СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ГЛАУКОМЫ НИЗКОГО ДАВЛЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61B3/12 

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления.

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - одна из лидирующих причин необратимой слепоты во всем мире. Повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) является основным фактором развития и прогрессирования данного заболевания. Однако, известна клиническая разновидность ПОУГ с уровнем внутриглазного давления в пределах среднестатистической нормы и развитием глаукомной оптической нейрооптикопатии - глаукома низкого давления (ГНД). Диагностика данного заболевания на ранних стадиях затруднена из-за отсутствия клинических проявлений [Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / под ред. Е.А., Егорова, В.П. Еричева. - 4-е изд., испр. и доп. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.].

Патогенез развития заболевания до конца не изучен. На сегодняшний день выделяют ВГД-зависимые и ВГД-независимые факторы риска развития ГНД. В первую группу входят системные и местные сосудистые факторы, структурно-биомеханические, иммунные, а также генетические факторы [Петров С.Ю. Современный взгляд на глаукому нормального давления / С.Ю. Петров // Вестник офтальмологии. 2022. Т. 136. №6. С. 57-64].

Известно, что риск развития ГНД увеличивается с возрастом. По данным зарубежных исследований средний возраст возникновения ГНД составляет 60 лет [Trivli A., Koliarakis I, Terzidou Ch., Goulielmos G.N., Siganos Ch.S., Spandidos D.A., Dalianis G., Detorakis E. Normsl-tension glaucoma: pathogenesis and genetics (review) // Experimental and therapeutic medicine. 2019. vol. 17. P. 563-574].

Изменение полей зрения при ГНД имеет ряд характерных особенностей. По данным компьютерной периметрии у пациентов с ГНД более выражены локальные, глубокие дефекты возле точки фиксации, чаще в верхнем полуполье, а снижение общей светочувствительности менее выражено [Guidelines for Glaucoma, 4th Edition - Chapter 2: Classification and terminology Supported by the EGS Foundation: Part 1: Foreword; Introduction; Glossary; Chapter 2 Classification and Terminology // Br J Ophthalmol. 2017. Vol. 101. No. 5. P. 73-127].

Центральная толщина роговицы (ЦТР) является фактором риска развития ПОУГ и имеет значение при интерпретации результатов измерения ВГД. При снижении толщины роговицы в центральной области данные тонометрии занижаются [Корнеева А.В., Куроедов А.В., Ловпаче Д.Н. и др. Использование показателей центральной толщины роговицы для коррекции результатов тонометрии. Клиническая офтальмология. 2020;20(1): 15-20. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-1-15-20].

Известен способ прогнозирования развития глаукомной оптической нейрооптикопатии на основании расчета индивидуального внутриглазного давления и толщины роговицы по формуле ВГД_т=0,03265*ЦТР, где: ВГД_т - толерантное внутриглазное давление, ЦТР - центральная толщина роговицы конкретного пациента [Патент RU 2456910 от 27.07.2012]. Однако данный метод некорректно применять у пациентов с глаукомой низкого давления из-за колебаний ВГД в пределах среднепопуляционной нормы.

Известен способ определения риска развития глаукомы низкого давления с учетом биомеханических свойств фиброзной оболочки глаза [патент RU 2354287 от 10.05.2009]. Для этого определяется биомеханический коэффициент роговицы по формуле: К=КГ/ЦТР*50, где:

К - биомеханический коэффициент роговицы,

КГ - показатель корнеального гистерезиса,

ЦТР - центральная толщина роговицы.

При значении К<0,82 прогнозируют риск развития глаукомы.

Данный метод не учитывает дополнительные функциональные и морфометрические факторы риска, а также требует использования малодоступного оборудования (тонометра с определением вязко-эластических свойств роговицы).

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования развития ГНД с определением ЦТР и тонографического показателя - коэффициента Беккера [патент RU 2573336 от 20.01.2016]. При толщине роговицы ≤520 мкм и коэффициенте Беккера >110 прогнозируют риск развития ГНД. Недостатком данного метода является отсутствие учета дополнительных факторов риска, таких как возраст, показатели компьютерной периметрии, оптической когерентной томографии (ОКТ) диска зрительного нерва (ДЗН).

