ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым замещенным дигидротиенопиримидинам с ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы и к их применению в качестве терапевтических средств при лечении воспалительных заболеваний и состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфодиэстеразы являются ферментами, катализирующими гидролиз циклической АМФ и/или циклического ГМФ в клетках с образованием 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, и в таком качестве они очень важны для клеточной регуляции уровней цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, известных в настоящее время, фосфодиэстеразы (ФДЭ или PDE) PDE4, PDE7 и PDE8 являются селективными в отношении цАМФ. PDE4 является наиболее важным модулятором цАМФ, экспрессируемым в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и T-лимфоциты. Поскольку цАМФ является вторым ключевым месснджером при модуляции воспалительных ответов, PDE4, как обнаружили, регулирует воспалительные ответы воспалительных клеток путем модуляции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL-2, IFN-γ, ГМ-КСФ и LTB4. Поэтому ингибирование PDE4 стало привлекательной мишенью терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и т.д. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку у больных атопическим дерматитом (AD) активность PDE повышена, ингибирование PDE4 также представляется перспективным лечением AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
Семейство генов PDE4 состоит по меньшей мере из четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinon Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессируются в различных типах тканей и клеток. Так, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не экспрессируется в коре головного мозга и эпителиальных клетках, тогда как PDE4D экспрессируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и T-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было выдвинуто предположение, что ингибирование PDE4D в головном мозге связано с нежелательными эффектами, обнаруженными при введении ингибиторов PDE4 клинически, главным образом, тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительным действием (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175).
Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены относительно их терапевтического эффекта в отношении воспалительных заболеваний, прежде всего астмы и ХОБЛ.
В WO 2006/111549, US 20070259846, WO 2009/050236, WO 2009/050242 и WO 2009/053268 (все Boehringer Ingelheim International) раскрыты дигидротиенопиримидины, которые замещены пиперазином, для лечения респираторных или воспалительных заболеваний. Заявлено, что соединения ингибируют фермент PDE4B.
В WO 2007/118793, WO 2009/050248 и WO 2013/026797 (все Boehringer Ingelheim International) раскрыты дигидротиено-пиримидины, которые замещены пиперидином, для лечения респираторных или воспалительных заболеваний. Заявлено, что соединения ингибируют фермент PDE4B.
Сохраняется потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, имеющих более благоприятное терапевтическое окно, т.е. имеющих меньше нежелательных эффектов, сохраняя при этом свое терапевтическое действие.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение новых дигидротиенопиримидинов, замещенных азетидином. В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибиторам PDE4, которые могут иметь профиль стабильности в биологической ткани, который предполагает низкую системную экспозицию соединений, наблюдаемую, например, при наружном применении, что указывает на то, что соединения настоящего изобретения могут иметь высокий клиренс в микросомах печени человека, что они могут подвергаться гидролизу в цельной крови человека и могут демонстрировать стабильность в отношении ферментативного гидролиза в кератиноцитах человека.
В одном аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I):
(I)
в которой
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения изобретения для получения фармацевтических композиций для профилактики, лечения, предупреждения или облегчения заболевания, нарушения или состояния, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний, нарушений или состояний, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения изобретения.
Другие цели изобретения будут очевидны специалисту в данной области из следующего подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения изобретения
При использовании по всему тексту настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения следующие термины имеют указанное значение:
Термин "алкил" предназначен для обозначения радикала, получаемого при удалении одного атома водорода из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил включает 1-6, например 1-4, например 1-3, например 2-3 или, например, 1-2 атома углерода. Термин включает такие подклассы, как нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
Термины "алкилокси" и "алкокси" предназначены для обозначения радикала формулы -OR', где R' является алкилом, как указано в настоящем документе, где алкильная группа присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода, например, метокси (-OCH3), этокси (-OCH2CH3), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин "алкоксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или более алкоксигруппами, как определено выше, например, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипроп-1-ил и т.п.
Термин "галогеналкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или более атомами галогена, как определено в настоящем документе, например, фтором или хлором, такой как фторметил, дифторметил или трифторметил.
Термины "галогеналкилокси" и "галогеналкокси" предназначены для обозначения галогеналкильной группы, как определено в настоящем документе, присоединенной к остальной части молекулы через атом кислорода, такой как дифторметокси или трифторметокси.
Термин "галоген" предназначен для обозначения заместителя из 7-й основной группы периодической таблицы Менделеева, такого как фтор, хлор и бром.
Термин "циано" предназначен для обозначения группы -CN, присоединенной к остальной части молекулы через атом углерода.
Термин "циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, содержащего 3-7 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-5 атомов углерода, 3-4 атома углерода, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Термин "арил" предназначен для обозначения радикала из ароматических карбоциклических колец, содержащего 6-13 атомов углерода, 6-9 атомов углерода, например 6 атомов углерода, включающего конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Если арильная группа является конденсированным карбоциклическим кольцом, точкой присоединения арильной группы к остальной части молекулы может быть ароматический или алифатический атом углерода в арильной группе. Репрезентативные примеры арила включают, без ограничения перечисленными, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.
Термин "гетероарил" предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1-5 атомов углерода и от 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, без ограничения перечисленными, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин "гетероциклоалкил" предназначен для обозначения циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, содержащего 1-6 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N или S, S(=O) или S(=O)2. Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероциклоалкильной группы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения перечисленными, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.
Термин "(4-6)членный гетероциклоалкил" предназначен для обозначения гетероциклоалкила, как определено в настоящем документе, содержащего 4-6 атомов в кольце и содержащего 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно включающего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N, S, S(=O) или S(=O)2. Репрезентативные примеры (4-6)членной гетероциклоалкильной группы включают азетидинил, диоксанил, диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, тиетанил, диоксотианил.
Термин "(5-6)членный гетероарил" предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атомов углерода, и от 1-4 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатомов, например 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом положении гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, без ограничения перечисленными, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин "углеводородный радикал" предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и атомы углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей и может включать циклические группы в сочетании с разветвленными или линейными группами. Указанный углеводород включает 1-6 атомов углерода и предпочтительно включает 1-5, например 1-4, например 1-3, например 1-2, атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, как указано в настоящем документе.
В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкиле, циклоалкиле и ариле) обозначают префиксом "(Ca-Cb)", где a является минимальным количеством, а b является максимальным количеством атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1-C4)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, а (C3-C6)циклоалкил предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 6 атомов углерода в кольце.
Термин "гидроксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или несколькими гидроксигруппами, например, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила.
Термин "гидроксил" предназначен для обозначения -OH группы.
Термин "оксо" предназначен для обозначения атома кислорода, соединенного с остальной частью молекулы через двойную связь (=O).
Группа С(O) предназначена для обозначения карбонильной группы (C=O).
Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения солей, полученных в результате реакции соединения формулы I, которое включает основную группу, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромоводородная, иодоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидрокси-этансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в публикации Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, которая включена в настоящий документ посредством отсылки.
Термин "сольват" предназначен для обозначения молекулярных агрегатов, образующихся при взаимодействии между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанные агрегаты находятся в кристаллической форме. Если растворителем является вода, указанный агрегат называется гидратом.
Термин "лечение" при использовании в настоящем документе означает контроль и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Термин предназначен для включения задержки развития заболевания, нарушения или состояния, уменьшения, ослабления или облегчения симптомов и осложнений, и/или лечения или устранения заболевания, нарушения или состояния. Термин также может включать предупреждение состояния, где предупреждение следует понимать как контроль и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (лечебное) лечение являются двумя отдельными аспектами.
Термины "заболевание", "состояние" и "нарушение" при использовании в настоящем документе используются попеременно для определения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.
Термин "лекарственное средство" при использовании в настоящем документе означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения фармацевтически активного соединения пациенту.
Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем документе означает подходящий для нормального фармацевтического применения, т.е. не вызывающий никаких нежелательных явлений у пациентов, и т.д.
