КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОГО ВСАСЫВАНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K47/12 A61K9/70 A61K31/485 A61P25/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к препарату для наружного применения, содержащему основное лекарственное средство. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей сорбат в качестве средства, усиливающего чрескожное всасывание лекарственного препарата (ускоритель чрескожного всасывания).

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В качестве способов повышения чрескожного всасывания основного лекарственного средства, главным образом, были известны два следующих метода: один из них состоит в соответствующем регулировании липофильности основного лекарственного средства за счет перевода основного лекарственного средства в его соль под действием эквимолярного количества органической кислоты (патентный документ 1), а второй состоит в получении ионной жидкости из жирной кислоты и соединения органического амина, используемой в качестве ускорителя чрескожного всасывания (патентный документ 2), при этом в обоих этих методах достигнуты определенные результаты. Однако в традиционных методах иногда присутствуют некоторых сложности. Например, для некоторых лекарственных препаратов требовалась высокая проницаемость через кожу, или же традиционные методы не всегда позволяли получать препараты, стабильные в течение длительного времени.

Известно, что сорбиновая кислота используется в качестве консерванта, например, консерванта в адгезивных пластырях влажного типа, таких как катаплазмы (например, патентный документ 3). Однако не было найдено, что сорбиновая кислота способна существенно повысить чрескожное всасывание основного лекарственного средства. Так, не было известно, что сорбиновая кислота применима в качестве средства повышения чрескожного всасывания лекарственного средства. Кроме того, не были получены неводные композиции для чрескожного всасывания, содержащие сорбиновую кислоту.

Документы предшествующей области

Патентные документы

Патентный документ 1: WO2010/016219

Патентный документ 2: WO2009/066457

Патентный документ 3: JP2014-125483A

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблема, которую предстоит решить

при помощи настоящего изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении композиции для чрескожного всасывания с повышенным чрескожным всасыванием основного лекарственного средства и усилителя чрескожного всасывания основного лекарственного средства.

Способы решения данной проблемы

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования для достижения упомянутой выше цели и обнаружили, что сорбат способен повысить чрескожное всасывание основного лекарственного средства, и данное улучшение чрескожного всасывания лекарственного средства можно дополнительно повысить за счет комбинации сорбата с основным компонентом.

Авторами настоящего изобретения предоставлены следующие пункты с (1) по (5):

(1) Композиция для чрескожного всасывания, содержащая основное лекарственное средство или его соль, и сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом.

(2) Композиция для чрескожного всасывания, описанная выше в п. (1), в которой концентрация сорбатного компонента составляет 0,5-2,5 моль на моль основного лекарственного средства.

(3) Композиция для чрескожного всасывания, описанная выше в п. (1) или (2), содержащая также основной компонент, выбранный из группы, включающей в себя органическое основное соединение, неорганическое основное соединение и соль сильного основания.

(4) Композиция чрескожного всасывания, описанная выше в п. (3), в которой концентрация основного компонента составляет 0,4-3,0 моль на моль сорбатного компонента.

(5) Усилитель чрескожного всасывания основного лекарственного средства, содержащий сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом, и основной компонент, выбранный из группы, включающей в себя органическое основное соединение, неорганическое основное соединение и соль сильного основания.

Эффект изобретения

В настоящем изобретении предоставлена композиция для чрескожного всасывания, обладающая прекрасной проницаемостью основного лекарственного средства через кожу, и усилитель чрескожного всасывания основного лекарственного средства, способный оказать превосходный эффект усиления чрескожного всасывания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления, предоставлена композиция чрескожного всасывания, содержащая основное лекарственное средство или его соль и сорбатный компонент. Сорбатный компонент может включать в себя сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом. В некоторых вариантах осуществления усилитель чрескожного всасывания основного лекарственного средства по настоящему изобретению включает в себя сорбатный компонент. В некоторых вариантах осуществления данный агент может включать в себя также основный компонент.

[Основное лекарственное средство]

