ИНЪЕКЦИОННЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/14 C07D261/04 A61K31/42 A61P33/00 

Предпосылки изобретения

Изоксазолиновые соединения известны в данной области техники, и эти соединения и их применение в качестве противопаразитарных средств описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и международных заявках на патент WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, содержание которых, а также ссылки, цитированные в данных документах, включены в качестве ссылки. Известно, что этот класс соединений обладает превосходной активностью в отношении эктопаразитов, то есть насекомых-паразитов и акарид, таких как блохи и иксодовые клещи.

Примерами изоксазолиновых соединений являются соединения карбамоилбензамидфенилизоксазолина (CBPI). Конкретным примером CBPI соединения является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN флураланер.

флураланер

CBPI соединение флураланер описано в патентной заявке WO 2005/085216.

В WO2015/048371 описаны инъекционные композиции длительного действия, содержащие спироциклические изоксазолиновые соединения, один биополимер и по меньшей мере один носитель, растворитель или эксципиент.

В WO2016/138339 описаны инъекционные препараты длительного действия, содержащие по меньшей мере один изоксазолиновый активный агент, полоксамер и сорастворитель. Составы, которые представляют собой суспензии, или размер частиц изоксазолина не описаны.

В WO2016/164487 описаны инъекционные ветеринарные составы с пролонгированным высвобождением, содержащие по меньшей мере один изоксазолиновый активный агент, фармацевтически приемлемый полимер и растворитель, для применения против паразитов Составы, которые представляют собой суспензии, или размер частиц изоксазолина не описаны.

В патенте США № 9609869 описаны инсектицидные соединения на основе производных изоксазолина для применения в борьбе с вредителями, связанными с сельским хозяйством, садоводством, животноводством и домашними животными. Составы для инъекций или введения животным не описаны.

В публикации патентной заявки США № 2017/0239218 описаны инъекционные композиции длительного действия для борьбы с паразитами, содержащие по меньшей мере один изоксазолиновый активный агент, жидкий ПЭГ и/или нейтральное масло. Составы, которые представляют собой суспензии, или размер частиц изоксазолина не описаны.

Ни в одной из этих ссылок не раскрыто решение проблемы идентификации инъекционных изоксазолиновых композиций с длительной эффективностью против паразитов и сниженным риском раздражения в месте инъекции.

Сущность изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к инъекционным изоксазолиновым композициям с длительной эффективностью против паразитов и сниженным риском раздражения в месте инъекции.

Одним вариантом изобретения является инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая частицы соединения изоксазолина формулы (I)

Формула (I),

где

R¹ представляет собой галоген, CF₃, OCF₃ или CN;

n обозначает целое число от 0 до, и включая, 3, предпочтительно, 1, 2 или 3:

m обозначает 1 или 2;

R² представляет собой C₁-C₃ галогеналкил, CF₃ или CF₂Cl;

T представляет собой 5 или 6 членное кольцо или бицикл, которые необязательно замещены одним или несколькими радикалами Y;

Y представляет собой метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь;

Q представляет собой X-NR³R⁴, NR⁵-NR⁶-X-R³, X-R³ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X представляет собой CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS;

R³ представляет собой водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N, N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, циклоалкил,

где

Z^A представляет собой водород, галоген, циано или галогенметил (CF₃);

R⁴ представляет собой водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

R⁵ представляет собой H, алкил или галогеналкил;

R⁶ представляет собой H, алкил или галогеналкил;

или где R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

, , ,

и

,

или его соли или N-оксида и фармацевтически приемлемого эксципиента, где изоксазолиновое соединение имеет объемно-взвешенное гранулометрическое распределение D50, измеренное статическим светорассеивающим прибором, от примерно 25 микрон до примерно 250 микрон.

Дополнительным вариантом осуществления является способ лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающий введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества вышеуказанной инъекционной фармацевтической композиции.

Описание фигур

Фигура 1 - Средние концентрации флураланера в плазме у собак после подкожного введения суспензий флураланера с крупными частицами.

Фигура 2 - Средние концентрации флураланера в плазме для демонстрации эффектов облучения и отсутствия полоксамера.

Фигура 3 - Средние концентрации в плазме флураланера из инъекционных препаратов с различным распределением частиц по размерам.

Фигура 4 - Средние концентрации флураланера в плазме для определения влияния различной концентрации NaCMC и полоксамера, а также D50 различных размеров частиц.

Подробное описание

Было установлено, что инъекционные композиции по изобретению, содержащие частицы изоксазолиновых соединений с определенным размером частиц, демонстрируют желаемую биодоступность и продолжительность действия, вызывая при этом минимальное раздражение в месте инъекции. Композиции также обеспечивают желательные профили безопасности для теплокровных животных и птиц. Кроме того, было обнаружено, что однократное введение таких композиций обычно обеспечивает сильную активность против одного или нескольких паразитов (например, эктопаразиты, например, блохи, иксодовые клещи или клещи), в то же время, как правило, обеспечивает быстрое начало активности, большую продолжительность активности и/или желательные профили безопасности.

Изобретение также относится к способам лечения или профилактики паразитарных инфекций и заражений животных, включающих введение эффективного количества инъекционных композиций, содержащих антипаразитарно эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового соединения с определенными размерами частиц вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Неожиданно было обнаружено, что описанные в настоящем документе композиции, содержащие изоксазолин по изобретению, проявляют более высокую эффективность широкого спектра против вредных паразитов (например, эктопаразитов, таких как блохи и иксодовые клещи) более быстро и в течение более длительного периода времени по сравнению с другими инъекционными композициями, содержащими известные изоксазолиновые активные агенты, известные в данной области, проявляя минимальное раздражение в месте инъекции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться путем подкожной или внутримышечной инъекции. Также возможна внутривенная инъекция.

Определения

Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и соединения этого класса, как известно, обладают превосходной активностью против заражения паразитами, такими как иксодовые клещи и блохи. Варианты различных изоксазолиновых соединений по настоящему изобретению представлены ниже.

Раздражение в месте инъекции представляет собой повреждение, производимое в месте инъекции и в окружающей ткани, когда животное получает инъекцию фармацевтической композиции. Такими повреждениями могут быть отеки, изменение цвета кожи и некроз тканей. Хотя некоторые раздражения в месте инъекции неизбежны у некоторых животных, ветеринары и владельцы животных считают неприемлемым опухание в месте инъекции более 2×2 см, которое сохраняется более двух-трех дней. Минимальное раздражение в месте инъекции означает раздражение в месте инъекции, которое составляет менее 2×2 см и сохраняется в течение менее двух-трех дней. Этот стандарт обычно принимается ветеринарами и их клиентами в отношении животных, получающих инъекции, такие как вакцина против бешенства.

Как используется в настоящем документе, данные о размере частиц являются объемно-взвешенными, измеренными с помощью обычных методик для измерения частиц, хорошо известных специалистам в данной области, таких как статическое рассеяние света (также известное как лазерная дифракция), анализ изображения или просеивание. Более подробное обсуждение методов измерения размера частиц приведено ниже.

Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой инертное вещество, которое образует несущую среду или среду для лекарственного средства.

Паразитарное «заражение» относится к наличию паразитов в количествах, которые представляют опасность для людей или животных. Они могут присутствовать в окружающей среде, например, в подстилке для животных, на коже или на шерсти животного и т. д. Когда упомянутое заражение происходит внутри животного, например, в крови или других внутренних тканях, термин заражение также подразумевается как синоним термина «инфекция», поскольку этот термин обычно понятен в данной области, если не указано иное.

Суспензия означает состояние вещества, когда его частицы смешаны с жидкостью (жидкостью или газом) или твердым веществом, но не растворены в них.

Разбавитель означает вещество, используемое для разбавления смеси, суспензии или раствора.

Несущая среда представляет собой носитель или инертную среду, используемую в качестве растворителя (или разбавителя), в которой составляется и/или вводится лекарственно активный агент.

Фармацевтические композиции по изобретению имеют особую ценность для борьбы с эктопаразитами, то есть членистоногими, которые вредны или распространяются или действуют в качестве переносчиков заболеваний у человека, а также у животных и домашних животных.

Важные членистоногие паразиты-эктопаразиты (насекомые и акариды) описаны ниже более подробно.

