ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОЙ АБСОРБЦИИ С УЛУЧШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ДОНЕПЕЗИЛ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/70 A61K31/445 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/20 A61K47/22 A61P25/28 

Область техники

Настоящее изобретение относится к препарату для чрескожной абсорбции, включающему донепезил, с улучшенной стабильностью за счет ингибирования образования примесей в условиях длительного хранения, а также кратковременного хранения.

Уровень техники

Ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил разрабатывался с целью лечения болезни Альцгеймера. Он коммерчески доступен в виде пероральных таблеток Арицепт®. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в течение первых 4-6 недель из-за возможных побочных действий. В течение этого периода доза может быть увеличена до 10 мг на основании оценки клинического ответа. Для пациентов, которые принимали по 10 мг в течение по меньшей мере 3 месяцев, доза может быть увеличена до 23 мг. Однако известно, что пероральные таблетки, содержащие донепезил, вызывают побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и диарея из-за быстрого повышения концентрации в крови. Их также нелегко принимать пожилым пациентам с нарушенной способностью к глотанию. Кроме того, пациентам с деменцией трудно принимать их регулярно самостоятельно. Эти факторы способствуют низкой комплаентности пациентов.

Для того чтобы преодолеть эти недостатки, в Корее и во всем мире предприняты различные усилия по исследованию и разработке препаратов для чрескожной абсорбции, содержащих донепезил или его соль. Препараты для чрескожной абсорбции обычно составляют с высокой концентрацией донепезила для того, чтобы обеспечить системное действие. Однако различные факторы окружающей среды, такие как тепло, свет и влага, приводят к образованию примесей в донепезиле, затрудняя обеспечение стабильности при хранении. Поэтому потребность в стабилизаторе для решения вышеупомянутой проблемы является предметом интереса в течение длительного времени. Также предпринимаются последовательные исследовательские усилия для решения указанной проблемы.

В «Guideline on quality of transdermal patches», опубликованном Европейским агентством по лекарственным средствам, рекомендуется, чтобы пределы содержания примесей в трансдермальных абсорбентах соответствовали ICH Q3B, руководству, опубликованному Международным советом по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use). ICH Q3B представляет ограничение на общие примеси в соответствии с суточной дозой, и для примесей, происходящих из-за разложения лекарственного вещества, причем предел может быть повышен или понижен в зависимости от токсичности примеси.

Фармакопея США имеет определенный стандарт в отношении примесей, которые могут образоваться при разложении донепезила в таблетках, содержащих донепезил, и запрещает использование таблеток донепезила, в которых превышается максимальный предел содержания примесей, из-за возможности токсичности примесей.

Примеси, образующиеся при разложении основного вещества-компонента, обычно оценивают с использованием жидкостной хроматографии. Условия анализа (например, колонки, условия подвижной фазы, длина волны поглощения) определяют виды примесей, которые можно проанализировать. Фармакопея США представляет два метода анализа донепезила на примеси.

Первый способ (называемый далее «процедура 1») можно использовать для обнаружения дебензилдонепезила, открытого цикла донепезила и N-оксида донепезила. Фармакопея США рекомендует, чтобы содержание каждой из этих примесей составляло менее 0,5%, и других неизвестных примесей менее 0,2%. Второй способ («процедура 2») можно использовать для обнаружения дебензилдонепезила, пиридинового аналога донепезила, четвертичной соли донепезила, инденового аналога донепезила или дезоксидонепезила. Фармакопея США рекомендует, чтобы содержание каждой из этих примесей составляло менее 0,15%, содержание других неизвестных примесей составляло менее 0,1%, а общее количество примесей было менее 1,0%. Рекомендуется процедура 2 вместо процедуры 1, если существует вероятность потенциального образования вышеуказанных 5 примесей в препарате, содержащем донепезил.

Исследовательские усилия по улучшению стабильности донепезила раскрыты в патенте США № 6372760, заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, патенте Кореи регистрация № 10-0866720, патенте Кореи регистрация № 10-1408500, патенте Кореи регистрации № 10-1408454 и заявке на патент Кореи № 2018-0167289.

В патенте США № 6372760 предпринята попытка улучшить стабильность донепезила путем добавления органической кислоты. Патент Кореи № 10-0866720 относится к способу улучшения стабильности донепезила путем добавления высокомолекулярного кислотного вещества и высокомолекулярного основного вещества для пероральных препаратов и сиропов. Однако в вышеуказанном уровне техники не описывается применение стабилизатора для чрескожного препарата.

В заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565 раскрывается применение одного или нескольких стабилизаторов, выбранных из группы, включающей аскорбиновую кислоту или ее соль металла или сложный эфир, изо (изомер) аскорбиновую кислоту или ее соль металла, этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль металла, цистеин, ацетилцистеин, 2-меркаптобензимидазол, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропионат]пентаэритрит, 3-меркапто-1,2-пропандиол, ацетат токоферола, рутин, кверцетин, гидрохинон, соль металла гидроксиметансульфиновой кислоты, соль метабисульфит металла, соль сульфит металла и соль тиосульфат металла, для ингибирования образования примесей донепезила в препаратах для чрескожной абсорбции. В вышеупомянутой литературе по предшествующему уровню техники сообщается, что один или несколько стабилизаторов могут ингибировать образование N-оксида донепезила, десбензилдонепезила и общих примесей. Однако оценка сделана с использованием только процедуры 1 из методов, предложенных фармакопеей США, в условиях кратковременного стресса (70°С, 48 часов). Поэтому трудно сказать, что они эффективно ингибируют различные примеси, которые могут образовываться из донепезила в течение длительного периода.

Также, в патентах Кореи, регистрации № 10-1408500 и 10-1408454, раскрыты способы ингибирования образования примесей из донепезила в препаратах для чрескожной абсорбции с использованием комбинации двух стабилизаторов, выбранных из группы, включающей изоаскорбиновую кислоту, 2-меркаптобензимидазол, соль металла гидроксиметансульфоновой кислоты, рутин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, аскорбиновую кислоту и ее соль металла метабисульфит. Вышеуказанный предшествующий уровень техники показывает, что один стабилизатор не может эффективно ингибировать два типа примесей (N-оксид донепезила и дебензилдонепезил) или общие примеси. В нем также показано, что комбинация двух стабилизаторов может ингибировать N-оксид донепезила и дебензилдонепезил, и также общие примеси. Однако оценка проводилась с использованием только процедуры 1 из методов, предложенных фармакопеей США, в условиях кратковременного стресса. Поэтому трудно сказать, что эффективно ингибируются различные примеси, которые могут образовываться из донепезила в течение длительного периода.

В заявке на патент Кореи № 2018-0167289 раскрыто, что применение соли тиоцианата (предпочтительно калиевой соли), монотиоглицерина или диметилмочевины в качестве единственного стабилизатора ингибирует образование примесей донепезила в препаратах для чрескожной абсорбции. В отличие от других известных технологий, ингибирование примесей в условиях кратковременного стресса подтвердилось как процедурой 1, так и процедурой 2 фармакопеи США. Это также показывает, что препараты донепезила для чрескожной абсорбции, описанные в других документах предшествующего уровня техники (патент Кореи регистрация № 10-1408500 и 10-1408454), не соответствуют требованиям процедуры 1 и/или процедуры 2 фармакопеи США.

В своих исследованиях и разработках для коммерциализации препарата для чрескожной абсорбции, содержащего донепезил, по заявке на патент Кореи № 2018-0167289, авторы настоящего изобретения обнаружили, что указанные препараты при длительном хранении не соответствуют критериям приемлемости примесей процедуры 1 и процедуры 2, представленным в фармакопее Соединенных Штатов, что указывает на очень низкую длительную стабильность. (Диметилтиомочевина, один из стабилизаторов, раскрытых в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, исключен из числа кандидатов для настоящего изобретения, так как он не одобрен для фармацевтического применения.)

Поэтому авторы настоящего изобретения исследовали препараты для чрескожной абсорбции, содержащие донепезил, которые могут сохранять стабильность как при кратковременном, так и при длительном хранении, используя тиоцианатная соль и монотиоглицерин, которые являются стабилизаторами, раскрытыми в заявке на патент Кореи № 2018-0167289. В результате они нашли соответствующие стабилизаторы, которые соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2, представленным фармакопеей США, за счет эффективного ингибирования различных примесей, образующихся при разложении донепезила как в условиях кратковременного, так и длительного хранения, придя к настоящему изобретению.

Раскрытие

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, который может сохранять стабильность при кратковременном и длительном хранении, с тиоцианатной солью и монотиоглицерином, которые являются стабилизаторами, раскрытыми в заявке на патент Кореи № 2018-0167289.

Другой целью настоящего изобретения является препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, который соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2, представленным фармакопеей США, в условиях кратковременного стресса и длительного стресса в ускоренных испытаниях.

Решение проблемы

Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение предоставляет содержащий донепезил препарат для чрескожной абсорбции для лечения деменции, включающий поддерживающий слой, слой, содержащий лекарственное средство, и высвобождающую подложку, причем содержащий лекарственное средство слой включает донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; чувствительный к давлению клей и комбинацию стабилизаторов, которая представляет собой или (i) смесь тиоцианатной соли и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту, или (ii) смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина.

