ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНКАРБОКСАМИДА И СРЕДСТВО ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ РАСТЕНИЙ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЕГО Российский патент 2022 года по МПК C07D333/38 A01N43/10 A01P3/00 

Область техники

Данная заявка испрашивает приоритет согласно корейской заявке № 10-2018-0119984, поданной 8 октября 2018 года, и все содержание раскрыто в описании и графических материалах заявки, включенных в данный документ посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к фтор-замещенному производному соединения на основе бифенилтиофенкарбоксамида, его соли, его структурному изомеру и средству для контроля заболевания сельскохозяйственных и садовых растений, содержащему его в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

На сегодняшний день уже известно, что много соединений на основе карбоксамида обладают эффектами контроля в отношении микроорганизмов (например, WO 2002/008197 A1, WO 2004/054982 A1, WO 2013/167550 A1 и WO 2017/042142 A1). Активность таких веществ в контексте контроля является хорошей, но часто не удовлетворительной.

Раскрытие

Техническая проблема

Средства для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, раскрытые в общепринятой технологии, указанной в вышеупомянутом примере, не демонстрируют практический уровень активности в контексте контроля, следовательно, все еще необходимо дополнительное изучение. В частности, их активность в контексте контроля настоящей мучнистой росы ограничена. Кроме того, для современных средств для защиты сельскохозяйственных культур сильно нужны экологически безвредные соединения, и, таким образом, средства для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, которые проявляют высокую активность в низких дозах, являются все более востребованными.

Техническое решение

В результате тщательного изучения, проведенного авторами настоящего изобретения для решения вышеуказанных проблем, было обнаружено, тем самым осуществляя настоящее изобретение, что фтор-замещенные производные соединения на основе тиофенбифенилкарбоксамида, их структурные изомеры и соли, представленные общей формулой (I) по настоящему изобретению, имеют широкий спектр действия в качестве фунгицидов против настоящей мучнистой росы даже при низкой дозе в дополнение к продемонстрированному отличному эффекту контроля в качестве средства для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений. Другими словами, настоящее изобретение относится к фтор-замещенному соединению на основе тиофенбифенилкарбоксамида или его соли, представленным следующей общей формулой 1, способу их получения и средству для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, содержащему их.

Настоящее изобретение относится к

1) фтор-замещенному производному бифенилкарбоксамида или его структурному изомеру или его соли, представленным следующей общей формулой:

(I),

в вышеуказанной формуле

Y представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкил;

X представляет собой атом галогена или (C1-C4)алкил;

m представляет собой целое число от 0 до 2;

R представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, (C1-C3)алкил, который может быть замещен (C3-C6)циклоалкилом, (C1-C3)алкил, который может быть замещен фенилом или пиридином, фенил(C1-C3)алкил (который может быть замещен атомом галогена), фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси;

R1 представляет собой (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил или галоген;

2) в указанном пункте 1)

Y представляет собой атом водорода; m равняется 0; R представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, (C1-C3)алкил, который может быть замещен (C3-C6)циклоалкилом, (C1-C3)алкил, который может быть замещен фенилом или пиридином, фенил(C1-C3)алкил (который может быть замещен атомом галогена), фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси; R1 представляет собой (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена; и R2 и R3 представляют собой атом водорода;

3) в указанном пункте 1)

Y представляет собой атом водорода, m равняется 0, R представляет собой (C1-C6)алкил или (C1-C4)алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; R1 представляет собой метил и R2 и R3 представляют собой атом водорода;

4) структурному изомеру вещества, указанного в пункте 2);

5) средству для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, характеризующемуся тем, что оно содержит соединение, описанное в указанных пунктах 1)-4), в качестве активного ингредиента; или

6) способу контроля заболевания растения, характеризующемуся тем, что средство из указанного пункта 5) применяют по отношению растению или почве.

Конкретные подробности для осуществления настоящего изобретения

В соответствии с настоящим изобретением был обнаружен новый фтор-замещенный тиофенбифенилкарбоксамид следующей общей формулы (I):

(I).

В вышеуказанной формуле определение общей формулы (I) по настоящему изобретению является следующим.

«Атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Пример «(C1-C6)алкила, который может быть замещен атомами галогена» включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, «нормальный» пропил, изопропил, «нормальный» бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, «нормальный» пентил, неопентил и «нормальный» гексил; и алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, замещенных одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, например, включены фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторэтил, хлорметил, бромметил, 1-бромэтил, 2,3-дибромпропил и т. д.

Пример «(C2-C6)алкенила» включает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, например, винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, пентенил и 1-гексенил.

Пример «(C2-C6)алкинила» включает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропинил, 2-метил-3-пропинил, пентинил и 1-гексинил.

Пример «(C1-C4)алкокси» включает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-3 атома углерода, например метокси, этокси, «нормальный» пропокси, изопропокси, «нормальный» бутокси и изобутокси.

В качестве солей производного бифенилтиофенкарбоксамида, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению, можно привести, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат; и соли с неорганическими или органическими ионами, такими как ионы лития, ионы натрия, ионы калия, ионы кальция и триметиламмоний.

Структурные изомеры производного тиофенбифенилкарбоксамида, представленные общей формулой (I) по настоящему изобретению, могут быть в (E)-форме и (Z)-форме.

В соединении, представленном общей формулой (I) по настоящему изобретению, предпочтительно X представляет собой атом хлора, атом брома, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил. Более предпочтительно X представляет собой группу, представляющую собой атом фтора.

Предпочтительно Y представляет собой атом водорода, атом галогена или метил. Более предпочтительно Y представляет собой атом водорода.

Предпочтительно R представляет собой метил, этил, пропил, пропилен, бутил, трет-бутил, фенилметил, 4-хлорфенилметил, 4-фторфенилметил, фторметил, трифторметил, трифторэтил или хлорэтил. Более предпочтительно R представляет собой метил или трифторэтил.

Более предпочтительные примеры формулы 1 являются следующими:

(E)-N-(3',5'-дифтор-4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид,

(E)-N-(4'-((этоксиимино)метил)-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид,

(E)-N-(3',5'-дифтор-4'-((изопропоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид,

(E)-N-(4'-((трет-бутоксиимино)метил)-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид,

(E)-N-(4'-(((арилокси)имино)метил)-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид,

(E)-N-(3',5'-дифтор-4'-(((2,2,2-трифторэтокси)имино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид и

(E)-N-(4'-(((бензилокси)имино)метил)-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид.

Соединение по настоящему изобретению, например, получено в соответствии со следующими способами получения 1 и 2, но получение не ограничено ими.

Способ получения 1

(Где R, R1, R2, R3, Xm и Y являются таковыми, как определено в вышеуказанной формуле, и L1 представляет собой уходящую группу, такую как группа, представляющая собой атом хлора, атом брома или алкоксигруппу).

Фтор-замещенные производные тиофенбифенилкарбоксамида, представленные общей формулой (I), могут быть получены путем осуществления реакции между производным тиофенкарбоновой кислоты, представленным общей формулой (II), и производным 2-аминобифенила, представленным общей формулой (III), в присутствии основания в инертном растворителе. Температура реакции в данной реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -20°C до 120°C, и время реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,1 часа до 48 часов. Количество молей применяемого производного 2-аминобифенила, представленного общей формулой (III), обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,5 до 4, по сравнению с количеством молей производного кислоты A, представленного общей формулой (II).

Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия; алкоголяты щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин и диметиламинопиридин; и т. д. Количество молей применяемого основания обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,5 до 5, по сравнению с количеством молей производного кислоты A, представленного общей формулой (II). В качестве инертного растворителя может применяться растворитель, который в значительной степени не подавляет протекание реакции, и его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и 2-пропанол; простые эфиры с прямой цепью или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорметан; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, вода и уксусная кислота. Такие инертные растворители могут применяться отдельно или в комбинации из двух или более.

Способ получения 2

(Где R, R1, R2, R3, Xm, Y и L1 являются таковыми, как определено в вышеуказанной формуле, L2 представляет собой уходящую группу, такую как группа, представляющая собой атом хлора, атом брома и атом йода, и L3 представляет собой группу B(OH)₂ или группу B(OG2)₂ (где G2 может быть таким же или отличающимся и представляет собой (C1-C10)алкил, или два G2 могут быть связаны на конце с образованием CH₂CH₂ или C(CH₃)C2(CH₃)₂).

