9 8149 9817 Faslodex (все, n=22) 37,5 7408 9195 B (n=3) 8,7 1930 3250 100,0* 138,9 E (n=3) 29,1 5750 8380 93,4* 91,8 I (n=3) 41,5 8840 12300 95,6* 99,6 J (n=3) 44,8 5750 8100 87,6* 93,6 K (n=3) 69,7 7540 9630 84,6* 91,2 L (n=3) 63,9 8430 11000 94,1* 97,3 L3F (n=3) 22,6 5140 7130 83,8* 79,0 L6 (n=3) 24,7 6050 9360 113,9* 113,9 F003a (n=3) 27,7 5860 8610 95,0* 97,1 F003b (n=3) 32,5 7210 9650 96,3* 97,4 F003e (n=3) 28,5 6400 9080 100,6* 100,5 F004a (n=3) 31,7 4310 6190 99,8* 100,4 F003k2(n=4) 33 3910 5960 97,8* 100,1 F003k3 (n=4) 26,8 5430 7060 99,6* 100,7 F005a2 (L, n=3) 19,7 4370 6840 - 93,2* F003l (L, n=3) 25,1 5510 8680 - 99,2* F005b1 (n=3) 49,7 9420 12100 100,2* - F015a1 (n=3) 63,6 4750 7120 103,8* - F015a3 (L, n=3) 34,4 3850 6000 - 98,6* F005d1 (n=3) 37,9 7180 9910 100,5* 99,2 F005c3 (L, n=3) 17,7 3680 5820 95,2* -

ТАБЛИЦА 32

ФК параметры, нормализованные по актуальной дозе

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax (нг/мл на мг/кг) ППК 0-14 д (ч*нг/мл на мг/кг) ППК 0-28 д (ч*нг/мл на мг/кг) Faslodex (LW466, n=9) 2,3 456 579 Faslodex (MB122, n=6) 3,0 498 604 Faslodex (MB948, n=3) 2,1 466 586 Faslodex (MC949, n=4) 2,4 529 637 Faslodex (все, n=22) 2,4 481 597 B (n=3) 0,6 125 211 E (n=3) 2,0 400 583 I (n=3) 2,8 600 835 J (n=3) 3,3 426 600 K (n=3) 5,3 579 739 L (n=3) 4,4 582 759 L3F (n=3) 1,8 398 552 L6 (n=3) 1,4 345 534 F003a (n=3) 1,9 401 589 F003b (n=3) 2,2 486 651 F003e (n=3) 1,8 413 586 F004a (n=3) 2,1 280 403 F003k2 (n=4) 2,2 260 396 F003k3 (n=4) 1,7 354 460 F005a2 (L, n=3) 1,4 304 477 F003l (L, n=3) 1,6 361 568 F005b1 (n=3) 3,2 610 784 F015a1 (n=3) 4,0 297 445 F015a3 (L, n=3) 2,3 254 395 F005d1 (n=3) 2,4 464 640 F005c3 (L, n=3) 1,2 251 397

ТАБЛИЦА 33

Сравнение нормализованных ФК параметров для всех партий Faslodex

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (LW466, n=9) 93 95 97 Faslodex (MB122, n=6) 122 103 101 Faslodex (MB948, n=3) 85 97 98 Faslodex (MC949, n=4) 98 110 107 Faslodex (все, n=22) 100 100 100 B (n=3) 23 26 35 E (n=3) 83 83 98 I (n=3) 116 125 140 J (n=3) 136 89 101 K (n=3) 219 120 124 L (n=3) 181 121 127 L3F (n=3) 72 83 93 L6 (n=3) 58 72 89 F003a (n=3) 78 83 99 F003b (n=3) 90 101 109 F003e (n=3) 75 86 98 F004a (n=3) 85 58 67 F003k2 (n=4) 90 54 66 F003k3 (n=4) 72 74 77 F005a2 (L, n=3) 56 63 80 F003l (L, n=3) 67 75 95 F005b1 (n=3) 132 127 131 F015a1 (n=3) 163 62 75 F015a3 (L, n=3) 93 53 66 F005d1 (n=3) 100 96 107 F005c3 (L, n=3) 50 52 66

ТАБЛИЦА 34

Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex LW466

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (LW466, n=9) 100 100 100 Faslodex (MB122, n=6) 131 109 104 Faslodex (MB948, n=3) 92 102 101 Faslodex (MC949, n=4) 106 116 110 Faslodex (все, n=22) 107 106 103 B (n=3) 25 28 36 E (n=3) 89 88 101 I (n=3) 124 132 144 J (n=3) 146 94 104 K (n=3) 236 127 128 L (n=3) 194 128 131 L3F (n=3) 77 87 95 L6 (n=3) 62 76 92 F003a (n=3) 83 88 102 F003b (n=3) 97 107 112 F003e (n=3) 81 91 101 F004a (n=3) 91 62 70 F003k2 (n=4) 97 57 68 F003k3 (n=4) 77 78 79 F005a2 (L, n=3) 60 67 82 F003l (L, n=3) 72 79 98 F005b1 (n=3) 142 134 135 F015a1 (n=3) 175 65 77 F015a3 (L, n=3) 100 56 68 F005d1 (n=3) 108 102 111 F005c3 (L, n=3) 53 55 69