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже.

Донепезил является ингибитором ацетилхолинэстеразы и может использоваться в форме свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Среди фармацевтически приемлемых солей донепезила применимы кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Предпочтительные кислотно-аддитивные соли получают с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, азотистая кислота и фосфорная кислота, или с нетоксичными органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты, гидроксиалкандиоаты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически нетоксичные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутен-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат, но не ограничиваются ими.

С точки зрения диспергируемости и всасываемости через кожу донепезил в форме свободного основания может быть предпочтительным в слое, содержащем лекарственное средство. Хотя никаких особых ограничений по концентрации донепезила в препарате для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению не предлагается, для лучшего диспергирования донепезила в слое, содержащем лекарственное средство, и для лучшей чрескожной абсорбции донепезила из слоя, содержащего лекарственное средство, предпочтительный диапазон содержания донепезила составляет 1-20 мас.% (от массы содержащего лекарственное средство слоя), предпочтительно 1,5-15 мас.%, и предпочтительнее 2-10 мас.%.

В настоящем изобретении комбинация стабилизаторов представляет собой (i) смесь тиоцианатной соли и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая и (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту; или (ii) смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехина чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина. Кроме того, смесь тиоцианатной соли и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая и (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту, может также дополнительно включать в качестве стабилизатора монотиоглицерин.

Тиоцианатная соль, используемая в настоящем изобретении, является антиоксидантом и фармацевтически приемлемой солью, включая, но без ограничения, неорганические соли, такие как калиевая, натриевая, аммониевая, кальциевая, магниевая, ртути, кобальта, свинца, меди, серебра, литиевая, железа, никеля, кадмия, цинка, цезиевая, талливая и бариевая, и органические соли, такие как этилсодержащая, метилсодержащая, гуанидина, бензилсодержащая, 1-этил-3-метилимидазолия, 1-бутил-3-метилимидазолия, тетраметиламмония. Предпочтительно можно использовать тиоцианат калия.

В настоящем изобретении стабилизатор содержится в слое, содержащем лекарственное средство, и массовая доля стабилизатора особо не ограничивается до тех пор, пока она не оказывает вредного влияния на физические свойства слоя, содержащего лекарственное средство. При определении предпочтительного примера верхнего предела пропорции стабилизатора относительно массы слоя, содержащего лекарственное средство (т.е. общей массе твердого содержимого комбинации, используемой при формировании слоя, содержащего лекарственное средство), учитывается несколько факторов. При содержании свыше 5 мас.% физические свойства слоя, содержащего лекарственное средство, такие как адгезия, могут нарушиться. При содержании ниже 0,0005 мас.% может быть не достигнут достаточный стабилизирующий эффект. Следовательно, предпочтительный диапазон массовой доли стабилизатора составляет от 0,0005 мас.% до 5 мас.%, предпочтительнее от 0,005 мас.% до 3 мас.%, и еще предпочтительнее от 0,05 мас.% до 2 мас.%. Например, когда три стабилизатора смешивают, количество тиоционатной соли составляет 0,001-50 мас. % от общей массы донепезила, и количество смеси двух или трех стабилизаторов может быть 1-500 масс. % от общей массы тиоционатной соли.

Чувствительный к давлению клей в настоящем изобретении особо не ограничивается. Примеры включают акриловый чувствительный к давлению клей; чувствительные к давлению клеи на основе каучука, такие как клеи с применением в качестве базового полимера полиизопрена, стиролбутадиена, блоксополимера стирол-изопрен-стирол или блоксополимера стирол-бутадиен-стирол; силиконовый клей и полимерные клеи на основе винила, такие как клеи с применением в качестве базового полимера поливинилового спирта, поливинилалкилового эфира и поливинилацетата.

Более предпочтительным примером чувствительных к давлению клеев в настоящем изобретении является чувствительный к давлению клей на основе каучука с применением в качестве базового полимера блоксополимера стирол-изопрен-стирол. Блоксополимер стирол-изопрен-стирол представляет собой термопластичный эластомер, включающий стирол и изопрен. Его свойства, такие как температура плавления и вязкость раствора, сильно изменяются в зависимости от таких факторов, как содержание стирола и двублочного сополимера.

Блоксополимер стирол-изопрен-стирол, используемый в настоящем изобретении, особо не ограничивается. Предпочтительно вязкость его раствора составляет более 0,5 Па*с, предпочтительно 0,7 Па*с и предпочтительнее 0,9 Па*с, при измерении согласно «Method of measuring viscosity of styrene-isoprene-styrene block copolymer», описанному в издании 2013 года Japanese Pharmaceutical Excipients. Верхний предел вязкости раствора особо не ограничивается, но предпочтительно он составляет меньше 2,0 Па*с и предпочтительнее 1,8 Па*с.

Если слой, содержащий лекарственное средство, не содержит достаточного количества базового полимера чувствительного к давлению клея, слой, содержащий лекарственное средство, может стать неспособным сохранять свою форму. Если используется слишком много базового полимера, снижается проницаемость препарата в кожу. Следовательно, содержание базового полимера в содержащем лекарственное средство слое по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 10 мас.% до 70 мас.%, предпочтительнее 15 мас.% - 65 мас.%, еще предпочтительнее 20 мас.% -60 мас.% и еще предпочтительнее от 25 мас.% -55 мас.%.

Чувствительная к давлению клеевая композиция в препарате для чрескожной абсорбции может содержать пластификатор. Примеры пластификаторов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, парафиновые технологические масла, нафтеновые технологические масла, ароматические технологические масла, оливковое масло, масло камелии, талловое масло, касторовое масло, изопропилмиристат, гексиллаурат, минеральное масло, октилдодецилмиристат, пропиленгликоль и монокаприлат пропиленгликоля. Можно использовать комбинацию двух или более вышеуказанных пластификаторов. Количество вводимых пластификаторов для поддержания достаточной когезионной прочности клеевой композиции, чувствительной к давлению, предпочтительно составляет от 10 мас.% до 80 мас.%. Предпочтительнее оно составляет 20 мас.% - 75 мас.%, предпочтительнее 25 мас.% - 70 мас.%, и еще предпочтительнее 35 мас.% - 65 мас.%.

К слою, содержащему лекарственное средство по настоящему изобретению, может быть добавлена смола, повышающая клейкость, для того, чтобы регулировать клейкость препарата для чрескожной абсорбции. Повышающие клейкость смолы, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, производные канифоли, алициклическую насыщенную углеводородную смолу и алифатическую углеводородную смолу. Хотя в примерах настоящего изобретения используется терпеновая смола, это не следует истолковывать как ограничение объема настоящего изобретения.

Если в слой, содержащий лекарственное средство, включено вещество для повышения клейкости, содержание вещества для повышения клейкости предпочтительно составляет 20 мас.% или ниже для того, чтобы уменьшить раздражение кожи. Предпочтительнее оно составляет менее 15 мас.%, предпочтительнее 10 мас.% и даже предпочтительнее 8 мас.%. Наиболее предпочтительным является полное отсутствие вещества для повышения клейкости. То есть, с точки зрения сцепляемости пластыря с кожей содержание вещества для повышения клейкости можно регулировать в зависимости от соотношения смешивания донепезила, блоксополимера стирол-изопрен-стирол, солюбилизатора и пластификатора в слое, содержащем лекарственное средство. Вещество для повышения клейкости может вообще не понадобиться, если достаточная адгезия к коже достигается без вещества для повышения клейкости.

В настоящем изобретении «носитель» в «несущем слое» особо не ограничивается, и можно использовать тот, который широко используется для получения препарата для чрескожной абсорбции и т.п. Например, можно использовать растягивающийся или нерастягивающийся тканый материал или нетканый материал из полиэтилена, полипропилена, полиэтилентерефталата и т.п., пленки из сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат, и т.п., полиолефины, такие как полиэтилен, полипропилен и т.п., пленки, такие как полиуретановые, из сополимера этилена и винила, поливинилхлорида и т.п., или вспененный носитель из полиолефина, полиуретана и т.п. Их можно использовать по отдельности, или можно использовать ламинат из их нескольких видов.

Кроме того, для предупреждения накопления статического электричества на несущем слое вышеуказанные тканый материал, нетканый материал, пленка и т.п., составляющие несущий слой, могут содержать антистатик. Кроме того, для достижения хорошего сцепления с клеевым слоем в качестве несущего слоя можно использовать тканый материал или нетканый материал или их ламинат с пленкой. Толщина пленки как несущего слоя составляет, как правило, 10-100 мкм, предпочтительно 15-50 мкм, и толщина тканого материала, нетканого материала и пористых листов, таких как вспененный несущий слой и т.п., как правило, составляет 50-2000 мкм, предпочтительно 100-1000 мкм.

Препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению также можно предоставить с высвобождающей подложкой, обычно используемой в данной области техники. В качестве высвобождающей подложки можно использовать глассин, полимерные пленки из полиолефина, такого как полиэтилен, полипропилен и т.п., сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат и т.п., полистирола и т.п., алюминиевую пленку, пленку из вспененного полиэтилена или пленку из вспененного полипропилена и т.п., или ламинат из двух или более видов материалов, указанных выше, которые можно подвергнуть обработке силиконом или обработке фторированным полимером, профилированию, обработке для придания гидрофильности, обработке для придания гидрофобности и т.п., и т.п. Толщина высвобождающей подложки обычно составляет 10 мкм - 200 мкм, предпочтительнее 15 мкм - 150 мкм.