В некоторых вариантах осуществления действующее вещество по настоящему изобретению содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа. Конкретные примеры действующего вещество включают в себя седативно-гипнотическое средство, такое как флуразепам, рилмазафон, медетомидин и дексмедетомидин, стимулирующее/антигипнотическое средство, такое как метамфетамин и метилфенидат, психоневротическое средство, такое как имипрамин, диазепам, сертралин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, флуоксетин, алпразолам, галоперидол, кломипрамин, амитриптилин, дезипрамин, амоксапин, мапротилин, миртазапин, сетиптилин, дулоксетин, диазепам и этизолам, местное обезболивающее средство, такое как лидокаин, прокаин, тетракаин и дибукаин, средство для органов мочевыделительной системы, такое как оксибутинин, тамсулозин, пропиверин, имидафенацин, солифенацин, дарифенацин, и толтеродин, мышечный релаксант, такой как тизанидин, эперизон, придинол и суксаметониум, средство для органов половой системы, такое как ритодрин и мелуадрин, средство, действующее на вегетативную нервную систему, такое как капрониум, неостигмин и бетанехол, антипаркинсоническое средство, такое как перголид, бромокриптин, тригексифенидил, амантадин, ропинирол, талипексол, прамипексол, ротиголин, каберголин, селегилин и разагилин, противомигренозное средство, такое как дигидроэрготамин, суматриптан, эрготамин, флунаризин, и ципрогептадин, антигистаминное средство, такое как клемастин, дифенгидрамин, хлорфенирамин, и дифенилпиралин, бронхолитическое средство, такое как тулобутерол, прокатерол, сальбутамол, кленбутерол, фенотерол, тербуталин и изопреналин, стимулятор сердечной деятельности, такой как денопамин, периферический вазодилататор, такой как никаметат и толазолин, препарат для лечения никотиновой зависимости, такой как никотин и варениклин, сердечно-сосудистое средство, такое как атенолол, бисопролол, метопролол, карведилол, картеолол, валсартан и клонидин, противоаритмическое средство, такое как пропранолол, алпренолол, прокаинамид и мексилетин, средство для лечения язвенной болезни, такое как проглумид, цетраксат, спизофурон и циметидин, средство для повышения моторики желудочно-кишечного тракта, такое как домперидон и цизаприд, противоаллергическое средство, такое как кетотифен, азеластин и эмедастин, противовирусное средство, такое как ацикловир, лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, такрин, ареколин, галантамин и ривастигмин, антагонист серотониновых рецепторов/противорвотное средство, такое как ондансетрон, гранисетрон, рамосетрон и азасетрон, опиоидный анальгетик, такой как морфин, кодеин, фентанил, оксикодон и гидроморфин, и противогрибковое средство, такое как тербинафин, бутенафин, аморолфин, нетиконазол, миконазол, луликоназол и итраконазол.

Основное лекарственное средство можно использовать в свободной форме. Кроме того, лекарственное средство можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, принимая во внимание различные свойства основного лекарственного средства, такие как его стабильность и низкий уровень раздражения кожи. Примеры кислотно-аддитивной соли включают в себя соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат и гидробромат, и соль органической кислоты, такую как фумарат, малеат, цитрат и тартрат.

Основное лекарственное средство или его соль можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами. В некоторых вариантах осуществления основное лекарственное средство можно выбрать из группы, включающей в себя гидрохлорид тизанидина, гидрохлорид оксикодона, гидрохлорид лидокаина и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления основное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно основное лекарственное средство, выбранное из группы, включающей в себя гидрохлорид тизанидина и гидрохлорид оксикодона.

[Сорбатный компонент]

Сорбиновая кислота повышает чрескожное всасывание основного лекарственного средства. Предполагают, что сорбиновая кислота ионно связывается с основным лекарственным средством с образованием ионной жидкости в композиции, но это не было показано. В некоторых вариантах осуществления, ионная жидкость может представлять собой сорбат тизанидина, сорбат оксикодона или сорбат лидокаина. Можно использовать сорбиновую кислоту как в свободной форме, так и соль металла с сорбиновой кислотой, такую как сорбат натрия, сорбат калия и сорбат кальция. Кроме того, можно использовать комбинацию сорбиновой кислоты и ее соли с металлом. В случае использования комбинации сорбиновой кислоты и ее соли с металлом, термин «сорбатный компонент» означает общий термин для сорбиновой кислоты и ее соли с металлом. В этом случае термин «концентрация сорбатного компонента», используемый в настоящем описании, означает общее количество сорбиновой кислоты и ее соли с металлом. В случаях, когда либо сорбиновая кислота, либо ее соль с металлом используются отдельно, термин «концентрация сорбатного компонента» означает общее количество сорбиновой кислоты или ее соли с металлом. Концентрацию сорбатного компонента можно выбрать, например, из интервала примерно от 0,1 моль примерно до 3,0 моль, примерно от 0,5 моль примерно до 2,5 моль, или примерно от 0,9 моль примерно до 2,1 моль на моль основного лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления чрескожное всасываниеь основного лекарственного средства заметно повышается, когда концентрация сорбатного компонента составляет примерно от 0,5 моль примерно до 2,5 моль на моль основного лекарственного средства. Однако если концентрация сорбатного компонента превышает 3 моль, проницаемость основного лекарственного средства через кожу может снизиться.

