Трансдермальный препарат для лечения деменции, содержащий донепезил Российский патент 2022 года по МПК A61K9/70 A61K31/445 A61P25/28 A61K47/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препарату для трансдермального всасывания для лечения деменции, содержащему донепезил, с превосходной степенью проникновения через кожу и одновременно с высокой физико-химической стабильностью и гипоаллергенными характеристиками.

Предпосылки создания изобретения

Деменция при болезни Альцгеймера, дегенеративное заболевание, представляет собой синдром, характеризующийся сочетанным когнитивным нарушением, характеризующимся потерей памяти, помутнением сознания, нарушением поведения и т.п. Хотя причина деменции полностью не выяснена, известно, что уровни ацетилхолин-синтезирующей холинацетилтрансферазы и нейротрансмиттера ацетилхолина в головном мозге пациентов с деменцией снижены на 20-30% и 16-30%, соответственно, по сравнению с пациентами, не имеющими деменции. Таким образом, известно, что повышение уровня ацетилхолина в головном мозге может улучшить когнитивную способность у пациентов с деменцией.

Между тем, донепезил, ингибитор ацетилхолинэстеразы, является лекарственным средством, разработанным для лечения деменции при болезни Альцгеймера, и типичным продуктом на рынке, содержащим донепезил, является лекарственный препарат для перорального введения под названием Aricept®. Однако введение донепезила в виде лекарственного препарата для перорального введения вызывает серьезные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и т.п., из-за резкого повышения концентрации в крови и проблем, связанных с удобством введения пожилым пациентам, испытывающим трудности при глотании.

Из-за этих проблем были проведены различные исследования на международном уровне препарата для чрескожного всасывания для лечения деменции, содержащего донепезил или его соли. Но пока на рынке отсутствует препарат для чрескожного всасывания, содержащий донепезил, из-за его проблем, связанных с: 1) низкой степенью проникновения через кожу, 2) раздражением кожи и 3) низкой физико-химической стабильность вследствие осаждения кристаллов.

Другими словами, из-за низкой степени проникновения через кожу препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, для того, чтобы доставить достаточное количество лекарственного средства через кожу, объем препарата для чрескожного всасывания нежелательным образом следует увеличить. Более того, увеличение уровня лекарственного средства или использование большого количества усилителей проникновения для улучшения уровня проникновения через кожу неблагоприятным образом вызывает осаждение кристаллов и раздражение кожи.

Исследования, нацеленные на преодоление низкой степени проникновения через кожу препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, описаны в различном предшествующем уровне техники, включая патент Республики Корея 1454436, заявку на патент Республики Корея 2016-0074433, патент Республики Корея 1485822, патент Республики Корея 1325104, патент Республики Корея 1239150, заявку на патент Республики Корея 2012-0093293, публикацию заявки на патент США 2013-0224262, публикацию заявки на патент США 2010-0080842.

Например, в патенте Республики Корея 454362 раскрыт препарат для чрескожного всасывания, содержащий донепезил в качестве активного компонента, адгезив EVA (основной компонент: сополимер полиэтилена и винилацетата), производные пирролидона в качестве усилителя проникновения через кожу (солюбилизатора), Cs-is алифатические производные, включая монокаприлат пропиленгликоля, и триацетин. Заявка на патент Республики Корея 2012-0093293 раскрывает препарат для чрескожного всасывания, содержащий донепезил в качестве активного компонента, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол в качестве основного полимера для адгезива, лауриловый спирт в качестве усилителя проникновения через кожу (солюбилизатора), лауромакрогол и триацетин.

Тем не менее, хотя в патенте Республики Корея 454362 раскрыт адгезив EVA, включающий смолу из сложных эфиров канифоли для предотвращения осаждения донепезила, максимальный уровень проникновения через кожу для трупной кожи человека составляет 7,74 мкг/см²/ч, что является недостаточным. Заявка на патент Республики Корея 2012-0093293 также раскрывает сложный глицериновый эфир гидрированной канифоли для ингибирования осаждения донепезила, но его композиция также вызывает умеренное раздражение при использовании большого количества смолы из сложных эфиров канифоли.