Кроме того, препарат для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению может содержать эксципиент, солюбилизатор, усилитель проницаемости, корригент, краситель и т.п. в качестве необязательных компонентов.

Никаких особых ограничений на способ получения препарата для чрескожной абсорбции не налагается. Обычные способы получения препарата для чрескожной абсорбции, такие как описанные в корейской фармакопее, т.е. растворение или диспергирование клейкого агента, чувствительного к давлению, донепезила, стабилизатора и пластификатора в растворителе; нанесение раствора или дисперсии на поверхность высвобождающей подложки; сушка; и наслоение носителя на нее. Одним из примеров воплощения настоящего изобретения является способ получения препарата для чрескожной абсорбции с донепезилом, включающий следующие стадии: (1) растворение смеси донепезила и комбинации стабилизаторов согласно настоящему изобретению в органическом растворителе; (2) нанесение раствора, полученного в (1), на высвобождающую подложку и сушку его для образования слоя, содержащего лекарственное средство; и (3) наслоение на слой, содержащий лекарственное средство, полученный в (ii), слоя-носителя.

Примеры возможных растворителей, которые можно использовать в вышеуказанном способе согласно настоящему изобретению, включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол, метиленхлорид и тетрагидрофуран, Температура, при которой клей растворяется или диспергируется в растворителе, особо не ограничивается. Однако более высокие температуры могут увеличить вероятность испарения растворителя и могут усилить разложение донепезила, вызывая образование большего количества примесей. Следовательно, предпочтительным диапазоном температур являются 80°С или ниже и предпочтительнее 60°С или ниже.

Кроме того, описанный выше способ нанесения раствора или дисперсии на высвобождающую подложку, его сушки и ламинирования носителя по настоящему изобретению может выполняться обычными методами получения препарата для чрескожной абсорбции.

Благоприятные эффекты изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, который соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2 фармакопеи Соединенных Штатов с изменением примесей со временем, подтвержденным испытанием при кратковременном стрессе (хранение при 70°С 48 часов), длительным ускоренным испытанием 1 (хранение при 40°С, относительной влажности 75% в течение 1 месяца) и длительным ускоренным испытанием 2 (хранение при 40°С, относительной влажности 75% в течение 3 месяцев).

Во включающем донепезил препарате для чрескожной абсорбции согласно настоящему изобретению уменьшается образование примесей путем ингибирования разложения донепезила в условиях кратковременного стресса, а также в условиях ускорениях длительного ускоренного испытания, удовлетворяя критерии примесей процедуры 1 и процедуры 2 фармакопеи США. Следовательно, согласно настоящему изобретению можно получить препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, с улучшенной стабильностью при длительном хранении.

Лучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже с примерами и экспериментальными примерами. Приведенные ниже примеры и экспериментальные примеры приводятся для дополнительного подробного описания настоящего изобретения для специалистов в данной области и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры 1 - 13. Препарат для чрескожной абсорбции согласно настоящему изобретению

Растворяют 16 г блоксополимера стирол-изопрен-стирол, 4,7 г октилдодецилмиристата, 2 г терпеновой смолы, 6,5 г монокаприлата пропиленгликоля и 1,3 г донепезила в 27 г этилацетата, и получают раствор в этилацетате, включающий донепезил. Затем растворяют всего 0,13 г (по 1/n каждого) стабилизаторов, указанных в таблице 1, в 1 г метанола, и смешивают с этилацетатным раствором с предыдущей стадии.

Полученную смесь наносят на ПЭТ-пленку с силиконовым покрытием и сушат ее в сушильном шкафу при 80°С в течение 30 минут. После этого наслаивают слой защитной пленки. Полученный препарат для чрескожной абсорбции является примерами 1-13 настоящего изобретения.

Таблица 1

Стабилизатор 2 Стабилизатор 1 Стабилизатор 3 Пример 1 Тиоцианат калия Катехин чая - Пример 2 Тиоцианат калия (+)-Катехин - Пример 3 Тиоцианат калия Галлат эпигаллокатехина - Пример 4 Тиоцианат калия Аскорбиновая кислота - Пример 5 Тиоцианат калия Изоаскорбиновой кислоты - Пример 6 Тиоцианат калия Катехин чая Монотиоглицерин Пример 7 Тиоцианат калия (+)-Катехин Монотиоглицерин Пример 8 Тиоцианат калия Галлат эпигаллокатехина Монотиоглицерин Пример 9 Тиоцианат калия Аскорбиновая кислота Монотиоглицерин Пример 10 Тиоцианат калия Изоаскорбиновая кислота Монотиоглицерин Пример 11 Монотиоглицерин Катехин чая - Пример 12 Монотиоглицерин (+)-Катехин - Пример 13 Монотиоглицерин Галлат эпигаллокатехина -

Пример для сравнения 1. Препарат для чрескожной абсорбции без стабилизатора

Пример для сравнения 1 представляет препарат для чрескожной абсорбции, идентичный препарату примера 1 по составу и способу получения, за исключением того, что он не содержит стабилизатор.

Примеры для сравнения 2-4. Препарат для чрескожной абсорбции с добавлением в качестве стабилизатора тиоцианата калия и/или монотиоглицерина, описанных в заявке на патент Кореи № 2018-0167289

Получают препараты для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением тиоцианата калия и/или монотиоглицерина, которые являются стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 2018-0167289. Полученный препарат помечают как примеры для сравнения 2-4.

Примеры для сравнения 5-16. Препарат для чрескожной абсорбции с добавлением к препарату примеров для сравнения 2-4 в качестве стабилизатора лимонной кислоты, винной кислоты или бензойной кислоты, описанных в заявке на патент Кореи № 2018-0167289

Примеры для сравнения 5-7 представляют собой препараты для чрескожной абсорбции, включающие лимонную кислоту, винную кислоту или бензойную кислоту, соответственно, из стабилизаторов, описанных в публикации патента США № 6372760. Примеры для сравнения 8-16 представляют препараты для чрескожной абсорбции, полученные путем добавления лимонной кислоты, винной кислоты или бензойной кислоты (описанных в публикации патента США № 6372760) к примерам для сравнения 2-4, полученным по тому же способу, что в примере 1.

Таблица 2

Стабилизатор 2 Стабилизатор 1 Стабилизатор 3 Пример для сравнения 5 - Лимонная кислота - Пример для сравнения 6 - Винная кислота - Пример для сравнения 7 - Бензойная кислота - Пример для сравнения 8 Тиоцианат калия Лимонная кислота - Пример для сравнения 9 Тиоцианат калия Винная кислота - Пример для сравнения 10 Тиоцианат калия Бензойная кислота - Пример для сравнения 11 Монотиоглицерин Лимонная кислота - Пример для сравнения 12 Монотиоглицерин Винная кислота - Пример для сравнения 13 Монотиоглицерин Бензойная кислота - Пример для сравнения 14 Тиоцианат калия Монотиоглицерин Лимонная кислота Пример для сравнения 15 Тиоцианат калия Монотиоглицерин Винная кислота Пример для сравнения 16 Тиоцианат калия Монотиоглицерин Бензойная кислота

Примеры для сравнения 17-20. Препарат для чрескожной абсорбции с двумя стабилизаторами, описанными в публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408500

Получают препараты для чрескожной абсорбции такого же состава и таким же способом, как в примере 1, с добавлением одной из четырех пар стабилизаторов из таблицы 3, которые являются наиболее эффективными при ингибировании N-оксида донепезила, дебензилдонепезила и всех примесей из пар стабилизаторов, описанных в публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408500. Их помечают как примеры для сравнения 17-20.

Таблица 3

Стабилизатор 1 Стабилизатор 2 Пример для сравнения 17 Изоаскорбиновая кислота 2-Меркаптобензимидазол Пример для сравнения 2-Меркаптобензимидазол 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Пример для сравнения 2-Меркаптобензимидазол Рутин Пример для сравнения 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Гидроксиметансульфонат натрия

Пример для сравнения 21. Препарат для чрескожной абсорбции с двумя добавленными стабилизаторами

Получают препарат для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия (по 0,13 г каждого), которые являются стабилизаторами, раскрытыми в патенте Кореи, регистрация № 10-1408454. Полученный препарат помечают как пример для сравнения 21.

Примеры для сравнения 22-49. Препарат для чрескожной абсорбции с различными стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565

Получают препараты для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением стабилизаторов, описанных в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, и различных известных стабилизаторов, указанных в таблице 4 ниже. Их помечают как примеры для сравнения 22-49.