[Основный компонент]

В некоторых вариантах существления композиция настоящего изобретения может также содержать основный компонент. Основный компонент может включать в себя одно или более органических основных соединений, неорганических основных соединений и солей сильных оснований.

В качестве общего термина, неорганические основные соединения и соли сильных оснований можно называть «неорганическим основным компонентом». При использовании основного компонента в комбинации с упомянутым выше сорбатным компонентом, чрескожное всасывание основного лекарственного средства можно дополнительно повысить. Так, комбинацию упомянутого выше лекарственного средства и сорбатного компонента можно использовать в качестве превосходного усилителя чрескожного всасывания.

В некоторых вариантах осуществления, упомянутое выше органическое основное соединение может представлять собой C_2-9 алканоламин, такой как моноэтаноламин, моноизопропаноламин, диэтаноламин, диизопропаноламин, триэтаноламин, триизопропаноламин, этилендиамин и трис(гидроксиметил)аминометан (трометамол), или основную аминокислоту, такую как аргинин. В некоторых вариантах осуществления органическое основное соединение представляет собой соединение органического амина, содержащее в молекуле три гидроксильных группы, например, триэтаноламин, триизопропаноламин и трисгидроксиметиламинометан. В некоторых вариантах осуществления, органическое основное соединение представляет собой триэтаноламин. Органическое основное соединение можно использовать отдельно или в комбинации с двумя или более другими органическими основными соединениями.

В некоторых вариантах осуществления упомянутый выше неорганический основный компонент означает соединение щелочного металла или соединение щелочноземельного металла. Примеры неорганического основного соединения включают в себя гидроксид, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция. В некоторых вариантах осуществления соль сильного основания включает в себя соль металла и карбоновой кислоты, такую как бензоат натрия, пропионат натрия, пропионат кальция, фумарат натрия, сорбат натрия и сорбат калия, соль металла и гидроксизамещенной кислоты, такую как лактат натрия, тартрат натрия, тартрат калия и цитрат натрия, сульфит натрия и пиросульфит натрия. В некоторых вариантах осуществления, когда соль металла и сорбиновой кислоты, такую как сорбат калия, используют в качестве «сорбатного компонента», ее можно классифицировать не только как «сорбатный компонент», но и как «основный компонент». Так, при расчете количества каждого компонента, количество соли металла и сорбиновой кислоты применяют и как часть «сорбатного компонента» и как часть «основного компонента».

В некоторых вариантах осуществления, когда в качестве действующего вещества используется основное лекарственное средство в форме гидрохлорида, и основный компонент добавляют в композицию, ион металла, входящий в состав неорганического основного соединения и/или соли сильного основания, может выступать в качестве «акцептора хлористого водорода». Ион металла захватывает хлористоводородную кислоту в основном лекарственном средстве и, в результате, образуется ион металла в форме хлорида и основное лекарственное средство в свободной форме. Предполагают, что за счет получения основного лекарственного средства в свободной форме можно повысить проницаемость лекарственного средства через кожу.

Количество основного компонента может составлять примерно от 0,4 моль примерно до 3,0 моль, примерно от 0,5 моль примерно до 2,5 моль, примерно от 0,5 моль примерно до 2,0 моль, или примерно от 0,5 моль примерно до 1,6 моль на моль сорбатного компонента.

[Другой усилитель чрескожного всасывания]

В некоторых вариантах осуществления композиция настоящего изобретения может также содержать одно или более соединений, способных растворять лекарственное средство и сорбиновую кислоту, и повышать чрескожное всасывание лекарственного средства. Например, в качестве усилителя чрескожного всасывания можно применять алифатическую кислоту, спирт, сложный эфир и амид. Композиция настоящего изобретения представляет собой неводную композицию для наружного применения, практически не содержащую воды. Например, неводная композиция может содержать воду в концентрации примерно менее 3,0%, или менее 1,0%.

Примеры алифатической кислоты в качестве усилителя чрескожного всасывания включают в себя одно или более соединений из числа C_4-20 насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, таких как левулиновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота и олеиновая кислота (не включая сорбиновую кислоту). Алифатическую кислоту можно использовать отдельно или в комбинации с двумя или более алифатическими кислотами. В некоторых вариантах осуществления композиция включает в себя также по меньшей мере одну ненасыщенную алифатическую кислоту. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая кислота представляет собой олеиновую кислоту. В случае, когда композиция содержит алифатическую кислоту(кислоты), общее количество сорбиновой кислоты или другой алифатической кислоты(кислот) можно выбрать из интервала примерно от 0,8 моль примерно до 2,5 моль, или примерно от 0,8 моль примерно до 2,0 моль на моль основного компонента. В одном из вариантов осуществления общая масса сорбатного компонента и алифатической кислоты может составлять примерно от 2,0% примерно до 3,0 массовых %, или примерно от 2,0% примерно до 2,5 массовых % относительно общей массы адгезионного слоя.