Варианты осуществления изобретения
В одном аспекте изобретения предложено соединение общей формулы (I):
(I)
в котором
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арилом необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоят из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I):
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный гетероциклоалкил, гетероарил и арилом необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Rx является (C1-C4)алкилом; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C6)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из алкила (C1-C4), (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкил и галоген(C1-C4)алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинил, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, который необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I), R1 является водородом; и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение общей формулы (II):
(II)
в котором
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (II), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в R-конфигурации.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в S-конфигурации.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение общей формулы (IIa):
(IIa)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из 4-изотиазолила и 4-тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из изотиазолила и тиазолила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIa), R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из 4-изотиазолила и 4-тиазолила.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из следующего:
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]циклопентанкарбоксилат
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиперидин-1,4-дикарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения предложено промежуточное соединение общей формулы (III):
(III)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом или метилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является водородом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (III), R1 является метилом; и R2 является тетрагидропиранилом.
В другом варианте осуществления изобретения предложено промежуточное соединение общей формулы (III), выбранное из следующего:
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a),
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008) и
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a).
Соединения согласно изобретению могут быть получены в кристаллической форме или непосредственно при выпаривании из органического растворителя, или путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в форме, по существу не содержащей растворителя, или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Соединения формулы (I) включают асимметрично замещенные (хиральные) атомы, которые обуславливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистом виде, либо в виде их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с применением процедур, известных в данной области. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например жидкостная хроматография высокого давления с применением хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут быть получены с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин, или с оптически активными кислотами. Оптически очищенные соединения могут быть затем отделены от указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. Также энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методов с использованием хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Если требуется определенный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В таких способах преимущественно будут применять хирально чистые исходные соединения.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образовываться геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде разделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, включен в объем изобретения.
Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13C и 14C. Изотопно-меченные соединения согласно изобретению, как правило, могут быть получены с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области техники, или способов, аналогичных описанным в настоящем документе, с применением подходящего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого в других случаях.
Соединения согласно изобретению, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, могут применяться для лечения заболеваний или патологических состояний кожи, в особенности для лечения пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидами атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Помимо применения для лечения человека, соединения настоящего изобретения также могут применяться в ветеринарии для лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции согласно изобретению
Для применения в терапии соединения настоящего изобретения, как правило, находятся в форме фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению, необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или растворителем. Вспомогательное вещество должно быть "приемлемым" в том смысле, что оно должно быть совместимым с другими компонентами композиции и не быть токсичным для реципиента.
В форме единицы дозы соединение могут вводить один или более раз в день с соответствующими интервалами, всегда зависящими, однако, от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным медработником. Для удобства единица дозы композиции для наружного применения содержит от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 мг до 100 мг, например 0,1-50 мг, соединения изобретения. Кроме того, для удобства единица дозы композиции для наружного применения содержит от 0,01 мг до 10 г мг, предпочтительно от 0,1 мг до 1000 мг, например 1-500 мг, соединения формулы (I).
Подходящая доза соединения изобретения будет зависеть, помимо прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и других факторов, известных практикующему врачу. Соединение могут вводить перорально, парентерально или применять наружно согласно различным схемам применения, например, ежедневно или с еженедельными интервалами. Как правило, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, например, в диапазоне от 0,001 до 5 мг/кг массы тела. Кроме того, как правило, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, например, в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Соединение могут вводить в виде болюса (т.е. всю суточную доза вводят сразу) или в раздельных дозах два или более раз в день.
В контексте наружного лечения было бы более уместно указывать "единицу применения", которая обозначает унитарную, т.е. однократную дозу, которую можно вводить пациенту, с которой можно с легкостью обращаться и упаковывать, и которая при этом остается физически и химически стабильной единичной дозой, включающей активное вещество в таком качестве или его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями. "Единицу применения" можно вводить пациенту наружно при нанесении на квадратный сантиметр кожи от 0,1 мг до 50 мг и предпочтительно от 0,2 мг до 5 мг готовой рассматриваемой композиции.
Также предусматривается, что в некоторых схемах лечения могло быть эффективно введение с более длительными интервалами, например, через день, раз в неделю, или даже с более длительными интервалами.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется ознакомиться со справочником Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, в котором описаны применимые дозы указанных соединений.
Введение соединения настоящего изобретения с одним или более другими активными соединениями можно производить одновременно или последовательно.
Композиции включают, например, композиции в форме, подходящей для перорального (в том числе с замедленным или регулируемым во времени высвобождением), ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутрисуставного и внутривенного), трансдермального, глазного, наружного, кожного, назального или трансбуккального введения. Наружное применение заявленной композиции является особенно подходящим.
Композиции преимущественно могут быть предоставлены в единичной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации, например, как описано в справочнике Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Все способы включают в себя стадию смешивания действующего вещества с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции приготавливают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или их комбинациями, а затем, при необходимости, формования продукта с получением требуемой композиции.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального и трансбуккального введения, могут находиться в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, жевательная резинка или таблетки для рассасывания, причем каждая из них содержит заданное количество действующего вещества; в форме порошка, гранул или пеллетов; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано или микроэмульсии, эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле, или других дисперсных систем. Масла могут быть пищевыми маслами, такими как, но без ограничения, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают в себя синтетические или природные поверхностно-активные вещества и загустители, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот. Действующие вещества также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования действующего вещества, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем аппарате действующего вещества (веществ) в текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом и/или наполнителем, таким как, например, лактоза, глюкоза, маннит, крахмал, желатин, гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.; смазывающим веществом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.; разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий кроскармеллоза, натрий крахмалгликолят, кросповидон и т.п., или диспергирующим веществом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошка действующего вещества и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть сформированы в лиофильной сушилке из раствора лекарственной субстанции. Может быть включен подходящий наполнитель.
Композиции для ректального введения могут находиться в форме суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с низкоплавкими, растворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами, такими как масло-какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, тогда как настойки могут быть изготовлены с использованием миристилпальмитата.
Композиции, подходящие для парентерального введения, преимущественно содержат стерильный масляный или водный препарат действующих веществ, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента, например, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Кроме того, композиция может содержать сорастворитель, солюбилизирующее вещество и/или комплексообразующее вещество. Композиция предпочтительно можно быть стерилизованной, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр, добавления стерилизующего вещества в композицию, облучения композиции или нагревания композиции. Липосомные композиции, описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, также подходят для парентерального введения.
В альтернативе соединения согласно изобретению могут быть представлены в виде стерильного, твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который легко растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные композиции могут находиться в форме пластыря, трансдермального пластыря, микроигл, липосомальных систем доставки или систем доставки на основе наночастиц, или других кожных композиций, наносимых на кожу.
Композиции, подходящие для глазного введения, могут находиться в форме стерильного водного препарата действующих веществ, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные композиции или системы на основе биоразлагаемых полимеров, например, как раскрыто в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также могут применяться для представления действующего вещества для глазного введения.
Композиции, подходящие для наружного применения, такого как кожное, внутрикожное или глазное введение, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликации, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро или наноэмульсии, эмульсии типа масло в воде или вода в масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для глазного лечения могут дополнительно содержать циклодекстрин.
Для наружного применения соединение изобретения может, как правило, присутствовать в количестве от 0,001 до 20% в расчете на вес композиции, например, от 0,01% до приблизительно 10%, но также может присутствовать в количестве до приблизительно 100% композиции.
Композиции, подходящие для назального или трансбуккального введения, включают порошок, самораспыляющиеся композиции и спреи, такие как аэрозоли и распылители. Такие композиции более подробно описаны, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), стр. 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеуказанным компонентам композиции соединения согласно изобретению могут включать один или более дополнительных компонентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, краситель, поверхностно-активные вещества, загустители, вещества, улучшающие проникновение, вещества, повышающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгирующие вещества и т.п.
Когда действующее вещество вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли являются, например, легко растворимыми или малорастворимыми в воде для получения определенной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более других активных компонентов, обычно применяемых при лечении заболеваний или паталогических состояний кожи, например, выбранные из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАП), антихолинергических средств, метилксантинов, β-блокаторов, ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов JAK, других PDE, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих холестерин сыворотки, ретиноидов, солей цинка, салицилазосульфапиридина и ингибиторов кальциневрина.
Дейтерированные аналоги. Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем документе, также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Например, предполагается, что любой водород, представленный как "H" в любой из формул в настоящем документе, представляет все изотопные формы водорода, например, 1H, 2H или D, 3H. Обогащение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2H или D), может предоставить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные, например, повышенной метаболической стабильностью кожи или увеличенным, системным, клиренсом in vivo. Изменения, которые могли бы привести к снижению требуемой дозы или улучшению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы (I).
Изотопно-обогащенные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в сопровождающих Препаратах и Примерах, с помощью любого надлежащим образом изотопно-обогащенного реагента вместо необогащенного реагента, используемого ранее.