ТАБЛИЦА 35

Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB122

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (LW466, n=9) 76 92 96 Faslodex (MB122, n=6) 100 100 100 Faslodex (MB948, n=3) 70 94 97 Faslodex (MC949, n=4) 81 106 105 Faslodex (все, n=22) 82 97 99 B (n=3) 19 25 35 E (n=3) 68 80 96 I (n=3) 95 121 138 J (n=3) 112 86 99 K (n=3) 180 116 122 L (n=3) 148 117 126 L3F (n=3) 59 80 91 L6 (n=3) 47 69 88 F003a (n=3) 64 80 97 F003b (n=3) 74 98 108 F003e (n=3) 62 83 97 F004a (n=3) 69 56 67 F003k2 (n=4) 74 52 65 F003k3 (n=4) 59 71 76 F005a2 (L, n=3) 46 61 79 F003l (L, n=3) 55 72 94 F005b1 (n=3) 108 123 130 F015a1 (n=3) 134 60 74 F015a3 (L, n=3) 76 51 65 F005d1 (n=3) 82 93 106 F005c3 (L, n=3) 41 50 66

ТАБЛИЦА 36

Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB948

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (LW466, n=9) 109 98 99 Faslodex (MB122, n=6) 143 107 103 Faslodex (MB948, n=3) 100 100 100 Faslodex (MC949, n=4) 115 114 109 Faslodex (все, n=22) 117 103 102 B (n=3) 27 27 36 E (n=3) 97 86 99 I (n=3) 136 129 143 J (n=3) 160 91 103 K (n=3) 257 124 126 L (n=3) 212 125 130 L3F (n=3) 84 85 94 L6 (n=3) 68 74 91 F003a (n=3) 91 86 100 F003b (n=3) 105 104 111 F003e (n=3) 89 89 100 F004a (n=3) 99 60 69 F003k2 (n=4) 105 56 68 F003k3 (n=4) 84 76 79 F005a2 (L, n=3) 66 65 81 F003l (L, n=3) 79 77 97 F005b1 (n=3) 155 131 134 F015a1 (n=3) 191 64 76 F015a3 (L, n=3) 109 54 67 F005d1 (n=3) 118 100 109 F005c3 (L, n=3) 58 54 68

ТАБЛИЦА 37

Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB949

Вариант (геометрическое среднее как указано) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК 0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК 0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (LW466, n=9) 95 86 91 Faslodex (MB122, n=6) 124 94 95 Faslodex (MB948, n=3) 87 88 92 Faslodex (MC949, n=4) 100 100 100 Faslodex (все, n=22) 102 91 94 B (n=3) 24 24 33 E (n=3) 84 76 91 I (n=3) 118 113 131 J (n=3) 139 81 94 K (n=3) 223 109 116 L (n=3) 184 110 119 L3F (n=3) 73 75 87 L6 (n=3) 59 65 84 F003a (n=3) 79 76 92 F003b (n=3) 91 92 102 F003e (n=3) 77 78 92 F004a (n=3) 86 53 63 F003k2 (n=4) 91 49 62 F003k3 (n=4) 73 67 72 F005a2 (L, n=3) 57 58 75 F003l (L, n=3) 69 68 89 F005b1 (n=3) 134 115 123 F015a1 (n=3) 166 56 70 F015a3 (L, n=3) 94 48 62 F005d1 (n=3) 102 88 100 F005c3 (L, n=3) 50 47 62

ПРИМЕР: Фармакокинетические исследование 2 внутримышечного введения самкам собак

Фармацевтические композиции фульвестранта L3F и L6 получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.

В исследовании используют девять леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-13 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.

Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтические композиции L3F и L6B хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.

Таблица 38

Группа введения Тестируемый продукт Доза (мг/кг) Конц. фульвестранта (мг/мл) Объем дозы (мл/кг) 1 FASLODEX™ 15,4 50 0,308 2 Фармацевтическая композиция L3F 15,4 100 0,154 3 Фармацевтическая композиция L6 15,4 100 0,154

Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 38. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].

Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.

Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы собирают в следующие целевые моменты времени; перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12, 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 528 (День 23) и 672 (День 29) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.

Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 2A и 2C. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 2A и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.

ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 3 внутримышечного и внутривенного введения самкам собак

Составы фульвестранта F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, F005g5, Del-1S, Del-2S, F005H3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 получают, как описано здесь и на фигурах. В некоторых случаях составы получают с применением различных способов, как указано, обозначенных буквенно-цифровыми идентификаторами способа, такими как ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные. Фармацевтические композиции фульвестранта для внутривенной инъекции, обозначенные как партия FV-004/15M, получают как описано ниже. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного (ВМ) введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.