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления с высокой чувствительностью и специфичностью.

Техническим результатом является повышение точности прогнозирования развития ГНД за счет учета дополнительных патогенетических факторов риска.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ГНД осуществляется следующим образом. У пациента с подозрением на данное заболевание определяют возраст, показатели оптической когерентной томографии (ОКТ) ДЗН: соотношение экскавации к ДЗН, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали, объем экскавации, среднюю толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки, ЦТР, показатель компьютерной периметрии Mean Deviation.

После этого полученные данные подставляют в математическую модель:

где:

PRR NTG - коэффициент риска развития ГНД;

AGE - возраст пациента на момент исследования, лет;

SAPAD - показатель компьютерной периметрии Mean Deviation (MD), отражающий среднее снижение светочувствительности сетчатки, дБ;

ССТ - Central corneal thikness - толщина роговицы в центральной области, мкм;

CDA - ОКТ-показатель ДЗН Cup/Disk Area ratio - соотношение экскавации к ДЗН, мм;

CDVR - ОКТ-показатель ДЗН Cup/Disk V.Ratio - соотношение экскавации к ДЗН по вертикали, мм:

CUPVOE - ОКТ-показатель ДЗН Cup Volume - объем экскавации, мм;

GCCAVER - ОКТ-показатель комплекса ганглиозных клеток сетчатки

(ГКС) Average GCC - средняя толщина комплекса ГКС, μm;

72.254 - математическая константа.

При значении PRR NTG 8 и более прогнозируют высокий риск развития глаукомы низкого давления.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлена логит-модель регрессионного анализа с указанием значимых факторов риска развития ГНД.

С целью разработки модели прогнозирования риска развития ГНД нами были проанализированы данные 63 пациентов с ГНД начальной и развитой стадиями в возрасте от 45 до 65 (в среднем 55±2,7) лет. Из них 43 (68,2%) женщин и 20 (31,7%) мужчин. Критерием включения в исследование явился диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» (Н40.1), установленный на основании клинических, лабораторно-инструментальных методов исследования в соответствии с современными диагностическими критериями (Федеральные клинические рекомендации по офтальмологии, утвержденные Минздравом России, 2017 г.). В группу контроля вошли 50 лиц без глаукомы, сопоставимые с пациентами ГНД по полу и возрасту.

При разработке модели, наряду с традиционными клиническими методами диагностики глаукомы (визометрией, офтальмоскопией), использовали бесконтактную тонометрию (Nidek, Япония). ОКТ ДЗН (Optovue Avanti RTVue XR, США) осуществляли в стандартном режиме с определением геометрических показателей ДЗН, анализом толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки макулярной области и толщины слоя нервных волокон сетчатки перипапиллярно.

Регрессионный анализ проведен методом бинарной регрессии с дихотомическим выводом (болен/здоров), в котором был использован принцип обратной селекции: в регрессионное уравнение в расчет были включены все переменные, а в последующем в обратном порядке осуществлено исключение малозначимых переменных.

Были рассчитаны бинарные регрессии (logit, probit, extreme-value), где в качестве бинарной результативной переменной использовали диагноз ПОУГ: «наличие/отсутствие заболевания» (таблица). На основе минимума значений информационных критериев Акайке, Шварца, Хана-Квина была проведена селекция рассчитанных моделей. Относительное качество модели определялось минимальным значением информационных критериев: Акайке, Шварца и Критерий Ханна-Куина. (Akaike, Shwarz, Н-Q).

В результате статистического анализа была получена логит-модель, которая наиболее точно представляет имеющуюся регрессию. Было выявлено, что достоверно ассоциировались с заболеванием следующие показатели (по убыванию): средняя толщина комплекса ГКС/GCCAVER, соотношение экскавации с ДЗН по вертикали/CDVR, ЦТР/ССТ, объем экскавации/CUPVOL, соотношение экскавации с ДЗН/CDA, показатель компьютерной периметрии Mean Deviation /SAPAD, возраст/AGE.