Соединение общей формулы (V) может быть получено с помощью способа, относящегося к соединению (I), способа получения 1.

Фтор-замещенные производные тиофенкарбоксамида по настоящему изобретению, представленные общей формулой (VII), могут быть получены путем осуществления реакции производного тиофенкарбоксамида, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (VI), в инертном растворителе в присутствии катализатора и основания. В данной реакции температура реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно 20°C до 150°C, и время реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,5 часа до 48 часов. Количество молей применяемого соединения, представленного общей формулой (V), обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,8 до 5, по сравнению с количеством молей производного кислоты A, представленного общей формулой (IV). В качестве катализатора могут быть использованы, например, палладиевые катализаторы, такие как палладий(II)ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)дихлорметан и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Количество молей применяемого катализатора больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,001 до 0,2, по сравнению с количеством молей соединения, представленного общей формулой (V). Примеры основания включают неорганические основания, такие как фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия. Количество молей применяемого основания обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,5 до 10, по сравнению с количеством молей производного кислоты A, представленного общей формулой (IV).

Кроме того, необходимое соединение общей формулы (I) может быть получено путем осуществления реакции соединения общей формулы (VII) С соединением NH₂OR. При этом температура реакции в данной реакции обычно находится в диапазоне от приблизительно -20°C до 100°C, и период времени, за которое обычно проводят реакцию, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 часов до 24 часов. Количество молей применяемого соединения NH₂OR обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 1,0 до 5, по сравнению с количеством молей производного соединения общей формулы (VII). Примеры основания включают неорганические основания, такие как фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия. Количество молей применяемого основания обычно больше на значение, находящееся в диапазоне от приблизительно 1,0 до 10, по сравнению с количеством молей соединения общей формулы (VI).

Соединение общей формулы (VIII) может быть получено путем осуществления реакции соединения общей формулы (VII) с гидрохлоридом HN₂OH. При этом гидрохлорид HN₂OH может быть получен с помощью реакции длительностью в течение 0,5-24 часов при температуре от -20°C до 50°C с применением количества эквивалентов на основе соединения формулы (VII) в диапазоне 1,0-4. Соединение (I) может быть получено путем применения L2-R, имеющего подходящий L2 из соединения общей формулы (VIII), с помощью способа, представляющего собой способ получения 1.

При необходимости данная реакция может быть проведена в присутствии катализатора фазового переноса (например, солей четвертичного аммония, таких как бромид тетрабутиламмония и бромид бензилтриэтиламмония и т. д.). В качестве инертного растворителя может применяться растворитель, который в значительной степени не подавляет протекание реакции, и его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и 2-пропанол; простые эфиры с прямой цепью или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорметан; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, вода и уксусная кислота. Такие инертные растворители могут применяться отдельно или могут применяться посредством смешивания двух или более типов.

После завершения реакции соединение, представляющее интерес, может быть получено с помощью общепринятого способа, который может обеспечить его отделение от реакционной системы. В целом, указанное соединение может быть очищено посредством осаждения и фильтрации реакционной смеси в подходящем растворителе, и при необходимости указанное соединение может быть получено с помощью способа очистки, такого как перекристаллизация, колоночная хроматография или т. п. В контексте соединения, которое должно быть получено, могут быть получены структурные изомеры, имеющие разные точки плавления. Они все включены в объем настоящего изобретения.

Иллюстративные примеры и данные ЯМР по фтор-замещенному производному карбоксамида, представленному общей формулой (I) по настоящему изобретению, полученные этим путем, проиллюстрированы в таблице 1, но настоящее изобретение не ограничено ими.

В таблице 1 ниже «Me» означает метильную группу, «Et» означает этильную группу, «Pr» означает пропильную группу, «Bu» означает бутильную группу, «Ph» означает фенильную группу, «n-» означает «нормальную» структуру соединения, и «i-» означает изо, и «t-» означает третичную структуру соединения.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением имеет сильно выраженную фунгицидную активность и, таким образом, может использоваться для избавления от грибов и бактерий с целью контроля заболеваний растений среди сельскохозяйственных и садовых растений.

В способе контроля заболеваний растений возможно применение соединения по настоящему изобретению в отношении частей растения, находящихся над землей, стеблей для размножения, и семян, и почвы в необходимой концентрации.