Жалящие насекомые включают, например, мигрирующие двукрылые личинки, как Hypoderma sp. у крупного рогатого скота, Gastrophilus у лошадей и Cuterebra sp. у грызунов, а также кусачих мухи и комаров всех видов. Например, кровососущие взрослые мухи включают, например, роговую муху или Haematobia irritans, слепень или Tabanus spp., жигалку осеннюю или Stomoxys calcitrans, черную тлю или Simulium spp., оленью муху или Chrysops spp., кровососку или Melophagus ovinus, муху цеце или Glossina spp. Паразитические личинки мух включают, например, носоглоточный овод (Oestrus ovis и Cuterebra spp.), муху мясную синюю или Phaenicia spp., личинку мясной мухи или Cochliomyia hominivorax, личинку бычьего овода или Hypoderma spp. и шерстный червь. Комары включают, например, Culex spp., Anopheles spp. и Aedes spp.

Клещи включают кровососущего птичьего клеща, Dermanyssus gallinae; чесоточных или конских клещей или чесоточных зуденей (Astigmata), таких как Sarcoptidae spp., например, Sarcoptes scabiei; чесоточных зуденей, таких как Psoroptidae spp., включая Chorioptes bovis, Psoroptes ovis и Demodex canis; ушного клеща Otodectes cynotis; клещей-тромбикулидов, например, Trombiculidae spp., например, североамериканский клещ-тромбикулид, Trombicula alfreddugesi.

Иксодовые клещи включают, например, мягкотелых клещей, включая, включая Argasidae spp., например Argas spp. и Ornithodoros spp.; твердотельных клещей, включая Ixodidae spp., например, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis spp, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum и Boophilus spp.

Вши включают, например, сосущих вшей, например, Menopon spp. и Bovicola spp.; кусающих вшей, например, Haematopinus spp., Linognathus spp. и Solenopotes spp.

Блохи включают, например, Ctenocephalides spp., таких как собачья блоха (Ctenocephalides canis) и кошачья блоха (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., таких как блоха крысиная южная (Xenopsylla cheopis); и Pulex spp., таких как блоха человеческая (Pulex irritans).

Настоящие полужесткокрылые клопы включают, например, Cimicidae или, например, обычного постельного клопа (Cimex lectularius); Triatominae spp., включая триатомовых клопов, известных также как поцелуйные клопы; например, Rhodnius prolixus и Triatoma spp.

Композиции по изобретению являются ценными для обработки и уничтожения на различных стадиях жизненного цикла паразитов, включая стадии яиц, нимф и личинок, ювенильных и взрослых особей.

Во избежание сомнений, ссылки в данном документе на «лечение» в том виде, как используется в настоящем документе, включают ссылки на лечебное и паллиативное лечение, ссылки на «борьбу с эктопаразитами» включают в себя уничтожение, отпугивание, изгнание, обезвреживание, сдерживание, устранение, облегчение, минимизацию, искоренение вредных организмов на животные и в среде животных.

«Борьба с заражением эктопаразитом» означает смягчение или уменьшение количества паразитов у и/или на животном, и/или подавление развития паразитарного заражения у или на животном, полностью или частично.

Профилактика предотвращает возникновение нового или входящего заражения или инфекции.

Подавляющее действие или «эффективность» соединения означает, что количество паразитов уменьшается после первого введения на величину в диапазоне от 5% до около 100%. Борьба с членистоногими (например, насекомыми, акаридами) может быть инсектицидной и/или акарицидной. Эффект соединений по изобретению может быть, например, овицидным, ларвицидным, нимфицидным, или эффектом уничтожения только взрослых особей или их комбинацией. Эффект может проявляться непосредственно, то есть уничтожение паразитов либо сразу, либо по истечении некоторого времени, например, когда происходит линька, или путем уничтожения их яиц, или косвенно, например, уменьшение количества откладываемых яиц и/или скорости вылупления.

Для введения соединения in vivo согласно изобретению эффективное количество является синонимом «фармацевтически эффективного количества», которое представляет собой дозу или количество, которое лечит или ослабляет симптомы и/или признаки паразитарной инфекции или заражения у обработанного животного или уменьшает количество паразитов в и/или на животном, и/или подавляет развитие паразитарного заражения в или на животном, полностью или частично. Это последнее количество также может быть легко определено специалистом в данной области техники, например, путем наблюдения или обнаружения изменений в клиническом состоянии или поведении обработанных животных, а также путем наблюдения или обнаружения относительных изменений в количестве паразитов после такой обработки.

Системное введение лекарств означает, что цель (орган или паразит) достигается через кровоток.

Животное означает млекопитающих, включая домашних животных. Домашнее животное означает собаку, кошку или лошадь.

Восстанавливаемая композиция представляет собой композицию, в которой несущая среда находится в одном контейнере, а активный ингредиент находится в другом контейнере, и оба контейнера объединяются в некоторый момент перед введением.

Несущая среда содержит некоторые или все вспомогательные вещества, необходимые для состава, например разбавитель, смачивающий агент, антивспенивающий агент, агент для контроля рН и т. д.

В одном варианте осуществления изоксазолиновые соединения для применения по изобретению включают также фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и/или N-оксиды. Кроме того, ссылка на изоксазолиновое соединение в равной степени относится к любой из его полиморфных форм или стереоизомеров.

В одном варианте осуществления в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может использоваться рацемическая смесь изоксазолина для применения по изобретению, содержащую равные количества энантиомеров такого соединения изоксазолина, как описано выше. Альтернативно, в фармацевтической композиции могут использоваться изоксазолиновые соединения, которые содержат обогащенные стереоизомеры по сравнению с рацемической смесью в одном из энантиомеров изоксазолина, как определено в настоящем документе. Также в фармацевтической композиции может использоваться по существу чистый стереоизомер таких изоксазолиновых соединений. Такие обогащенные или очищенные стереоизомерные препараты изоксазолина для применения по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области. Примерами являются химические процессы, в которых используется каталитический асимметричный синтез или разделение диастереомерных солей (см., например, WO 2009/063910 и JP 2011/051977, соответственно).

В одном варианте изоксазолина для применения по изобретению T выбран из

где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y=водород, галоген, метил, галогенметил, этил или галогенэтил.

В одном варианте изоксазолина для применения по изобретению Q выбран из

где R³, R⁴ , X и Z^A имеют значения, определенные выше, и

Z^B=

Z^D=

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолин для применения по изобретению является таким, как представлен в таблице 1.

Таблица 1:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - CO

Таблица 1 (продолжение):

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - CO

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолин для применения по изобретению является таким, как представлен в таблице 2.

Таблица 2:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5-Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - CO 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - CO

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолин для применения по изобретению представляет собой соединение:

где R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга представляют собой: водород, Cl или CF₃.

Предпочтительно, R^1a и R^1c представляют собой Cl или CF₃, и R^1b представляет собой водород,

T представляет собой

где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂; n=1 или 2; и Q является таким, как описано выше.

В одном варианте изоксазолина, определенного в настоящем документе, R³ представляет собой H и R⁴ представляет собой: -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₃ или -CH₂-CF₃.

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением изоксазолин является одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из флураланера, афоксоланера, лотиланера или сароланера.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN 864731-61-3 - USAN флураланер).

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который был описан в WO2007/079162-.

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением изоксазолин представляет собой лотиланер (CAS RN: 1369852-71-0; 3-метил-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид).

В одном варианте осуществления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением изоксазолин представляет собой сароланер (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5′-((5S)-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′-H-спиро(азетидин-3,1′-(2)бензофуран)-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон).

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который был описан в WO2009/0080250.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который был описан в WO2007/079162.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который был описан в WO2010/070068.