Медицинское применение изобретения
Поскольку соединения согласно изобретению обладают PDE4-ингибирующей активностью, соединения могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; острых или хронических заболеваний кожи; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, связанной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и нарушением мозгового кровообращения и т.п.; инсулин-резистентного сахарного диабета; ран; СПИДа и т.п.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении, предупреждении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении, предупреждении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, кожной атрофии, индуцированной стероидами кожной атрофии, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести атопического дерматита.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести псориаза.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести гнездной алопеции.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести угревой сыпи.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести зуда.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения рассматриваются для применения при лечении или уменьшении тяжести экземы.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения могут быть получены многими способами, известными специалистам в области синтеза. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, с применением реакций и методов, описанных ниже, вместе с методами, известными в области химии органического синтеза, или их вариантами, известными специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают способы, описанные ниже, но не ограничиваются ими. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов и материалов, используемых и подходящих для осуществляемых превращений. Кроме того, следует понимать, что в способах синтеза, описанных ниже, все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбраны так, что они являются условиями, стандартными для данной реакции, которые должны быть известны специалисту в данной области. Не все соединения, относящиеся к данному классу, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения для заместителей, которые соответствуют условиям реакции, будут очевидны для специалистов в данной области, и могут применяться альтернативные способы.
Соединения настоящего изобретения или любое промежуточное соединение могут быть очищены при необходимости с помощью стандартных методов, известных химику, специализирующемуся в области органического синтеза, например, методов, описанных в "Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Исходные соединения являются известными или доступными в продаже соединениями, или могут быть получены с помощью стандартных методов синтеза, известных специалисту в данной области.
Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 или 600 МГц. Значения химических сдвигов (δ, в м.д.) регистрировали относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00). Значение мультиплета, либо определенного дублета (д), триплета (т), квартета (к), либо (м), приведено в приближенной средней точке, если не зарегистрирован диапазон. (с) означает синглет. Применяемые органические растворители обычно были безводными. Хроматографию проводили на силикагеле Merck 60 (0,040-0,063 мм). Указанные соотношения растворителей относятся к отношениям об.:об., если не указано иное. Все спектры ЯМР регистрировали в ДМСО-d6, если не указан другой растворитель
Аналитическая СВЭЖХ/МС
Аналитическую СВЭЖХ/МС выполняли на СВЭЖХ-системе Waters Acquity и SQD МС.
Колонка: Waters Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм; система растворителей: A=10 мМ ацетат аммония в воде+0,1% HCOOH и B=ацетонитрил+0,1% HCOOH; скорость потока=1,2 мл/мин; метод (1,4 минуты): Метод линейного градиента с 5% B до 95% B за 0,9 минуты, затем 95% B 0,3 минуты. Температура колонки: 60°C.
Препаративная кислотная очистка ВЭЖХ/МС:
Препаративную ВЭЖХ/МС выполняли на системе Waters AutoPurification с масс-спектрометром Waters SQD2. Это включало три этапа: предварительный анализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного соединения.
Растворитель: A=0,1% муравьиная кислота и растворитель B=ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты.
Аналитический предварительный анализ с использованием следующего метода:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 10 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 6,5 минут, и выдержка в 95% B в течение еще 1,5 минут с получением времени удерживания соединений, обеспечивает следующие четыре разных препаративных градиентных метода:
Препаративные методы:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока=20 мл/мин (метод 8 мин)
0-3 мин: 5% B в течение 2 минут, с последующим методом линейного градиента, идущим с 5% B до 35% B за 3 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 15% B до 55% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 30% B до 70% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты, с последующим методом линейного градиента, идущим с 50% B до 100% B за 4 минуты, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,5 минуты.
Фракции собирали на основе сигналов соответствующих ионов и сигнала PDA (240-400 нм).
Метод повторного анализа фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 5 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 3 минуты, и выдержка в 95% B еще в течение 0,5 мин.
Приборы:
Система подачи образцов Waters 2767 Sample Manager
Двухканальный градиентный модуль Waters 2545
Система контроля потоков Waters SFO System Fluidics Organizer
Насос ВЭЖХ Waters 515
Матричный фотодиодный детектор Waters 2998
Детектор Waters SQDetector 2
Препаративная основная очистка ВЭЖХ/МС:
Препаративную ВЭЖХ/МС выполняли на системе Waters AutoPurification с масс-спектрометром Waters SQD2. Это включает три этапа: предварительный анализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного соединения.
Растворитель: A=50 мМ гидрокарбонат аммония и растворитель B=ацетонитрил
Аналитический предварительный анализ с использованием следующего метода:
Колонка: Waters XBridge C-18, 100 мм × 4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 10 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 6,5 минут, и выдержка в 95% B еще в течение 1,5 минут, с получением времени удерживания соединений, обеспечивает следующие четыре разных препаративных градиентных метода:
Препаративные методы:
Колонка: Waters XBridge C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока=20 мл/мин (метод 8 мин)
0-3 мин: 5% B в течение 2 минут с последующим методом линейного градиента, идущим с 5% B до 35% B за 3 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 15% B до 55% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 30% B до 70% B за 4 минуты, затем в 100% B, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,4 минуты.
7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты с последующим методом линейного градиента, идущим с 50% B до 100% B за 4 минуты, и выдержкой в 100% B еще в течение 1,5 минуты.
Фракции собирали на основе сигналов соответствующих ионов и сигнала PDA (240-400 нм).
Метод повторного анализа фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 5 мин)
Метод: Метод линейного градиента, идущий с 10% B до 95% B за 3 минуты, и выдержка в 95% B еще в течение 0,5 минуты.
Приборы:
Система подачи образцов Waters 2767 Sample Manager
Двухканальный градиентный модуль Waters 2545
Система контроля потоков Waters SFO System Fluidics Organizer
Насос ВЭЖХ Waters 515
Матричный фотодиодный детектор Waters 2998
Детектор Waters SQDetector 2
Метод ЖХМС "XE Metode 7 CM"
Проверку качества выполняли на масс-спектрометре Waters LCT Premier и системе СВЭЖХ Waters Aquity.
Колонка: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм, при 40°C.
Растворители: A=10 мМ ацетат аммония + 0,1% HCOOH, B=MeCN+0,1% HCOOH.
Поток: 0,7 мл/мин. Объем пробы 2 мкл. Диапазон УФ-детектирования 240-400 нм.
Подтверждение молекулярной массы и чистоты проводили и проверяли с помощью OpenLynx.
По всему тексту использовали следующие сокращения:
Общие методы
Соединения изобретения могут быть получены согласно следующим неограничивающим общим методам и примерам:
Схема 1
Синтез соединения общей формулы (I), где R1, R2 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 2
Синтез соединения общей формулы (II), где R1 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 3
Синтез соединения общей формулы (IIa), где R1 и R3 имеют определенные ранее значения:
Схема 4
Синтез соединения общей формулы (II), где R1 является водородом или метилом, и R3 имеет определенные ранее значения:
Схема 5
Синтез соединения общей формулы (IIa), где R1 является водородом или метилом, а R3 имеет определенные ранее значения:
ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕРЫ
Получение 1
2-Хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 001)
DIPEA (33,6 мл, 193 ммоли) и тетрагидропиран-4-амин (11,7 г, 116 ммоль) добавляли к суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (20,0 г, 96,6 ммоль) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (600 мл). Затем суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Осадок отфильтровывали, два раза промывали водой (2×100 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (2×20 мл). Твердый материал сушили при пониженном давлении, после чего повторно растворяли в теплом растворе толуола:ДХМ (2:1) (300 мл). Смесь упаривали до приблизительно 100 мл и оставляли на 1 час при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали толуолом (20 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,21-3,99 (м, 1H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,46-3,33 (м, 4H), 3,14 (тд, J=8,2, 1,1 Гц, 2H), 1,81-1,68 (м, 2H), 1,67-1,48 (м, 2H).
Получение 2
2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002)
2-Хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (3,36 г, 12,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (12,4 мл). Добавляли перекись водорода (30% водный раствор, 6,18 мл, 60,5 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (5 мл) и четыре раза экстрагировали ДХМ (4×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный твердый материал суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердый материал затем отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили. Указанное в заголовке соединение получали в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,35-4,11 (м, 1H), 3,97-3,79 (м, 2H), 3,59 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,48-3,22 (м, 3H), 3,21-2,94 (м, 2H), 1,84-1,54 (м, 4H).