Итоговая объясняющая способность регрессионной модели составила R-square 0,795. Ссылаясь на данный показатель качества подгонки (КД Мак Фаддена), можно сделать вывод о том, что уравнение регрессии объясняет 79,5% вариации зависимой переменной «наличие ГНД» на основе выявления индивидуальных показателей пациентов. Наряду с этим, не исключен тот факт, что, возможно, существуют другие, неучтенные факторы, которые также могут влиять на рассматриваемую модель.

Соответствие представленной модели реальным данным проверено с помощью теста Хосмера-Лемешова. В результате проведения теста была получена точечная оценка интересующих нас параметров, вычислены их интервальные оценки.

Таким образом, оцененную линейную регрессионную логит-модель 1 можно представить как:

По указанной формуле можно произвести расчет риска развития ГНД у пациентов с подозрением на глаукому. Для этого в формулу подставляется численное значение возраста (лет), показателя компьютерной периметрии MD (дБ), ЦТР (мкм), соотношение экскавации с ДЗН (мм), соотношение экскавации с ДЗН по вертикали (мм), объем экскавации (мм), средняя толщина комплекса ГКС (μm). Развитие ГНД прогнозируется при значении показателя 8 и более.

Чувствительность модели - 90,48; специфичность - 96,94. Следовательно, модель пригодна для широкой эксплуатации.

Сущность изобретения поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка 55 лет направлена офтальмологом по месту жительства с диагнозом «Подозрение на глаукому нормального давления» для дополнительного обследования. Наследственность по глаукоме не отягощена. Состоит на учете у невролога с диагнозом «Вегетососудистая дистония». Максимальная острота зрения с коррекцией 1,0/1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 15/16 мм рт. ст. Угол передней камеры (УПК) открыт. При статической автоматизированной периметрии (в режиме «Glaucoma», периметр «Тотеу», Германия) выявлено снижение средней светочувствительности сетчатки, индекс MD составил -2,6 дБ для правого глаза и -1,7 дБ - для левого. ЦТР правого глаза 532 мкм, левого -526 мкм. При офтальмоскопии определялась начальная глаукоматозная экскавация ДЗН обоих глаз. На ОКТ: соотношение экскавации к ДЗН для правого и левого глаза 0,78 и 0,73 соответственно, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,65 и 0,66 соответственно, объем экскавации 0,426 и 0,618 соответственно, средняя толщина комплекса ГКС 95 и 96 мкм соответственно. Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления» на оба глаза.

Исходя из полученной формулы, был рассчитан интегральный коэффициент риска развития глаукомы низкого давления для обоих глаз:

Полученные результаты позволяют прогнозировать высокий риск развития ГНД, несмотря на уровень ВГД в пределах статистической нормы и отсутствие выраженных функциональных зрительных нарушений. Пациентке было рекомендовано динамическое наблюдение через 6 месяцев.

При контрольном осмотре наблюдалось прогрессирование нарушений морфометрических и периметрических показателей, несмотря на уровень ВГД 16/17 мм рт. ст. индекс MD составил -3,5 дБ для правого глаза и -3,04 дБ - для левого, средняя толщина комплекса ГКС 90/88 мкм соответственно, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,75 для правого и 0,76 для левого глаза, объем экскавации 0,309 и 0,483, соотношение экскавации к ДЗН 0,85 и 0,87 соответственно. Выставлен диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» обоих глаз. Назначено местное гипотензивное лечение.