Инъекционные композиции длительного действия по изобретению включают фармацевтически приемлемые эксципиенты. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но этим не ограничиваются, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, pH стабилизирующие агенты (например, буферы) и другие неактивные эксципиенты. В другом варианте осуществления композиции по изобретению могут содержать от около 0,01% до около 20% (мас./об.) фармацевтически приемлемых эксципиентов. В других вариантах осуществления композиции могут содержать от около 0,01% до около 5% (мас./об.), от около 0,1% до около 10% (мас./об.) или от около 0,1% до около 5% (мас./об.) фармацевтически приемлемых эксципиентов. В других вариантах осуществления композиции могут содержать от около 5 до около 15% (мас./об.) или от около 5 до около 10% (мас./об.) фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще другом варианте осуществления композиции могут содержать от около 7 до около 10% фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Поверхностно-активные вещества могут присутствовать в композициях по изобретению в концентрациях от около 0,1% до около 10% (мас./мас.), от около 1% до около 10% (мас./мас.) или от около 5% до около 10% (мас./мас.). Более типично, поверхностно-активные вещества могут присутствовать в концентрациях от около 0,1% до около 5% (мас./мас.) или от около 1 до около 5% (мас./мас.). Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не ограничиваются ими, глицерилмоноолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, включая моноолеат сорбита (Span® 20), поливиниловый спирт, полисорбаты, включая полисорбат 20 и полисорбат 80, D-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), лаурилсульфат натрия, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (например, полоксамеры, такие как ЛУТРОЛ® F87 и тому подобное), полиэтиленгликолевые производные касторового масла, включая полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor® EL), полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH 40), полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH60); монолаурат пропиленгликоля (LAUROGLYCOL®); глицеридные эфиры, включая глицеринкаприлат/капрат (CAPMUL® MCM), полигликолизированные глицериды) (GELUCIRE®, каприловые/каприновые глицериды PEG 300 (Softigen® 767), каприловые/каприновые глицериды PEG 400 (Labrasol®), олеиновые глицериды PEG 300 ((Labrafil® M-1944CS), линолевые глицериды PEG 300 (Labrafil® M-2125CS), стеараты полиэтиленгликоля и гидроксистеараты полиэтиленгликоля, включая полиоксил 8 стеарат (моностеарат PEG 400), полиоксил 40 стеарат (моностеарат PEG 1750 и тому подобное). Стеараты полиэтиленгликоля (синонимы включают стеараты макрогола, полиоксилстеараты, полиоксиэтиленстеараты, этоксилированные стеараты; CAS № 9004-99-3, 9005-08-7) представляют собой смеси моно- и дистеаратных сложных эфиров смешанных полиоксиэтиленовых полимеров. Гидроксистеарат полиэтиленгликоля представляет собой смесь моно- и диэфиров гидроксистеариновой кислоты с полиэтиленгликолями. Одним из гидроксистеаратов полиэтиленгликоля, который можно использовать в композициях, является 12-гидроксистеарат полиэтиленгликоля. В другом варианте осуществления композиции по изобретению могут включать поверхностно-активное вещество 12-гидроксистеарат полиэтиленгликоля 15 (Kolliphor® HS 15 от BASF), смесь моно- и диэфиров 12-гидроксистеариновой кислоты с 15 молями этиленоксида. Опять же, эти соединения, а также их количества хорошо известны в данной области. В другом варианте осуществления изобретения композиции по изобретению в качестве поверхностно-активного вещества могут включать полиоксил 35 касторовое масло (Kolliphor® EL). В других вариантах осуществления в качестве поверхностно-активных веществ композиции по изобретению могут включать полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Kolliphor® RH 40) или полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло. Композиции по изобретению также могут включать комбинацию поверхностно-активных веществ.

Композиции по изобретению могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы рН. Эти соединения хорошо известны в области создания композиций. В настоящую композицию могут быть добавлены антиоксиданты, такие как витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, метабисульфит натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол), ВНА и лимонная кислота, монотиоглицерин, трет-бутилгидрохинон (TBHQ), бензиловый спирт и тому подобное. Антиоксиданты обычно включают в композиции по изобретению в количестве от около 0,01% до около 3% или от около 0,01 до около 2% (мас./об.) в расчете на общую массу композиции (мас./мас.). В другом варианте осуществления композиции содержат от около 0,05 до около 1,0% (мас./мас.) одного или смеси антиоксидантов.

Подходящим образом в композиции используются консерванты, такие как бензиловый спирт, в количествах от около 0,01 до около 10,0%, причем особенно предпочтительно от около 0,05 до около 5,0%. Другие консерванты включают парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидурол, фенолфенилоксибензил, фенолфенилоксибензол, фенолфенилоксибензол ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенил-ртути, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал и тому подобное. Предпочтительные диапазоны для этих соединений включают от около 0,01 до около 5%.

Также могут присутствовать соединения, которые стабилизируют pH композиции. Опять же, такие соединения хорошо известны специалисту в данной области техники, а также известно как использовать эти соединения. Буферные системы включают, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата, яблочной кислоты/малата, лимонной кислоты/цитрата, винной кислоты/тартрата, молочной кислоты/лактата, фосфорной кислоты/фосфата, глицина/глицината, трис, глутаминовой кислоты/глутаматы и карбоната натрия, особенно фосфата натрия или цитрата натрия.

Масляные суспензии (неводные суспензии) могут быть приготовлены путем суспендирования изоксазолинового соединения в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин или другие фармацевтически приемлемые масла. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Эти композиции могут быть стабилизированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.

В еще одном варианте осуществления масляные суспензионные инъекционные композиции по изобретению включают не смешивающиеся с водой сорастворители. Неограничивающие примеры этих сорастворителей включают бензилбензоат, этилацетат, триацетин, липиды, триглицериды, в том числе триглицериды со средней длиной цепи, такие как триглицериды C8-C10, такие как триглицериды каприновой/каприловой кислоты, производные пропиленгликоля (например, пропиленгликольмонолаурат), каприлокапроилполиоксил-8 глицериды (лабразол) (неионогенное вододиспергируемое поверхностно-активное вещество), изопропилмиристат или смесь по меньшей мере двух из этих сорастворителей.

В другом варианте осуществления неводная инъекционная композиция по изобретению может включать нейтральные масла в качестве сорастворителя. Нейтральные масла представляют собой триглицериды фракционированных растительных жирных кислот с длиной цепи от С8 до С10. Два коммерчески доступных продукта известны как MIGLYOL® 810 и MIGLYOL® 812. В другом варианте осуществления нейтральное масло представляет собой триглицерид фракционированных растительных жирных кислот с длиной цепи C8 и C10 в сочетании с линолевой кислотой (около 4-5%). Коммерчески доступный продукт известен как MIGLYOL® 818. В еще одном варианте осуществления нейтральное масло представляет собой сложный эфир глицерина из фракционированных растительных жирных кислот с длиной цепи C8 и C10 в сочетании с янтарной кислотой. Коммерчески доступный продукт известен как MIGLYOL® 829. В другом варианте осуществления нейтральное масло может представлять собой диэфир пропиленгликоля из насыщенных растительных жирных кислот с длиной цепи C8 и C10. Коммерчески доступный продукт известен как MIGLYOL® 840 (дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля). В еще одном варианте осуществления сорастворитель может представлять собой смесь двух или более нейтральных масел.

Водные суспензии могут содержать изоксазолиновое соединение в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие агенты включают природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей и/или горечей, таких как те, что изложены выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, могут давать изоксазолиновое соединение в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты иллюстрируются теми, которые уже упомянуты выше.

В одном варианте осуществления изоксазолиновое соединение суспендируют в водной суспензии, где жидкой фазой (разбавителем) является вода.

В другом воплощении жидкая фаза (разбавитель) водной суспензии включает воду и сорастворитель.

Сорастворители, которые могут быть использованы в инъекционных композициях по изобретению, содержащих изоксазолиновое соединение, могут быть индивидуальными или представлять собой смесь сорастворителей.

В одном варианте осуществления сорастворители, используемые в водных инъекционных композициях по настоящему изобретению, включают полярные растворители, которые смешиваются с водой. Неограничивающие примеры этих сорастворителей включают этанол, изопропанол, бензиловый спирт, простые эфиры гликолей (например, включая, но не ограничиваясь этим, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (например, включая, но не ограничиваясь этим, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME, Transcutol®, бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля и тому подобное), жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ) (например, PEG 400), пропиленгликоль, карбонаты (например, пропиленкарбонат), 2-пирролидон, N-метилпирролидон, диметилизосорбид (DMI), диметилацетамид, диметилсульфоксид, глицеринформаль или смесь по меньшей мере двух этих растворителей.