Сто пятьдесят шесть леченных ранее самок собак породы бигль с массой тела от 5,65 до 11,40 килограмм, используют в исследовании и разделяют на группы 1-48 как показано в таблице 39 ниже.

Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.

Таблица 39

Номер группы Тестируемый продукт Количество самок Способ введения Концентрация фульвестранта (мг/мл) Доза (мг/кг) Объем дозы (мл/кг) 1 Faslodex (партия LW466) 3 ВМ 50 15,4 0,308 2 Faslodex (партия MB122) 3 ВМ 50 15,4 0,308 3 Faslodex (партия MB948) 3 ВМ 50 15,4 0,308 4 Состав F003a 3 ВМ 100 15,4 0,154 5 Состав F003b 3 ВМ 100 15,4 0,154 6 Состав F004a 3 ВМ 100 15,4 0,154 7 Состав F003e 3 ВМ 100 15,4 0,154 8 Состав F003k2 4 ВМ 100 15,4 0,154 9 Состав F003k3 4 ВМ 100 15,4 0,154 10 Faslodex (партия MC949) 4 ВМ 50 15,4 0,308 11 Состав F005a2 3 ВМ 100 15,4 0,154 12 Состав F003l 4 ВМ 100 15,4 0,154 13 Состав F005b1 3 ВМ 100 15,4 0,154 14 Состав F015a1 3 ВМ 100 15,4 0,154 15 Состав F005d1 3 ВМ 100 15,4 0,154 16 Состав F005c3 4 ВМ 100 15,4 0,154 17 Состав F015a3 3 ВМ 100 15,4 0,154 18 Фульвестрант (партия FV-004/15M) 4 IV 20 2,5 0,125 19 Состав F005g5 4 ВМ 100 15,4 0,154 20 Состав Del-1S 4 ВМ 100 15,4 0,154 21 Состав Del-2S 4 ВМ 100 15,4 0,154 22 Состав F005H3 3 ВМ 100 15,4 0,154 23 Партия 15, способ E1 4 ВМ 100 15,4 0,154 24 Партия 15, способ E2 3 ВМ 100 15,4 0,154 25 Партия 26, способ F1 3 ВМ 100 15,4 0,154 26 Партия 26, способ F2 3 ВМ 100 15,4 0,154 27 Партия 26, способ F3 3 ВМ 100 15,4 0,154 28 Партия 26, способ F4 3 ВМ 100 15,4 0,154 29 Партия 26, способ J1 3 ВМ 100 15,4 0,154 30 Партия 26, способ J2 3 ВМ 100 15,4 0,154 31 Партия 26, способ J3 3 ВМ 100 15,4 0,154 32 Партия 26, способ J4 3 ВМ 100 15,4 0,154

Таблица 39 (продолжение)

Номер группы Тестируемый продукт Количество самок Способ введения Концентрация фульвестранта (мг/мл) Доза (мг/кг) Объем дозы (мл/кг) 33 Партия 42, способ G1 3 ВМ 100 15,4 0,154 34 Партия 42, способ G2 3 ВМ 100 15,4 0,154 35 Партия 43, способ H1 3 ВМ 100 15,4 0,154 36 Партия 43, способ H2 3 ВМ 100 15,4 0,154 37 Партия 27, способ A1 3 ВМ 100 15,4 0,154 38 Партия 27, способ A2 3 ВМ 100 15,4 0,154 39 Партия 27, способ A3 3 ВМ 100 15,4 0,154 40 Партия 27, способ A4 3 ВМ 100 15,4 0,154 41 Партия 28, способ B1 3 ВМ 100 15,4 0,154 42 Партия 28, способ B2 3 ВМ 100 15,4 0,154 43 Партия 28, способ B3 3 ВМ 100 15,4 0,154 44 Партия 28, способ B4 3 ВМ 100 15,4 0,154 45 Партия 45, способ C1 3 ВМ 100 15,4 0,154 46 Партия 46 3 ВМ 100 15,4 0,154 47 Партия 47 3 ВМ 100 15,4 0,154 48 Партия 48 3 ВМ 100 15,4 0,154

Фармацевтические композиции F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, FV-004/15M, Del-1S и Del-2S хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают перевертыванием до диспергирования и введения дозы. Если видимые комочки продукта видны на внутренних стенках флакона или внутренней части пробки флакона через 3 минуты перевертывания, плотно закрытый флакон встряхивают со средней интенсивностью и в течение времени, пока комочки не станут видны. FASLODEX™ поставляют в виде двух 5-мл прозрачных нейтральных стеклянных (тип 1) цилиндров шприца, каждый из которых содержит 250 мг/5 мл (50 мг/мл) раствор для внутримышечной инъекции. После получения FASLODEX™ хранят в холодильнике (2°-8°C) и защищают от света. Получение и введение FASLODEX™ осуществляют согласно инструкции производителя.