Таблица 4

Стабилизатор 1 Стабилизатор 2 Пример для сравнения 22 Этилендиаминтетрауксусная кислота
(ЭДТК) Пример для сравнения 23 Цистеин Пример для сравнения 24 2-Меркаптобензимидазол Пример для сравнения 25 Бутилгидроксианизол Пример для сравнения 26 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Пример для сравнения 27 Пентаэритритил-тетра-ди-трет-бутилгидроксигидроциннамат Пример для сравнения 28 Дигидрат кверцетина Пример для сравнения 29 Гидрохинон Пример для сравнения 30 Гидроксиметансульфонат натрия Пример для сравнения 31 Метабисульфит натрия Пример для сравнения 32 Сульфит натрия Пример для сравнения 33 Тиосульфат натрия Пример для сравнения 34 Пропилгаллат Пример для сравнения 35 1,3-Бутандиол Пример для сравнения 36 (+)-Альфа-токоферол Пример для сравнения 37 Ацетат альфа-токоферола Пример для сравнения 38 Бензотриазол Пример для сравнения 39 Рутин Пример для сравнения 40 Аскорбиновая кислота Пример для сравнения 41 Изоаскорбиновая кислота Пример для сравнения 42 Катехин чая Пример для сравнения 43 (+)-Катехин Пример для сравнения 44 Галлат эпигаллокатехина Пример для сравнения 45 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Катехин чая Пример для сравнения 46 Бутилированный гидроксианизол Катехин чая Пример для сравнения 47 Тиосульфат натрия Катехин чая Пример для сравнения 48 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол Изоаскорбиновая кислота Пример для сравнения 49 Бутилированный гидроксианизол Изоаскорбиновая кислота

Примеры для сравнения 50-67. Препараты для чрескожной абсорбции с тиоцианатом калия и различными стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565

Получают препараты для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением тиоцианата калия и одного из стабилизаторов, описанных в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, указанных в таблице 5 ниже. Их помечают как примеры для сравнения 50-67.

Таблица 5

Стабилизатор 2 Стабилизатор 1 Пример для сравнения 50 Тиоцианат калия Этилендиаминтетрауксусная кислота Пример для сравнения 51 Цистеин Пример для сравнения 52 2-Меркаптобензимидазол Пример для сравнения 53 Бутилированный гидроксиантизол Пример для сравнения 54 Дибутилгидрокситолуол Пример для сравнения 55 Пентаэритрил-тетра-ди-трет-бутилгидроксигидроциннамат Пример для сравнения 56 Дигидрат кверцетина Пример для сравнения 57 Гидрохинон Пример для сравнения 58 Гидроксиметансульфонат натрия Пример для сравнения 59 Бисульфит натрия Пример для сравнения 60 Сульфит натрия Пример для сравнения 61 Тиосульфат натрия Пример для сравнения 62 Пропилгаллат Пример для сравнения 63 1,3-Бутандиол Пример для сравнения 64 (+)-Альфа-токоферол Пример для сравнения 65 Ацетат альфа-токоферола Пример для сравнения 66 Бензотриазол Пример для сравнения 67 Рутин

Примеры для сравнения 68-86. Препарат для чрескожной абсорбции с монотиоглицерином и различными стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565

Получают препараты для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением монотиоглицерина (такое же соединение как 3-меркапто-1,2-пропандиол, описанный в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565) и одного из стабилизаторов, описанных в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, указанных в таблице 6 ниже. Полученные препараты помечают как примеры для сравнения 68-86.

Таблица 6

Стабилизатор 2 Стабилизатор 1 Пример для сравнения 68 Монотиоглицерин Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) Пример для сравнения 69 Цистеин Пример для сравнения 70 2-Меркаптобензимидазол Пример для сравнения 71 Бутилированный гидроксианизол Пример для сравнения 72 Дибутилгидрокситолуол Пример для сравнения 73 Пентаэритрил-тетра-ди-трет-бутилгидроксигидроциннамат Пример для сравнения 74 Дигидрат кверцетина Пример для сравнения 75 Гидрохинон Пример для сравнения 76 Гидроксиметансульфонат натрия Пример для сравнения 77 Бисульфит натрия Пример для сравнения 78 Сульфит натрия Пример для сравнения 79 Тиосульфат натрия Пример для сравнения 80 Пропилгаллат Пример для сравнения 81 1,3-Бутандиол Пример для сравнения 82 (+)-Альфа-токоферол Пример для сравнения 83 Ацетат альфа-токоферола Пример для сравнения 84 Бензотриазол Пример для сравнения 85 Рутин Пример для сравнения 86 Изоаскорбиновая кислота

Примеры для сравнения 87-104. Препарат для чрескожной абсорбции с тиоцианатом калия и монотиоглицерином и различными стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565

Получают препараты для чрескожной абсорбции в соответствии с составом и способом получения, описанными в примере 1, с добавлением тиоциананта калия и монотиоглицерина и одного из стабилизаторов, описанных в заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, указанных в таблице 7 ниже. Их помечают как примеры для сравнения 87-104.

Таблица 7

Пример № Стабилизатор 2 Стабилизатор 3 Стабилизатор 1 Пример для сравнения 87 Тиоцианат калия Монотиогли-церин Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) Пример для сравнения 88 Цистеин Пример для сравнения 89 2-Меркаптобензимидазол Пример для сравнения 90 Бутилгидроксианизол Пример для сравнения 91 Дибутилгидрокситолуол Пример для сравнения 92 Пентаэритрил-тетра-ди-трет-бутилгидроксигидроциннамат Пример для сравнения 93 Дигидрат кверцетина Пример для сравнения 94 Гидрохинон Пример для сравнения 95 Гидроксиметансульфонат натрия Пример для сравнения 96 Метабисульфит натрия Пример для сравнения 97 Сульфит натрия Пример для сравнения 98 Тиосульфат натрия Пример для сравнения 99 Пропилгаллат Пример для сравнения 100 1,3-Бутандиол Пример для сравнения 101 (+)-Альфа-токоферол Пример для сравнения 102 Ацетат альфа-токоферола Пример для сравнения 103 Бензотриазол Пример для сравнения 104 Рутин

Экспериментальный пример 1. Оценка примесей по процедуре 1 после состояния кратковременного стресса при 70° в течение 48 часов

Для того чтобы проверить наличие примесей донепезила при кратковременном хранении, препараты для чрескожной абсорбции из примеров и примеров для сравнения испытывают на примеси донепезила в соответствии с процедурой 1, как описано ниже, после состояния кратковременного стресса в течение 48 часов хранения при 70°С.

1. Анализ примесей по процедуре 1

Каждый препарат для чрескожной абсорбции растворяют в этилацетате в течение 60 минут при перемешивании. Добавляют метанол, и полученный раствор перемешивают в течение 60 минут, и центрифугируют в течение 5 минут. Полученный супернатант используют как раствор образца для процедуры 1 по фармакопеи США. Получают стандартный раствор с применением смеси растворителей этилацетат:метанол = 15:85 (объемное соотношение) таким образом, что концентрация стандарта гидрохлорида донепезила составляет 0,8 мкг/мл.

Процедура 1. Условия жидкостной хроматографии

Колонка Inertsil ODS-2 (4,6 × 150 мм, C18,5 мкм)

Подвижная фаза. Растворяют 2,5 г 1-декансульфоната натрия в 650 мл дистиллированной воды. Затем добавляют 1 мл 70%-ного раствора перхлорной кислоты и 350 мл ацетонитрила.

Температура колонки - 35°С

Скорость потока - 1,4 мл/мин

Размер впрыска - 20 мкл

Длина волны УФ-излучения - 271 нм

Вычисления

Процент примеси = (Ru / Rs) × (Cs / Cu) × (1 / F) × 100

Ru: максимальный ответ любой отдельной примеси из раствора образца

Rs: максимальный ответ донепезила по сравнению со стандартным раствором

Cs: концентрация в стандартном растворе (мг/мл)

Cu: концентрация в растворе образца (мг/мл)

F: относительный поправочный коэффициент для каждой примеси

Примесь Относительно время удерживания (RRT) Относительный поправочный коэффициент (F) Критерии принятия (%) Дебензилдонепезил 0,33 1 0,5 Донепезил с открытым циклом 0,7 0,6 0,5 N-Оксид донепезила 1,2 1 0,5 Любой отдельный неустановленный продукт разложения - - 0,2

2. Оценка примесей

Препараты для чрескожной абсорбции из примеров согласно настоящему изобретению и примеров для сравнения подвергают состоянию кратковременного стресса в течение 48 часов при 70°С и затем проверяют на примеси донепезила в соответствии с процедурой 1. Результаты приводятся в таблице 8.

Как видно из таблицы 8 ниже, в примере для сравнения 1 без стабилизатора при разложении донепезила образуется большое количество примесей по процедуре 1 при относительных временах удерживания (RRT) 0,53 (неидентифицированная примесь), 1,2 (N-оксид донепезила), а также всех примесей, демонстрируя необходимость стабилизаторов в препаратах для чрескожной абсорбции донепезила.

Что касается препаратов для чрескожной абсорбции, включающих стабилизаторы тиоцианат калия (пример для сравнения 2) или монотиоглицерин (пример для сравнения 3), описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, или их смесь (тиоцианата калия и монотиоглицерина), количество примесей, образующихся в состоянии кратковременного стресса, соответствует критериям процедуры 1, предложенным фармакопеей США, подтверждая выдающуюся стабильность.