В одном варианте осуществления композиции по изобретению содержат полярный протонный растворитель, включая, но не ограничиваясь этим, спирт, такой как этанол, изопропанол или гликоль, или простой эфир гликоля. В другом варианте осуществления инъекционные композиции длительного действия по изобретению содержат полярный апротонный растворитель, такой как N-метилпирролидон, диметилизосорбид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или пропиленкарбонат.

В одном воплощении изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения. Если не указано иное, структура соединения, которая не указывает на конкретную конформацию, предназначена для охвата композиций всех возможных конформационных изомеров соединения, а также композиций, содержащих меньше всех возможных конформационных изомеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой нехиральное соединение.

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолиновые соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с одним или другим способом, описанным, например, в патентных заявках США 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 и WO 2011/124998, или любым другим способом, находящимся в компетенции специалиста в данной области, который является экспертом в области химического синтеза. Для химического получения продуктов по изобретению считается, что специалист в данной области имеет в своем распоряжении, среди прочего, все содержание «Химических рефератов» и документов, которые в них цитируются.

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолиновое соединение в композиции находится в суспензии. В одном варианте суспензия является водной. В альтернативном варианте суспензия является неводной.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по существу не содержит органических растворителей.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество/смачивающий агент. В другом варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество/смачивающий агент представляет собой полоксамер. Альтернативами полоксамеру являются другие водорастворимые/смешивающиеся неионные поверхностно-активные вещества, включая сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Spans), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты/твины), производные полиоксиэтиленового касторового масла (кремофоры), полиоксиэтиленстеараты, лецитин и TPGS (D-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Поверхностно-активное вещество/смачивающий агент присутствует в композиции в количестве от около 0,01% мас./об. до около 0,5% мас./об. или около 0,05% мас./об. до около 0,1% мас./об.

Полоксамеры представляют собой неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена (поли(пропиленоксида)), окаймленной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксида))) (см. патент США № 3740421).

Полоксамер 124 представляет собой поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), номер 9003-11-6. Также известен как лутрол L44 или Kollisolv P124.

Лутрол F68 представляет собой другой поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), также известный как полоксамер 188 или Kolliphor P188.

Лецитины представляют собой смеси глицерофосфолипидов, включая фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол и фосфатидную кислоту.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит суспендирующий агент. В одном варианте осуществления изобретения суспендирующий агент представляет собой натрийкарбоксиметилцеллюлозу (NaCMC). В альтернативном варианте осуществления изобретения суспендирующий агент представляет собой метилцеллюлозу или поливинилпирролидон.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит антивспенивающий агент. В одном варианте осуществления изобретения антивспенивающий агент представляет собой симетикон. Симетикон представляет собой смесь α-(триметилсилил)-ω-метилполи[окси(диметилсилилен)] с диоксидом кремния.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит консервант. В одном варианте осуществления изобретения консервант представляет собой бензиловый спирт. В альтернативном варианте осуществления изобретения консервант представляет собой м-крезол, хлорид бензалкония, метилпарабен или пропилпарабен.

Инъекционные фармацевтические композиции могут быть получены путем объединения и смешивания твердых компонентов, а затем суспендирования твердой смеси в разбавителе.

Способ получения инъекционной фармацевтической композиции, включающий объединение частиц изоксазолина со смачивающим агентом и разбавителем.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой восстанавливаемое твердое вещество, которое восстанавливают разбавителем перед инъекцией.

В одном варианте осуществления изобретения разбавитель представляет собой воду. В альтернативном варианте осуществления изобретения разбавитель представляет собой масло или растворитель мало растворяющий или не растворяющий изоксазолиновое соединение.

Фармацевтическая композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество/смачивающий агент. Конкретные поверхностно-активные вещества/смачивающие агенты и альтернативы поверхностно-активного вещества/смачивающего агента обсуждаются в данном описании и в примерах.

Фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительные эксципиенты, такие как суспендирующий агент, антивспенивающий агент или консервант. Конкретные примеры подходящих эксципиентов и альтернативных агентов обсуждаются в данном описании ниже и в примерах.

Размер частиц изоксазолиновых соединений и измерение

Было установлено, что инъекционные композиции по изобретению, содержащие частицы изоксазолиновых соединений с установленным размером частиц, обладают особенно полезными свойствами.

В одном варианте осуществления изобретения изоксазолиновое соединение имеет распределение частиц по размерам D50, измеренное с помощью статического светорассеивающего устройства, от около 25 микрон до около 250 микрон, размер частиц от около 11 микрон до около 250 микрон, размер частиц от около 50 микрон до около 150 микрон, размер частиц от около 75 микрон до около 130 микрон, размер частиц от около 90 микрон до около 110 микрон, размер частиц от около 30 микрон до около 100 микрон.

Распределение частиц по размеру описывает относительное количество присутствующих частиц в соответствии с размером. D10 обозначает распределение частиц по размерам, которое выражает размер, который меньше, чем у 10% частиц. D50 обозначает распределение частиц по размерам, которое выражает размер, который меньше, чем у 50% частиц. D90 обозначает распределение частиц по размерам, которое выражает размер, который меньше, чем у 90% частиц.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет около 10 мкм, около 20 мкм, около 30 мкм, около 40 мкм, около 50 мкм, около 60 мкм или около 80 мкм.

В конкретном варианте осуществления D50 размера частиц составляет около 50 мкм, около 75 мкм, около 80 мкм, около 90 мкм, около 100 мкм, около 110 мкм, около 120 мкм, около 130 мкм, около 140 мкм или около 150 мкм.

В конкретном варианте осуществления D90 размера частиц составляет около 100 мкм, около 130 мкм, около 150 мкм, около 175 мкм, около 200 мкм или около 250 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 20 до 35 мкм, D50 размера частиц составляет от около 90 до 105 мкм и D90 размера частиц составляет от около 155 до 175 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 25 до 30 мкм, D50 размера частиц составляет от около 95 до 100 мкм и D90 размера частиц составляет от около 160 до 170 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 10 до 20 мкм, D50 размера частиц составляет от около 85 до 110 мкм и D90 размера частиц составляет от около 170 до 185 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 10 до 15 мкм, D50 размера частиц составляет от около 95 до 105 мкм и D90 размера частиц составляет от около 175 до 180 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 10 до 25 мкм, D50 размера частиц составляет от около 40 до 60 мкм и D90 размера частиц составляет от около 95 до 100 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 15 до 20 мкм, D50 размера частиц составляет от около 45 до 55 мкм и D90 размера частиц составляет от около 90 до 95 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 30 до 50 мкм и D50 размера частиц составляет от около 70 до 130 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет от около 35 до 45 мкм и D50 размера частиц составляет от около 90 до 110 мкм.

В конкретном варианте осуществления изобретения D10 размера частиц составляет около 40 мкм и D50 размера частиц составляет около 100 мкм.

Объемно-взвешенный размер частиц можно измерить с помощью просеивания, микроскопии или лазерной дифракции (Malvern или Sympatec). Измерение объемно-взвешенного размера частиц можно выполнить с помощью Malvern Mastersizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G или с помощью анализатора распределения частиц по размерам лазерной дифракции Horiba LA-910. Объемно-взвешенный размер частиц может быть измерен прибором Sympatec Helos.

При использовании по изобретению изоксазолиновое соединение представлено в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в количестве в диапазоне между около 0,1 и около 50% мас./об. конечной фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. Изоксазолин представлен в количестве в диапазоне между около 10 и около 45% мас./об.; между около 20 и около 45% мас./об.; между около 15 и 35% мас./об., или между около 25% мас./об. и около 35% мас./об., или между около 1% мас./об. и около 12% мас./об., или между около 3% мас./об. и около 9% мас./об. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением.

В одном варианте осуществления количество изоксазолинового соединения в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением составляет около 30% мас./об. фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. В одном варианте осуществления количество изоксазолинового соединения в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением составляет около 7,5% мас./об. фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция является готовой к использованию композицией. То есть является композицией, пригодной для инъекции. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция должна быть восстановлена перед инъекцией. Например, фармацевтическую композицию восстанавливают в воде перед инъекцией.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом. Введение дополнительного терапевтического агента может быть осуществлено в одной и той же композиции или отдельными композициями. Дополнительный терапевтический агент может представлять собой паразитицид или вакцину.

В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой другой паразитицид. В одном варианте осуществления паразитицид представляет собой макроциклический лактон. В одном варианте осуществления изобретения макроциклический лактон представляет собой моксидектин или милбемицин.