Лиофилизированные фармацевтические композиции составов F005g5, F005H3, F015a3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 восстанавливают перед введением. С помощью пустого шприца и иглы для подкожных инъекций около 5 мл воздуха удаляют из верхней части флакона (выше лиофилизированного содержимого) через мембрану, и шприц с иглой выбрасывают. С помощью стерильного шприца и иглы для подкожных инъекций 5 мл стерильной воды для инъекций, USP, добавляют во флакон прокалыванием мембраны и впрыскиванием воды медленно вокруг внутренней стенки горлышка флакона для смачивания лиофилизированной лепешки без прикосновения к содержимому флакона. Иглу удаляют из мембраны, и флакон осторожно взбалтывают до получения визуально гомогенной суспензии с частицами, без визуальных комочков или продукта, прилипших к внутренней стенке флакона. Если гомогенная суспензия не образуется через 5 минут взбалтывания, флакон встряхивают до получения гомогенной суспензии. Флаконы резко не встряхивают для избежания образования пузырьков или излишней пены.

Группе 18 вводят внутривенную партию фульвестранта (партия FV-004/15M), полученной следующим образом в (% масс./об.): 2% фульвестранта, 10% EtOH, 79% пропиленгликоля, 1% Полоксамера 407, 8% воды для инъекций, USP. АФИ фульвестрант хранят при 2-8°C, защищают от света. Необходимо заботиться о защите АФИ от влаги во время взвешивания. Порошок фульвестранта растворяют в этаноле и взбалтывают и встряхивают при необходимости для полного растворения. Добавляют пропиленгликоль и смешивают до растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 растворяют в воде для инъекций, USP, в отдельном сосуде, встряхивают и обрабатывают ультразвуком при необходимости для растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 в воде для инъекций добавляют в раствор фульвестранта/этанола. Добавляют пропиленгликоль, и раствор смешивают и встряхивают до получения прозрачной жидкости. Раствор фильтруют через 0,2 мкм или 0,22 мкм шприц (чтобы удостовериться, что весь жидкий объем применим) с фильтром на конце (ПВДФ) в прозрачный стеклянный сосуд. Полученные составы хранят при комнатной температуре в течение вплоть до четырех часов до введения под защитой от света. Внутривенные дозы вводят через головную (или другую подходящую) вену в виде медленной инъекции в течение приблизительно 1 минуты. Партию FV-004/15M вводят внутривенно в дозе 2,5 мг/кг.

Животные не голодают перед введением. Каждое животное в группах 4-9, 11-17 и 19-48 получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей тестируемой фармацевтической композиции, как показано в таблице 39. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)]. Животным в группах 13-17 и 19-48 вводят 1 таблетку или капсулу (25 мг) (ПО) дифенгидрамина за, приблизительно, 1 час до введения.

Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.

Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 1-7 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 8-14 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26), 672 (на День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40) и 1008 (День 43) часов после введения. Образцы крови для групп 15-17 и 19-21 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Образцы крови для группы 18 собирают перед введением и через 0,033 (2 минуты), 0,1 (6 минут), 0,13 (8 минут), 0,27 (16 минут), 0,52 (31 минут), 0,77 (46 минут), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения на День 1 и через 24 (на День 2), 30 (на День 2), 48 (на День 3) и 72 (на День 4) часов после введения, с измерениями после введения с начала введения дозы, что занимает всего около 1 минуты. Образцы крови для групп 22-48 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 144 (День 7), 168 (День 8), 192 (День 9), 216 (День 10), 240 (День 11), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа для определения абсолютных нг/мл фульвестранта в плазме.

ТАБЛИЦА 40

ФК параметры на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг ФК параметры по сравнению с партиями Faslodex на основе номинальной дозы 15,4 мг/кг Состав (среднее геометрическое, n=3, если не указано иначе) Cmax (нг/мл) ППК0-14д (ч*нг/ мл) ППК0-28д (ч*нг/ мл) Cmax отношение к Faslodex (%) ППК0-14 д отношение к Faslodex (%) ППК0-28 д отношение к Faslodex (%) Faslodex (все, n=22) 37,5 7408 9195 100 100 100 F005g5 32,1 6950 10400 86 94 113 Партия 15, способ E1 20,1 3890 5500 54 53 60 Партия 15, способ E2 20,3 4190 6230 54 57 68 Партия 26, способ F1 19,5 4150 6650 52 56 72 Партия 26, способ F2 30,5 5510 7850 81 74 85 Партия 26, способ F3 25,7 5350 8260 68 72 90 Партия 26, способ F4 30,8 7210 10200 82 97 111 Партия 26, способ J1 25,2 5490 7910 67 74 86 Партия 26, способ J2 20,8 4640 7190 55 63 78 Партия 26, способ J3 21,1 4720 7310 56 64 80 Партия 26, способ J4 21,3 4320 5900 57 58 64 Партия 42, способ G1 28,1 4640 7410 75 63 81 Партия 42, способ G2 33,8 6110 8800 90 82 96 Партия 43, способ H1 25,0 5190 7500 67 70 82 Партия 43, способ H2 22,2 4430 6250 59 60 68 Партия 27, способ A1 92,6 6150 8710 247 83 95 Партия 27, способ A2 27,9 6240 9170 74 84 100 Партия 27, способ A3 26,3 5100 7680 70 69 84 Партия 27, способ A4 29,1 6030 8620 78 81 94 Партия 28, способ B1 21,9 3950 6230 58 53 68 Партия 28, способ B2 36,3 7010 9870 97 95 107 Партия 28, способ B3 31,6 6880 9660 84 93 105 Партия 28, способ B4 31,0 6330 9000 83 85 98 Партия 45, способ C1 29,8 5320 8560 79 72 93 Партия 46 30,2 5570 8240 80 75 90 Партия 47 27,9 5230 8070 74 71 88 Партия 48 26,3 4900 7410 70 66 81

Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и 40 и фиг. 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 13 и 14. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан в таблице 31 для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1A, 1B, 2A, 2B и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме. В таблице 40 показаны фармакокинетические данные для 15,4 мг/кг доз в качестве номинально дозированных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции) по сравнению с геометрическим средним для всех тестированных партий Faslodex (n=22). На фиг. 13 и 14 изображены измерения фульвестранта в плазме для введения Faslodex партия MB948 трем самкам собак и введения состава фульвестранта Партия 27, обработанной способом A2, трем самкам собак (обозначены на фиг. 14 как субъекты 924, 925 и 926).

ПРИМЕР: Получение микроскопических изображений частиц фульвестранта в суспензиях

Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением исследуют через оптическую и сканирующую электронную микроскопию. Суспензии фармацевтических композиций фульвестранта, варианты B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F004a, F003e, F00k2 и F003k3, исследуют оптической микроскопией. Оптическую микроскопию проводят при 400× увеличении с фильтром поляризованного света с применением образцов полностью диспергированной гомогенной суспензии.

ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестранта

Партии фармацевтической композиции фульвестранта, Партию 27, описанную здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы берут периодически во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, до стадий гомогенизации под высоким давлением. Некоторые тестируемые образцы, названные ʺОбразец 1ʺ, берут через приблизительно пять часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, и другие тестируемые образцы, названные ʺОбразец 2ʺ, берут через приблизительно 13,7 часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями. Размеры частиц тестируемых образцов анализируют с применением оптической микроскопии на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и взвешенные по количеству и по объему параметры распределения частиц по размерам определяют, как показано в таблицах 41 и 42. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.

ТАБЛИЦА 41

Взвешенные по объему параметры распределения Состав CE Dv(10) (мкм) CE Dv(50) (мкм) CE Dv(90) (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) Партия 27 (Образец 1) 6,113 13,77 32,71 0,54-49,72 1,81 6,68 16,6 Партия 27 (Образец 1) 6,509 14,34 28,64 0,54-54,14 1,85 6,93 17,7 Партия 27 (Образец 1) 6,378 12,76 23,90 0,54-55,04 Партия 27 (Образец 1) 5,297 10,73 24,57 Партия 27 (Образец 1) 6,015 13,03 25,25 Партия 27 (Образец 1) 5,446 11,41 22,10 Партия 27 (Образец 1) 7,222 14,93 28,99 Партия 27 (Образец 1) 8,747 18,31 32,93 Партия 27 (Образец 1) 7,663 14,96 26,58 Партия 27 (Образец 2) 6,733 13,61 24,70 0,54-42,64 1,96 7,54 19,3 Партия 27 (Образец 2) 7,182 14,12 25,15 0,54-44,65 Партия 27 (Образец 2) 6,920 13,26 22,63 0,54-38,24 Партия 27 (Образец 2) 7,400 14,86 27,82 Партия 27 (Образец 2) 6,857 14,08 27,39 Партия 27 (Образец 2) 8,117 16,58 30,90

ТАБЛИЦА 42

Взвешенные по количеству параметры распределения Состав CE Dn10 (мкм) CE Dn50 (мкм) CE Dn90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) Партия 27 (Образец 1) 1,10 3,92 8,91 0,54-49,72 Партия 27 (Образец 1) 1,14 4,06 9,61 0,54-54,14 Партия 27 (Образец 1) 0,95 4,16 9,85 0,54-55,04 Партия 27 (Образец 2) 1,08 4,24 10,34 0,54-42,64 Партия 27 (Образец 2) 0,85 3,71 10,52 0,54-44,65 Партия 27 (Образец 2) 0,91 4,07 10,55 0,54-38,24

ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестранта

Фармацевтические композиции фульвестранта F005g5, Партия 27, Партия 28 и Партия 45, описанные здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы каждой Партии получают разными способами, как указано в таблицах 43-50 для получения размера частиц фульвестранта и распределения частиц по размерам. Способы получения обозначают буквенно-цифровыми обозначениями, например, ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные, где каждый способ представляет последовательность стадий снижения размера частиц фульвестранта, как более подробно описано здесь, для получения конечного размера частиц фульвестранта и распределений частиц по размерам, как показано в таблицах 43-50. Тестируемые образцы оценивают по размеру частиц до сушки лиофилизацией, что обозначено ʺ(100× суспензии)ʺ и после лиофилизации и повторного растворения, что обозначено ʺ(100× восстановленные суспензии)ʺ в таблицах 43-50. Образцы анализируют на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и определяют взвешенные по объему параметры распределения частиц по размерам. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.

