Способ диагностики начальных проявлений первичной открытоугольной глаукомы Российский патент 2022 года по МПК A61B3/117 A61B3/13 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для диагностики начальных проявлений первичной открытоугольной глаукомы на основании оценки структуры нервных волокон роговицы и количества макрофагов.

Глаукома - заболевание глаз, широко распространенное в популяции в возрасте от 40 до 80 лет, при этом заболеваемость этой патологией продолжает расти. Прогрессирование глаукомы вызывает необратимое сужение поля зрения вследствие глаукомной оптической нейропатии (дегенеративного процесса нервной ткани глаза). Мишенью данного процесса традиционно принято считать сетчатку и зрительный нерв, где происходят значительные структурные и функциональные нарушения, что проявляется в виде оптической глаукомной нейропатии (ГОН) [Weinreb R.N., Aung Т., Medeiros F.A. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014 May 14;311(18):1901-11. doi: 10.1001/jama. 2014.3192.]. Наиболее часто при глаукоме происходят изменения диска зрительного нерва (ДЗН), такие как расширение экскавации ДЗН, побледнение нейроретинального пояска. Однако эти изменения обнаруживались и у пациентов без глаукомы. Отмечается сложность в дифференциальной диагностике оптической нейропатии глаукомной и неглаукомной экскавации ДЗН на ранних этапах развития ГОН [Fard M.A., Moghimi S., Sahraian A., Ritch R. Optic nerve head cupping in glaucomatous and non-glaucomatous optic neuropathy. Br. J. Ophthalmol. 2019 Mar;103(3):374-378. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312161. Epub 2018 May 23. PMID: 29793928]. Оптическая когерентная томография (ОКТ) с расчетом толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки и перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки позволяет минимизировать погрешность в дифференциальной диагностике ранних глаукомных изменений ДЗН, тем не менее, вопрос ранней диагностики глаукомы остается по-прежнему актуальным.

Было показано, что при глаукоме имеются структурные патологические изменения практически во всех слоях фиброзной капсулы глаукомного глаза, выраженность которых напрямую связана со стадией глаукомного процесса. Наличие дистрофических изменений роговицы свидетельствует о раннем вовлечении в патологический глаукомный процесс фиброзной капсулы глаза. (Алексеев И.Б., Страхов В.В., Мельникова Н.В., Попова А.А. Изменения фиброзной оболочки глаза у пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой. Национальный журнал глаукома 2016; 15(1): 13-24).

Конфокальная микроскопия - относительно новый метод диагностики в офтальмологии, обеспечивающий прижизненную и неинвазивную фиксацию оптического сечения тканей переднего сегмента глаза [Erie J.C., McLaren J.W., Patel S.V. Confocal microscopy in ophthalmology. Am J Ophthalmol. 2009 Nov;148(5):639-46. doi: 10.1016/j.ajo.2009.06.022. Epub 2009 Aug 11. PMID: 19674730]. Конфокальное исследование роговой оболочки глаза позволяет выявить изменения, локализованные в различных ее слоях, в том числе и слое нервных волокон роговицы (НВР). С помощью конфокальной микроскопии роговицы можно оценить структуру, толщину нервного волокна, направление хода, дихотомичность деления, плотность пучков суббазального нервного сплетения [Petropoulos I.N., Ponirakis G., Khan A., Gad H., Almuhannadi H., Brines M., Cerami A., Malik R.A. Corneal confocal microscopy: ready for prime time. Clin Exp Optom. 2020 May;103(3):265-277. doi: 10.1111/cxo.12887. Epub 2019 Mar 4. PMID: 30834591].

Известно использование конфокальной микроскопии для оценки роговичных нервных волокон у пациентов с ПОУГ с оценкой следующих параметров роговицы: плотность и количество эндотелиальных клеток, рефлективность и извилистость нервов суббазального сплетения. Было показано, что количество и рефлективность нервов суббазального слоя ниже, а извитость - выше, у пациентов с глаукомой. (Ranno S., Fogagnolo P., Rossetti L., Orzalesi N., Nucci P. Changes in corneal parameters at confocal microscopy in treated glaucoma patients. Clin Ophthalmol 2011; 5:1037-1042).

Известен способ вычисления коэффициента анизотропии и симметричности направленности нервов роговицы при конфокальной микроскопии, позволяющий проводить количественную оценку состояния нервных волокон роговицы (Аветисов С.Э., Новиков И.А., Махотин С.С., Сурнина З.В. Вычисление коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервов роговицы на основе автоматизированного распознавания цифровых конфокальных изображений. Медицинская техника 2015;3:23-25).