Другие активные ингредиенты выбраны из группы, состоящей из изоксазолиновых соединений, авермектинов (например, ивермектина, селамектина, дорамектина, абамектина и эприномектина); милбемицинов (моксидектин и оксим милбемицина); пробензимидазолов (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); производных бензимидазола, таких как производные тиазола, бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол), производные карбамата бензимидазола (например, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолов (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидина (морантел и пирантел), салициланилидов (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольных соединений (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамидов (например, клорсулон); пиразиноизохинолинов (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклических соединений (например, пиперазин, диэтилкарбамазин и фенотиазин); дихлорфена, соединений мышьяка (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептидов (например, эмодепсид); парагерквамидов (например, дерквантел); и аминоацетонитрильных соединений (например, монепантел, AAD 1566); соединений амидина (например, амидантел и трибендимидин), включая все фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды. В одном варианте осуществления изобретения моксидектин представлен в количестве в диапазоне от около 0,1% мас./об. до около 1,0% мас./об.

Вариантом осуществления изобретения является способ лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающий введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества инъекционных фармацевтических композиций, описанных выше.

В одном варианте животное испытывает минимальное раздражение в месте инъекции. Как отмечено выше, минимальное раздражение в месте инъекции означает раздражение в месте инъекции, которое составляет менее 2×2 см и сохраняется в течение менее двух-трех дней.

В одном варианте осуществления животным является домашнее животное.

В одном варианте осуществления домашним животным является собака или кошка.

Оптимальное количество, которое следует применять для достижения наилучших результатов, будет, конечно, зависеть от конкретного используемого изоксазолинового соединения, вида животного, подлежащего лечению, пути и состава введения, а также от типа и тяжести паразитарной инфекции или заражения. Обычно хорошие результаты получают с изоксазолиновыми соединениями формулы (I) при введении от примерно 0,01 до 200 мг/кг массы тела животного, в одном варианте осуществления от 0,1 до 100 мг на кг массы тела животного или 0, от 5 до 50 мг на кг массы тела животного или от 1 до 30 мг на кг массы тела животного, такая общая доза вводится за один раз или в разделенных дозах.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что способы по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний и расстройств, которые, как известно, связаны с наличием членистоногих, паразитов, в том числе, например, перечисленных выше. Такие заболевания (паразитозы), например, возникают в результате сильного заражения паразитом, такие как заражение собак большим количеством иксодовых клещей в регионах, где воздействие иксодовых клещей носит такой характер, что приводит к значительным патогенным последствиям для животного.

Как используется в настоящем документе, термины «вводить» или «введение» относятся к доставке соединения формулы (I), его соли, сольвата или пролекарства или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), соль, сольват или пролекарство, животному с целью борьбы с паразитарным заражением животных или на животных.

Введение соединений по изобретению может быть прерывным и может осуществляться ежедневно, еженедельно, раз в две недели, ежемесячно, раз в два месяца, ежеквартально, полугодично, ежегодно или даже с меньшей частотой. Период времени между обработками зависит от таких факторов, как паразиты, подвергаемые обработке, степень заражения, вид животного, млекопитающего или птицы и среда, в которой они находятся.

Инъекционные фармацевтические композиции могут вводиться ежедневно, еженедельно, ежемесячно, раз в полгода или ежегодно. Инъекционные фармацевтические композиции могут вводиться каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые 6 месяцев, каждые семь месяцев, восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев, каждые 13 месяцев, каждые 14 месяцев, каждые 15 месяцев, каждые 16 месяцев, каждые 17 месяцев или каждые 18 месяцев.

В одном варианте осуществления изобретения инъекционную изоксазолиновую фармацевтическую композицию вводят с отдельной инъекционной паразитицидной композицией. В одном варианте осуществления введение является одновременным или последовательным.

В одном варианте инъекционной фармацевтической композиции D50 размера частиц изоксазольного соединения составляет от примерно 75 микрон до примерно 130 микрон, и D10 размера частиц составляет от примерно 30 микрон до примерно 50 микрон.

Вариантом осуществления изобретения является набор для лечения или предотвращения заражения паразитами животного, где набор содержит

два или более контейнера

a) твердое кристаллическое изоксазолиновое соединение;

b) несущую среду, содержащую фармацевтически приемлемый эксципиент, способный образовывать суспензию с соединением а); и

c) инструкции по объединению твердого кристаллического изоксазолинового соединения с несущей средой перед инъекцией,

где для твердого кристаллического изоксазолинового соединения D50 объемно-взвешенного размера частиц составляет от около 75 микрон до около 130 микрон и D10 размера частиц составляет от около 30 микрон до около 50 микрон.

В другом варианте осуществления, изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающий введение нуждающемуся в этом животному вышеуказанного набора.

В дополнительном варианте осуществления изобретения инъекционная фармацевтическая композиция восстанавливается в несущей среде.

В дополнительном варианте осуществления, несущая среда содержит разбавитель и, необязательно, содержит увлажняющий агент, антивспенивающий агент, контролирующий pH агент и/или суспендирующий агент.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Готовая к использованию инъекционная суспензия флураланера

Таблица 3

Пример Композиция % мас./об. (норма) Размер АФИ (объемно-взвешенный размер частиц) 1AA 7,5% флураланер, 0,25% NaCMC,
0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,2 симетикон, 0,7% фосфат натрия, HCl, qs H₂O Микронизированный (примерно 5 мкм) 1A 7,5% флураланер (афи), 0,25% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол L-44 (увлажняющий агент), 2% бензиловый спирт (консервант), 0,2% симетикон (антивспенивающий агент), 0,7% Na фосфат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1B 7,5% флураланер (афи), 0,25% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,7% Na фосфат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1C 7,5% флураланер (афи), 0,25% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,7% Na фосфат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1D 7,5% флураланер (афи), 0,25% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,7% Na фосфат, HCl, H₂O 40 мкм(не-микронизированный) 1E 7,5% флураланер (афи), 0,5% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,2% симетикон (антивспенивающий агент), 1,5% Na цитрат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1F 7,5% флураланер (афи), 0,5% NaCMC (суспендирующий агент), 1% лецитин (увлажняющий агент), 2% бензиловый спирт, 0,2% симетикон(антивспенивающий агент), 1,5% Na цитрат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1G 7,5% флураланер (афи), 0,5% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% BA, 1,5% Na цитрат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1H 7,5% флураланер (афи), 0,5% NaCMC (суспендирующий агент), 1% лецитин, 2% BA, 1,5% Na цитрат, HCl, H₂O 10 мкм (не-микронизированный) 1I 7,5% флураланер (афи), 0,5% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,2% симетикон(антивспенивающий агент), 0,7% Na фосфат, HCl, H₂O 30 мкм(не-микронизированный) 1J 7,5% флураланер (афи), 2,5% NaCMC (суспендирующий агент), 0,1% лутрол (поверхностно-активное вещество/увлажняющий агент), 1,5% бензиловый спирт, 0,05% симетикон(антивспенивающий агент), H₂O 100 мкм(не-микронизированный) Placebo 7,5% Flur (микронизированный), 0,25% NaCMC,
0,1% лутрол, 2% бензиловый спирт, 0,2 симетикон, 0,7% фосфат натрия, HCl, qs H2O No флураланер

Для получения состава по примеру 1A использовалась следующая методика

1. Загрузка ~80% от общего объема воды для инъекций.

2. Добавляли суспендирующий агент (натрий-карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC)) и перемешивали в верхнем смесителе в течение ~5 минут.

3. Смесь дополнительно перемешивали с помощью гомогенизатора до отсутствия агломератов

4. Добавляли смачивающий агент (полоксамер 124) и перемешивали в верхнем смесителе до однородного состояния.

5. Добавляли консервант (бензиловый спирт (BA)) и перемешивали в верхнем смесителе до однородного состояния.

6. Добавляли фосфат натрия и перемешивали в верхней мешалке до однородного состояния.

7. Добавляли флураланер и смешивали с гомогенизатором до отсутствия агломератов.

8. Осторожно перемешивали антивспенивающий агент (симетикон) с помощью верхнего смесителя до однородного состояния (5 минут).