ТАБЛИЦА 43

Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) Партия 27 Способ A1 6,606 16,14 36,36 0,54-59,46 Способ A2 7,031 31,23 84,50 0,54-107,10 Способ A3 6,725 24,83 53,11 0,54-84,16 Способ A4 6,790 43,74 98,32 0,54-105,94 Партия 28 Способ B1 5,333 17,64 41,18 0,54-53,33 Способ B2 4,863 12,71 42,29 0,54-75,19 Способ B3 5,376 15,85 49,64 0,54-75,62 Способ B4 4,144 25,86 82,19 0,54-107,08 Партия 45 Способ C1 8,904 35,32 66,41 0,54-85,05 Способ C2 8,135 34,79 56,77 0,54-81,50

ТАБЛИЦА 44

Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) Как есть Ультразвук Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) Партия 45 Способ C9 5,140 14,44 42,62 0,54-71,31 3,42 8,21 33,8 2,81 5,57 10,6 Партия 45 Способ C9 6,558 17,10 44,70 0,54-74,57 3,37 7,81 32,6 2,82 5,58 10,5 Партия 45 Способ C9 6,648 19,97 56,47 0,54-112,57 3,50 9,34 43,1 2,81 5,57 10,5 Партия 45 Способ C10 6,541 15,68 37,75 0,54-55,93 3,20 7,08 24,3 2,80 5,52 10,7 Партия 45 Способ C10 5,787 13,11 32,25 0,54-55,82 3,33 7,83 33,9 2,98 5,80 11,1 Партия 45 Способ C10 5,375 14,59 55,02 0,54-88,17 3,38 8,02 35,6 2,97 5,79 11,1 F005g5 Как показано в таблице 34 3,07 29,2 95,1 2,20 5,25 14,0

ТАБЛИЦА 45

Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) Партия 27 Способ A2 4,547 11,10 33,19 0,54-55,75 Партия 27 Способ A2 4,290 10,15 23,66 0,54-49,72 Партия 27 Способ A2 5,908 12,98 25,55 0,54-42,63 Партия 27 Способ A2 6,075 12,81 23,11 0,54-47,71 Партия 27 Способ A2 7,022 15,59 30,94 0,54-69,41 Партия 27 Способ A2 5,399 12,22 34,36 0,54-51,56 Партия 27 Способ A13 4,89 11,84 32,47 Партия 27 Способ A13 6,46 15,33 32,47 Партия 27 Способ A13 4,93 11,90 31,23 Партия 27 Способ A13 5,54 14,17 50,26 Партия 27 Способ A13 4,19 10,16 32,22 Партия 27 Способ A13 5,91 13,71 33,81 Партия 27 Способ A13 5,10 13,26 45,32 Партия 27 Способ A13 4,61 11,47 39,79 Партия 27 Способ A13 4,79 12,50 46,19 Партия 27 Способ A13 4,71 10,33 22,64 Партия 27 Способ A13 5,66 12,66 29,72 Партия 27 Способ A13 4,96 11,62 37,81 Партия 27 Способ A13 4,22 12,46 42,59 Партия 27 Способ A13 5,80 19,69 57,80 Партия 27 Способ A13 5,12 11,53 28,37 Партия 27 Способ A13 3,84 9,28 32,42 Партия 27 Способ A13 4,64 10,32 25,28 Партия 27 Способ A13 4,86 11,69 32,44

ТАБЛИЦА 46

Взвешенные по объему параметры распределения (100× Восстановленные суспензии) Как есть Ультразвук Состав Способ LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) Партия 27 Способ A13 2,03 8,41 36,0 1,20 3,93 7,97 Партия 27 Способ A13 1,96 7,83 35,0 1,14 3,69 7,57 Партия 27 Способ A13 2,08 9,14 41,3 1,20 3,92 7,94 Партия 27 Способ A13 2,10 9,65 40,3 1,15 3,66 7,53 Партия 27 Способ A13 1,67 6,10 26,5 1,08 3,42 7,19 Партия 27 Способ A13 1,70 5,71 21,6 1,17 3,80 7,78 Партия 27 Способ A13 2,53 15,8 48,4 1,27 4,07 8,72 Партия 27 Способ A13 2,01 12,6 57,6 1,01 3,04 6,85 Партия 27 Способ A13 1,62 6,34 29,5 0,96 2,76 5,89

ТАБЛИЦА 47

Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) Партия 27 Способ A15 5,199 10,4 17,52 0,54-27,89 Способ A16 3,766 7,411 12,15 0,54-25,43 Способ A17 3,053 6,256 10,81 0,54-38,27 Способ A18 3,727 7,277 13,91 0,54-31,30 Партия 28 Способ B5 4,442 8,585 15,04 0,54-41,23 Способ B6 4,134 7,773 13,25 0,54-22,59 Способ B7 3,835 7,311 13,11 0,54-25,94 Способ B8 3,417 6,644 11,62 0,54-28,25 Партия 45 Способ C3 7,160 14,79 25,70 0,54‐47,55 Способ C4 8,587 18,15 36,68 0,54-62,10