Смолы из сложных эфиров канифоли обычно смешивают для увеличения адгезивности в препарате для чрескожного всасывания. Поскольку их также используют в исследованиях препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, в качестве солюбилизаторов (усилителей всасывания или усилителей проникновения через кожу) для содействия проникновению через кожу, как в предшествующем уровне техники, смолы из сложных эфиров канифоли используют в больших количествах для ингибирования осаждения кристаллов донепезила за счет увеличения его растворимости. Однако, в случае их использования в больших количествах, они неблагоприятным образом увеличивают раздражение кожи.

Таким образом, авторы настоящего изобретения провели исследования препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, и в результате оценки различных солюбилизаторов (усилителей всасывания или усилителей проникновения через кожу) в тесте на растворимость и в тесте на проникновение через кожу неожиданно обнаружили, что при использовании монокаприлата пропиленгликоля может быть изготовлен препарат для чрескожного всасывания, отличающийся отсутствием осаждения кристаллов донепезила и одновременно обладающий высокой степенью проникновения через кожу, без дополнительного смешивания смол из сложных эфиров канифоли. Также, неожиданно было обнаружено, что высокая степень проникновения через кожу может быть достигнута только путем смешивания вышеуказанного монокаприлата пропиленгликоля с блок-сополимером стирол-изопрен-стирол (в дальнейшем в настоящем документе «SIS») среди различных основных полимеров для адгезива, и завершили настоящее изобретение.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение относится к препарату для чрескожного всасывания, содержащему донепезил, который не имеет проблем, связанных с осаждением кристаллов лекарственного средства и раздражением кожи, но в то же время обладает высокой степенью проникновения через кожу.

Технический результат

Настоящее изобретение относится к препарату для чрескожного всасывания для лечения деменции, содержащему донепезил, состоящему из защитной подложки, слоя, содержащего лекарственное средство и высвобождающей подложки,

при этом слой, содержащий лекарственное средство содержит (а) донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, (b) монокаприлат пропиленгликоля в качестве солюбилизатора и (с) блок-сополимер стирол-изопрен-стирол («SIS») в качестве адгезива.

Настоящее изобретение более подробно описано далее.

Вышеуказанный донепезил, используемый в настоящем изобретении, представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы и целесообразно применять донепезил в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемых солей. Кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами, можно применять в качестве вышеуказанных фармацевтически приемлемых солей. Кислотно-аддитивные соли получают из минеральных кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотистая кислота или фосфористая кислота; и нетоксичных органических кислот, таких как алифатический моно- и дикарбоксилат, фенил-замещенный алканоат, гидроксиалканоат и алкандиоат, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. К таким солям относятся фармацевтически нетоксичные соли, такие как, но без ограничения, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат или манделат.

Исходя из аспектов диспергируемости и чрескожной всасываемости, в слое, содержащем лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно используют свободное основание донепезила. Хотя содержание донепезила в пластыре конкретным образом не ограничивается, предпочтительно оно составляет 1-20 масс. %, более предпочтительно 1,5-15 масс. %, наиболее предпочтительно 2-10 масс. % слоя, содержащего лекарственное средство, принимая во внимание диспергируемость в содержащем лекарственное средство слое и чрескожную всасываемость.

Монокаприлат пропиленгликоля по настоящему изобретению используют в качестве солюбилизатора и, учитывая картину осаждения кристаллов лекарственного средства и степень проникновения через кожу, соотношение в смеси донепезил : монокаприлат пропиленгликоля составляет 1:0,75 ~ 1:4,5 по массе, предпочтительно 1:1,5 ~ 1:4,5 по массе и более предпочтительно 1:1,5 ~ 1:3 по массе. Степень проникновения через кожу донепезила уменьшается по мере того, как уменьшается количество солюбилизатора, монокаприлата пропиленгликоля, но когда соотношение в смеси донепезил:монокаприлат пропиленгликоля составляет ниже 1:0,75 по массе, происходит осаждение кристаллов донепезила, тем самым уменьшая степень проникновение через кожу.