9. рН смеси доводили до рН 7,0-7,4 добавлением HCl. Аккуратно перемешивали верхним миксером до однородного состояния (5 минут).

10. К конечной массе для инъекций добавляли воду QS и затем осторожно перемешивали с помощью верхнего смесителя до однородности (5 минут).

11. Полученный состав упаковывали в инъекционные флаконы и запечатывали пробкой.

12. Флаконы автоклавировали в течение 15 минут при температуре 121ºС.

Аналогичные методы были использованы для получения составов по примерам 1AA, 1B-1J и плацебо. Размеры партии варьировались от 50 мл до 1000 мл. Объемно-взвешенный размер частиц кристаллов флураланера (АФИ) измеряли с помощью статического рассеяния света (лазерная дифракция) (Sympatec Helos) для определения распределения частиц по размерам.

Пример 2 - Оценка реакции в месте инъекции

Места введения проверяли перед началом обработки в день обработки, через 30 минут после введения, через один день после введения и затем с интервалами от 2-3 дней до трех недель после введения. Если у собаки проявлялась реакция на месте введения в момент оценки, руководитель исследования мог принять решение о дополнительных моментах времени оценивания. Если у собаки проявлялась реакция в месте введения в последние запланированные моменты времени оценивания, дополнительное оценивание проводилась на отдельной собаке с интервалом в 2-3 дня, пока реакции не устранялись.

Участки введения сначала обследовались на предмет опухания, эритемы или других результатов. Независимо от того, наблюдались ли результаты, участки введения мягко пальпировали на предмет опухлости, боли и повышенной температуры. Была использована следующая система подсчета баллов:

Эритема, повышение температуры и боли:

o 0=нет реакции,

o 1=слабая реакция,

o 2=умеренная реакция,

o 3=сильная реакция.

Отек:

o размер (измеряется с помощью градуированного оборудования): длина×ширина×высота

o консистенция: жесткая/мягкая

o свободно перемещается: да/нет

o соединение с окружающей тканью: дискретное/диффузное

Другие наблюдения на местах введения (например, корки, раны, царапины) записывались в описательных терминах.

Каждая исследуемая группа состояла из 6-10 собак. Группа плацебо не получала флураланер. Приведенные ниже данные представляют количество собак с раздражением в месте инъекции, описание размера раздражения в см и длительность раздражения.

Таблица 4 Раздражение в месте инъекции

Пример День 0-2 День 3-5 День 7-9 День 12-14 День 18-19 День 20-21 1AA
(5 мкм) опухоль устранена, 2 собаки
опухание (3,8×,8), 1 собака опухание вернулось, 1 собака
опухание (2,8×3,6), 1 собака опухоль устранена, 1 собака опухание (3×4),
2 собака 1A
(10 мкм) 3×3,2,
1 собака 1,8×2,
1 собака 3×3,2,
1 собака 1,8×2,
1 собака Вернулось к норме,
1 собака 2,5×3,
1 собака 3×3,2,
1 собака 1,8×2,
1 собака 1B
(10 мкм) 2×2,
2 собаки Вернулось к норме нет Нет 1C
(10 мкм) 1,5×2,
7 собак 4 собаки неясно 1D
(40 мкм) 2×1,
6 собак 4 собаки неясно 1E
(10 мкм) 1×1,
2 собаки 1×1,
2 собаки 1×1,
2 собаки 1F
(10 мкм) 2×4,
1 собака 2×4,1 собака 2×4,1 собака 2×4,1 собака 1G
(10 мкм) 0,5×0,5,
1 собака 0,5×0,5,
1 собака 0,5×0,5,
1 собака 1H
(10 мкм) 1×1,
2 собаки 1×1,2 собаки 1×1,
2 собаки 1I
(10 мкм) 2×1,
1 собака Нет 1J
(100 мкм) 1×1,
1 собака (30 мин) Нет Плацебо опухоль устранена, 1 собака опухоль устранена, 1 собака опухоль устранена, 1 собака

Эти данные показывают, что раздражение в месте инъекции композиции с меньшим размером частиц флураланера было более сильным, чем у пациентов с большим размером частиц. В частности, состав 1АА, в котором флюраланер был микронизирован до размера частиц около 5 мкм, вызывал раздражение в месте инъекции с большим опуханием, которое сохранялось в течение 12-14 дней, в то время как состав с более крупными частицами 1J (размер частиц 100 мкм) вызывал незначительное опухание, которое длилось лишь короткое время. Это было похоже на реакцию группы плацебо.

Пример 3 - Фармакокинетическое исследование

Исследование A: 7,5%-ную суспензию флураланера с частицами размером 5 микрон (пример 1AA) и 7,5%-ную суспензию флураланера с частицами размером 40 микрон (пример 1D) вводили подкожно однократно в дозе 15 мг/кг массы тела (BW) восьми собакам породы бигль, каждой. Местную переносимость исследуемых образцов оценивали с интервалами до 28 дней после введения. Образцы крови для определения концентраций флураланера в плазме собирали до обработки, через 2 часа и 8 часов, а также через 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140 и 154 дня после обработки.

Исследование B: 7,5%-ную суспензию флураланера с частицами размером 100 микрон (пример 1J) вводили подкожно однократно в дозе 10 мг/кг массы тела трем собакам породы бигль. Местную переносимость исследуемых образцов оценивали с интервалами до 28 дней после введения. Образцы крови для определения концентраций флураланера в плазме собирали до обработки и через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 49, 56, 63 и 70 дней после обработки.

Первоначальное поглощение всех составов сопоставимо в первые дни, что свидетельствует о сходном начале действия. Суспензия с частицами размером 100 микрон при 10 мг/кг массы тела показывает более низкий профиль в плазме, что является более благоприятным с точки зрения безопасности целевого животного. В то же время концентрации в плазме достаточно высоки, чтобы предположить достаточную эффективность в отношении иксодовых клещей. Суспензия с частицами размером 40 микрон по сравнению с микронизированной суспензией, вводимой в той же дозе, демонстрирует более высокую концентрацию в плазме в моменты времени после дня 84 и, как ожидается, обеспечит более длительную эффективность в отношении иксодовых клещей.

В целом, большая частица обеспечивает уровень флураланера в крови, достаточный для того, чтобы демонстрировать длительную эффективность в отношении иксодовых клещей, и в то же время демонстрирует меньший риск неблагоприятных событий, таких как раздражение в месте инъекции.

Пример 4 - Исследование эффективности

Пример 4А

Исследования характеристик дозы проводились для определения эффективной дозы с использованием Rhipicephalus sanguineus и Amblyomma americanum на собаках. Были оценены дозы 10, 15 и 20 мг флураланера/кг массы тела. Эти исследования включали необработанную контрольную группу и три группы, получавших флураланер, в каждой группе от 8 до 10 собак. Отдельных собак заражали по 50 иксодовыми клещами каждого вида перед обработкой, а затем в определенные дни после обработки. Эффективность определяли путем подсчета живых иксодовый клещей на всех собаках приблизительно через 48-72 часа после заражения и расчета % эффективности или % снижения живых иксодовых клещей по сравнению с необработанной контрольной группой. Результаты одного из текущих исследований представлены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5. Эффективность инъекционной суспензии флураланера, вводимой в дозе 10, 15 или 20 мг флураланера/кг веса тела против иксодовых клещей R. sanguineus на собаках^{a, b} День исследования Подсчеты укусов от дозы флураланера (мг/кг) % эффективности дозы флураланера (мг/кг) 0 10 15 20 10 15 20 2 32,3 26,4 20,3 12,3 18,2 37,2 62,0 14 21,5 0,3 0,0 0,0 98,8 100 100 32 28,8 0,0 0,0 0,0 100 100 100 62 24,1 0,0 0,0 0,0 100 100 100 92 30,6 0,0 0,0 0,0 100 100 100 123 30,5 0,1 0,1 0,0 99,5 99,6 100 153 29,4 0,9 0,0 0,0 97,1 100 100 183 31,4 0,6 0,0 0,3 98,2 100 99,1 212 31,1 0,3 0,1 0,1 99,1 99,6 99,6 242 32,6 1,9 0,5 0,0 94,3 98,5 100 274 34,9 0,6 0,3 0,1 98,4 99,3 99,6 302 30,7 2,6 0,6 0,0 91,6 98,0 100 333 32,1 4,1 0,1 0,3 87,1 99,6 99,2 363 33,7 5,5 1,3 83,7 96,3 392 27,6 12,4 12,0 55,1 56,5 ^aПодсчеты являются средними арифметическими значениями для живых иксодовых клещей, и % эффективности рассчитывали с помощью средних арифметических значений.
^bПодсчеты проводились через 48 ч после обработки или заражения.