ТАБЛИЦА 48

Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) Как есть Ультразвук Состав Способ LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) Партия 27 Способ A15 1,08 3,29 7,68 0,91 2,62 6,98 Способ A16 1,03 3,15 7,00 0,83 2,32 5,72 Способ A17 0,97 2,96 6,52 0,78 2,13 5,01 Способ A18 0,92 2,91 6,32 0,72 1,96 4,38 Партия 45 Способ C3 1,50 6,03 12,0 0,83 2,30 5,69 Способ C4 1,59 5,82 11,0 0,85 2,37 5,74

ТАБЛИЦА 49

Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) Как есть Ультразвук Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) LD Dv10 (мкм) LD Dv50 (мкм) LD Dv90 (мкм) Партия 45 Способ C3 12,320 29,88 57,24 0,54‐90,58 1,51 5,40 10,7 0,80 2,11 4,64 Партия 45 Способ C4 7,454 17,37 40,29 0,54‐76,61 1,71 6,36 12,5 0,82 2,26 5,20 Партия 45 Способ C5 12,130 27,59 50,08 0,54‐87,69 1,73 6,38 12,7 0,79 2,15 4,77 Партия 45 Способ C5 8,193 17,89 35,05 0,54‐54,50 1,63 5,85 11,7 0,79 2,13 4,68 Партия 45 Способ C5 8,690 19,36 35,53 0,54‐64,77 1,70 6,12 12,0 0,77 2,05 4,45 Партия 45 Способ C6 8,218 17,00 46,80 0,54‐80,21 1,46 4,92 9,59 1,36 4,71 9,55 Партия 45 Способ C7 6,455 14,94 38,47 0,54‐65,55 1,27 4,21 8,61 0,77 2,11 4,66 Партия 45 Способ C8 7,795 17,20 31,60 0,54‐45,03 1,55 5,37 10,7 0,77 2,14 4,81 Партия 45 Способ C8 9,257 20,16 39,47 0,54‐84,26 1,64 5,64 11,2 0,78 2,19 4,99 Партия 45 Способ C8 10,050 21,35 36,43 0,54-59,43 1,59 5,55 11,1 0,76 2,10 4,66

ТАБЛИЦА 50

Взвешенные по объему параметры распределения (100× суспензии) Состав Способ CE Dv10 (мкм) CE Dv50 (мкм) CE Dv90 (мкм) Круговой эквивалент (CE)-интервал диаметра (мкм) Как есть LD Dv10 (мкм) Как есть LD Dv50 (мкм) Как есть LD Dv90 (мкм) Партия 27 Способ A5 5,506 12,94 26,24 0,54-52,71 1,54 5,70 11,3 Партия 27 Способ A6 8,740 19,30 35,62 0,54-54,43 1,42 5,10 10,1 Партия 27 Способ A7 7,862 18,92 36,09 0,54‐52,63 1,48 5,30 10,4 Партия 27 Способ A8 8,184 17,49 33,02 0,54‐63,56 1,46 5,04 9,69 Партия 27 Способ A9 7,451 15,99 29,94 0,54‐55,58 1,49 5,00 9,65 Партия 27 Способ A10 7,673 18,50 36,71 0,54‐74,22 1,59 5,55 10,6 Партия 27 Способ A11 9,093 20,01 45,26 0,54‐61,26 1,72 6,11 12,1 Партия 27 Способ A12 6,355 14,92 46,31 0,54‐63,98 1,66 5,77 10,9 Партия 27 Способ A13 7,029 15,66 31,06 0,54-55,89 1,07 3,51 7,32 Партия 27 Способ A14 7,870 20,15 43,79 0,54-62,35 1,74 5,87 11,0 Партия 27 Способ A14 8,499 19,06 37,90 0,54-70,88 1,67 5,49 10,5 Партия 27 Способ A14 8,072 17,43 30,90 0,54-56,50 1,76 6,01 11,5 Партия 27 Способ A14 8,078 18,98 45,32 0,54-69,82 1,81 6,43 12,5

Если применяют интервалы для химических или физических свойств, таких как размер частиц или распределение размера частиц, концентрации компонентов состава или фармакокинетические свойства, то предполагается, что включены все сочетания и подсочетания интервалов для конкретных вариантов.

Описания каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированных или описанных в этом документе, включены в описание настоящей заявки посредством ссылок во всей своей полноте.

Специалисты в данной области техники поймут, что множественные изменения и модификации могут быть сделаны для предпочтительных вариантов изобретения, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, попадающие под истинную сущность и объем изобретения.