Получение 3
(5R)-2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002a)
Пробирку, содержащую суспензию 2-хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (20,11 г, 74,00 ммоль), (S)(-)-1,1'-бинафтола (2,12 г, 7,40 ммоль), тетраизопропилата титана (1,1 мл, 3,7 ммоль) и воды (1,33 мл, 74,00 ммоль) в ДХМ (111 мл), продували аргоном и закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем охлаждали в водяной бане, после чего добавляли пероксид трет-бутила (70% водный раствор, 11,1 мл, 81,4 ммоль). Через 30 минут при комнатной температуре смесь выпаривали в вакууме, растворяли в горячем (50°C) MeOH (750 мл), отфильтровывали два раза через слой целлита и упаривали до приблизительно 200 мл. Наблюдали образование осадка. Добавляли EtOH (200 мл). Смесь упаривали в вакууме до приблизительно 200 мл и оставляли на 1 час. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, два раза промывали EtOH (2×25 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,30-4,13 (м, 1H), 3,94-3,81 (м, 2H), 3,66-3,51 (м, 1H), 3,45-3,32 (м, 3H), 3,22-2,97 (м, 2H), 1,82-1,55 (м, 4H).
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ: эи >98%.
Абсолютная конфигурация была определена на основе рентгеноструктурного анализа.
Получение 4
(5S)-2-Хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 002b)
Пробирку, содержащую суспензию 2-хлор-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (559 мг, 2,06 ммоль), (R)(+)-1,1'-бинафтола (59,0 мг, 0,206 ммоль), тетраизопропилата титана (0,030 мл, 0,103 ммоль) и воды (0,0371 мл, 2,06 ммоль) в ДХМ (3,1 мл), продували аргоном и закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охлаждали в водяной бане, после чего добавляли пероксид трет-бутила (70% водный раствор, 0,310 мл, 2,26 ммоль). Через 45 минут при комнатной температуре добавляли дополнительное количество пероксида трет-бутила (70% водный раствор, 0,0434 мл, 0,452 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме, суспендировали в EtOH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество отфильтровывали, два раза промывали EtOH (2×1 мл) и сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,22 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,59 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,45-3,25 (м, 3H), 3,21-2,98 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 4H).
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ: эи >98%.
Получение 5
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a)
Смесь (5R)-2-хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,00 г, 3,48 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (495 мг, 4,52 ммоль) и DIPEA (1,21 мл, 6,95 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали MeCN (6 мл). Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,71-5,59 (м, 1H), 4,57-4,45 (м, 1H), 4,25-4,11 (м, 3H), 3,93-3,83 (м, 2H), 3,79-3,71 (м, 2H), 3,43-3,33 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,19 (дт, J=13,6, 8,6 Гц, 1H), 2,93 (ддд, J=17,1, 8,3, 1,6 Гц, 1H), 2,87 (ддд, J=13,6, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 1,82-1,71 (м, 2H), 1,67-1,54 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,49 минуты.
Детектированная масса "M+1": 325,13.
Пример 1
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a)
Смесь 1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (50 мг, 0,154 ммоль), 4-изотиазолкарбоновой кислоты (29,9 мг, 0,231 ммоль), DMAP (3,8 мг, 0,031 ммоль) и EDAC (44,3 мг, 0,231 ммоль) в ДХМ (2 мл) встряхивали в закрытом флаконе при 50°C в течение 1 часа. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 9,36 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,52 (тт, J=6,6, 4,1 Гц, 1H), 4,58 (ддд, J=10,7, 6,6, 1,4 Гц, 2H), 4,39-4,17 (м, 3H), 4,08-3,94 (м, 2H), 3,66 (дт, J=17,2, 7,8 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,40 (дт, J=13,5, 8,1 Гц, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,71 (дтд, J=12,9, 11,5, 4,5 Гц, 1H), 1,62 (дтд, J=13,0, 11,5, 4,6 Гц, 1H)
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,81 минуты.
Детектированная масса "M+1": 436,10.
Пример 2
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a)
Суспензию 1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (467 мг, 1,44 ммоль), 4-тиазолкарбоновой кислоты (242 мг, 1,87 ммоль), DMAP (17,6 мг, 0,144 ммоль) и EDAC (304 мг, 1,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивали в закрытом флаконе при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем в течение 5 минут при 50°C. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,47 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,53-4,40 (м, 2H), 4,25-4,14 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 2H), 3,92-3,83 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 3H), 3,22 (дт, J=13,6, 8,5 Гц, 1H), 2,97 (ддд, J=17,1, 8,3, 1,6 Гц, 1H), 2,93-2,86 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,71 минуты.
Детектированная масса "M+1": 436,11.
Получение 6
2-Хлор-N-метил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 006)
К суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (545 мг, 2,50 ммоль) в этаноле (2,50 мл) добавляли DIPEA (0,640 мл, 3,75 ммоль) и N-метилтетрагидропиран-4-амин (403 мг, 3,50 ммоль). Бледно-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего нагревали до 50°C в течение 1,5 часов, а затем оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Смесь выпаривали в вакууме. Добавляли водный раствор хлорида натрия (15 мл) и два раза экстрагировали смесь EtOAc (2×15 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 4,59-4,43 (м, 1H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,57-3,43 (м, 2H), 3,30-3,16 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 2,02-1,81 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H).
Получение 7
2-Хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 007)
2-Хлор-N-метил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 0,700 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,0 мл). Добавляли пероксид водорода (50% водный раствор, 0,0472 мл, 0,770 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли NaI (0,5 мг, 0,003 ммоль) для удаления избытка пероксида водорода, после чего реакционную смесь выпаривали досуха. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4,99-4,69 (м, 1H), 4,11-3,89 (м, 2H), 3,73-3,56 (м, 1H), 3,49-3,06 (м, 8H), 2,00-1,79 (м, 2H), 1,63 (т, J=15,0 Гц, 2H).
Получение 8
(5R)-2-Хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 007a)
Суспензию (5R)-2-хлор-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (26,5 г, 90,2 ммоль) в MeCN (280 мл) под атмосферой аргона охлаждали в ледяной бане. Добавляли воду (2,80 мл, 153 ммоль), Cs2CO3 (50,0 г, 153 ммоль) и метилиодид (50,7 мл, 812 ммоль). Ледяную баню убирали и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт вливали в насыщ. водный р-р хлорида аммония (280 мл) и экстрагировали EtOAc (3×450 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (280 мл) и сушили над сульфатом натрия. Колоночная хроматография (этилацетат/гептан 1:3, Rf=0,25) давала твердое вещество, к которому добавляли смесь 1:1 EtOAc/диизопропилового эфира (50 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, и последующая фильтрация и промывки смесью 1:1 EtOAc/диизопропилового эфира давали указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 5,11-4,91 (м, 2H), 4,54 (с, 3H), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,75 (ддд, J=18,0, 8,7, 7,6 Гц, 1H), 3,57 (тд, J=11,9, 2,1 Гц, 2H), 3,51-3,36 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,11-1,91 (м, 2H), 1,72 (т, J=14,2 Гц, 2H).
Получение 9
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008)
DIPEA (2,89 мл, 16,6 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (399 мг, 3,65 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,00 г, 3,31 ммоль) в ДМФА (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,68 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,93-4,73 (м, 1H), 4,59-4,48 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 2H), 3,96 (дт, J=10,2, 4,5 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,5 Гц, 2H), 3,48-3,34 (м, 3H), 3,22-3,16 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 3,07-2,93 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,59-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,57 минуты.
Детектированная масса "M+1": 339,14.
Получение 10
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a)
Смесь (5R)-2-хлор-N-метил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (4,00 г, 13,3 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (1,89 г, 17,2 ммоль) и Cs2CO3 (5,61 г, 17,2 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь фильтровали и затем выпаривали в вакууме. Остаток собирали в ДХМ (50 мл). Осадок отфильтровывали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография (MeOH/этилацетат 1:10, Rf=0,28) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,68 (с, 1H), 4,94-4,73 (м, 1H), 4,59-4,46 (м, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 4,00-3,91 (м, 2H), 3,76 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 2H), 3,49-3,35 (м, 3H), 3,23-3,11 (м, 4H), 3,04-2,94 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,60-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,57 минуты.
Детектированная масса "M+1": 339,14.