В некоторых вариантах осуществления композиция может также содержать спирт. Примеры упомянутого выше спирта включают в себя одноатомный спирт, такой как лауриловый спир, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт и цетиловый спирт, двухатомный спирт, такой как пропиленгликоль, диизобутиленгликоль, полиэтиленгликоль и гексиленгликоль, и трехатомный спирт, такой как глицерин и гексантриол. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать два или более спирта. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит олеиловый спирт.

В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать сложный эфир. Примеры сложного эфира включают в себя диэтилсебацат, метиллаурат, диизопропиладипат, изопропилмиристат, пропиленкарбонат и среднецепочечный триглицерид. Примеры среднецепочечного триглицерида включают в себя триглицериды, в которых жирные кислоты содержат C_6-12 алифатическую цепь. В некоторых вариантах осуществления композиция может также содержать соединение амида, такое как диэтаноламид лауриновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления композиция может быть предоставлена в виде гомогенного раствора, полученного при смешивании основного лекарственного средства или его соли, сорбатного компонента и основного компонента с растворителем, описанным выше. В некоторых вариантах осуществления композиция может также содержать алифатическую кислоту, спирт и/или сложный эфир.

[Пластырь матричного типа]

Композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде пластыря матричного типа путем диспергирования упомянутого выше раствора в адгезионном слое, содержащем подходящий полимер. Подходящий полимер может может включать в себя акриловый полимер, каучуковый полимер, силиконовый полимер, или полимер на основе винилового простого эфира. В некоторых вариантах осуществления в качестве каучукового полимера для использования подходит блоксополимер стирола-изопрена-стирола, блоксополимер стирола-бутадиена-стирола, полиизопрен, полиизобутилен и полибутадиен. Концентрация каучукового полимера может составлять примерно от 5% примерно до 40 массовых %, примерно от 10% примерно до 30 массовых % by weight, или примерно от 5% примерно до 25 массовых % относительно общей массы высушенного адгезионного слоя. Концентрация акрилового полимера и силиконового полимер может составлять примерно от 45% примерно до 95 массовых % или примерно от 50% примерно до 90 массовых % относительно общей массы высушенного адгезионного слоя.

В некоторых вариантах осуществления адгезионный слой может также содержать наполнитель. Наполнитель способен повышать не только адгезию адгезионного слоя, но и скорость высвобождения действующего вещества. Концентрацию наполнителя можно выбрать, например, из интервала примерно от 0,5% примерно до 5 массовых % относительно общей массы адгезионного слоя. Наполнитель можно выбрать из гидратированного диоксида кремния, пирогенного диоксида кремния, талька, кристаллической целлюлозы, крахмала, кармеллозы, или соли металла кармеллозы. В некоторых вариантах осуществления наполнитель может представлять собой пирогенный диоксид кремния. Примеры коммерчески доступного пирогенного диоксида кремния включают в себя AEROSIL®.

Адгезионный слой может также содержать другую добавку(добавки), такую как агент для повышения клейкости, мягчительное средство и антиоксидант. Примеры агента для повышения клейкости включают в себя эфир канифоли, гидрированный эфир канифоли, малеат канифоли, алификлическую насыщенную углеводородную смолу, терпеновую смолу и полиолефиновую смолу. Примеры мягчительного средства включают в себя обработанную нафтеновую нефть, растительное масло, такое как масло камеллии и касторовое масло, жидкий каучук, такой как жидкий полибутеновый и жидкий изопреновый каучук, и жидкий парафин. Примеры антиоксиданта включают в себя дибутилгидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат, сульфит натрия и пиросульфит натрия.

При получении пластыря матричного типа из раскрытой в настоящем изобретении композиции, концентрация основного лекарственного средства может составлять примерно от 0,5% примерно до 10 массовых % или примерно от 1% примерно до 5 массовых % относительно общей массы высушенного адгезионного слоя. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, два спирта из одноатомных спиртов, таких как олеиловый спирт, двухатомных спиртов, таких как бутиленовый спирт, и трехатомных спиртов, таких как глицерин, используют в виде комбинации. В некоторых вариантах осуществления концентрация спиртов может составлять примерно от 15% примерно до 35 массовых %, примерно от 20% примерно до 30 массовых %, или примерно от 22% примерно до 28 массовых % относительно общей массы высушенного адгезионного слоя.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение подробно объяснено при помощи примеров. Настоящее раскрытие не подразумевает какого-либо ограничения данными примерами.