Похожие патенты RU2775225C2

название год авторы номер документа
СОСТАВЫ ФУЛВЕСТРАНТА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2018
  • Чэнь, Фэн-Цзин
  • Крилл, Стивен, Л.
  • Шмейс, Рама, Абу
  • Хепнер, Эдриан
  • Уэскотт, Чарльз
  • Ясковский, Тара
  • Джойс, Майкл
RU2800869C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Малхотра Джина
  • Пурандаре Шринивас Мадхукар
RU2642624C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ГУАНФАЦИНА, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЕЖЕДНЕВНОГО ВВЕДЕНИЯ В ВИДЕ ЕДИНИЧНОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ 2006
  • Шоджаэй Амир Х.
  • Пенник Майкл
RU2435573C2
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2018
  • Фрихауф, Кит, А.
  • Каррилльо, Брайан
RU2799591C2
ЖИДКАЯ ИНГАЛЯЦИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ RPL 554 2015
  • Спэрго Питер Лайонел
  • Френч Эдвард Джэймс
  • Хэйвуд Филлип А
RU2699995C2
КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2014
  • Азаб Мохаммад
  • Таверна Пьетро
  • Ковре Алессия
  • Корал Сандра
RU2708246C2
ПРИМЕНЕНИЕ МОДАФИНИЛА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 2001
  • Гребоу Питер Е.
  • Корвари Винсент
  • Стонг Дэвид
RU2287987C2
ДЕАМОРФИЗАЦИЯ ВЫСУШЕННЫХ РАСПЫЛЕНИЕМ СОСТАВОВ ПОСРЕДСТВОМ СМЕШИВАНИЯ РАСПЫЛЕНИЕМ 2014
  • Вирз Джеффри
  • Хуанг Дэниэл
  • Тарара Томас
  • Миллер Дэнфорт
RU2698331C2
РАПАМИЦИН-СОДЕРЖАЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВВОДИМАЯ ПУТЕМ ИНГАЛЯЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОЗРАСТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2015
  • Армер Томас
  • Мелвин Лоуренс С.
  • Ротберг Джонатан М.
  • Лихенштейн Хенри
RU2718583C2
ИНГАЛЯЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА РАПАМИЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 2015
  • Армер Томас
  • Мелвин Лоуренс С., Мл.
  • Ротберг Джонатан М.
  • Лихенштейн Хенри
RU2732908C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 775 225 C2

Реферат патента 2022 года СОСТАВЫ ФУЛЬВЕСТРАНТА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к суспензии для введения фульвестранта пациенту, нуждающемуся в этом, содержащей частицы фульвестранта и носитель; где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) от 1 микрона до 3 микронов; LD Dv(50) от 2 микронов до 35 микронов и LD Dv(90) от 4 микронов до 120 микронов, и где носителем является немасляный носитель. Настоящее изобретение обеспечивает получение состава фульвестранта с улучшенными свойствами дозирования. 19 з.п. ф-лы, 15 ил., 50 табл.

Формула изобретения RU 2 775 225 C2

1. Суспензия для введения фульвестранта пациенту, нуждающемуся в этом, содержащая частицы фульвестранта и носитель;

где частицы фульвестранта имеют

LD Dv(10) от 1 микрона до 3 микронов;

LD Dv(50) от 2 микронов до 35 микронов и

LD Dv(90) от 4 микронов до 120 микронов, и

где носителем является немасляный носитель.

2. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 1-3 микронов.

3. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 1-2 микронов.

4. Суспензия по п. 1, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) 2-3 микронов.

5. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-35 микронов.

6. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-6 микронов.

7. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) 2-4 микронов.

8. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 7-15 микронов.

9. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 12-14 микронов.

10. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 9-11 микронов.

11. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 6-9 микронов.

12. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 6-8 микронов.

13. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) 7-8 микронов.

14. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где носителем является вода.

15. Суспензия по любому из пп. 1-13, где носителем является неводный носитель.

16. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где концентрация фульвестранта составляет 100 мг/мл.

17. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где суспензия по существу не содержит масло.

18. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, где не более 20% фульвестранта солюбилизированы.

19. Суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или более стабилизаторов.

20. Суспензия по п. 19, где один или более стабилизаторов

выбирают из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, поперечно-сшитых полимеров, буферных агентов, электролитов и неэлектролитов,

выбирают из группы, состоящей из полиэтиленоксида (ПЭО), производного ПЭО, полисорбата 80, полисорбата 20, полоксамера 188, полоксамера 124, полоксамера 407, полиэтоксилированных растительных масел, полиэтоксилированного касторового масла, пальмитата сорбитана, лецитина, поли(винилового спирта), альбумина человеческой сыворотки и их смесей,

выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, повидона K12, повидона K17, C-12 повидона, C-17 повидона, C-30 повидона, полиэтиленгликоля 3350 и их смесей,

выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция и их смесей, или

выбирают из группы, состоящей из декстрозы, глицерина, маннита и их смесей.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2775225C2

WO 03006064 A1, 23.01.2003
US 6774122 B2, 10.08.2004
US 2014042654 A1, 13.02.2014.

RU 2 775 225 C2

Авторы

Чэнь Фэн-Цзин

Крилл Стивен Л.

Шмейс Рама Абу

Даты

2022-06-28Публикация

2017-05-05Подача