Таблица 6. Эффективность инъекционной суспензии флураланера вводимой в дозе 10, 15 или 20 мг флураланера/кг веса тела против иксодовых клещей A. americanum на собаках^{a, b} День исследования Подсчеты укусов от дозы флураланера (мг/кг) % эффективности дозы флураланера (мг/кг) 0 10 15 20 10 15 20 2 25,8 22,8 20,3 15,6 20,2 28,9 45,2 14 20,4 0,4 0,4 1,0 98,2 98,2 95,1 32 20,3 0,0 0,0 0,0 100 100 100 62 19,8 0,1 0,0 0,0 99,3 100 100 92 17,9 0,1 0,0 0,0 99,2 100 100 123 13,6 0,9 0,0 0,4 93,7 100 96,9 161 31,8 4,3 2,0 2,3 86,5 93,7 92,8 183 25,5 6,6 1,6 0,2 74,2 93,6 99,3 212 26,6 8,4 5,9 7,4 68,3 77,9 72,3 ^aПодсчеты являются средними арифметическими значениями для живых иксодовых клещей, и % эффективности рассчитывали с помощью средних арифметических значений.
^bПодсчеты до 161-го дня включительно выполняли через 48 ч после обработки или заражения. Подсчеты в дни 183 и 212 были через 72 часа

В примерах была проверена эффективность Amblyomma americanum и Rhipicephalus sanguineus, так как известно, что эти виды паразитов являются иксодовыми клещами, ограничивающими дозу (то есть эффективная доза против этих иксодовых клещей также будет эффективна против других видов иксодовых клещей) и что от этих данных следует ожидать, что эффективность против блох (более 90% смертности) может быть достигнута путем введения композиции, включающей изоксазолиновые соединения формулы (I), по меньшей мере, до тех пор, пока наблюдается активность против Amblyomma americanum и Rhipicephalus sanguineus.

Следовательно, композиции по настоящему изобретению эффективны для борьбы с заражением блохами домашних животных, особенно собак и кошек, по меньшей мере в отношении Amblyomma americanum и Rhipicephalus sanguineus, то есть, по меньшей мере, 90 дней.

Пример 4B

Результаты дополнительных исследований характеристик дозы суммированы. В этих исследованиях оценивались три дозы (10, 15 и 20 мг/кг) на взрослых собаках. Приготовленные инъекционные суспензионные препараты флураланера указаны в примере 1J выше. В одном исследовании была проверена эффективность в отношении иксодовых клещей Rhipicephalus sanguineus (см. таблицу 7). Во втором исследовании оценивали эффективность против блох примерно через 6 месяцев после обработки на собаках (см. таблицу 8).

Таблица 7. Эффективность инъекционной суспензии флураланера, вводимой в дозе 10, 15 или 20 мг флураланер/кг веса тела против иксодовых клещей R. sanguineus на собаках^{a, b} День исследования Подсчеты укусов от дозы флураланера (мг/кг) % эффективности дозы флураланера (мг/кг) 0 10 15 20 10 15 20 2 40,8 27,6 15,3 20,8 32,2 62,6 49,1 9 38,5 6,0 3,0 1,8 84,4 92,2 95,5 16 37,3 1,5 2,3 1,1 96,0 94,0 97,0 30 35,5 2,5 1,9 1,8 93,0 94,7 95,1 58 31,1 1,5 1,1 1,4 95,2 96,4 95,6 86 38,6 1,1 1,9 1,4 97,1 95,1 96,4 114 47,3 0,1 0,5 0,4 99,7 98,9 99,2 142 41,6 0,1 0,1 0,3 99,7 99,7 99,4 170 38,8 0,1 0,4 1,5 99,7 99,0 96,1 184 40,9 0,3 0,8 0,8 99,4 98,2 95,1 212 38,6 2,0 1,9 0,6 94,8 98,2 98,4 ^aПодсчеты являются средними арифметическими значениями для живых иксодовых клещей, и % эффективности рассчитан с помощью средних арифметических значений.
^bПодсчеты проводились через 48 ч после обработки или заражения.

Таблица 8. Эффективность инъекционной суспензии флураланера, вводимой в дозе 10, 15 или 20 мг флураланер/кг веса тела против блох Ctenocephalides felis на собаках^{a, b} День исследо-вания Подсчет блох от дозы флураланера (мг/кг) % эффективности дозы флураланера (мг/кг) 0 10 15 20 10 15 20 187 89,4 0,0 0,0 0,0 100 100 100 ^aПодсчеты являются средними арифметическими значениями для живых блох, и % эффективности рассчитывали с помощью средних арифметических значений.
^bПодсчеты проводились через 24 ч после заражения.

Результаты этих исследований продемонстрировали эффективность флураланера в виде инъекционной суспензии против R. sanguineus в течение по меньшей мере в течение 7 и 12 месяцев, соответственно.

Эффективность доз 15 и 20 мг/кг была также продемонстрирована в течение 6 месяцев после инъекции против A. americanum.

Было продемонстрировано, что все три дозы на 100% эффективны в отношении уменьшения количества живых блох на собаках через 6 месяцев после обработки. Предполагается, что эффективность против блох продлится 12 месяцев, поскольку было продемонстрировано, что блохи более чувствительны к флураланеру, чем иксодовые клещи. Это особенно верно для видов, ограничивающих дозу, R. sanguineus и A. americanum.

Пример 5 - Восстанавливаемые инъекционные составы флураланера

Дополнительные примеры инъекционного суспензионного состава флураланера готовили в виде восстанавливаемых композиций. Для получения состава 5A был использован следующий метод

A. Несущая среда

1. Загрузка ~80% от общего объема воды для инъекций.

2. Добавляли суспендирующий агент (натрий-карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC)) и перемешивали в верхнем смесителе в течение ~5 минут.

3. Смесь дополнительно перемешивали с помощью гомогенизатора до отсутствия агломератов

4. Добавляли смачивающий агент (полоксамер 124) и смешивали с помощью верхнего смесителя до однородного состояния.

5. Добавляли консервант (бензиловый спирт (ВА)) и перемешивали с помощью верхнего смесителя до однородного состояния.

6. Добавляли фосфат натрия и перемешивали в верхнем смесителе до однородного состояния.

7. Осторожно примешивали антивспенивающий агент (симетикон) с помощью верхнего смесителя до однородного состояния (5 минут).

8. pH смеси доводили до pH 7,0-7,4 с помощью добавления HCl. Аккуратно перемешивали верхним миксером до однородного состояния (5 минут).

9. К конечной массе для инъекций добавляли QS, а затем осторожно перемешивали с помощью верхнего смесителя до однородности (5 минут).

10. Полученный состав упаковывали в инъекционные флаконы и запечатывали пробкой.

11. Флаконы автоклавировали в течение 15 минут при 121ºС.

B. Активный ингредиент

1. Твердый флураланер добавляли во флакон и запечатывали.

2. Флакон был окончательно стерилизован гамма-излучением.

C. Формирование восстановленной инъекционной композиции

1. Во флакон с активным ингредиентом В добавляют несущую среду из флакона А и встряхивают

2. Полученная суспензия готова к инъекции.

Аналогичные процедуры были использованы для получения составов по примерам 5B-H. Размеры партии варьировались от 50 мл до 1000 мл.

Объемно-взвешенный размер частиц кристаллов флураланера (API) измеряли статическим рассеянием света (лазерная дифракция) (Sympatec Helos) для определения распределения частиц по размерам.

Композиция составов 5А-Н приведена в таблице 9.