Пример 3
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009)
К раствору 1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (3,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль), DMAP (3,4 мг в 0,1 мл ДХЭ, 28 мкмоль) и EDAC (5,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,53-5,44 (м, 1H), 4,93-4,79 (м, 1H), 4,48 (дд, J=10,4, 6,7 Гц, 2H), 4,16 (дд, J=10,7, 3,8 Гц, 2H), 4,01-3,93 (м, 2H), 3,53-3,45 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 3,10-2,97 (м, 2H), 1,92-1,79 (м, 2H), 1,69-1,54 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,88 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 4
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a)
К раствору 1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (2,5 г, 7,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли 4-изотиазолкарбоновую кислоту (1,2 г, 9,6 ммоль), DMAP (90 мг, 0,74 ммоль) и EDAC (1,8 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент ДХМ/MeOH 20:1→10:1 (Rf=0,47 (MeOH/ДХМ 1:10))) и затем два раза перекристаллизовывали из н-бутилацетата. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного кристаллического вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 5,59-5,38 (м, 1H), 4,94-4,75 (м, 1H), 4,47 (дд, J=10,4, 6,6 Гц, 2H), 4,21-4,05 (м, 2H), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,56-3,33 (м, 3H), 3,27-3,13 (м, 4H), 3,10-2,93 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,71-1,48 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,89 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 5
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010)
К раствору 1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (3,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль), DMAP (3,4 мг в 0,1 мл ДХЭ, 28 мкмоль) и EDAC (5,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 28 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,49 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,97-4,70 (м, 1H), 4,58-4,43 (м, 2H), 4,22-4,10 (м, 2H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 2H), 3,26-3,21 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,09 (дд, J=17,4, 8,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=13,6, 7,1 Гц, 1H), 1,94-1,79 (м, 2H), 1,69-1,52 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,77 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,12.
Пример 6
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a)
К раствору 1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 15 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли 4-тиазолкарбоновую кислоту (2,5 мг, 19 мкмоль), DMAP (0,18 мг, 15 мкмоль) и EDAC (3,7 мг, 19 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,49 (тт, J=6,5, 3,9 Гц, 1H), 4,95-4,75 (м, 1H), 4,48 (дд, 2H), 4,11 (дд, J=10,6, 3,8 Гц, 2H), 4,02-3,89 (м, 2H), 3,52-3,35 (м, 3H), 3,24-3,19 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,08-2,97 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,64 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,60-1,53 (м, 1H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,78 минуты.
Детектированная масса "M+1": 450,13.
Получение 11
N-Этилтетрагидропиран-4-амин (Соединение 011)
Смесь тетрагидропиран-4-она (500 мг, 4,99 ммоль), хлорида этиламмония (1,22 г, 15,0 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (1,59 г, 7,49 ммоль) и уксусной кислоты (0,43 мл, 7,49 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали водную фазу 4 раза ДХМ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,81 (ддд, J=11,7, 4,1, 2,8 Гц, 2H), 3,27 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 2H), 2,61-2,52 (м, 3H), 1,75-1,70 (м, 2H), 1,25-1,16 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Получение 12
2-Хлор-N-этил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 012)
Смесь 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (70 мг, 0,34 ммоль), DIPEA (0,41 мл, 2,4 ммоль) и N-этилтетрагидропиран-4-амина (52 мг, 0,41 ммоль) в ДМСО (3 мл) встряхивали в закрытом флаконе при 80°C в течение 4 дней. Добавляли 0,5 М водную HCl (30 мл) и экстрагировали смесь три раза EtOAc (3×30 мл). Органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 13
2-Хлор-N-этил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 013)
2-Хлор-N-этил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл). Добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 0,084 мл, 0,32 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего выпаривали досуха. К неочищенной смеси добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водную фазу пять раз ДХМ (5×5 мл). Органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало желтое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 14
1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 014)
DIPEA (0,27 мл, 1,5 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (22 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-этил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (48 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (уксусная кислота) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,67 (шс, 1H), 4,82-4,65 (м, 1H), 4,57-4,44 (м, 1H), 4,21 (дд, J=9,5, 6,6 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=10,4, 4,8 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,4 Гц, 2H), 3,71-3,53 (м, 2H), 3,52-3,38 (м, 3H), 3,25-3,12 (м, 1H), 3,06-2,92 (м, 2H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,75 (шд, 1H), 1,63 (шд, 1H), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,63 минуты.
Детектированная масса "M+1": 353,16.
Пример 7
[1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 015)
К раствору 1-[4-[этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (2,7 мг в 0,2 мл ДХЭ, 21 мкмоль), DMAP (0,52 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,3 мкмоль) и EDAC (4,1 мг в 0,1 мл ДХЭ, 21 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 20 минут, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,52-5,45 (м, 1H), 4,84-4,68 (м, 1H), 4,53-4,40 (м, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,97 (тд, J=11,2, 4,3 Гц, 2H), 3,71-3,56 (м, 2H), 3,51-3,43 (м, 1H), 3,43-3,34 (м, 2H), 3,25-3,18 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,62 (д, 1H), 1,19 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,95 минуты.
Детектированная масса "M+1": 464,15.
Пример 8
[1-[4-[Этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 016)
К раствору 1-[4-[этил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (2,7 мг в 0,2 мл ДХЭ, 21 мкмоль), DMAP (0,52 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,3 мкмоль) и EDAC (4,1 мг в 0,1 мл ДХЭ, 21 мкмоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 20 минут, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,53-5,45 (м, 1H), 4,85-4,69 (м, 1H), 4,47 (дд, J=10,4, 6,4 Гц, 2H), 4,11 (дд, 2H), 3,97 (тд, J=11,2, 4,2 Гц, 2H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,25-3,18 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,63 (д, 1H), 1,19 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,83 минуты.
Детектированная масса "M+1": 464,15.
Получение 15
N-Пропилтетрагидропиран-4-амин (Соединение 017)
Смесь тетрагидропиран-4-она (500 мг, 4,99 ммоль), хлорида н-пропиламмония (1,43 г, 15,0 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (1,59 г, 7,49 ммоль) и уксусной кислоты (0,43 мл, 7,49 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали водную фазу 4 раза ДХМ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало коричневое масло.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,81 (дт, J=11,6, 3,9 Гц, 2H), 3,27 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 2H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,47 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,75-1,69 (м, 2H), 1,39 (г, J=7,4 Гц, 2H), 1,25-1,16 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Получение 16
2-Хлор-N-пропил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (Соединение 018)
К суспензии 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (100 мг, 0,483 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли DIPEA (0,59 мл, 3,4 ммоль) и N-пропилтетрагидропиран-4-амин (83 мг, 0,58 ммоль). Бледно-желтую суспензию встряхивали в течение 4 часов при 80°C, а затем при 60°C в течение 12 дней. Добавляли водную HCl (0,5 М, 30 мл) и экстрагировали смесь три раза EtOAc (3×30 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Лиофилизация давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 17
2-Хлор-N-пропил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 019)
2-Хлор-N-пропил-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидро-тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин (105 мг, 0,335 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,0 мл). Добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 0,17 мл, 0,335 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего выпаривали досуха. К неочищенной смеси добавляли водный NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали водную фазу три раза ДХМ (3×15 мл). Органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало прозрачное желтое масло, которое использовали без последующей очистки в следующей стадии.
Получение 18
1-[4-[Пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 020)
DIPEA (0,185 мл, 1,06 ммоль) и гидрохлорид азетидин-3-ола (30,2 мг, 0,276 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-пропил-5-оксидо-N-тетрагидропиран-4-ил-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (70 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,33-5,44 (шс, 1H), 4,81-4,61 (м, 1H), 4,57-4,46 (м, 1H), 4,21 (дд, J=9,4, 6,6 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=10,5, 4,8 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,7, 4,4 Гц, 2H), 3,52-3,30 (м, 2H), 3,29-2,74 (м, 5H), 1,97-1,78 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,67-1,52 (м, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H)
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,71 минуты.
Детектированная масса "M+1": 367,18.
Пример 9
[1-[4-[Пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 021)
К раствору 1-[4-[пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (5,0 мг, 14 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-изотиазолкарбоновой кислоты (2,6 мг в 0,2 мл ДХЭ, 20 мкмоль), DMAP (0,5 мг в 0,1 мл ДХЭ, 4,1 мкмоль) и EDAC (3,9 мг в 0,2 мл ДХЭ, 20 мкмоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,81 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 5,49 (тт, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,88-4,65 (м, 1H), 4,54-4,39 (м, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,96 (тд, J=11,3, 4,3 Гц, 2H), 3,54-3,35 (м, 5H), 3,25-3,16 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,74 (д, 1H), 1,65-1,54 (м, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 2,03 минуты.