Активное соединение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой средство для контроля заболеваний растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, в частности, возможен контроль заболеваний растений риса, фруктовых деревьев, овощей и других сельскохозяйственных культур и цветов.

Когда соединение по настоящему изобретению применяют в качестве активного ингредиента средства для контроля заболевания растений, его моно применять как таковое, без добавления других ингредиентов, но в целом является предпочтительным его применение в виде агрохимического состава, имеющего форму, подходящую для применения в соответствии с общепринятым способом получения пестицидов.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно применять не только для контроля заболеваний растений, но также для защиты материалов технического назначения от заражения и разрушения нежелательными микроорганизмами. Например, материалами технического назначения, предназначенными для защиты с помощью активного соединения в соответствии с настоящим изобретением от изменения или разрушения микроорганизмами, могут быть связывающий материал, бумага, фанера, ткань, кожа, дерево, красочное покрытие, пластиковые изделия, смазывающе-охлаждающие жидкости или любой другой материал, который может быть поврежден или разрушен микроорганизмами.

Активное соединение может быть составлено, в зависимости от его конкретных физических и/или химических свойств, в виде раствора, эмульсии, суспензии, порошка, пены, пасты, гранул, аэрозоля и общепринятых составов, таких как полимеры и сверхтонкие капсулы, в композиции для покрытия семян и для применения в ULV-теплопоглотителе и ULV-нагревательном приборе.

Такие составы получены известными способами, например, необязательно с применением поверхностно-активных веществ, т. е. эмульгаторов и/или диспергирующих средств и/или пенообразующих средств, для смешивания активных соединений с носителями, т. е. жидкими растворителями, сжиженными газами, находящимися под давлением, и/или твердыми носителями.

Если в качестве носителя применяют воду, органический растворитель можно также применять в качестве сорастворителя.

В целом составы содержат от 0,1 до 95% по весу, предпочтительно от 0,5 до 90% по весу активного соединения.

Активное соединение в соответствии с настоящим изобретением можно применять либо само по себе, либо в комбинации с известными фунгицидами, бактерицидами, акарицидами, нематоцидами или инсектицидами, например для расширения спектра фунгицидной активности или для предотвращения формирования устойчивости. Во многих случаях наблюдают синергический эффект, т. е. активность смеси превосходит активность отдельных ингредиентов.

Активное соединение можно применять как таковое, в форме его состава или в форме, полученной из него, такой как готовые к применению растворы, суспензии, смачивающиеся порошки, пасты, растворимые порошки, порошки и гранулы. Их применяют с помощью общепринятых способов, например орошения, распыления, разбрызгивания, рассеяния, опыливания, вспенивания, вспрыскивания и т. п. Кроме того, активное соединение можно применять с помощью способа с микрообъемным нанесением, или препарат на основе активного соединения или само активное соединение можно вводить в почву. Также можно обрабатывать семена растений.

При необходимости можно добавлять другие противомикробные активные соединения, фунгициды, бактерициды, гербициды, пестициды или другие активные соединения для расширения спектра активности или получения конкретных эффектов, таких как дополнительная защита от насекомых. Является возможным увеличение активности и спектра активности активных соединений, применяемых в соответствии с настоящим изобретением, или композиций, концентратов или наиболее часто встречающихся составов, которые можно получить из них. Такие смеси могут иметь более широкий спектр активности, чем соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Полезные эффекты

В настоящем изобретении предусматривается соединение, демонстрирующее отличную активность по сравнению с соединениями из предыдущего уровня техники, и, в частности, имеет широкий спектр контроля при низкой дозе в качестве средства для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение конкретнее описано со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры, но настоящее изобретение не ограничено ими, если оно не выходит за рамки основного содержания изобретения.