Хотя содержание монокаприлата пропиленгликоля в препарате для чрескожного всасывания по настоящему изобретению конкретно не ограничивается, предпочтительно оно составляет 1-40 масс. %, более предпочтительно 3-30 масс. %, наиболее предпочтительно 5-25 масс. % слоя, содержащего лекарственное средство, принимая во внимание диспергируемость донепезила в содержащем лекарственное средство слое и чрескожную всасываемость донепезила.

Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол используют в настоящем изобретении в качестве адгезива. Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол представляет собой термопластичный эластомер, состоящий из стирола и изопрена. Различные свойства, такие как температура плавления и вязкость раствора, варьируются в зависимости от содержания стирола и содержания диблока в блок-сополимере стирол-изопрен-стирол.

Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, используемый в настоящем изобретении, конкретно не ограничивается, но он характеризуется вязкостью 0,5 Па* с или более, более предпочтительно 0,7 Па*с или более, особенно предпочтительно 0,9 Па*с или более по данным измерений вязкости раствора блок-сополимера стирол-изопрен-стирол. Верхний предел вязкости раствора конкретно не ограничивается, но предпочтительно составляет 2,0 Па*с или менее, более предпочтительно 1,8 Па*с или менее. Используемый в настоящем документе термин «вязкость раствора» представляет собой величину, измеренную на основе «способа измерения вязкости блок-сополимера стирол-изопрен-стирола», описанного в Japanese Pharmaceutical Excipients 2013" (опубликовано YAKUJINIPPO LIMITED).

В частности, можно использовать следующий коммерчески доступный блок-сополимер стирол-изопрен-стирол. Примеры такого коммерчески доступного продукта включают «KRATON D1111», «KRATON D1163», «KRATON D1113» и «KRATON D1119», производимые фирмой KRATON POLYMERS, «JSR SIS5002», «JSR SIS5229», «JSR SIS5403» и «JSR SIS5505», производимые фирмой JSR Corporation, «Quintac 3421», «Quintac 3433Ν», «Quintac 3520», «Quintac 3450», «Quintac 3270», производимые фирмой Zeon Corporation, и т.п. Из перечисленных особенно предпочтительными являются «KRATON D1163», «KRATON D1113», «JSR SIS5403», «JSR SIS5505», «Quintac 3433Ν», «Quintac 3520».

Когда содержание блок-сополимера стирол-изопрен-стирол в слое, содержащем лекарственное средство слишком низкое, трудно поддерживать форму содержащего лекарственное средство слоя, а когда содержание слишком высокое, проницаемость через кожу, как правило, ниже. Следовательно, содержание блок-сополимера стирол-изопрен-стирол в слое, содержащем лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно составляет не менее 10 масс. %, более предпочтительно не менее 15 масс. %, еще более предпочтительно не менее 20 масс. %, особенно предпочтительно не менее 25 масс. %. Предпочтительно оно составляет не более 70 масс. %, более предпочтительно не более 65 масс. %, еще более предпочтительно не более 60 масс. %, особенно предпочтительно не более 55 масс. %.

Композиция слоя, содержащего лекарственное средство в составе для чрескожного всасывания по настоящему изобретению может содержать пластификатор. Пластификатор, который может быть использован в настоящем изобретении, включает, но без ограничения, парафиновое технологическое масло, нафталиновое технологическое масло, ароматическое технологическое масло, оливковое масло, масло камелии, талловое масло, касторовое масло, изопропилмиристат, гексиллаурат, минеральное масло, октилдодецил миристат, пропиленгликоль. Более чем два из этих компонентов могут быть смешаны для применения, и соотношение в смеси блок-сополимер стирол-изопрен-стирол : пластификатор, принимая во внимание сохранение достаточной когезивности препарата для чрескожного всасывания, предпочтительно составляет 1:0,25 ~ 1:5,0 по массе, более предпочтительно 1:0,3 ~ 1:3,0 по массе, еще более предпочтительно 1:0,4 ~ 1:2,0 по массе.

Содержание пластификатора в содержащем лекарственное средство слое предпочтительно составляет не менее 10 масс. %, еще более предпочтительно не менее 20 масс. %, еще более предпочтительно не менее 25 масс. %, особенно предпочтительно не менее 30 масс. %. Кроме того, содержание предпочтительно составляет не более 80 масс. %, более предпочтительно, не более 75 масс. %, еще более предпочтительно не более 70 масс. %, особенно предпочтительно не более 65 масс. %.