Что касается примеров для сравнения 5-7 с применением лимонной кислоты, винной кислоты и бензойной кислоты, которые являются органическими кислотами, описанными в патенте США № 6372760, то относительное время удерживания 1,2 (N-оксид донепезила) не соответствует стандартам, установленным в фармакопее Соединенных Штатов. Что касается примеров для сравнения 8-16, которые являются примерами для сравнения 2-4 с добавлением вышеуказанных стабилизаторов, то относительное время удерживания 1,2 (N-оксид донепезила) значительно сокращается, что соответствует критериям процедуры 1, представленным в фармакопее США для состояния кратковременного стресса.

В случае примеров для сравнения 17-21 с применением комбинации двух стабилизаторов, описанных в публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408500, или публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408454, примеси соответствуют критериям процедуры 1 для состояния кратковременного стресса, представленным в фармакопее США.

Что касается примеров для сравнения 22-44, которые представляют собой препараты для чрескожной абсорбции с добавлением стабилизаторов, описанных в публикации патента Кореи № 10-2009-0086565, то пример для сравнения 23 (цистеин), пример для сравнения 24 (2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 30 (гидроксиметансульфонат натрия) и пример для сравнения 33 (тиосульфат натрия) соответствуют критериям процедуры 1 для состояния кратковременного стресса, указанным в фармакопее США с точки зрения отдельной примеси, но большинство стабилизаторов не дают соответствующего результата при добавлении в одиночку.

Также, что касается примеров для сравнения 45-49, которые имеют комбинацию стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, и традиционно известного стабилизатора, то пример для сравнения 45 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/катехин чая), пример для сравнения 48 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/изоаскорбиновая кислота) и пример для сравнения 49 (бутилгидроксианизол/изоаскорбиновая кислота) соответствуют критериям процедуры 1, описанной в фармакопее Соединенных Штатов. С другой стороны, пример для сравнения 46 (бутилгидроксианизол/катехин чая) и пример для сравнения 47 (тиосульфат натрия/катехин чая) не соответствуют критериям процедуры 1, представленным в фармакопее Соединенных Штатов.

Что касается примеров для сравнения 50-67, которые представляют препараты для чрескожной абсорбции, в которых имеется комбинация тиоцианата калия, стабилизатора, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и одного стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи №, 10-2009-0086565, то большинство стабилизаторов соответствуют критериям процедуры 1, предложенным фармакопеей Соединенных Штатов, но пример для сравнения 53 (тиоцианат калия/бутилгидроксианизол), пример для сравнения 57 (тиоцианат калия/гидрохинон), пример для сравнения 62 (тиоцианат калия/пропилгаллат) и пример для сравнения 64 (тиоцианат калия/(+)-альфа-токоферол) не являются соответствующими с точки зрения отдельных примесей по процедуре 1, предложенным фармакопеей Соединенных Штатов для состояния кратковременного стресса.

Что касается примеров для сравнения 68-86, которые представляют препараты для чрескожной абсорбции с монотиоглицерином, который является стабилизатором, описанным в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и одним из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, то большинство стабилизаторов соответствует критериям процедуры 1, представленным в фармакопеи США, но пример для сравнения 71 (монотиоглицерин/бутилгидроксианизол) и пример для сравнения 82 (монотиоглицерин/(+)-альфа-токоферол/) не являются соответствующими процедуре 1 по отдельным примесям, предложенной фармакопеей Соединенных Штатов для состояния кратковременного стресса.

Также, что касается примеров для сравнения 87-104, которые представляют препараты для чрескожной абсорбции, в которых имеются монотиоглицерин и тиоцианат калия, описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и один стабилизатор, описанный в публикации заявки на патент Кореи №, 10-2009-0086565, то большинство стабилизаторов соответствует критериям процедуры 1, предложенным фармакопеей Соединенных Штатов, но пример для сравнения 90 (тиоцианат калия/монотиоглицерин/бутилгидроксианизол), пример для сравнения 94 (тиоцианат калия/монотиоглицерин/гидрохинон), пример для сравнения 99 (тиоцианат калия/монотиоглицерин/пропилгаллат) и пример для сравнения 101 (тиоцианат калия/монотиоглицерин/(+)-альфа-токоферол) не являются соответствующими с точки зрения отдельных примесей процедуре 1, предложенной фармакопеей Соединенных Штатов для состояния кратковременного стресса.

С другой стороны, примеры 1-13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 1, предложенным фармакопеей Соединенных Штатов для состояния кратковременного стресса, с точки зрения отдельных примесей, демонстрируя выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRТ 0,33: дебензилдонепезил, в пределах 0,5%

2) RRТ 0,48: неопознанные примеси, в пределах 0,2%

2) RRТ 0,53: неопознанные примеси, в пределах 0,2%

2) RRТ 0,7: донепезил с открытым циклом, в пределах 0,5%

2) RRТ 1,2: N-оксид донепезила, в пределах 0,5%

Экспериментальный пример 2. Оценка примесей по методике 2 после кратковременного стресса при 70°С в течение 48 часов

Препараты для чрескожной абсорбции примеров и примеров для сравнения испытывают на наличие примесей донепезила в соответствии с процедурой 2, как описано ниже, после состояния кратковременного стресса в течение 48 часов хранения при 70°С.

1. Анализ примесей по процедуре 2

Что касается процедуры 2 для анализа примесей, каждый препарат для чрескожной абсорбции растворяют в этилацетате в течение 60 минут при перемешивании, и затем к раствору добавляют смеси 0,1 N соляной кислоты и метанола в соответствующем соотношении 25:75, перемешивают в течение 60 минут и центрифугируют в течение 5 минут. Супернатант используют в качестве образца раствора и оценивают в соответствии с критериями таблицы 10 ниже в соответствии с процедурой 2 фармакопеи США. Получают стандартный раствор, используя смесь растворителей этилацетат:метанол:0,1 N соляная кислота = 100:675:225 (объемное соотношение) таким образом, что стандартная концентрация гидрохлорида донепезила составляет 10 мкг/мл.

Процедура 2. Условия жидкостной хроматографии

Колонка Capcellpak (4,6 × 250 мм, C18,5 мкм)

Подвижная фаза А: добавляют 1 мл фосфорной кислоты к 1 л дистиллированной воды. Доводят смесь с помощью триэтиламина до рН 6,5. Пропускают через фильтр, удаляют пузырьки и используют в качестве подвижной фазы.

Подвижная фаза В: ацетонитрил

Время (минуты) Подвижная фаза A (%) Подвижная фаза B (%) 0 75 25 10 40 60 40 40 60 41 75 25 50 75 25

Температура колонки - 50°С

Скорость потока - 1,5 мл/мин

Объем впрыска - 20 мкл

Длина волны УФ - 286 нм

Вычисления

Процент примеси = (Ru / Rs) × (Cs / Cu) × (1 / F) × 100

Ru: максимальный ответ любой отдельной примеси из раствора образца

Rs: максимальный ответ донепезила из стандартного раствора

Cs: концентрация в стандартном растворе (мг/мл)

Cu: концентрация в растворе образца (мг/мл)

F: относительный поправочный коэффициент для каждой примеси

Примесь Относительное время удерживания (RRT) Относительный поправочный коэффициент (F) Критерии принятия
(%) Дебензилдонепезил 0,23 1,5 0,15 Пиридиновый аналог донепезила 0,49 1,9 0,15 Четвертичная соль донепезила 0,68 0,74 0,15 Инденовый аналог донепезила 1,7 2,2 0,15 Дезоксидонепезил 2,1 1,3 0,15 Любой отдельный продукт разложения - 1,0 0,1 Все примеси - - 1,0

2. Оценка примесей

Препараты для чрескожной абсорбции примеров согласно настоящему изобретению и примеров для сравнения подвергают хранению в условиях кратковременного стресса течение 48 часов при 70°C, и затем испытывают на наличие примесей донепезила в соответствии с процедурой 2. Результаты приводятся в таблице 9.

Как видно из таблицы 9 ниже, при анализе по процедуре 2 препарат для чрескожной абсорбции без стабилизатора (пример для сравнения 1) продуцирует примеси, превышающие критерии для разложения донепезила при относительном времени удерживания 0,49 (пиридиновый аналог донепезила), 0,57 (неизвестные родственные вещества), 1,08 (неизвестные родственные вещества) и все примеси, что показывает, что стабилизаторы для препарата необходимы.

Что касается препаратов для чрескожной абсорбции, включающих стабилизаторы тиоцианат калия (пример для сравнения 2) или монотиоглицерин (пример для сравнения 3), описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, или их смесь (пример для сравнения 4), количество примесей, образующихся в условиях кратковременного стресса (хранение при 70°С 48 часов), соответствует критериям процедуры 2, предложенной фармакопеей США, подтверждая выдающуюся стабильность.

Примеры для сравнения 5-7 с применением лимонной кислоты, винной кислоты и бензойной кислоты, которые являются органическими кислотами, описанными в публикации патента США № 6372760, являются несоответствующими требованиям процедуры 2, представленной в фармакопее Соединенных Штатов. Примеры для сравнения 8-16, которые являются примерами для сравнения 2-4 с добавлением вышеуказанных стабилизаторов, являются несоответствующими требованиям процедуры 2 фармакопеи США, даже несмотря на то, что они соответствуют критериям процедуры 1.