Пример получения

Пример 1

Синтез N-(3',5'-дифтор-4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида (соединение 1)

К раствору N-(3',5'-дифтор-4'-формил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида (2,30 г, 6,42 ммоль) в 15 мл этанола последовательно добавляли гидрохлоридметилгидроксамид (1,33 г, 2,5 экв.) и тригидрат ацетата натрия (2,21 г, 2,5 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. После того, как завершение реакции подтверждали посредством TLC, органический слой отделяли с применением этилацетата (100 мл) и 20 мл воды. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали с применением простого этилового эфира с получением 2,01 г белого твердого вещества (выход 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,86 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,25 (m, 3H). 7,36 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H)

Пример 1-1

Синтез N-(3',5'-дифтор-4'-формил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида

К раствору N-(2-бромфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида (10,2 г, 34,6 ммоль) в 100 мл диметилформамида добавляли 25 мл дистиллированной воды с последующим последовательным добавлением 3,5-дифтор-4-формил-фенилбороновой кислоты (10,9 г, 1,7 экв.), ацетата палладия(II) (388 мг, 0,05 экв.) и трехосновного тригидрата фосфата калия (9,0 г, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85^oC в течение 2 часов в условиях атмосферы азота. После того, как завершение реакции подтверждали посредством TLC, к реакционной смеси добавляли этилацетат (1000 мл) и насыщенный солевой раствор (100 мл) для разделения слоев с последующей фильтрацией через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (30 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (50 мл x 2). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный концентрат перекристаллизовывали с применением простого этилового эфира с получением 10,9 г вышеуказанного твердого вещества (88%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,45 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,25 (s, 3H). 7,47 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 10,37 (s, 1H)

Пример 1-2

Синтез N-(2-бромфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамида

К раствору 2-броманилина (50,0 г, 311,3 ммоль) и пиридина (25 мл, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) медленно добавляли 3-метил-2-тиенилхлорид (50,0 г, 1,0 экв.) при 0°C. Через 30 минут смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и воду (40 мл) для отделения органического слоя, и органический слой последовательно промывали водным раствором 1,0 M HCl (30 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органические слои собирали, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный концентрат перекристаллизовывали с применением простого этилового эфира с получением 79,8 г вышеуказанного белого твердого вещества (выход 86%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,65 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,36 (m, 2H). 7,56 (d, 1H), 8,17 (brs, 1H), 8,5 (d, 1H)

В таблице 1 показаны данные по ЯМР для соединений.

Таблица 1

№ соединения R1 R2,
R3 Y Xm R ¹H ЯМР (300 MГц, растворитель) 1 Me H H - Me (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,86 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,25 (m, 3H). 7,36 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H) 2 Me H H - t-Bu (CDCl₃) δ 1,38 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 6,88 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,25 (m, 3H). 7,43 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Гц, 1H) 3 Me H H - Et (CDCl₃) δ 1,35 (t, J = 7,1 Гц, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,31 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,26 (m, 3H). 7,44 (t, J = 9,0, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Гц, 1H) 4 Me H H - i-Pr (CDCl₃) δ 1,33 (d, J = 6,2 Гц, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 6,89 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,26 (m, 3H). 7,44 (t, J = 6,0, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Гц, 1H) 5 Me H H - бензил (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,35 (m, 9H), 7,53 (br, 1H), 8,36 (m, 2H) 6 Me H H - 4-F-бензил (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,06 (m, 5H), 7,26 (m, 3H), 7,44 (m, 3H), 7,52 (br, 1H), 8,34 (m, 2H) 7 Me H H - 4-Cl-бензил (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H) 8 Me H H - 4-OCH₃-бензил (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (br, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H) 9 Me H H - CH₂CF₃ (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 4,60 (q, J = 8,5 Гц, 2H), 6,90 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,27 (m, 3H). 7,46 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H) 10 Me H H - CH₂CH₂Cl (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 3,82 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 6,90 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,27 (m, 3H). 7,46 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H) 11 Me H H - аллил (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 4,74 (d, 2H), 5,3 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,90 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,27 (m, 3H). 7,46 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,35 (d, 2H) 12 Me H H 4-F Me (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,90 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,41 (br, 1H), 8,25 (m, 2H) 13 Me H H 4-F t-Bu (CDCl₃) δ 1,38 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 6,90 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,43 (br, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,23 (m, 1H) 14 Me H H 4-F CH₂CF₃ (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 4,59 (q, J = 8,5 Гц, 2H), 6,90 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 3,0 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Гц, 2H). 7,16 (td, J = 6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 9,1, 5,2 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H) 15 Me H H 4-F CH₂CH₂Cl (CDCl₃) δ 2,43 (s, 3H), 3,81 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 6,90 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,41 (br, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,35 (s, 1H)

Далее описаны примеры из анализа биоактивности.