(Пример 1)

[Получение адгезивного пластыря, содержащего тизанидин и сорбиновую кислоту]

Смешивали гидрохлорид тизанидина, сорбиновую кислоту, лактат натрия, бензоат натрия, триэтаноламин, диэтилсебацат, изопропилмиристат, глицерин, DiPG (дипропиленгликоль), BG (бутиленгликоль), олеиловый спирт, пропилгаллат и жидкий парафин, затем нагревали (примерно до 60°C) и растворяли, получая гомогенный раствор. Терпеновую смолу растворяли в толуоле, блоксополимер стирола-изопрена-стирола (SIS5002) растворяли в толуоле, и добавляли к полученному раствору AEROSIL® и перемешивали до однородности, получая адгезионную композицию, содержащую лекарственное средство. Полученную композицию наносили на ПЭТ-пленку, обработанную для модификации высвобождения. После этого данную пленку нагревали и сушили в течение 10 минут при 80°C для удаления толуола и получения адгезивного пластыря, содержащего тизанидин и сорбиновую кислоту. Содержание каждого ингредиента (в массовых %) представлено в таблице 1.

(Сравнительный пример 1)

[Получение адгезивного пластыря, содержащего тизанидин и высшую жирную кислоту, не содержащий сорбиновую кислоту]

Адгезивный пластырь, состав которого (в массовых %) представлен в таблице 1, получали по аналогии с примером 1.

(Пример 2 и сравнительный пример 2)

[Получение адгезивных пластырей, содержащих оксикодон]

Получение адгезивных пластырей, содержащих оксикодон, состав которых (в массовых %) представлен в таблице 1, получали по аналогии с примером 1.

[Тест на проницаемость кожи in vitro]

Проницаемость через кожу для каждого лекарственного средства в каждом адгезивном пластыре примеров и сравнительных примеров оценивали согласно тесту на проницаемость через кожу с использованием диффузионной ячейки Франца. Кумулятивное количество, проникшее через кожу для каждой точки измерения, также приведено в таблице 1. Кожу, изъятую из брюшной полости голой крысы, использовали в тесте для адгезивных пластырей, содержащих тизанидин, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1, а кожу свиньи использовали в тесте для адгезивных пластырей, содержащих оксикодон, полученных в примере 2 и сравнительном примере 2.

[Таблица 1]

Прим.
1-1 Соед.
1-1 Соед.
1-2 Соед.
1-3 Соед.
1-4 Прим.
2-1 Прим.
2-2 Соед.
2-1 Соед.
2-2 Q907 Q914 Q910 Q137 Q891 M304 M305 M300 M292 Гидрохлорид тизанидина 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 Гидрохлорид оксикодона 3,461 3,461 3,461 3,461 Сорбиновая кислота 1,33 0,70 1,30 Сорбат калия 1,30 Левулиновая кислота 0,69 1,38 1,00 Изостеариновая кислота 3,00 Олеиновая кислота 4,00 1,00 3,00 3,00 4,00 4,00 Лактат натрия 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Гидроксид калия 0,55 Триэтаноламин 2,00 1,00 0,50 0,50 0,50 Диизопропаноламин 1,50 1,50 1,50 1,50 Диэтилсебацат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Изопропилмиристат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Среднецепочечный триглицерид 10,00 10,00 10,00 10,00 Пропиленкарбонат 5,00 5,00 5,00 3,00 Глицерин 5,00 5,00 5,00 10,00 5,00 4,00 4,00 3,00 5,00 Диизопропиленгликоль 4,00 4,00 4,00 Бутиленгликоль 3,00 3,00 3,00 Олеиловый спирт 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 3,00 PEG200 7,00 Бензиловый спирт 4,00 Пиросульфит натрия 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Пропилгаллат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 AEROSIL® 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Жидкий парафин 10,87 12,51 12,32 11,7 12,7 16,91 17,61 17,34 17,89 Терпеновая смола 32 32 32 32 32 26 26 26 27 SIS5002 16 16 16 16 16 15 15 15 15 Всего 100 100 100 100 100 100 100,02 100 100 (Основание)/ (сорбиновая кислота) 1,84 1,37 1,02 (сорбиновая кислота) /(лекарственое средство) 2,00 1,75 1,36 (Алифатическая кислота)/(основание) 0,54 0,39 1,01 1,20 1,20 1,25 1,88 1,05 1,20 Кумулятивное количество, проникшее через кожу(мкг/см²) 2 ч 21,3 6,5 1,8 3,6 3,8 0,881 0,675 0,235 4 ч 80,7 28,2 10,4 11,9 15,5 10,39 11,23 0,491 8,577 6 ч 135,3 49,8 24,9 24,4 30,6 8 ч 172,3 71,5 40,1 39,8 46,7 36,12 73,08 4,059 44,9 10 ч 192,8 87,9 55,8 56,9 62,4 24 ч 348,5 318,2 40,22 197,2