Повышающая клейкость смола может быть добавлена в содержащий лекарственное средство слой для регулирования адгезивности препарата для чрескожного всасывания по настоящему изобретению. Повышающая клейкость смола, которую можно использовать, включает, но без ограничения, производные канифоли, алициклический гидрированный насыщенный углеводород, алифатический гидрированный углеводород, и в настоящем изобретении обычно используют терпеновую смолу.

Однако, когда повышающее клейкость вещество содержится в слое, содержащем лекарственное средство, содержание повышающего клейкость вещества в слое, содержащем лекарственное средство, предпочтительно составляет не более 20 масс. % для уменьшения раздражения кожи и т.п. Содержание предпочтительно составляет не более 15 масс. %, более предпочтительно не более 10 масс. %, еще более предпочтительно не более 8 масс. %, и наиболее предпочтительно повышающее клейкость вещество отсутствует. Иными словами, что касается способности пластыря прилипать к коже, содержание повышающего клейкость вещества регулируют в зависимости от типа, содержания и соотношения содержания донепезила, блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, солюбилизатора и пластификатора. В случае достижения достаточной прилипаемости к коже без содержания повышающего клейкость вещества, оно является необязательным.

Препарат для чрескожного всасывания, обеспеченный настоящим изобретением, может содержать антиоксидант, когда это необходимо. Антиоксидант включает, но без ограничения, общеизвестный антиоксидант или его производные, например, аскорбиновую кислоту, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, цистеин, глутатион, триптофан, метионин, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту.

Полезные эффекты

Препарат для чрескожного всасывания по настоящему изобретению не только не образует кристаллический осадок лекарственного средства, но также показывает высокую степень проникновения через кожу и отсутствие раздражения кожи при прикреплении.

Следовательно, препарат для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением может быть полезен в качестве альтернативы традиционным препаратам для перорального введения для лечения деменции.

Описание чертежей

На фигуре 1 показана растворимость донепезила в различных солюбилизаторах.

На фигуре 2 показана степень проникновения через кожу в зависимости от различных солюбилизаторов.

На фигуре 3 показана степень проникновения через кожу с/без терпеновой смолы.

На фигуре 4 показана степень проникновения через кожу в зависимости от различных пластификаторов и адгезивов.

На фигуре 5 показана степень проникновения через кожу в зависимости от соотношения донепезила и монокаприлата пропиленгликоля.

На фигуре 6 показана степень проникновения через кожу в зависимости от соотношения блок-сополимера стирол-изопрен-стирол.

На фигуре 7 показаны результаты оценки раздражения кожи.

На фигуре 8 показан профиль уровня концентрации в крови препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил.

Лучший режим

Далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью вариантов осуществления и экспериментальных примеров. Эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения и предназначены только для подробной иллюстрации настоящего изобретения.

Экспериментальный пример 1. Оценка растворимости донепезила в солюбилизаторах

Оценивали растворимость донепезила в различных солюбилизаторах.

Растворимость оценивали путем добавления большого избытка донепезила в 5 мл каждого солюбилизатора, выдержки их в течение 24 часов на водяной бане-шейкере при постоянной температуре 25°C, и фильтрации супернатанта через фильтр 0,45 мкм. Фильтрат использовали для расчета растворимости донепезила методом жидкостной хроматографии. Растворимость показана на фигуре 1.

Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии:

колонка: Capcellpak С18, 4,6 × 150 мм, 5 мкм;

подвижная фаза: 2,5 г декансульфоната натрия растворяли в 650 мл воды. Затем к раствору добавляли 1 мл 70%-ной перхлорной кислоты и 350 мл раствора ацетонитрила. Раствор фильтровали и пузырьки удаляли с использованием ультразвуковой машины для мытья. Полученный раствор использовали в качестве подвижной фазы;

температура колонки: 35°C;

скорость потока: 1,4 мл/мин;

объем введения: 20 мкл;

УФ-детекция на длине волны: 271 нм.