Известен способ определения начальных проявлений первичной открытоугольной глаукомы с помощью количественной оценки степени извитости нервных волокон роговицы с вычислением коэффициента анизотропии направленности HBP (KΔL). При начальной ПОУГ картина конфокальной микроскопии по этим показателям визуально мало отличается от нормальной. НВР обычно прямолинейны, параллельны, толщина их снижена незначительно, дихотомичность ветвления не нарушена. При обследовании пациентов с различными стадиями ПОУГ было обнаружено нарастающее структурное повреждение нервных волокон по мере продвижения заболевания (Страхов В.В., Сурнина З.В., Малахова А.И., Климова О.Н., Попова А.А. Дегенеративные изменения в слое нервных волокон роговицы у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Национальный журнал Глаукома. 2017;16(4):52-68). Данный способ принят за ближайший аналог. Однако, несмотря на то, что при этом способе были обнаружены незначительные изменения НВР, представляется, что состояние слоя суббазальных нервных волокон роговицы может являться потенциальным проявлением глаукомного нейродегенеративного процесса.

Задачей изобретения явилось дальнейшая разработка способа диагностики ранних проявлений ПОУГ с помощью конфокальной микроскопии роговицы.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность своевременного начала лечения ПОУГ и необходимость постоянного динамического наблюдения.

Технический результат достигается за счет определения количественных показателей НВР и количества макрофагов по данным анализа конфокальной микроскопии роговицы.

Единицей измерения длины волокон роговицы (НВР) является мм/мм², показатель плотности НВР исчисляется в волокнах/мм², количество макрофагальных клеток выражается в абсолютных числах.

В основу предлагаемого способа положено предположение о необходимости наиболее полного и информативного описания конфокальной картины роговицы, касающегося характеристики нервных волокон роговицы. Предполагается, что глаукома вызывает нейродегенерацию суббазального нервного сплетения, что выражается в уменьшении количества НВР, истончении нервного волокна и его чрезмерной извитости. Объективно эти изменения можно представить в виде показателя длины и плотности, поэтому наиболее информативными считали именно эти показатели. Увеличение количество макрофагов говорит в пользу нарушения состояния субэпителиальных структур, таким образом, увеличение их количества возможно рассматривать в качестве раннего маркера нейродегенративного процесса.

Поскольку на снимках конфокальных микроскопов оценка НВР может быть ограничена из-за постепенного уменьшения яркости поля по направлению к краям изображения, а использование периферических областей роговицы для выполнения исследования может повлиять на конечный результат, оценку параметров НВР необходимо проводить в центральной зоне роговицы.

Было проведено исследование, в которое вошли две группы пациентов: группа с 1 стадией ПОУГ (31 пациент, 62 глаза) и группа здоровых лиц (14 человек, 28 глаз). Группы имели поливозрастной характер и условную эквивалентность по диапазону и распределению возрастов (от 35 до 82 лет с медианой 58,5 лет). Предварительно был уточнен анамнез по соматической и офтальмологической патологии, которая может вызывать полинейропатию, в частности, сахарный диабет, коронавирусная инфекция, герпесвирусная инфекция, заболевания щитовидной железы и др. заболевания, сопровождаемые развитием полинейропатии, для исключения других факторов, вызывающих полинейропатию и способных повлиять на результат обследования.

Пациентам основной группы был выставлен диагноз ПОУГ 1 стадии на основании обнаруженных характерных для глаукомы изменений на ОКТ: снижение толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки и перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки. У всех пациентов основной группы глаукома была компенсирована на медикаментозном гипотензивном режиме.

В обеих группах исследование проводили с помощью конфокального микроскопа HRT-III с роговичным модулем Cornea Rostock (Heidelberg Engineering, Германия). Исследование выполняли в центральной зоне роговицы. При статистической обработке данных выявлено достоверно значимое различие двух групп по всем параметрам, оцениваемым в программном обеспечении. Анализ результатов был произведен по различным показателям: суммарная длина НВР, плотность НВР, количество макрофагов.

В группе пациентов с ПОУГ 1 стадии на конфокальных изображениях суббазального слоя роговицы наблюдалась избыточная извитость нервных волокон, снижение количества НВР, толщины волокна, нарушение параллельности и однонаправленности хода. При анализе полученных данных было выявлено различие в двух группах наблюдения по показателям: длине НВР, длине дополнительных НВР, плотности НВР, плотности дополнительных НВР, коэффициенту анизотропии направленности (K_ΔL), количеству макрофагов. Динамические наблюдения за пациентами с ПОУГ 1 стадии позволили отобрать наиболее изменяемые показатели, выявляемые в центральной зоне роговицы при конфокальной микроскопии: суммарная длина и плотность НВР, количество макрофагов, а также их критериальные значения.