Показано, что для адгезивного пластыря примера 1-1, содержащего сорбиновую кислоту, проницаемость кожи для лекарственного средства выше, чем в случае адгезивных пластырей сравнительных примеров с 1-1 по 1-4, содержащих высшую жирную кислоту вместо сорбиновой кислоты. Для адгезивных пластырей примера 2 и сравнительного примера 2, содержащие оксикодон вместо тизанидина, также получены результаты, сходные с результатами для адгезивных пластырей, содержащих тизанидин. То есть было показано, что для адгезивных пластырей согласно настоящему изобретению, содержащих сорбиновую кислоту (Примеры 2-1 и 2-2), проницаемость кожи для лекарственного средства выше, чем в случае адгезивных пластырей, не содержащих сорбиновой кислоты.

(Пример 3)

[Определение оптимальных количеств сорбиновой кислоты и основного компонента]

Адгезивные пластыри получали в соответствии с концентрацией (в массовых %), приведенной в таблице 2. Тест in vitro на проницаемость через кожу с использование кожи крысы проводили на приготовленных адгезивных пластырях. Результаты представлены в таблице 2.

[Таблица 2]

Прим.
3-1 Прим.
3-2 Прим.
3-3 Прим.
3-4 Прим.
3-5 Прим.
3-6 Прим.
3-7 Прим.
3-8 Прим.
3-9 Q909 Q907 Q906 Q900 Q899 Q898 Q901 Q897 Q905 Гидрохлорид тизанидина 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 Сорбиновая кислота 0,66 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 2,65 2,65 3,32 Лактат натрия 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 Бензоат натрия 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Триэтаноламин 1,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 1,00 0,50 0,00 Диэтилсебацат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Изопропилмиристат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Глицерин 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Диизопропиленгликоль 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 Бутиленгликоль 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Олеиловый спирт 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 AEROSIL® 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Пиросульфит натрия 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Пропилгаллат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Жидкий парафин 12,04 10,87 11,37 11,87 12,37 12,87 10,55 11,05 10,88 Терпеновая смола 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 SIS5002 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 (Основание)/(сорбиновая кислота) 3,05 1,80 1,51 1,23 0,95 0,67 0,62 0,48 0,27 (сорбиновая кислота)/ (тизанидин) 0,99 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 3,99 3,99 5,00 Кумулятивное количество, проникшее через кожу(мкг/см²) 2 ч 10,80 21,30 4,40 14,70 5,80 4,70 3,40 3,10 3,50 4 ч 35,20 80,70 29,40 53,80 33,70 28,90 25,60 24,00 20,80 6 ч 54,00 135,30 63,70 91,30 66,50 57,60 48,20 47,50 45,40 8 ч 66,70 172,30 93,00 119,30 99,40 85,70 71,90 72,50 66,90 10 ч 77,30 192,80 115,20 137,70 123,60 107,50 87,30 93,50 82,80

Адгезивные пластыри примеров с 3-1 по 3-9, содержащие сорбиновую кислоту, обеспечивают превосходное проникновение лекарственного средства через кожу. С другой стороны, адгезивные пластыри примера 3-1 обеспечивают несколько меньшее проникновение лекарственного средства через кожу, поскольку соотношение сорбиновой кислоты к основному компоненту было невелико. Адгезивные пластыри примеров с 3-7 по 3-9, содержащие избыток сорбиновой кислоты относительно тизанидина, также обеспечивали несколько меньшее проникновение лекарственного средства через кожу.

(Пример 4)

[Определение оптимального основного компонента]

Адгезивные пластыри, содержащие сорбиновую кислоту и различные основные компонента, получали в соответствии с концентрацией (в массовых %), приведенной в таблице 3. Тест in vitro на проникновение через кожу с использование кожи крысы, проводили на приготовленных адгезивных пластырях. Результаты представлены в таблице 3.