Как показано на фигуре 1, оценка растворимости показала, что растворимость донепезила оказалась самой высокой в олеиновой кислоте. Девять солюбилизаторов, в которых донепезил продемонстрировал высокую растворимость по данным оценки растворимости, использовали для изготовления препаратов для чрескожного всасывания, содержащих донепезил, в соответствии с приведенными ниже вариантами осуществления и сравнительными примерами.

Вариант осуществления 1. Изготовление препарата для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением (1)

4,5 г Монокаприлата пропиленгликоля, 5,2 г блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, 8,2 г октилдодецил миристата и 4,5 г монокаприлата пропиленгликоля растворяли в 15 г этилацетата, а затем добавляли к 1 г донепезила и тщательно растворяли, подобно композиции, раскрытой ниже в таблице 1. Препарат для чрескожного всасывания изготавливали путем распределения полученного раствора на покрытой силиконом пленке PET, а затем ее сушки в течение 30 минут в печи при 80°C и прикрепления ее к защитной подложке.

Вариант осуществления 2. Изготовление препарата для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением (2)

Для тестирования зависимости степени проникновения через кожу и осаждения кристаллов от терпеновой смолы, препарат для чрескожного всасывания составляли с использованием компонентов, описанных ниже в таблице 1, посредством такого же способа, как описано выше в варианте осуществления 1.

Вариант осуществления 3 и 4. Изготовление препарата для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением (3)

С помощью компонентов, раскрытых ниже в таблице 2, составляли препараты для чрескожного всасывания по варианту осуществления 3, используя те же компоненты, что и в варианте осуществления 1, но в других количествах, и по варианту осуществления 4, используя пластификатор, отличный от пластификатора в варианте осуществления 1, посредством такого же способа, как описано выше в варианте осуществления 1.

Вариант осуществления 5. Изготовление препарата для чрескожного всасывания с использованием различных количеств солюбилизатора в соответствии с настоящим изобретением (4)

Для выбора оптимального соотношения донепезила к монокаприлату пропиленгликоля по настоящему изобретению количества солюбилизатора в препаратах для чрескожного всасывания по вариантам осуществления с 5-1 по 5-3 изменяли так, чтобы они отличались от таковых по варианту осуществления 2, и составляли с использованием компонентов, раскрытых ниже в таблице 3, посредством такого же способа, который описан в варианте осуществления 2.

Вариант осуществления 6. Изготовление препарата для чрескожного всасывания с различными количествами адгезива в соответствии с настоящим изобретением (5)

Для выбора оптимального соотношения блок-сополимера стирол-изопрен-стирол по настоящему изобретению количество основного полимера для адгезива в препаратах для чрескожного всасывания по вариантам осуществления с 6-1 по 6-6 изменяли таким образом, чтобы оно отличалось от количества по варианту осуществления 2, и составляли с использованием компонентов, раскрытых ниже в таблице 4, посредством такого же способа, как описано в варианте осуществления 2.

Сравнительный пример 1-9. Изготовление препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, с различными солюбилизаторами

На основании оценки растворимости в экспериментальном примере 1 отбирали восемь солюбилизаторов, с которыми донепезил показал высокую растворимость. Препараты по сравнительным примерам 1-8 составляли с использованием компонентов, представленных ниже в таблице 5, посредством такого же способа, как описано в варианте осуществления 2, содержащие по отдельности солюбилизаторы, упомянутые выше, и те же компоненты, которые использовали в варианте осуществления 2, за исключением солюбилизатора. Соединение по сравнительному примеру 9 составляли без солюбилизатора.

Сравнительные примеры 10-12. Изготовление препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил, с различными адгезивами

Препараты по сравнительным примерам 10-12 составляли с использованием компонентов, представленных ниже в таблице 6, посредством такого же способа, который описан в варианте осуществления 1, содержащие адгезивы, отличающиеся от адгезивов в варианте осуществления 1. В препаратах по сравнительным примерам 10-12, каждом по отдельности, использовали полиэтиленвинилацетат (содержащий 40% винилацетата), адгезив EVA, акриловый адгезив Duro-Tak^®87-9301 и полиизобутиленовый адгезив, соответственно. Когда в качестве основного полимера для адгезива использовали полиизобутилен, в качестве органического растворителя использовали гексан.