Таблица 9

Пример Вещество % мас./об. Размер АФИ в мкм (объемно-взвешенный размер частиц) D10/D50 5A LPS Флураланер 15,00 20/100 Натрий CMC (Blanose 7M8 SF PH) 2,00 Полоксамер 124 0,10 Бензиловый спирт 2,00 Эмульсия симетикона 0,20 Фосфат натрия (двухосновный дигидрат) 0,70 Соляная кислота (1н) необходимое для установления pH Вода для инъекции QS 5B Как в 5A, исключая размера АФИ 40/100 5C размера АФИ 50/130 5D Облученный, как в 5A, исключая отсутствие полоксамера 40/100 5E Как в 5B, исключая 2,3% NaCMC 40/100 мкм 5F Как в 5B, исключая 0,05% полоксамер 40/100 мкм 5G Как в 5B, исключая размер АФИ D50 равен 77 мкм 5H Как в 5B, исключая размер АФИ D50 равен 116 мкм

Пример 6 - Фармакокинетическое исследование восстановленных инъекционных составов флураланера

Оценку фармакокинетических свойств составов по примеру 5 проводили, как описано в примере 3, за исключением случаев, указанных ниже.

Пример 6А:

Образцы составов 5B (флураланер, D50=100 микрон, 15% суспензия, 5B (облученный) и 5D (облученный, без полоксамера) вводили подкожно однократно в дозе 20 мг/кг массы тела восьми, шестнадцати и шестнадцати собакам породы бигль, соответственно. Местную толерантность испытуемых изделий оценивали с интервалами до 21 дня после введения. Образцы крови для определения концентраций флураланера в плазме собирали перед обработкой, через 8 часов и через 1, 3, 5, 7, 10 , 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 и 182 дня после обработки.

Смотри фигуру 2.

Пример 6B:

Образцы составов 5А (флураланер 100 микрон (D10=20, D50=100) 15% суспензия), 5В флураланер с частицами размером 100 микрон (D10=40, D50=100) 15% суспензия и 5С (флураланер с частицами размером 130 микрон (D10=50, D50=130) (15% суспензия) вводили подкожно однократно одной дозой 20 мг/кг массы тела 10 собакам породы бигль каждой. Местную переносимость тестируемых изделий оценивали с интервалами до 21 дня после введения. Образцы крови для определения концентрации флураланера в плазме собирали до обработки, через 8 часов и через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 и 182 дня после обработки.

Смотри фигуру 3

Пример 6С:

Образцы составов 5B (флураланер с частицами размером 100 микрон, 15% суспензия), 5E (флураланер с частицами размером 100 микрон, 15% суспензия с 2,3% NaCMC), 5F (флураланер с частицами размером 100 микрон, 15% суспензия с 0,05% полоксамера), 5G (флураланер с частицами размером 77 микрон) 15% суспензии) и 5H (суспензия флураланера с частицами размером 116 микрон) вводили подкожно один раз в дозе 20 мг/кг массы тела 10 собакам породы бигль каждая. Местную переносимость тестируемых изделий оценивали с интервалами до 21 дня после введения. Образцы крови для определения концентрации флураланера в плазме собирали до обработки, через 8 часов и через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 и 182 дня после обработки.

Смотри фигуру 4

Пример 7 - Оценка реакции в месте инъекции восстанавливаемых составов

Оценку составов по Примеру 5 проводили, как описано в примере 2.

Эти составы оценивали в ходе фармакокинетических экспериментов, описанных в примере 6. Во время оценки составов по примеру 5 не было значительных реакций на инъекцию.

Группа изобретений относится к инъекционной фармацевтической композиции, содержащей частицы соединения изоксазолина формулы (I)

Формула (I),

где R¹ представляет собой галоген; n обозначает 2; R² представляет собой CF₃; T представляет собой 6-членное кольцо, который необязательно замещен одним или несколькими радикалами Y; Y представляет собой метил; Q представляет собой X-NR³R⁴; X представляет собой CO; R³ представляет собой CH₂-C(O)NHCH₂CF₃; R⁴ представляет собой водород или его соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент, где изоксазолиновое соединение имеет объемно-взвешенное гранулометрическое распределение D50, измеренное статическим светорассеивающим прибором, от 50 микрон до 150 микрон, где изоксазолиновое соединение находится в виде суспензии в композиции, также относится к способу лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающему введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества инъекционной фармацевтической композиции, также относится к набору для лечения или предотвращения заражения паразитами животного, где набор содержит два или более контейнера a) твердое кристаллическое изоксазолиновое соединение; b) несущую среду, содержащую фармацевтически приемлемый эксципиент способный образовывать суспензию с соединением а); и c) инструкции по объединению твердого кристаллического изоксазолинового соединения с несущей средой перед инъекцией, где для твердого кристаллического изоксазолинового соединения D50 объемно-взвешенного размера частиц составляет от 75 микрон до 130 микрон и D10 размера частиц составляет от 30 микрон до 50 микрон, и также относится к способу лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающему введение нуждающемуся в этом животному набора. Группа изобретений обеспечивает композицию, которая демонстрирует желаемую биодоступность и продолжительность действия, вызывая при этом минимальное раздражение в месте инъекции. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 пр., 9 табл., 4 ил.

1. Инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая частицы соединения изоксазолина формулы (I)

Формула (I),

где

R¹ представляет собой галоген;

n обозначает 2;

R² представляет собой CF₃;

T представляет собой 6-членное кольцо, который необязательно замещен одним или несколькими радикалами Y;

Y представляет собой метил;

Q представляет собой X-NR³R⁴;

X представляет собой CO;

R³ представляет собой CH₂-C(O)NHCH₂CF₃;

R⁴ представляет собой водород

или его соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент,

где изоксазолиновое соединение имеет объемно-взвешенное гранулометрическое распределение D50, измеренное статическим светорассеивающим прибором, от 50 микрон до 150 микрон,

где изоксазолиновое соединение находится в виде суспензии в композиции.

2. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.1, в которой распределение размеров частиц D50 составляет от 75 микрон до 150 микрон.

3. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой распределение размеров частиц D50 составляет от 90 микрон до 110 микрон.

4. Инъекционная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой изоксазолиновым соединением является флураланер.

5. Инъекционная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой изоксазолиновое соединение представлено в количестве в диапазоне от 5% мас./об. до 50% мас./об.

6. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.5, в которой изоксазолиновое соединение представлено в количестве в диапазоне от 25% мас./об. до 35% мас./об.

7. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.5, в которой изоксазолиновое соединение представлено в количестве в диапазоне от 5% мас./об. до 10% мас./об.

8. Инъекционная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой композиция должна быть восстановлена в несущей среде.

9. Инъекционная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой композиция дополнительно содержит другое паразитицидное соединение.

10. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.9, в которой паразитицидным соединением является макроциклический лактон.

11. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.10, в которой соединение макроциклического лактона выбрано из моксидектина и милбемицина.

12. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.11, в которой паразитицидным соединением является моксидектин.

13. Инъекционная фармацевтическая композиция по п.12, в которой моксидектин представлен в количестве в диапазоне от 0,1% мас./об. до 1,0% мас./об.

14. Инъекционная фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 3-12, где объемно-взвешенное гранулометрическое распределение D50 составляет от 75 микрон до 130 микрон и D10 размера частиц составляет от 30 микрон до 50 микрон.

15. Способ лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающий введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества инъекционной фармацевтической композиции по любому из пп.1-14.

16. Способ по п.15, где животное испытывает минимальное раздражение в месте инъекции.

17. Способ по любому из пп.15, 16, где животным является домашнее животное.

18. Способ по п.17, где домашним животным является собака.

19. Способ по любому из пп.15-18, где инъекционную изоксазолиновую фармацевтическую композицию вводят с отдельной инъекционной паразитицидной композицией.

20. Способ по п.19, где введение является одновременным или последовательным.

21. Набор для лечения или предотвращения заражения паразитами животного, где набор содержит два или более контейнера:

a) твердое кристаллическое изоксазолиновое соединение, определенное в п.1;

b) несущую среду, содержащую фармацевтически приемлемый эксципиент способный образовывать суспензию с соединением а); и

c) инструкции по объединению твердого кристаллического изоксазолинового соединения с несущей средой перед инъекцией,

где для твердого кристаллического изоксазолинового соединения D50 объемно-взвешенного размера частиц составляет от 75 микрон до 130 микрон и D10 размера частиц составляет от 30 микрон до 50 микрон.

22. Набор по п.21, где изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.

23. Способ лечения или предупреждения заражения паразитами животного, включающий введение нуждающемуся в этом животному набора по п.21 или 22.