[Таблица 3]

Прим.
4-1 Прим.
4-2 Прим.
4-3 Прим.
4-4 Прим.
4-5 Прим.
4-6 Прим.
4-7 Прим.
4-8 Q916 Q949 Q950 Q162 Q161 Q163 Q899 Q946 Гидрохлорид тизанидина 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 Сорбиновая кислота 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 1,33 0,66 Сорбат калия 0,89 Лактат натрия 0,73 0,73 Бензоат натрия 0,20 0,2 Гидроксид натрия 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 Триэтаноламин 0,50 0,25 0,50 1,00 0,50 0,50 Аргинин 1,03 Трометамол 0,72 0,72 Диэтилсебацат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Изопропилмиристат 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 500, 5,00 5,00 Глицерин 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Диизопропиленгликоль 4,00 4,00 4,00 4,00 Бутиленгликоль 3,00 3,00 3,00 4,00 4,00 4,00 3,00 4,00 Олеиловый спирт 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 AEROSIL® 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Пиросульфит натрия 0,10 0,20 0,20 0,10 0,20 0,10 0,10 0,10 пропилгаллат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Жидкий парафин 11,65 13,08 12,77 11,31 11,06 10,56 10,37 11,08 Терпеновая смола 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 32,00 SIS5002 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 Всего 100,00 100,10 100,10 95,00 95,10 95,00 98,24 95,24 (Основание)/ (сорбатный компонент) 1,45 0,50 0,50 0,65 0,79 1,07 1,45 1,29 (Сорбатный компонент)/ (тизанидин) 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 1,99 Кумулятивное количество, проникшее через кожу за 8 ч (мкг/см²) 166,50 137,00 147,00 114,00 116,00 125,00 126,00 135,00

Адгезивные пластыри примеров с 4-1 по 4-8 содержат сорбиновую кислоту, и соотношение сорбиновой кислоты к лекарственному средству и соотношение основного компонента к сорбиновой кислоте в нем являются подходящими. В результате данные адгезивные пластыри обеспечивают прекрасное проникновение лекарственного средства через кожу.

(Пример 5)

Адгезивные пластыри получали в соответствии с концентрацией (в массовых %), приведенной в таблице 4. Тест in vitro на проникновение через кожу с использование кожи свиньи проводили на приготовленных адгезивных пластырях. Результаты представлены в таблице 4.

[Таблица 4]

Прим..
5-1 Прим.
5-2 Прим.
5-3 Прим.
5-4 Прим.
5-5 Прим.
5-6 Прим.
5-7 T651 T695 T697 T700 T702 T696 T739 Гидрохлорид тизанидина 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 1,72 Сорбиновая кислота 0,66 Сорбат калия 0,89 0,89 0,89 0,89 0,89 0,89 0,89 Олеиновая кислота 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 ТЭА(триэтаноламин) 0,5 0,5 0,4 Олеиловый спирт 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Миристиловый спирт 3,0 3,0 3,0 3,0 Глицерин 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Концентрированный глицерин 5,0 Очищенная вода 0,5 Пропиленгликоль 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 8,0 Бутиленгликоль 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Среднецепочечный триглицерид 5,0 AEROSIL® 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Жидкий парафин 18,08 23,24 23,34 26,74 23,74 23,74 22,24 Терпеновая смола 32,00 28,00 28,00 28,00 28,00 28,00 28,00 SIS5002 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 16,00 Сульфит натрия 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Пиросульфит натрия 0,10 Пропилгаллат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Всего 100 100 100 100 100 100 100 (Сорбиновая кислота)/ (основание) 1,20 0,59 0,63 0,88 0,88 0,88 0,88 (Основание)/(сорбатный компонент) 0,83 1,70 1,59 1,13 1,13 1,13 1,13 (Сорбатный компонент)/ (тизанидин) 1,99 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 (Алифатическая кислота) /(основание) 1,20 1,12 1,20 1,67 1,67 1,67 1,67 Кумулятивное количество, проникшее через кожу (мкг/см²) 4 ч 0,4 2,1 1,9 3,6 0,8 2,4 3,5 6 ч 1,6 5,8 5,7 7,0 2,7 8,5 8,1 8 ч 4,5 10,5 11,0 12,0 6,1 17,7 14,6 22 ч 84,0 51,2 54,5 68,7 57,8 105,2 91,9 24 ч 98,5 56,1 58,9 77,3 66,4 112,5 103,3

Было показано, что использование сорбата калия в качестве сорбатного компонента приводит к большей проницаемости лекарственного средства через кожу, чем в случае сорбиновой кислоты.

(Пример 6)

Адгезивные пластыри получали в соответствии с концентрацией (в массовых %), приведенной в таблице 5. Тест in vitro на проницаемости через кожу с использование кожи свиньи проводили на приготовленных адгезивных пластырях. Результаты представлены в таблице 5.