Затем у пациентов с подозрением на глаукому в составе комплексного обследования использовали указанные параметры, изменение которых указывало на начальные проявления глаукомного процесса. Дальнейшие динамические наблюдения подтвердили, что выбранные параметры действительно указывают на ранние проявления ПОУГ.

Благодаря предлагаемому способу обнаруживается нейропатия в слое НВР роговицы даже на самых ранних этапах развития заболевания. В совокупности с другими признаками начальных проявлений ПОУГ данный метод позволяет дополнить раннюю диагностику глаукомной оптической нейропатии и подтвердить диагноз ПОУГ.

Способ осуществляют следующим образом

У пациентов с подозрением на глаукому проводят конфокальную микроскопиию в центральной зоне роговицы. Определяют длину нервных волокон роговицы (НВР) суббазального нервного сплетения, плотность НВР и количество субэпителиальных макрофагов. При суммарной длине НВР ниже 42,8 мм/мм², плотности НВР ниже 22,8 волокон/мм² и количестве макрофагов выше 6,4 определяют начальные проявления первичной открытоугольной глаукомы.

Пример 1

Пациент К., 40 лет, соматически здоров. Офтальмологической патологии на момент осмотра выявлено не было. Vis OD=1,0; Vis OS=1,0. Роговично-компенсированный уровень внутриглазного давления (ВГД) OD=14 мм рт.ст; ВГД OS=12 мм рт.ст; Обратился в ФГБНУ НИИ ГБ в связи с зафиксированным одноразовым повышением ВГД для определения дальнейшей тактики в связи с подозрением на глаукому.

Гониоскопия 3-зеркальной линзой Гольдмана: ОИ - угол передней камеры (УПК) открыт.

Выполнена ОКТ ДЗН на оптическом когерентном томографе «RTVue-100» (Optovue, США): RNFL OD=105,21 мкм, GCC OD=101,49 мкм; OS=100,84 мкм, GCC OS=101,49 мкм; Данные результаты ОКТ соответствуют норме.

На конфокальном изображении нервные волокна роговицы расположены параллельно, имеют прямолинейный ход, дихотомичность деления, большого количества отростков и ответвлений, избыточной извитости не наблюдалось. При обработке конфокальных снимков были получены следующие результаты: суммарная длина НВР OD 52,7 мм/мм², плотность НВР OD 36 волокон/мм², количество макрофагов OD: 0, длина НВР OS 48,9 мм/мм², плотность НВР OD 27 волокон/мм², количество макрофагов OS: 2. Данные показатели свидетельствует об отсутствии признаков глаукомного процесса. Дальнейшей двухлетнее наблюдение за пациентом подтвердило отсутствие признаков глаукомы у данного пациента на обоих глазах.

Пример 2

Пациент М., 56 лет, без хронической соматической патологии. В анамнезе у дедушки по отцовской линии была глаукома. При плановом поликлиническом офтальмологическом обследовании выявлена ПОУГ I стадии на OD, подозрение на глаукому на OS.

На момент осмотра в ФГБНУ НИИ ГБ Vis OD=0,4 sph-l,0D=0,8; Vis OS=1,0. Роговично-компенсированный уровень ВГД OD=16 мм рт.ст; ВГД OS=18 мм рт.ст; На гипотензивном режиме OD: тафлотан 1 р/д.

Гониоскопия 3-зеркальной линзой Гольдмана: OD - УПК открыт, пигментация 2 степени; OS - УПК открыт, пигментация 1-2 степени.

Выполнена ОКТ ДЗН OU на оптическом когерентном томографе «RTVue-100» (Optovue, США): RNFL OD=84,03 мкм, GCC OD=86,44 мкм; OS=82,13 мкм, GCC OS=88,31 мкм, что говорит в пользу наличия у данного пациента признаков нейродегенеративных изменений при глаукомном процессе на обоих глазах.

При выполнении статической компьютерной периметрии на компьютерном периметре «Humphrey Field Analyzer (HFA) II-i 750i» (Carl Zeiss, Германия) на обоих глаза сужения поля зрения не было выявлено.

На конфокальном изображении часть нервных волокон роговицы расположены не параллельно, при этом имеют прямолинейный ход, дихотомичности деления, большого количества отростков и ответвлений, избыточной извитости не наблюдалось. При обработке конфокальных снимков были получены следующие результаты: суммарная длина НВР OD 32,5 мм/мм², плотность НВР OD 26 волокон/мм², количество макрофагов OD: 7, длина НВР OS 28,5 мм/мм², плотность НВР OS 22 волокон/мм², количество макрофагов OS: 9. Таким образом диагноз первичной открытоугольной глаукомы на правом глазу был подтвержден на основании сочетания следующих факторов: отягощенный анамнез по глаукоме, повышенный уровень ВГД при первичном обращении, наличие у пациента характерной для глаукомы офтальмоскопической картины, истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки и перипапиллярного слоя нервных волокон на ОКТ, а также данных лазерной конфокальной микроскопии роговицы. Также удалось подтвердить признаки нейродегеннеративных изменений на левом глазу, согласно данным оптической когерентной томографии и лазерной конфокальной микроскопии, что позволило установить диагноз начальных проявлений глаукомы на левом глазу и как следствие своевременно назначить необходимое лечение.