Экспериментальный пример 1

Тест эффектов контроля в отношении бурой ржавчины пшеницы

Предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, соответствующее тестовой концентрации, растворяли в 10% ацетоне и затем распыляли на листья однолистной пшеницы (вид: Baegjoong), выращенной в круглом горшке (6 x 7 см, диаметр x высота). Через один день после применения растения пшеницы инокулировали посредством распыления суспензии спор, которую готовили с помощью спор, полученных из листьев пшеницы, зараженной патогеном бурой ржавчины пшеницы (Puccinia recondita). После периода инокуляции, составляющего 1 день при 20°С в условиях влажной среды, растения держали в камере в течение 14 дней при постоянных температуре и влажности в условиях постоянного освещения. Через 15 дней обработки соединением частоту возникновения заболевания оценивали в соответствии со следующим уравнением (1), и контрольное значение определяли в соответствии со следующими критериями.

(Уравнение 1)

Контрольное значение (%) = (1-X/Y) x 100,

где

X: коэффициент площади пораженных заболеванием листьев обработанных растений

Y: коэффициент площади пораженных заболеванием листьев необработанных растений

Критерии

0: контрольное значение, составляющее менее 9%

1: контрольное значение, составляющее 10-29%

2: контрольное значение, составляющее 30-49%

3: контрольное значение, составляющее 50-69%

4: контрольное значение, составляющее 70-89%

5: контрольное значение, составляющее 90-100%

В результате вышеуказанного теста соединения по настоящему изобретению проявили отличные эффекты контроля в отношении концентрации активного ингредиента, составляющей 200 ppm, и количества распыляемой дозы, составляющего 30 мл, и в частности соединения № 1, 4 и 9 проявляли высокую активность, соответствующую критерию 5.

Экспериментальный пример 2

Тест эффектов контроля в отношении ризоктониоза риса

Предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, соответствующее тестовой концентрации, растворяли в 10% ацетоне и затем распыляли на листья растения риса с 5 листьями (вид: Chucheongbyeo), выращенного в круглом горшке (6 x 7 см, диаметр x высота). Через один день после применения растения риса инокулировали посредством распыления мицелиальной суспензии культуры патогена ризоктониоза риса (Rhizoctonia solani), полученной посредством культивирования в культуральной среде из рисовых отрубей, и инкубировали для индуцирования развития заболевания в течение 5 дней в условиях влажной среды при 30°C. Через 5 дней обработки соединением частоту возникновения заболевания оценивали в соответствии с уравнением (1) экспериментального примера 1, и контрольное значение определяли в соответствии с критериями экспериментального примера 1.

В результате вышеуказанного теста соединение по настоящему изобретению проявило отличный эффект контроля при концентрации активного ингредиента, составляющей 200 ppm, и количестве распыляемой дозы, составляющем 30 мл, и в частности соединение № 1 проявляло высокую активность, соответствующую критерию 5 в уравнении 1 выше.

Экспериментальный пример 3

Тест эффектов контроля в отношении настоящей мучнистой росы огурца

Предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, соответствующее тестовой концентрации, растворяли в 10% ацетоне и затем распыляли на листья однолистного огурца (вид: Baekdadagi), выращенного в круглом горшке (6 x 7 см, диаметр x высота). Через один день после применения растения огурца инокулировали посредством распыления суспензии спор, которую готовили с помощью спор, полученных из листьев огурца, зараженного патогеном настоящей мучнистой росы огурца (Sphaerotheca fusca). После периода инкубации, составляющего 1 день при 20°С в условиях влажной среды, растения держали в камере в течение 12 дней при постоянных температуре и влажности в условиях постоянного освещения. Через 13 дней обработки соединением частоту возникновения заболевания оценивали в соответствии с уравнением (1) экспериментального примера 1, и контрольное значение определяли в соответствии с критериями экспериментального примера 1.

В результате вышеуказанного теста соединение по настоящему изобретению проявляет отличный эффект контроля при концентрации активного ингредиента, составляющей 200 ppm, и количестве распыляемой дозы, составляющем 30 мл, и в частности соединения № 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 продемонстрировали высокую активность, соответствующую критерию 5 в уравнении 1 выше.