[Таблица 5]

Прим.
6-1 Прим.
6-2 Прим.
6-3 Прим.
6-4 Соед.
6-1 Соед.
6-2 Соед.6-3 Соед.6-4 M304 M306 M305 M307 M291 M295 M300 M303 Оксикод. HCl 3H₂O 3,461 3,461 3,461 3,461 3,461 3,461 3,461 3,461 Сорбиновая кислота 0,7 0,7 Сорбат калия 1,3 1,3 1,3 1,3 Диизопропаноламин 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Триэтаноламин 2,1 Гидроксид калия 0,55 0,56 0,55 0,55 Левулиновая кислота 0,8 1,0 1,0 1,0 1,5 Олеиновая кислота 3,0 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Миристиновая кислота 5,0 Олеиловый спирт 10,0 10,0 10,0 10,0 3,0 10,0 10,0 10,0 PEG200 5,0 Пропиленкарбонат 5,0 5,0 5,0 5,0 3,0 4,0 5,0 5,0 глицерин 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 3,0 3,0 3,0 Среднецепочечный триглицерид 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Диэтилсебацат 5,0 Жидкий парафин 16,91 16,91 17,61 16,81 18,34 17,73 17,34 16,84 AEROSIL® 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 PX-1150N 26,0 26,0 26,0 26,0 27,0 26,0 26,0 26,0 SIS-5002 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 Пиросульфит натрия 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Сульфит натрия Пропилгаллат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Всего 100 100 100 100 100 100 100 100 (Основание)/ (сорбатный компонент) 1,38 1,38 2,38 2,38 (Сорбиновая кислота)/ (оксикодон) 1,73 1,73 1,00 1,00 0,00 0,00 0,00 0,00 (алифатическая кислота)/(основание) 1,25 2,33 0,94 1,28 1,05 0,93 1,05 1,25 Кумулятивное количество, проникшее через кожу (мкг/см²) 2 ч 0,881 0,858 0,675 1,000 1,561 0,08 4 ч 10,39 6,52 11,23 3,997 11,22 14,28 0,491 6,088 6 ч 33,39 22,43 41,75 15,8 27,51 33,3 1,789 20,36 8 ч 68,12 45,37 73,08 33,5 47,66 62,07 4,059 39,98 24 ч 348,5 316,5 318,2 224,4 183,5 186,8 40,22 182,1

Показано, адгезивные пластыри примеров от 6-1 до 6-4, содержащие сорбиновую кислоту, обеспечивают превосходную проницаемость лекарственного средства через кожу.

Промышленная применимость

Композицию для чрескожного всасывания по настоящему изобретению можно использовать в качестве адгезивного пластыря, содержащего основное лекарственное средство, такое как тизанидин и оксикодон.

Изобретение имеет отношение к неводной композиции для усиления чрескожного всасывания тизанидина или тизанидина гидрохлорида, пластырю матричного типа, включающему такую неводную композицию, диспергированную в адгезивном слое, а также к средству для усиления чрескожного всасывания тизанидина или тизанидина гидрохлорида. Неводная композиция для усиления чрескожного всасывания тизанидина или тизанидина гидрохлорида содержит тизанидин или тизанидина гидрохлорид и сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом. Концентрация сорбиновой кислоты и/или ее соли с металлом составляет 0,5-2,5 моль на моль тизанидина или тизанидина гидрохлорида. Технический результат – предоставление неводной композиции для усиления чрескожного всасывания, обладающей повышенной проницаемостью основного лекарственного средства. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

1. Неводная композиция для усиления чрескожного всасывания тизанидина или тизанидина гидрохлорида, содержащая тизанидин или тизанидина гидрохлорид и сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом, где концентрация сорбиновой кислоты и/или ее соли с металлом составляет 0,5-2,5 моль на моль тизанидина или тизанидина гидрохлорида.

2. Неводная композиция по п.1, дополнительно содержащая основный компонент, выбранный из группы, состоящей из органического основного соединения, неорганического основного соединения и соли сильного основания.

3. Неводная композиция по п.2, в которой концентрация основного компонента составляет 0,4-3,0 моль на моль сорбиновой кислоты и/или ее соли с металлом.

4. Пластырь матричного типа, включающий неводную композицию по любому из пп. 1-3, диспергированную в адгезивном слое.

5. Средство для усиления чрескожного всасывания тизанидина или тизанидина гидрохлорида, содержащее сорбиновую кислоту и/или ее соль с металлом и основный компонент, выбранный из группы, состоящей из органического основного соединения, неорганического основного соединения и соли сильного основания.