В случае примеров для сравнения 17-21 с применением комбинации двух стабилизаторов, описанных в публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408500, или публикации патента Кореи, регистрация № 10-1408454, примеси не соответствуют критериям процедуры 2, представленной в фармакопее США, в условиях кратковременного стресса, даже если они соответствуют критериям процедуры 1.

Примеры для сравнения 22-44, которые представляют собой препараты для чрескожной абсорбции со стабилизаторами, описанными в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, и добавленными традиционно известными стабилизаторами, все не соответствуют критериям процедуры 2, даже несмотря на то, что некоторые соответствуют критериям процедуры 1 в условиях кратковременного стресса.

Также примеры для сравнения 45-49, которые содержат смесь стабилизаторов, описанных в публикации патента Кореи № 10-2009-0086565, и традиционно известного стабилизатора, также не соответствуют критериям процедуры 2.

Что касается примеров для сравнения 50-67, которые представляют собой препараты для чрескожной абсорбции, содержащие тиоцианат калия, стабилизатор, описанный в заявке на патент Корни № 2018-0167289, и один из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Корни № 10-2009-0086565, все, кроме примера для сравнения 67 (тиоцианат калия/рутин), не соответствуют критериям процедуры 2, фармакопеи США, хотя большинство из них соответствует критериям процедуры 1 для условий кратковременного стресса.

Что касается примеров для сравнения 68-86, которые представляют собой препараты для чрескожной абсорбции со стабилизатором, описанным в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, смешанные с одним из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи №, 10-2009-0086565, то, хотя большинство из них соответствует критериям процедуры 1 для примесей в условиях кратковременного стресса, только пример для сравнения 68 (монотиоглицерин/этилендиаминтетрауксусная кислота), пример для сравнения 70 (монотиоглицерин/2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 72 (монотиоглицерин/дибутилгидрокситолуол), пример для сравнения 74 (монотиоглицерин/дигидрат кверцетина), пример для сравнения 75 (монотиоглицерин/гидрохинон), пример для сравнения 78 (монотиоглицерин/сульфит натрия), пример для сравнения 79 (монотиоглицерин/тиосульфат натрия), пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), пример для сравнения 81 (монотиоглицерин/1,3-бутандиол), пример для сравнения 82 (монотиоглицерин/ацетат альфа-токоферола), пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) и пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствуют критериям процедуры 2 фармакопеи Соединенных Штатов. Пример для сравнения 69 (монотиоглицерин/цистеин), пример для сравнения 71 (монотиоглицерин/бутилгидроксианизол), пример для сравнения 73 (монотиоглицерин/пентаэритрилтетра-ди-трет-бутилгидроксигидроциннамат), пример для сравнения 76 (монотиоглицерин/гидроксиметансульфонат натрия), пример для сравнения 77 (монотиоглицерин/метабисульфит натрия), для сравнения пример 82 (монотиоглицерин/(+)-альфа-токоферол) и пример для сравнения 84 (монотиоглицерин/бензотриазол) не соответствуют критериям процедуры 2, представленной в фармакопее Соединенных Штатов.

Также, что касается примеров для сравнения 87-104, препараты для чрескожной абсорбции, содержащие монотиоглицерин и тиоцианат калия (стабилизаторы, описанные в Корейской заявке на патент Кореи № 2018-0167289) и один из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, все, кроме примера для сравнения 104 (монотиоглицерин/тиоцианат калия/рутин), не соответствуют критериям процедуры 2 фармакопеи США, хотя большинство из них соответствует критериям процедуры 1 для условий кратковременного стресса.

С другой стороны, примеры 1-13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 2, предложенной фармакопеей Соединенных Штатов для условий кратковременного стресса в отношении отдельных примесей, демонстрируя выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRT 0,23: дебензилдонепезил, в пределах 0,15%

2) RRT 0,49: пиридиновый аналог донепезила, в пределах 0,15%

3) RRT 0,49: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

4) RRT 0,08: четвертичная соль донепезила, в пределах 0,15%

5) RRT 1,03: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

6) RRT 1,03: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

7) RRT 1,7: инденовый аналог донепезила, в пределах 0,15%

8) RRT 2,1: дезоксидонепезил, в пределах 0,15%

Из примеров для сравнения и примеров по настоящему изобретению только примеры по настоящему изобретению и примеры для сравнения 4 (препарат для чрескожной абсорбции со стабилизатором тиоцианатом калия и/или добавлен монотиоглицерин, описанный в заявке на патент Кореи №, 2018-0167289), пример для сравнения 67 (тиоцианат калия/рутин), пример для сравнения 68 (монотиоглицерин/этилендиаминтетрауксусная кислота), пример для сравнения 70 (монотиоглицерин/2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 72 (монотиоглицерин/дибутилгидрокситолуол), пример для сравнения 74 (монотиоглицерин/ дигидрат кверцетина), пример для сравнения 75 (монотиоглицерин/гидрохинон), пример для сравнения 78 (монотиоглицерин/сульфит натрия), пример для сравнения 79 (монотиоглицерин/тиосульфат натрия), пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), пример для сравнения 81 (монотиоглицерин/1,3-бутандиол), пример для сравнения 83 (монотиоглицерин/ацетат альфа-токоферола), пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин), пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) и пример для сравнения 104 (монотиоглицерин/тиоцианат калия/рутин) соответствуют критериям как процедуры 1, так и процедуры 2 метода анализа примесей, представленного в фармакопее Соединенных Штатов для условий кратковременного стресса при 70°С в течение 48 часов.

Экспериментальный пример 3. Анализ примесей в условиях ускорения длительного хранения (хранение в течение 1 месяца при температуре 40°С, относительная влажность 75%)

Для того чтобы проверить стабильность препаратов для чрескожной абсорбции донепезила при длительном хранении, примеры с 1 по 13 и примеры для сравнения 2, 3, 4, 67, 68, 70, 72, 74, 75, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 86 и 104 (которые соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2 фармакопеи США) хранят в течение 1 месяца в ускоренном режиме при температуре 40°С и относительной влажности 75%. После 1 месяца хранения препараты испытывают в процедурах 1 и 2, как и ранее, Результаты приводятся в таблицах 10 и 11.

1. Анализ примесей по процедуре 1

Как видно из таблицы 10 ниже, в препарате для чрескожной абсорбции без стабилизатора (пример для сравнения 1) по анализу по процедуре 1 в условиях ускорения длительного хранения (1 месяц хранения при 40°С и относительной влажности 75%) в результате разложения донепезила образуются примеси, превышающие критерии, при относительном времени удерживания 0,53 (неизвестная примесь), 1,2 (N-оксид донепезила) и всех примесей, что показывает, что для препарата необходимы стабилизаторы.

Тиоцианат калия (пример для сравнения 2), стабилизатор, описанный в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, не соответствует критериям процедуры 1 в условиях ускоренного испытания (относительная влажность 75% при 40°С, хранение 1 месяц). С другой стороны, пример для сравнения 4, включающий комбинацию монотиоглицерина (пример для сравнения 3) и двух вышеуказанных стабилизаторов (тиоцианат калия/монотиоглицерин), удовлетворяет критериям процедуры 1 в условиях ускоренного испытания (относительная влажность 75% при 40°С, хранение в течение 1 месяца).

Пример для сравнения 67, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией тиоцианата калия, стабилизатора, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и рутина, стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, соответствует критериям процедуры 1 в условиях ускоренного испытания (относительная влажность 75% при 40°С, хранение 1 месяц).

Пример для сравнения 75 (монотиоглицерин/гидрохинон) и пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), который представляет собой препарат для трансдермальной абсорбции со стабилизатором, описанным в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и одним из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, соответствуют критериям процедуры 1, представленной в фармакопее Соединенных Штатов в условиях кратковременного стресса, но не соответствуют критериям процедуры 1 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%). С другой стороны, пример для сравнения 68 (монотиоглицерин/этилендиаминтетрауксусная кислота), пример для сравнения 70 (монотиоглицерин/2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 72 (монотиоглицерин/дибутилгидрокситолуол), пример для сравнения 74 (монотиоглицерин/ дигидрат кверцетина), пример для сравнения 78 (монотиоглицерин/сульфит натрия), пример для сравнения 79 (монотиоглицерин/тиосульфат натрия), пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), для сравнения пример 81 (монотиоглицерин/1,3-бутандиол), пример для сравнения 83 (монотиоглицерин/ацетат альфа-токоферола), пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) и пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствуют критериям процедуры 1, представленной в фармакопее Соединенных Штатов, в условиях ускоренного испытания (40°C, относительная влажность 75%, 1 месяц хранения),

Также пример для сравнения 104, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией монотиоглицерина, стабилизатора, описанного в Корейской заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и тиоцианата калия, стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, удовлетворяет критериям процедуры 1 в условиях ускоренного испытания (40°C, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц).