Пример 3

Пациент К., 62 года, обратился в ФГБНУ НИИ ГБ с целью проверки остроты зрения, выявлено повышение ВГД правого глаза до 24 мм рт.ст., ВГД на левом глазу было 17 мм рт.ст. После чего был направлен на дообследование по поводу глаукомы. Страдает гипертонической болезнью 2 ст. Со слов пациента глаукома у мамы.

На момент осмотра Vis OD 0,6 sph+0,75D cyl-0,5D ax91=0,8; Vis OS 0,6 sph+0,5D cyl-0,75 ax112=1,0. Роговично-компенсированный уровень ВГД OD=20 мм рт.ст; ВГД OS=18 мм рт.ст. Без гипотензивного режима.

Гониоскопия 3-зеркальной линзой Гольдмана: OD - УПК открыт, пигментация 2-3 степени; OS - УПК открыт, пигментация 2 степени.

Выполнена ОКТ ДЗН на оптическом когерентном томографе «RTVue-100» (Optovue, США): RNFL OD=98,61 мкм, GCC OD=96,12 мкм; OS=100,83 мкм, GCC OS=99,41 мкм, данные ОКТ ДЗН свидетельствуют об отсутствии явных признаков глаукомного процесса.

При выполнении статической компьютерной периметрии на компьютерном периметре «Humphrey Field Analyzer (HFA) II-i 750i» (Carl Zeiss, Германия) на обоих глаза сужения поля зрения не было выявлено.

При обработке конфокальных снимков были получены следующие результаты: суммарная длина НВР OD 31,6 мм/мм², плотность НВР OD 21 волокон/мм², количество макрофагов OD: 8, длина НВР OS 48,5 мм/мм², плотность НВР OD 24 волокон/мм², количество макрофагов OS: 3.

Эпизод повышения ВГД и данные анамнеза у пациента послужили поводом для проведения комплексной диагностики глаукомы. При этом зафиксированы изменения в структуре НВР только по данным конфокальной микроскопии роговицы, согласно данным других методов исследования глаукома не была подтверждена, также не было зафиксировано признаков глаукомы на парном глазу. Однако изменения в структуре НВР по данным конфокальной микроскопии роговицы послужили поводом для назначения своевременной гипотензивной терапии.

Далее пациент наблюдался в течение трех лет в ФГБНУ НИИ ГБ, при этом через два года были зафиксированы глаукомные изменения по данным конфокальной микроскопии, выражающиеся в уменьшении длины и плотности НВР, а также в увеличении количества макрофагов на втором глазу. Данные конфокальной микроскопии были подтверждены свежими данными ОКТ и периметрии. В связи с чем на второй глаз пациенту также был назначен своевременный гипотензивый режим.

Таким образом, при подозрении на первичную открытоугольную глаукому диагноз может быть подтвержден при проведении конфокальной микроскопии в центральной зоне роговице и снижении определенных показателей, полученных при обработке конфокальных изображений и начата своевременная терапия.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для определения начальных проявлений первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). У пациентов с подозрением на глаукому проводят конфокальную микроскопию в центральной зоне роговицы. Определяют суммарную длину нервных волокон роговицы (НВР) суббазального нервного сплетения, плотность НВР и количество субэпителиальных макрофагов. При суммарной длине НВР ниже 42,8 мм/мм², плотности НВР ниже 22,8 волокон/мм² и количестве макрофагов выше 6,4 определяют начальные проявления ПОУГ. Способ обеспечивает возможность своевременного начала лечения ПОУГ за счет данных конфокальной микроскопии. 3 пр.

Способ определения начальных проявлений первичной открытоугольной глаукомы, включающий проведение конфокальной микроскопии роговицы, отличающийся тем, что в центральной зоне роговицы определяют суммарную длину нервных волокон роговицы (НВР) суббазального нервного сплетения, плотность НВР и количество субэпителиальных макрофагов и при суммарной длине НВР ниже 42,8 мм/мм², плотности НВР ниже 22,8 волокон/мм² и количестве макрофагов выше 6,4 определяют начальные проявления первичной открытоугольной глаукомы.