Детектированная масса "M+1": 478,15.
Пример 10
[1-[4-[Пропил (тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 022)
К раствору 1-[4-[пропил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ола (12 мг, 33 мкмоль) в ДХЭ (0,2 мл) добавляли растворы 4-тиазолкарбоновой кислоты (6,3 мг в 0,2 мл ДХЭ, 49 мкмоль), DMAP (1,2 мг в 0,1 мл ДХЭ, 9,8 мкмоль) и EDAC (9,4 мг в 0,2 мл ДХЭ, 49 мкмоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего выпаривали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,52-5,45 (м, 1H), 4,81-4,68 (м, 1H), 4,52-4,42 (м, 2H), 4,10 (дд, 2H), 3,96 (тд, J=11,3, 4,3 Гц, 2H), 3,54-3,35 (м, 5H), 3,24-3,18 (м, 1H), 3,07-2,98 (м, 2H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,74 (д, 1H), 1,67-1,54 (м, 3H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,91 минуты.
Детектированная масса "M+1": 478,16.
Анализ PDE4
Каталитический домен PDE4D человека (UniProt Q08499 [S380-L740]) инкубировали со смесью немеченого цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и цАМФ, конъюгированного с флуоресцеин-амидитом (FAM), и титровали тестируемое или референсное соединение. После короткого инкубирования ферментативную реакцию останавливали добавлением связывающего буфера, содержащего наночастицы с иммобилизированными ионами трехвалентного металла, способными связывать: 1) фосфогруппы АТФ и 2) донорные флуорофоры тербия (Tb). Последующее возбуждение Tb донора вызывало FRET с временным разрешением с соседними акцепторными молекулами FAM, приводящий к излучению света. В присутствии ингибитора PDE4 образование АТФ было уменьшено, приведя к более слабому сигналу флуоресценции. Фосфодиэфир цАМФ не связывается с детектирующей системой.
Результаты выражали в значениях IC50 (нМ), вычисленным из кривых ингибирования, где сигнал TR-FRET нормализовали по интенсивности флуоресценции Tb и отрицательному (растворитель ДМСО) и положительному (10 мкМ референсного соединения ингибитора PDE4) контролю.
Диапазоны IC50 PDE4:
* указывает, что значения IC50>500 нМ
** указывает, что значения IC50>100 и <500 нМ
*** указывает, что значения IC50 <100 нМ
Высвобождение ФНО-α
Человеческие мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из свежевыделенных лейкотромбоцитарных пленок путем центрифугирования в градиенте плотности с помощью пробирок с Lymphoprep (Medinor). Замороженные МКПК промывали в бессывороточном буфере для анализа (RPMI1640 с 25 мМ HEPES, 1% пен/стреп, 200 мМ L-глютамина, 0,5% человеческого сывороточного альбумина) и подсчитывали живые клетки. К клеткам добавляли липолисахарид (1 мкг/мл; SIGMA), затем переносили в 384-луночные планшеты для культур тканей (5×105 к/мл), содержащий титрованные тестируемые соединения. Клетки инкубировали в течение 18 часов при 37°C в бессывороточном буфере для анализа и с помощью AlphaLISA количественно определяли уровень ФНО-альфа в супернатанте (PerkinElmer) путем измерения интенсивности флуоресценции при 615 нм.
Результаты выражены как значения IC50, вычисленные из кривых ингибирования с использованием в качестве контроля секреции в стимулированных ЛПС лунках и секреции в клетках, инкубированных с 10 мкМ референсного соединения-ингибитора PDE4.
Диапазоны ФНО-α IC50:
* указывает, что значения IC50 >500 нМ
** указывает, что значения IC50 >100 и <500 нМ
*** указывает, что значения IC50 <100 нМ.
Результаты показаны в Таблице 1 ниже.
Таблица 1
Диапазон IC50
Диапазон IC50
Общая методика: этерификация
Спирт (15 мкмоль) растворяли в ДХЭ (0,2 мл). Добавляли раствор кислоты (2 экв.) в ДХЭ (0,2 мл) и раствор DMAP (2 экв.) в ДХЭ (0,1 мл). К полученной смеси добавляли EDAC (2 экв.). Смесь встряхивали при 50°C в течение 1 часа, после чего выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДМФА (0,3 мл) и подвергали препаративной очистке с помощью ЖХМС, получив сложный эфир.
Примеры 11 и 12, показанные в Таблице 2, получали в реакции Соединения 003a, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 2
Примеры 13-62, показанные в Таблице 3, получали в реакции Соединения 008, как описано в Общей методике (за исключением того, что смесь встряхивали при 40°C в течение ночи вместо 50°C в течение 1 часа), с соответствующей кислотой:
Таблица 3
Примеры 63 и 64, показанные в Таблице 4, получали в реакции Соединения 008a, как описано в Примере 4, с соответствующей кислотой вместо 4-изотиазолкарбоновой кислоты:
Таблица 4
Получение 19
2-Хлор-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено-[3,2-d]пиримидин-4-амин
(Соединение 076)
К раствору 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (2,50 г, 12 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли DIPEA (4,2 мл, 24 ммоль) и добавляли 6-оксаспиро[3.3]гептан-2-амин (2,00 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали полученную суспензию в течение 30 минут с последующей фильтрацией и промывкой водой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,26 (г, J=8,1 Гц, 1H), 3,39-3,31 (м, 2H), 3,17-3,08 (м, 2H), 2,62-2,53 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 2H).
Получение 20
2-Хлор-5-оксидо-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амин (Соединение 077)
К суспензии 2-хлор-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-амина (2,06 г, 7,26 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли пероксид водорода (27,5%) (0,816 мл, 7,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли дополнительное количество пероксида водорода (27,5%) (0,0445 мл, 1,45 ммоль) и перемешивали смесь еще час, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы выпаривали в вакууме и полученное желтое масло кристаллизовали из МТБЭ. Фильтрация и промывка МТБЭ давали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,55-4,46 (м, 2H), 4,46-4,30 (м, 1H), 3,58 (дт, J=17,5, 7,7 Гц, 1H), 3,39 (дт, J=13,8, 8,0 Гц, 1H), 3,21-3,09 (м, 1H), 3,09-2,96 (м, 1H), 2,68-2,54 (м, 2H), 2,40-2,23 (м, 2H).
Получение 21
1-[4-(6-Оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 078)
К раствору 2-хлор-5-оксидо-N-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-амина (1,20 г, 4,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (460 мг, 4,20 ммоль) и DIPEA (2,1 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и доводили pH раствора до 5 уксусной кислотой. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,81 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,65 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,57-4,42 (м, 3H), 4,34-4,14 (м, 3H), 3,74 (дд, J=9,7, 4,3 Гц, 2H), 3,40 (дд, J=17,1, 8,3 Гц, 1H), 3,19 (дт, J=13,5, 8,3 Гц, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,64-2,52 (м, 2H), 2,37-2,22 (м, 2H).
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,51 минуты.
Детектированная масса "M+1": 337,13.
Примеры 65-67, показанные в Таблице 5, получали в реакции Соединения 078, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 5
Примеры 68 и 69 в Таблице 6 получали при разделении двух энантиомеров рацемата [1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилата с помощью хиральной СФХ.
Таблица 6
Примеры 70 и 71 в Таблице 7 получали при разделении двух энантиомеров рацемата [1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилата с помощью хиральной СФХ.
Таблица 7
Получение 22
1-[(3S)-3-[(2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 082)
К раствору 1-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]этанон трифторуксусной кислоты (5,26 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли DIPEA (25 мл, 143 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и три раза экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,85-4,63 (м, 1H), 4,48 (т, J=7,0 Гц, 1H), 3,97-3,78 (м, 1H), 3,76-3,52 (м, 2H), 3,50-3,20 (м, 4H), 2,47-2,19 (м, 1H), 2,16-1,81 (м, 4H), 1,50-1,36 (м, 1H).