С другой стороны, примеры 1-13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 1, представленной в фармакопее США, в условиях ускоренного испытания (40°C, относительная влажность 75%, хранение в течение 1 месяца), подтверждая выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRT 0,33: дебензилдонепезил, в пределах 0,5%

2) RRT 0,48: неизвестные примеси, в пределах 0,2%

3) RRT 0,53: неизвестные примеси, в пределах 0,2%

4) RRT 0,7: донепезил с открытым циклом, в пределах 0,5%

5) RRT 1,2: N-оксид донепезила, в пределах 0,5%

2. Анализ примесей по процедуре 2

Как видно из таблицы 11 ниже, в препарате для чрескожной абсорбции без стабилизатора (пример для сравнения 1) при анализе по процедуре 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 1 месяца) образуются примеси при разложении донепезила при относительном времени удерживания 0,49 (пиридиновый аналог донепезила), 0,57 (неизвестное родственное вещество), 1,08 (неизвестное родственное вещество), и все примеси, что показывает, что для препарата необходимы стабилизаторы.

Тиоцианат калия (пример для сравнения 2) и монотиоглицерин (пример для сравнения 3), стабилизаторы, описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, не соответствуют критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц). С другой стороны, пример для сравнения 4, содержащий комбинацию монотиоглицерина (пример для сравнения 3) и двух вышеуказанных стабилизаторов (тиоцианат калия/монотиоглицерин), удовлетворяет критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 1 месяца).

Пример для сравнения 67, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией тиоцианата калия, стабилизатора, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и рутина, стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, соответствует критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания, но не соответствует критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц).

Пример для сравнения 68 (монотиоглицерин/этилендиаминтетрауксусная кислота), пример для сравнения 70 (монотиоглицерин/2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 72 (монотиоглицерин/дибутилгидрокситолуол), пример для сравнения 74 (монотиоглицерин/дигидрат кверцетина), пример для сравнения 75 (монотиоглицерин/гидрохинон), пример для сравнения 78 (монотиоглицерин/сульфит натрия), пример для сравнения 79 (монотиоглицерин/тиосульфит натрия), пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), пример для сравнения 81 (монотиоглицерин/1,3-бутандиол) и примеры для сравнения 83 (монотиоглицерин / ацетат альфа-токоферола), которые включают монотиоглицерин, описанный в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и один из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, отвечают критериям процедуры 2, представленной в фармакопее Соединенных Штатов для условий кратковременного стресса, но не соответствуют критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц). С другой стороны, пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) и пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствуют критериям процедуры 2 для условий ускоренного испытания (40°С, относительная влажность, 75%, хранение 1 месяц).

Также пример для сравнения 104, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией монотиоглицерина, стабилизатора, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и тиоцианата калия, стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, соответствует критериям процедуры 2 в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц).

С другой стороны, примеры с 1 по 13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 2, представленной в фармакопее США, в условиях ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 1 месяца), подтверждая выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRТ 0,23: дебензилдонепезил, в пределах 0,15%

2) RRТ 0,49: пиридиновый аналог донепезила, в пределах 0,15%

3) RRT 0,57: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

4) RRT 0,68: четвертичная соль донепезила, в пределах 0,15%

5) RRT 1,03: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

6) RRT 1,08: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

7) RRТ 1,7: инденовый аналог донепезила, в пределах 0,15%

8) RRT 2,1: дезоксидонепезил, в пределах 0,15%

Экспериментальный пример 4. Анализ примесей в условиях длительного ускоренного испытания (хранение в течение 3 месяцев при 40°С, относительная влажность 75%)

Для того чтобы проверить препараты для чрескожной абсорбции донепезила на стабильность при длительном хранении, примеры 1-13 и примеры для сравнения 4, 85, 86 и 104, которые соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2 фармакопеи США, в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц) в экспериментальном примере 3, хранят в течение 3 месяцев в условиях ускоренного испытания 40°С и относительной влажности 75%. После этого препараты проверяют по процедуре 1 и процедуре 2 таким же образом, как в приведенном выше экспериментальном эксперименте 1. Результаты приводятся в таблицах 12 и 13.

1. Анализ примесей по процедуре 1

Как видно из таблицы 12 ниже, препарат для чрескожной абсорбции без стабилизатора (пример для сравнения 1) по анализу по процедуре 1 в условиях длительного ускоренного хранения (3 месяца хранения при 40°С и относительной влажности 75%) содержит примеси в результате разложения донепезила при относительном времени удерживания 0,53 (неизвестная примесь), 1,2 (N-оксид донепезила) и все примеси, превышающие критерии, что показывает, что для препарата необходимы стабилизаторы.

Препарат для чрескожной абсорбции (пример для сравнения 4), включающий как тиоцианат калия, так и монотиоглицерин, которые являются стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, не соответствует критериям процедуры 1 фармакопеи США в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 3 месяцев).

Из препаратов для чрескожной абсорбции, включающих монотиоглицерин, стабилизатор, описанный в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и один из стабилизаторов, описанных в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствует критериям процедуры 1 фармакопеи США в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 3 месяца), тогда как пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) не соответствует критериям.

Также пример для сравнения 104, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией монотиоглицерина и тиоцианата калия, которые описаны в заявке на патент Кореи 2018-0167289, и рутина, который описан в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, также не соответствует критериям процедуры 1, представленной в фармакопее Соединенных Штатов.

С другой стороны, примеры 1-13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 1, представленной в фармакопее США, в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 3 месяцев), подтверждая выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRТ 0,33: дебензилдонепезил, в пределах 0,5%

2) RRT 0,48: неизвестные примеси, в пределах 0,2%

3) RRT 0,53: неизвестные примеси, в пределах 0,2%

4) RRТ 0,7: донепезил с открытым циклом, в пределах 0,5%

5) RRT 1,2: N-оксиды донепезила, в пределах 0,5%

2, Анализ примесей по процедуре 2

Как видно из таблицы 13 ниже, в препарате для чрескожной абсорбции без стабилизатора (пример для сравнения 1) при анализе по процедуре 2 в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 3 месяцев) образовавшиеся примеси в результате разложения донепезила при относительном времени удерживания 0,49 (пиридиновый аналог донепезила), 0,57 (неизвестное родственное вещество), 1,08 (неизвестное родственное вещество) и все примеси превышают критерии, что показывает, что для препарата необходимы стабилизаторы.

Препарат для чрескожной абсорбции (пример для сравнения 4), включающий как тиоцианат калия, так и монотиоглицерин, которые являются стабилизаторами, описанными в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, не соответствует критериям процедуры 2 фармакопеи США в условиях хранения при 40°С, относительной влажности 75%, хранение в течение 3 месяцев, из-за образования примесей, превышающих критерии.

Кроме того, пример для сравнения 104, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией монотиоглицерина и тиоцианата калия, которые описаны в заявке на патент Кореи 2018-0167289, и рутина, который описан в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, также не соответствует критериям процедуры 2, представленным в фармакопее Соединенных Штатов, в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 3 месяца).

С другой стороны, примеры 1-13 согласно настоящему изобретению соответствуют критериям процедуры 2, представленным в фармакопее США, в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 3 месяцев), подтверждая выдающееся стабилизирующее действие.

1) RRТ 0,23: дебензилдонепезил, в пределах 0,15%

2) RRТ 0,49: пиридиновый аналог донепезила, в пределах 0,15%

3) RRT 0,57: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

4) RRT 0,68: четвертичная соль донепезила, в пределах 0,15%

5) RRT 1,03: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

6) RRT 1,08: неизвестные примеси, в пределах 0,1%

7) RRТ 1,7: инденовый аналог донепезила, в пределах 0,15%

8) RRТ 2,1: дезоксидонепезил, в пределах 0,15%

Приведенные выше результаты эксперимента показывают, что стабильность донепезила при хранении не может быть подтверждена с применением только процедуры 1 или только процедуры 2 анализа примесей донепезила.

Донепезил является средством для лечения деменции, которое принимается в течение длительного периода времени, путем постепенного увеличения дозы. Если препарат, включающий примеси, вводится непрерывно, существует вероятность потенциального риска, связанного с токсичностью неизвестных примесей. Для стабильности препарата донепезила для чрескожной абсорбции при длительном хранении следует установить критерии допустимости примесей и управлять ими.

Что касается примесей, связанных с донепезилом, которые описаны в фармакопее Соединенных Штатов, то по процедуре 1 можно идентифицировать 3 типа примесей, и по процедуре 2 можно идентифицировать 5 типов примесей. Кроме дебензилдонепезила, который можно идентифицировать с помощью любой из процедур, никакие другие примеси двумя процедурами не перекрываются. Существуют критерии допустимых пределов содержания этих примесей в препарате с учетом токсичности.

Настоящее изобретение предоставляет препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, который соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2 за счет включения тиоцианата калия или монотиоглицерина, стабилизаторов, раскрытых в заявке на патент Кореи № 2018-0167289. Изменение содержания примесей со временем подтверждено испытанием при кратковременном стрессе (хранение при 70°С в течение 48 часов), длительным ускоренным испытанием 1 (хранение при 40°С, относительной влажности 75% в течение 1 месяца) и длительным ускоренным испытанием 2 (хранение при 40°С, относительной влажности 75% в течение 3 месяцев).