Экспериментальный пример 4

Тест эффектов контроля в отношении заболевания огурца, представляющего собой склеротиниоз

Предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, соответствующее тестовой концентрации, растворяли в 10% ацетоне и затем распыляли на листья однолистного огурца (сорт: Baekdadagi), выращенного в круглом горшке(6 x 7 см, диаметр x высота). Через один день после применения растения огурца инокулировали посредством распыления мицелиальной суспензии жидкой культуры патогена склеротиниоза огурца (Sclerotinia sclerotiorum), и инкубировали в течение 4 дней при постоянном освещении и в условиях высокой влажности при 25°C для индуцирования развития заболевания. Через четыре дня после обработки соединением частоту возникновения заболевания оценивали в соответствии с уравнением (1) экспериментального примера 1, и контрольное значение определяли в соответствии с критериями экспериментального примера 1.

В результате вышеуказанного теста соединение по настоящему изобретению проявило отличный эффект контроля при концентрации активного ингредиента, составляющей 200 ppm, и количестве распыляемой дозы, составляющем 30 мл, и в частности соединение № 1 проявляло высокую активность, соответствующую критерию 5 в уравнении 1 выше.

Экспериментальный пример 5

Соединение № 1 и следующие четыре соединения в качестве сравнительного контрольного соединения оценивали в отношении контроля настоящей мучнистой росы огурца, как описано в экспериментальном примере 3.

Сравнительное соединение A: 3-(дифторметил)-N-(4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид (соединение I-11 из WO 2002/008197 A1).

Сравнительное соединение B: N-(4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид (соединение I-47 из WO 2002/008197 A1).

Сравнительное соединение C: 3-(дифторметил)-N-(3'-фтор-4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид (соединение I-114 из WO 2002/008197 A1).

Сравнительное соединение D: 5-хлор-N-(3',5'-дифтор-4'-((метоксиимино)метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид (соединение 23 из WO 2013/167550 A1).

[Таблица 2]

Концентрация при обработке Активность соединения 1 Активность сравнительного соединения A B C D 10 ppm 5 0 1 0 1

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению является применимым в качестве средства для контроля заболевания растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, которое имеет широкий спектр контроля при низком количестве средства для обработки в отношении заболеваний сельскохозяйственных и садовых растений, и проявляет отличный эффект контроля.

Изобретение относится к соединению на основе дифторбифенилтиофенкарбоксамида, представленному общей формулой (I), или его соли, которые могут найти применение в качестве средства для контроля грибковых заболеваний растений и обладают отличным эффектом контроля при низких дозах. В формуле (I) Y представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкил; X представляет собой атом галогена или (C1-C4)алкил; m представляет собой целое число от 0 до 2; R представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен атомом галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси; R1 представляет собой галоген, (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил или галоген. Изобретение относится также к средству для контроля грибковых заболеваний растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, способу контроля грибковых заболеваний растений и применению соединений общей формулы (I) для получения средства для контроля грибковых заболеваний растений. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

(I)

1. Соединение на основе дифторбифенилтиофенкарбоксамида, представленное следующей общей формулой (I):

(I),

или его соль,

в вышеуказанной формуле

Y представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкил;

X представляет собой атом галогена или (C1-C4)алкил;

m представляет собой целое число от 0 до 2;

R представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен атомом галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси;

R1 представляет собой галоген, (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и

каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил или галоген.

2. Соединение по п. 1 или его соль, где Y представляет собой атом водорода и m равняется 0.

3. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его соль, где Y представляет собой атом водорода; m равняется 0; R представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен атомом галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси; R1 представляет собой (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена; и R2 и R3 представляют собой атом водорода.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его соль, где Y представляет собой атом водорода, m равняется 0, R представляет собой (C1-C6)алкил или (C1-C4)алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; R1 представляет собой метил и R2 и R3 представляют собой атом водорода.

5. Средство для контроля грибковых заболеваний растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений, содержащее в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его соль.

6. Способ контроля грибковых заболеваний растений, предусматривающий применение по отношению к растению, представляющему интерес, или почве эффективного количества соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его соли.

7. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его соли для получения средства для контроля грибковых заболеваний растений для применения в отношении сельскохозяйственных и садовых растений.