Получение 23
1-[(3S)-3-[(2-Хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 083)
Пероксид водорода (27,5%) (1,67 мл, 13,5 ммоль) добавляли к смеси 1-[(3S)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (2,68 г, 8,97 ммоль) в уксусной кислоте (9,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Выпаривание объединенных органических фаз давало указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,88 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,86-4,46 (м, 1H), 3,83-3,24 (м, 4H), 3,24-2,99 (м, 2H), 2,30-1,96 (м, 2H), 1,96-1,89 (м, 5H)
Получение 24
1-[(3S)-3-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 084)
К раствору 1-[(3S)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (20 мг, 64 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,47 минуты.
Детектированная масса "M+1": 352,14
Примеры 72-74, показанные в Таблице 8, получали в реакции Соединения 084, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 8
Получение 25
1-[(3R)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 088)
К раствору 1-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]этанон трифторуксусной кислоты (5,26 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли DIPEA (25 мл, 143 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и три раза экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание досуха давало указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,86-4,63 (м, 1H), 4,53 (дд, J=12,9, 6,8 Гц, 1H), 3,98-3,78 (м, 1H), 3,75-3,53 (м, 2H), 3,52-3,20 (м, 4H), 2,47-2,20 (м, 1H), 2,17-1,82 (м, 4H), 1,62 (с, 1H).
Получение 26
1-[(3R)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 089)
Пероксид водорода (27,5%) (1,26 мл, 10,2 ммоль) добавляли к смеси 1-[(3R)-3-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (2,03 г, 6,79 ммоль) в уксусной кислоте (6,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл) и два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Выпаривание объединенных органических фаз давало указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,88 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,81-4,46 (м, 1H), 3,87-3,25 (м, 4H), 3,24-2,99 (м, 2H), 2,33-1,95 (м, 2H), 1,95-1,88 (м, 5H).
Получение 27
1-[(3R)-3-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]пирролидин-1-ил]этанон (Соединение 090)
К раствору 1-[(3R)-3-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено-[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]пирролидин-1-ил]этанона (20 мг, 64 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Пример 75, показанный в Таблице 9, получали в реакции Соединения 090, как описано в Общей методике, с тетрагидропиран-4-карбоновой кислотой:
Таблица 9
Получение 28
1-[4-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 092)
К раствору 1-(4-амино-1-пиперидил)этанона (3,09 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли DIPEA (5,05 мл, 29,0 ммоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин (3,00 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Фильтрация и последующие промывки водой (2×10 мл) и МТБЭ:гептаном (3:1) (2×5 мл) давали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,66-4,51 (м, 1H), 4,38-4,18 (м, 2H), 3,89-3,76 (м, 1H), 3,49-3,37 (м, 2H), 3,33-3,16 (м, 3H), 2,86-2,72 (м, 1H), 2,23-1,98 (м, 5H), 1,51-1,28 (м, 2H).
Получение 29
1-[4-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 093)
Пероксид водорода (27,5%) (2,04 мл, 16,5 ммоль) добавляли к смеси 1-[4-[(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанона (3,44 г, 11,0 ммоль) в уксусной кислоте (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (20 мл), два раза экстрагировали ДХМ (2×30 мл) и выпаривали досуха. Кристаллизация из МТБЭ давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического порошка.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,48-4,14 (м, 2H), 3,85 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,57 (дт, 1H), 3,39 (дт, J=14,0, 8,2 Гц, 2H), 3,23-2,96 (м, 3H), 2,70-2,55 (м, 1H), 2,01 (д, J=1,7 Гц, 3H), 1,93-1,69 (м, 2H), 1,68-1,33 (м, 1H).
Получение 30
1-[4-[[2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил]амино]-1-пиперидил]этанон (Соединение 094)
К раствору 1-[4-[(2-хлор-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-4-ил)амино]-1-пиперидил]этанона (20 мг, 61 мкмоль) в ДМФА (0,4 мл) добавляли раствор гидрохлорида азетидин-3-ола (21,4 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,32 ммоль). Смесь встряхивали при 40°C в течение ночи. Очистка с помощью препаративной ЖХМС давала указанное в заголовке соединение.
Время удерживания ВЭЖХ (XE Metode 7 CM): 1,49 минуты.
Детектированная масса "M+1": 366,16
Примеры 76 и 77, показанные в Таблице 10, получали в реакции Соединения 094, как описано в Общей методике, с соответствующей кислотой:
Таблица 10
ПУНКТЫ
С учетом описания авторы настоящего изобретения представили, в частности, следующее:
Пункт 1. Соединение общей формулы (I):
(I)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 2. Соединение согласно пункту 1, где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанный гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, - SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Rx является (C1-C4)алкилом; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 3. Соединение согласно пункту 1 или 2, где R1 является водородом.
Пункт 4. Соединение согласно пункту 1 или 2, где R1 является (C1-C4)алкилом.
Пункт 5. Соединение согласно пункту 4, где R1 является метилом.
Пункт 6. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или метилом, и R2 является тетрагидропиранилом.
Пункт 7. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является оксаспирогептанилом.
Пункт 8. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4.
Пункт 9. Соединение согласно пункту 7, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 10. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4.
Пункт 11. Соединение согласно пункту 10, где R1 является водородом или метилом, и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 12. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила.
Пункт 13. Соединение согласно пункту 12, где R3 является (4-6)членным гетероциклоалкилом, например, тетрагидропиранилом.
Пункт 14. Соединение согласно пункту 12, где R3 является (5-6)членным гетероарилом, например, изотиазолилом, тиазолилом.
Пункт 15. Соединение согласно пункту 14, где R3 является 4-изотиазолилом, 4-тиазолилом.
Пункт 16. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, 8-15, где R4 является -C(O)(C1-C4)алкилом.
Пункт 17. Соединение согласно пункту 16, где R4 является -C(O)-метилом.
Пункт 18. Соединение согласно любому из пунктов 1-5, 8-15, где R4 является -C(O)O(C1-C4)алкилом.
Пункт 19. Соединение согласно любому из пунктов 1-15, где R4 представляет собой -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 20. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 21. Соединение согласно пункту 20, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 22. Соединение согласно пункту 21, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанный пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 23. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 24. Соединение согласно пункту 23, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 25. Соединение согласно пункту 24, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 26. Соединение согласно пункту 25, где R1 является водородом; и R2 является оксаспирогептанилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 27. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и - (C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 28. Соединение согласно пункту 27, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, где указанный пирролидинил необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 29. Соединение согласно пункту 28, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пирролидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 30. Соединение согласно пункту 29, где R1 является водородом; и R2 является пирролидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 31. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-19, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 32. Соединение согласно пункту 31, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен R4; и R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила и -C(O)O(C1-C4)алкила; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 33. Соединение согласно пункту 32, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R2 является пиперидинилом, который необязательно замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 34. Соединение согласно пункту 33, где R1 является водородом; и R2 является пиперидинилом, который замещен -C(O)(C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 35. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов общей формулы (II):
(II)
где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 36. Соединение согласно пункту 35, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 37. Соединение согласно пункту 36, где R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 38. Соединение согласно пункту 37, где R1 является водородом; и R3 выбран из группы, состоящей из циклопентила, тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
Пункт 39. Соединение согласно пункту 37, где R1 является метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, изотиазолила и тиазолила.
Пункт 40. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, где S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в R-конфигурации.
Пункт 41. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов 1-39, где S* представляет собой хиральный атом серы, находящийся в S-конфигурации.
Пункт 42. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов общей формулы (IIa):
(IIa)
где
R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)членного гетероарила, арила и (C1-C4)алкиларила; где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 43. Соединение согласно пункту 42, где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)членного гетероарила и арила, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и R5 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)(C1-C6)алкила, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb; и Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила; и Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами.
Пункт 44. Соединение согласно пункту 43, где R1 является водородом или метилом; и R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
Пункт 45. Соединение согласно пункту 44, где R1 является водородом или метилом; и R3 является (5-6)членным гетероарилом.
Пункт 46. Соединение согласно пункту 45, где R1 является водородом; и R3 является изотиазолилом или тиазолилом.
Пункт 47. Соединение согласно пункту 45, где R1 является метилом; и R3 является изотиазолилом или тиазолилом.
Пункт 48. Соединение согласно любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 49. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a).
Пункт 50. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a).
Пункт 51. Соединение, которое представляет собой
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009).
Пункт 52. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a).
Пункт 53. Соединение, которое представляет собой
[1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010).
Пункт 54. Соединение, которое представляет собой
[1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a).