В условиях кратковременного стресса при 70° в течение 48 часов все примеры настоящего изобретения, примеры для сравнения 2-4 (тиоцианат калия и/или монотиоглицерин), пример для сравнения 67 (тиоцианат калия/рутин) и пример для сравнения 104 (монотиоглицерин/тиоцианат калия/рутин) удовлетворяют критериям как процедуры 1, так и процедуры 2 методов анализа примесей, представленных в фармакопее Соединенных Штатов.

Стабилизаторы первого и второго типов, раскрытые в примерах в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, не соответствуют критериям процедуры 1 и/или процедуры 2 фармакопеи Соединенных Штатов в условиях кратковременного стресса при 70°С в течение 48 часов. Но среди чрескожных препаратов, включающих 3-меркапто-1,2-пропандиол (также известный как монотиоглицерин) и другие стабилизаторы, которые включаются в примеры для сравнения 68 (монотиоглицерин/этилендиаминтетрауксусная кислота), пример для сравнения 70 (монотиоглицерин/2-меркаптобензимидазол), пример для сравнения 72 (монотиоглицерин/дибутилгидрид), пример для сравнения 74 (монотиоглицерин/дигидрат кверцетина), пример для сравнения 75 (монотиоглицерин/гидрохинон), пример для сравнения 78 (монотиоглицерин/сульфит натрия), пример для сравнения 79 (монотиоглицерин/тиосульфат натрия), пример для сравнения 80 (монотиоглицерин/пропилгаллат), пример для сравнения 81 (монотиоглицерин/1,3-бутандиол), пример для сравнения 83 (монотиоглицерин/ацетат альфа-токоферола), пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин), препарат для чрескожной абсорбции, полученный в примере для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота), все соответствуют критериям как процедуры 1, так и процедуры 2, представленным в фармакопее Соединенных Штатов, в условиях кратковременного стресса при 70°С в течение 48 часов.

В экспериментальном примере 3, описанном в настоящем изобретении, проверяют стабильность препаратов для чрескожной абсорбции донепезила при длительном хранении примеров из настоящего изобретения и примеров для сравнения 2, 3, 4, 67, 68, 70, 72, 74, 75, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 86 и 104 (которые соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2 фармакопеи США в условиях кратковременного стресса при испытании в экспериментальных примерах 1 и 2) в условиях длительного ускоренного испытания при хранении в течение 1 месяца при 40°С и относительной влажности 75%. После этого препараты проверяют на наличие примесей.

В экспериментальном примере 3, описанном в настоящем изобретении, только пример для сравнения 4, препарат для чрескожной абсорбции, включающий как тиоцианат калия, так и монотиоглицерин (описанные заявке на патент Кореи № 2018-0167289), соответствует критериям, изложенным в фармакопее Соединенных Штатов. Пример для сравнения 2 (тиоцианат калия) и пример для сравнения 3 (монотиоглицерин) не соответствуют критериям при длительном ускоренном испытании для условий хранения 1 месяц при относительной влажности 75%. Также пример для сравнения 104, который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции с комбинацией монотиоглицерина и тиоцианата калия, которые описаны в заявке на патент Кореи 2018-0167289, и рутина, который описан в публикации заявки на патент Кореи №. 10-2009-0086565, соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2, представленным в фармакопее Соединенных Штатов, в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц).

Однако среди препаратов для чрескожной абсорбции, включающих комбинацию монотиоглицерина, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289 (который является тем же, что 3-меркапто-1,2-пропандиол, описанный в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565), и стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) и пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2 в условиях длительного ускоренного испытания (40°С, относительная влажность 75%, хранение в течение 1 месяца), тогда как примеры для сравнения 68, 70, 72, 74, 75, 78, 79, 80, 81 и 83 не соответствуют критериям процедуры 1 и процедуры 2 в условиях длительного ускоренного испытания (40°C, относительная влажность 75%, хранение 1 месяц).

В экспериментальном примере 4 примеры настоящего изобретения и примеры для сравнения 4, 85, 86 и 104, которые соответствуют критериям для примесей, представленным в фармакопее США, в условиях длительного ускоренного испытания при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца, подвергают ускоренному испытанию при хранении течение 3 месяцев при 40°С и относительной влажности 75% и анализируют на примеси методами, представленными в фармакопее США, для того, чтобы увидеть изменение примесей со временем.

В экспериментальном примере 4, пример для сравнения 4 (тиоцианат калия/монотиоглицерин), который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции, включающий как тиоцианат калия, так и монотиоглицерин, описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и пример для сравнения 104 (тиоцианат калия/монотиоглицерин/рутин), который представляет собой препарат для чрескожной абсорбции, включающий моноглицерин и тиоцианат калия, описанные в заявке на патент Кореи № 2018-0167289, и рутин, описанный в публикации заявке на патент Кореи № 10-2009-0086565, увеличенное образование примесей после 1 месяца хранения при 40°С и относительной влажности 75%, не соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2, представленным в Фармакопее США для 3-месячного хранения.

Однако среди препаратов для чрескожной абсорбции, полученных с применением комбинации монотиоглицерина, стабилизатора, описанного в заявке на патент Кореи № 2018-0167289 (который является тем же, что 3-меркапто-1,2-пропандиол, описанный в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565), и стабилизатора, описанного в публикации заявки на патент Кореи № 10-2009-0086565, пример для сравнения 85 (монотиоглицерин/рутин) не соответствует критериям для примесей процедуры 1 и процедуры 2, представленным в фармакопее США. Пример для сравнения 86 (монотиоглицерин/изоаскорбиновая кислота) соответствует критериям процедуры 1, но не соответствует критериям процедуры 2.

Следовательно, настоящее изобретение предоставляет препарат для чрескожной абсорбции, включающий донепезил, который соответствует критериям процедуры 1 и процедуры 2, представленным в фармакопее США, в условиях кратковременного стресса (хранение при 70°С 48 часов), длительного ускоренного испытания 1 (40°С, относительная влажность 75%, 1 месяц хранения) и длительного ускоренного испытания 2 (40°С, относительная влажность 75%, 3 месяца хранения). В препарате для чрескожной абсорбции, содержащем донепезил, образование примесей снижается за счет ингибирования разложения донепезила, причем посредством этого создается возможность получения препарата для чрескожной абсорбции, включающего донепезил, с улучшенной стабильностью при длительном хранении.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения деменции. Предложен препарат донепезила для чрескожной абсорбции для лечения деменции, включающий поддерживающий слой, содержащий лекарственное средство слой и высвобождающую подложку, причем содержащий лекарственное средство слой включает донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; чувствительный к давлению клей и комбинацию стабилизаторов. При этом комбинация стабилизаторов представляет собой или (i) смесь тиоцианата калия и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту, или (ii) смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина. Предложен также способ получения указанного препарата донепезила. В предложенном препарате для чрескожной абсорбции, содержащем донепезил, образование примесей снижается за счет ингибирования разложения донепезила, что обеспечивает улучшенную стабильность донепезила при длительном хранении. Полученный препарат соответствует критериям приемлемости содержания продуктов разложения донепезила, представленным в фармакопее США, в условиях кратковременного стресса и длительного ускоренного испытания. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 табл., 4 пр.

1. Препарат донепезила для чрескожной абсорбции для лечения деменции, включающий поддерживающий слой, содержащий лекарственное средство слой и высвобождающую подложку,

причем содержащий лекарственное средство слой включает донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; чувствительный к давлению клей и комбинацию стабилизаторов, где комбинация стабилизаторов представляет собой или (i) смесь тиоцианата калия и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту, или (ii) смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина.

2. Препарат для чрескожной абсорбции по п. 1, причем донепезил находится в форме свободного основания.

3. Препарат для чрескожной абсорбции по п. 1, причем комбинация стабилизаторов представляет собой смесь тиоцианата калия и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту.

4. Препарат по п. 3, причем комбинация стабилизаторов дополнительно включает монотиоглицерин.

5. Препарат для чрескожной абсорбции по п. 1, причем комбинация стабилизаторов представляет собой смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина.

6. Способ получения препарата донепезила для чрескожной абсорбции, включающего поддерживающий слой, содержащий лекарственное средство слой и высвобождающую подложку, включающий следующие стадии:

i) приготовление раствора ингредиентов для формирования слоя, содержащего лекарственное средство, включающих донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, клей и комбинацию стабилизаторов, в органических растворителях;

ii) нанесение раствора, полученного на стадии выше, на высвобождающую подложку и его сушку с образованием слоя, содержащего лекарственное средство; и

iii) наслаивание на слой, содержащий лекарственное средство, поддерживающего слоя,

отличающийся тем, что

комбинация стабилизаторов представляет собой либо смесь тиоцианата калия и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту, либо смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина.

7. Способ по п. 6, причем донепезил находится в форме свободного основания.

8. Способ по п. 6, причем комбинация стабилизаторов представляет собой смесь тиоцианата калия и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин, галлат эпигаллокатехина, аскорбиновую кислоту и изоаскорбиновую кислоту.

9. Способ по п. 8, причем комбинация стабилизаторов дополнительно включает монотиоглицерин.

10. Способ по п. 6, причем комбинация стабилизаторов представляет собой смесь монотиоглицерина и стабилизатора, выбранного из группы, включающей катехин чая, (+)-катехин и галлат эпигаллокатехина.