Сравнительный пример 13. Изготовление препарата для чрескожного всасывания, содержащего донепезил

Чтобы выбрать оптимальное соотношение донепезила к монокаприлату пропиленгликоля по настоящему изобретению, количество солюбилизатора в препаратах для чрескожного всасывания в сравнительном примере 13 изменяли таким образом, чтобы они отличались от таковых в варианте осуществления 2, и составляли с использованием компонентов, представленных ниже в таблице 7, посредством такого же способа, который описан в варианте осуществления 2.

Экспериментальный пример 2. Оценка степени проникновения через кожу с использованием кожи бесшерстных крыс

Проницаемость in-vitro трансдермальных препаратов, изготовленных в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-13, оценивали с использованием диффузионной ячейки Франца. Принимающую камеру заполняли физиологическим раствором, содержащим 10% этанола и 0,02% азида натрия в качестве принимающего раствора, и температуру поддерживали при 32±0,5°C. Каждый из препаратов для чрескожного всасывания, изготовленных в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-13, разрезали и наносили на принимающую ячейку с использованием кожи бесшерстной крысы. Проникшее количество донепезила в принимающем растворе измеряли во времени с помощью жидкостной хроматографии. На фигуре 2-6 показаны картины высвобождения лекарственного средства во времени из пластырей, изготовленных в вариантах осуществления 1-6 и сравнительных примерах 1-13.

(1) Оценка степени проникновения через кожу в зависимости от различных усилителей всасывания

Как показано на фигуре 2, препарат по сравнительному примеру 9 без солюбилизатора вызывал незначительное проникновение донепезила. Также, олеиновая кислота (сравнительный пример 8), которая показала высокую растворимость донепезила, также показала очень низкий уровень проникновения. Тем не менее, можно видеть, что вариант осуществления с монокаприлатом пропиленгликоля в качестве солюбилизатора показал значительное увеличение степени проникновения через кожу. Это свидетельствует о том, что степень проникновения через кожу монокаприлата пропиленгликоля является высокой.

(2) Оценка степени проникновения через кожу с/без терпеновой смолы

Как показано на фигуре 3, вариант осуществления 1 с терпеновой смолой и вариант осуществления 2 без терпеновой смолы не показали различия в степени проникновения через кожу.

(3) Оценка степени проникновения через кожу при замене пластификатора и адгезива

Как показано на фигуре 4, варианты осуществления 3-4, в которых октилдодецил миристат заменен на минеральное масло в качестве пластификатора, не показали изменения в степени проникновения через кожу. Напротив, сравнительные примеры 10-12, в которых был заменен адгезив, показали значительное снижение степени проникновения через кожу по сравнению с тем, когда в качестве основного полимера для адгезива использовали блок-сополимер стирол-изопрен-стирол.

(4) Оценка степени проникновения через кожу в зависимости от соотношения донепезила к монокаприлату пропиленгликоля

Препарат для чрескожного всасывания, составленный в соответствии с вариантом осуществления 5 и сравнительным примером 13, оценивали с использованием экспериментальной диффузионной ячейки Франца. Результаты показали, что когда соотношение составляло ниже 1:0,75 (сравнительный пример 13), происходило образование осадков лекарственного средства, в результате чего значительно снижалась степень проникновения через кожу, и что, когда соотношение составляло от 1:1,5 до 1:4,5, степень проникновения через кожу была высокой без осаждения кристаллов лекарственного средства (фигура 5).

(5) Оценка степени проникновения через кожу в зависимости от соотношения блок-сополимера стирол-изопрен-стирол

Для определения оптимального соотношения блок-сополимера стирол-изопрен-стирол в слое, содержащем лекарственное средство, препарат для чрескожного всасывания, изготовленный в соответствии с примером 6, оценивали с использованием диффузионной ячейки Франца.