Пункт 55. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-циклопентанкарбоксилат
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 56. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилата
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]пиперидин-1,4-дикарбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 57. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 58. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 59. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 60. Соединение согласно любому из пунктов 1-47, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат или сольват.
Пункт 61. Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно любому из пунктов 1-60 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
Пункт 62. Фармацевтическая композиция согласно пункту 61, дополнительно включающая одно или более других терапевтически активных соединений.
Пункт 63. Применение соединения согласно любому из пунктов 1-60 для получения фармацевтической композиции.
Пункт 64. Применение соединения согласно пункту 63 для получения фармацевтической композиции для лечения или уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
Пункт 65. Применение согласно пункту 64, где заболевание, нарушение или состояние является заболеваниями или патологическими состояниями кожи.
Пункт 66. Применение согласно пункту 65, где заболевание, нарушение или состояние является пролиферативными и воспалительными заболеваниями кожи, дерматитом, атопическим дерматитом, себорейным дерматитом, контактным дерматитом, псориазом, раком, эпидермальным воспалением, алопецией, гнездной алопецией, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофией кожи, старением кожи, фотостарением кожи, угревой сыпью, крапивницей, зудом и экземой.
Пункт 67. Соединение согласно любому из пунктов 1-60 для применения в качестве лекарственного средства.
Пункт 68. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
Пункт 69. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
Пункт 70. Соединение согласно пункту 67 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 71. Способ лечения или облегчения заболевания или нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из пунктов 1-60.
Пункт 72. Способ лечения или уменьшения тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, включающий введение лицу, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний эффективного количества одного или более соединений согласно любому из пунктов 1-60, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Пункт 73. Способ согласно пункту 72, где заболевание или патологическое состояние кожи выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 74. Промежуточное соединение общей формулы (III):
(III)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 выбран из группы, состоящей из -C(O)(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкила, -C(O)O(C1-C6)алкила, -C(O)NRaRb и -(C1-C4)алкил-C(O)NRaRb; и
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать (4-6)членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C1-C4)алкилами; и
S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, гидраты и сольваты.
Пункт 75. Промежуточное соединение согласно пункту 74, выбранное из группы, состоящей из следующего:
1-[(5R)-5-Оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 003a),
1-[4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008),
1-[(5R)-4-[Метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ол (Соединение 008a), и
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, смесь энантиомеров, гидрат и сольват.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛОАЗЕПИН-8-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ | 2016 |
|
RU2764273C2 |
| НОВЫЕ АЗАХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2018 |
|
RU2773290C2 |
| ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕТИНОЛ-СВЯЗАННОГО ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА | 2017 |
|
RU2771280C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛОАЗЕПИН-4-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ | 2017 |
|
RU2768746C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2658919C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2687093C1 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2824349C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3,5-ДИОНА | 2014 |
|
RU2662832C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ АМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2823875C1 |
| НОВЫЕ АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ ХИНОЛИН-3-КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2017 |
|
RU2772283C2 |
Настоящее изобретение относится к новым замещенным дигидротиенопиримидинам, а именно к соединению общей формулы (I), где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4, где R4 представляет собой -C(O)(C1-C4)алкил; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)-членного гетероарила, фенила и (C1-C4)алкилфенила, где указанный (4-6)-членный гетероциклоалкил включает 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2, где указанный (5-6)-членный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5, где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(С1-С4)алкила, Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (5-6)членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2; и где S* представляет собой хиральный атом серы; и его фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, смеси энантиомеров, диастереомерам и смеси диастереомеров. Также предложены фармацевтическая композиция, применение указанного соединения для получения фармацевтической композиции, способы лечения. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы и могут применяться в качестве терапевтических средств при лечении заболеваний и состояний, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 10 табл., 77 пр.
(I)
1. Соединение общей формулы (I)
(I)
где R1 является водородом или (C1-C4)алкилом; и
где R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, оксаспирогептанила, пирролидинила и пиперидинила; где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; и
где R4 представляет собой -C(O)(C1-C4)алкил; и
где R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C4)алкил(C3-C6)циклоалкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C4)алкилокси, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (C1-C4)алкил(4-6)членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила, (C1-C4)алкил(5-6)-членного гетероарила, фенила и (C1-C4)алкилфенила;
где указанный (4-6)-членный гетероциклоалкил включает 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2;
где указанный (5-6)-членный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5; и
где R5 выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкилокси, ORx, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -C(O)Rx, -C(O)(ORx) и -C(O)NRaRb;
где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила и галоген(С1-С4)алкила; и
где Rx состоит из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, (5-6)членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота, серы, S(=O) и S(O)2; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры и смеси диастереомеров.
2. Соединение по п.1 общей формулы (II):
(II)
где R1 и R3 имеют значение, определенное в п.1; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры и смеси диастереомеров.
3. Соединение по п.1 или 2 общей формулы (IIa):
(IIa)
где R1 и R3 имеют значение, определенное в п.1; и
где S* представляет собой хиральный атом серы; и
его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и смеси энантиомеров.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 является водородом или метилом.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R3 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, (4-6)членного гетероциклоалкила и (5-6)членного гетероарила.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 004a),
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 005a),
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009),
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a),
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010),
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат (Соединение 010a);
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер и смесь энантиомеров.
7. Соединение по любому из пп.1-5, выбранное из группы, состоящей из следующего:
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-циклопентанкарбоксилат,
[1-[(5R)-5-оксидо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксипропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-гидроксициклобутанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфанилпропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилпиразол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-метилимидазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилоксазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил (тетра гидропиран 4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-фторбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-фторбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-этилпиразол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилоксазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилизотиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-метилтиазол-5-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил](1s,4s)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил](1r,4r)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метоксибензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метоксибензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-метилсульфонилпропаноат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-5-этил-1-метил-пиразол-3-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-2-этилтиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-ацетилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1,1-диоксотиан-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилкарбамоил)бензоат,
O1-метил-O4-[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиперидин-1,4-дикарбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(диметилкарбамоил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-этилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-этилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(метилсульфамоил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-3-изопропилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-изопропилсульфонилбензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензоат,
[1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-циклопентилсульфонилбензоат,
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-пиридин-3-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-4-метилбензоат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5R)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[(5S)-4-(6-оксаспиро[3.3]гептан-2-иламино)-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3S)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]тиазол-4-карбоксилат,
[1-[4-[(1-ацетил-4-пиперидил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]-тетрагидропиран-4-карбоксилат,
и его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер и смесь энантиомеров.
8. Соединение по п.1, представляющее собой [1-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009)или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой [1-[(5R)-4[1-[(5R)-4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-5-оксидо-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-5-ий-2-ил]азетидин-3-ил]изотиазол-4-карбоксилат (Соединение 009a) или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4), включающая соединение по любому из пп.1-9 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для лечения или уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
13. Применение по п.12, где заболевание, нарушение или состояние являются пролиферативными и воспалительными заболеваниями кожи, дерматитом, атопическим дерматитом, себорейным дерматитом, контактным дерматитом, псориазом, раком, эпидермальным воспалением, алопецией, гнездной алопецией, атрофией кожи, индуцированной стероидом атрофией кожи, старением кожи, фотостарением кожи, угревой сыпью, крапивницей, зудом и экземой.
14. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
15. Соединение по п.14 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4.
16. Соединение по п.15 для применения в лечении или уменьшении тяжести заболеваний или патологических состояний кожи.
17. Соединение по п.16 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
18. Способ лечения или облегчения заболевания, или нарушения, или состояния, восприимчивого к ингибирующей активности PDE4, где способ включает этап введения в организм живого животного терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
19. Способ лечения или уменьшения тяжести заболеваний или патологических состояний кожи, восприимчивых к ингибирующей активности PDE4, включающий введение лицу, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-9, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более вспомогательными веществами.
20. Способ по п.19, где заболевание или патологическое состояние кожи выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, индуцированной стероидом атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, угревой сыпи, крапивницы, зуда и экземы.
| WO 2014124860 A1, 21.08.2014 | |||
| WO 2009050248 A1, 23.04.2009 | |||
| WO 2009050236 A1, 23.04.2009 | |||
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛОМ ПИПЕРАЗИНОДИГИДРОТИЕНОПИРИМИДИНЫ | 2008 |
|
RU2500681C2 |
| Устройство для определения заземления в электрических сетях | 1931 |
|
SU24033A1 |