В результате проницаемость кожи имела тенденцию к снижению по мере увеличения массового процента блок-сополимера стирол-изопрен-стирол для адгезива в содержащем лекарственное средство слое. С другой стороны, по мере уменьшения массового процента блок-сополимера стирол-изопрен-стирол в содержащем лекарственное средство слое когезионность геля в содержащем лекарственное средство слое становилась слабее. В примере 6-1 когезионная сила геля стала слабее, и часть содержащего лекарственное средство слоя оставалась на поверхности кожи, когда препарат для чрескожного всасывания удаляли после исследования проникаемости через кожу. На основании полученных результатов можно сделать вывод у том, что для того, чтобы блок-сополимер стирол-изопрен-стирол в содержащем лекарственное средство слое обладал достаточной когезионностью геля и проникаемостью через кожу, необходимо, чтобы количество блок-сополимера стирол-изопрен-стирол в содержащем лекарственное средство слое составляло 10-70 масс. %, более предпочтительно 20-60 масс. %.

Экспериментальный пример 3. Оценка осаждения кристаллов лекарственного средства

Препараты для чрескожного всасывания в соответствии с вариантами осуществления 1-6 оценивали на наличие осаждения кристаллов лекарственного средства. Возникновение осаждения кристаллов наблюдали с помощью микроскопов в отношении кристаллообразования после хранения препаратов для чрескожного всасывания в соответствии с вариантами осуществления 1-6 при 25°C, относительной влажности (RH) 60% в течение 1 месяца. В таблице 8 ниже показаны результаты.

Как показано в таблице 8, было обнаружено, что при использовании соотношения донепезил:пропиленгликоля монокаприлат 1:1,5 кристаллические осадки не образуются из-за высокой растворимости донепезила в монокаприлате пропиленгликоля. Кроме того, варианты осуществления 1 и 2 не показали появления кристаллических осадков независимо от добавления терпеновой смолы.

Экспериментальный пример 4. Оценка раздражения кожи

Оценивали степень раздражения кожи препаратом для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением. Продаваемый на рынке продукт, пластырь Exelon 5 мг, использовали в качестве сравнительного примера для вышеупомянутой оценки препарата для чрескожного всасывания в соответствии с вариантом осуществления 6-5 настоящего изобретения.

Для оценки использовали четырех выбритых белых кроликов. Препарат по варианту осуществления 6-5 и представленный на рынке препарат Exelon нарезали кусочками размером 5 см². Их прикрепляли на 24 часа, после чего отсоединяли. Образование красных пятен и отеков в месте прикрепления препарата для чрескожного всасывания наблюдали через 24 часа и 74 часа невооруженным глазом и оценивали с помощью способа, описанного в таблице 9. Результаты показаны в таблице 10 и на фигуре 7.

Как показано в таблице 10 и на фигуре 7, препарат по варианту осуществления 6-5 настоящего изобретения не вызывал образование отека и вызывал образование светло-красного пятна с баллом 0,75, тогда как представленный на рынке пластырь Exelon® не вызывал отеков, но вызывал серьезное красное пятно с баллом 2,5 (24 ч) и 2,0 (74 ч).

Это свидетельствует о том, что препарат для чрескожного всасывания, содержащий донепезил по настоящему изобретению, вызывает значительно более низкую степень раздражения кожи по сравнению с представленным на рынке Exelon®.

Экспериментальный пример 5. Оценка фармакокинетических параметров (РК) у крыс

Фармакокинетику препаратов для чрескожного всасывания в соответствии с вариантами осуществления 1 и 6-5 по настоящему изобретению оценивали с использованием бесшерстной крысы, и результаты представлены в таблице 11. Для сравнения оценивали также препарат по сравнительному примеру 3 (триацетин в качестве солюбилизатора), обладающий самой высокой степенью проникновения через кожу по данным оценки in-vitro степени проникновения через кожу препаратов по сравнительным примерам, и препарат для перорального введения по контрольному примеру 1 (композиция для перорального введения, содержащая 5 мг донепезила).

Препарат по варианту осуществления 1 и препарат по сравнительному примеру 3, содержащие одинаковые компоненты, за исключением солюбилизаторов, разрезали на кусочки размером 2,5 см². Препарат по варианту осуществления 6-5 разрезали на кусочки размером 4 см² и 8 см². Их прикрепляли к бесшерстным крысам на 7 дней, а затем отделяли. Кровь собирали через 0, 4, 8, 24, 30, 48, 72, 96, 144, 168 часов после прикрепления пластыря и измеряли уровень донепезила в крови. В контрольном примере 1 донепезил растворяли при 2,5 мг/мл в дистиллированной воде и перорально вводили 2 мл раствора донепезила. Кровь собирали через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 часа и измеряли количество донепезила в крови.

Как показано в таблице 11 выше, остаточное количество лекарственного средства в пластыре через 7 дней после прикрепления препарата по варианту осуществления 1 по настоящему изобретению составило 6,6%, что указывает на то, что 93,4% лекарственного средства проникло через кожу, тогда как остаточное количество лекарственного средства в пластыре после 7 дней прикрепления препарата по сравнительному примеру 3 составило 34,6% и, таким образом, только 65,4% лекарственного средства проникало через кожу.

Результаты оценки in vivo степени проникновения через кожу препарата по приведенному выше экспериментальному примеру 6 соответствуют результатам оценки in vitro степени проникновения через кожу препарата по вышеуказанному экспериментальному примеру 2 (1). Это свидетельствует о том, что препарат для чрескожного всасывания, содержащий монокаприлат пропиленгликоля в качестве солюбилизатора в соответствии с настоящим изобретением, вызывает высокую степень проникновения лекарственного средства.

Кроме того, оценка уровня в крови донепезила по варианту осуществления 6-5 с площадью пластыря 4 см² и 8 см² показывает, что уровень концентрации в крови пропорционально увеличивается по мере увеличения площади препарата для чрескожного всасывания. В частности, при сравнении препарата по варианту осуществления 6-5 с площадью 4 см² и перорального введения препарата по контрольному примеру 1 с 5 мг донепезила, площадь под кривой (AUC) для чрескожного введения увеличивается приблизительно на 335% до 3913,9 нг*ч/мл по сравнению с 1167,4 нг*ч/мл при пероральном введении. Это свидетельствуете том, что препарат для чрескожного всасывания в соответствии с настоящим изобретением может достигать значительно более высокого уровня концентрации в крови по сравнению с пероральным введением той же дозировки лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к трансдермальному препарату, содержащему донепезил, для лечения деменции, при этом препарат содержит: (а) донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, (b) монокаприлат пропиленгликоля в качестве солюбилизатора и (с) блок-сополимер стирол-изопрен-стирол («SIS») в качестве адгезива. Трансдермальный препарат в соответствии с настоящим изобретением вызывает незначительное раздражение кожи и обладает высоким проникновением через кожу. 5 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 табл., 5 пр.

1. Трансдермальный препарат для лечения деменции, содержащий защитную подложку, слой, содержащий лекарственное средство и высвобождающую подложку,

при этом слой, содержащий лекарственное средство трансдермального препарата для лечения деменции, содержит (а) донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, (b) монокаприлат пропиленгликоля в качестве солюбилизатора и (с) блок-сополимер стирол-изопрен-стирол,

при этом соотношение в смеси донепрезил:монокаприлат пропиленгликоля составляет не менее 1:1,5 по массе, и

в котором блок-сополимер стирол-изопрен-стирол составляет 10-70 масс. % от общей массы слоя, содержащего лекарственное средство.

2. Трансдермальный препарат по п. 1, в котором указанный донепезил в качестве активного компонента представляет собой свободное основание донепезила.

3. Трансдермальный препарат по п. 1, в котором монокаприлат пропиленгликоля составляет 1-40 масс. % от общей массы слоя, содержащего лекарственное средство.

4. Трансдермальный препарат по п. 3, в котором монокаприлат пропиленгликоля составляет 3-30 масс. % от общей массы слоя, содержащего лекарственное средство.

5. Трансдермальный препарат по п. 4, в котором монокаприлат пропиленгликоля составляет 5-25 масс. % от общей массы слоя, содержащего лекарственное средство.

6. Трансдермальный препарат по п. 1, в котором слой, содержащий лекарственное средство, дополнительно содержит пластификатор, выбранный из группы, состоящей из парафинового технологического масла, нафталинового технологического масла, ароматического технологического масла, оливкового масла, масла камелии, таллового масла, касторового масла, изопропилмиристата, гексиллаурата, минерального масла, октилдодецилмиристата и пропиленгликоля.