Пример 2. Пациентка 54 лет направлена офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявляла. Наследственность по глаукоме не отягощена. Сопутствующие хронические заболевания отрицает. При осмотре: острота зрения на оба глаза 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 19/18 мм рт. ст. УПК открыт. По данным компьютерной периметрии индекс MD составил -2,03 дБ для правого и -1,99 дБ для левого глаза. ЦТР для правого и левого глаза 500 и 510 мкм соответственно. Офтальмоскопически: ДЗН обоих глаз бледноват, границы четкие, расширение физиологической экскавации. По данным ОКТ: соотношение экскавации к ДЗН для правого и левого глаза 0,54 и 0,38 соответственно, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,63 и 0,6, объем экскавации 0,070 и 0,167, средняя толщина комплекса ГКС 90 и 88 мкм. Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления» на оба глаза и рассчитан интегральный коэффициент риска развития ГНД:

Полученные интегральные коэффициенты позволяют прогнозировать высокий риск развития ГНД. Пациенту было предложение обследование в динамике. При контрольном осмотре наблюдалось прогрессирование нарушений морфометрических и периметрических показателей, несмотря на уровень ВГД 15/15 мм рт. ст. индекс MD составил -2,9 дБ для правого глаза и -2,52 дБ - для левого, соотношение экскавации к ДЗН 0,62 и 0,48, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,70 для правого и 0,71 для левого глаза, объем экскавации 0,093 и 0,196, средняя толщина комплекса ГКС 87/86 мкм соответственно. Выставлен диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» обоих глаз. Назначено местное гипотензивное лечение.

Пример 3. Пациентка 55 лет направлена офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявляла. Наследственность по глаукоме не была отягощена. Из сопутствующих соматических заболеваний отмечала хронический гастрит. При осмотре: острота зрения с коррекцией на оба глаза составила 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 16/17 мм рт. ст. УПК открыт. При компьютерной периметрии индекс MD составил -1,7 дБ для правого глаза и -1,2 дБ - для левого. ЦТР правого глаза 560 мкм, левого - 558 мкм. При офтальмоскопии обоих глаз ДЗН бледно-розовый с расширением физиологической экскавации. На ОКТ: соотношение экскавации к ДЗН для правого и левого глаза 0,25 и 0,40 соответственно, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,56 и 0,63 соответственно, объем экскавации 0,118 и 0,313 соответственно, средняя толщина комплекса ГКС 103 и 100 мкм соответственно. Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления» на оба глаза.

Полученные результаты позволяют прогнозировать низкий риск развития ГНД. Пациентке было рекомендовано наблюдение в динамике. При обследовании через 6 месяцев не было выявлено значительного ухудшения морфометрических и периметрических показателей, уровень ВГД составил 18/20 мм рт. ст.

Пример 4. Пациент 55 лет направлен офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявлял. Наследственность по глаукоме не отягощена. Сопутствующие хронические заболевания отрицает. При осмотре: острота зрения на оба глаза 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 17/17 мм рт. ст. УПК открыт. По данным компьютерной периметрии индекс MD составил -1,57 дБ для правого и -1,54 дБ для левого глаза. ЦТР обоих глаз 569 мкм. Офтальмоскопически: ДЗН обоих глаз бледноват, границы четкие, расширение физиологической экскавации. По данным ОКТ: соотношение экскавации к ДЗН для правого и левого глаза 0,51 и 0,44 соответственно, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали 0,71 и 0,62 соответственно, объем экскавации 0,32 и 0,25 соответственно, средняя толщина комплекса ГКС 88 и 89 мкм соответственно. Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления» на оба глаза и рассчитан интегральный коэффициент риска развития ГНД:

Полученные интегральные коэффициенты позволяют прогнозировать низкий риск развития ГНД. Пациенту было предложение обследование в динамике. При обследовании через 6 месяцев не было выявлено значительного ухудшения морфометрических и периметрических показателей, уровень ВГД составил 18/17 мм рт. ст.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления (ГНД). У пациента определяют возраст, показатели оптической когерентной томографии диска зрительного нерва (ДЗН): соотношение экскавации к ДЗН, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали, объем экскавации, среднюю толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки, центральную толщину роговицы, показатель компьютерной периметрии Mean Deviation. Вычисляют коэффициент риска развития ГНД. При значении коэффициента риска развития ГНД 8 и более прогнозируют высокий риск развития глаукомы низкого давления. Способ обеспечивает повышение точности прогноза за счет учета дополнительных патогенетических факторов риска. 1 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления (ГНД), включающий определение центральной толщины роговицы, отличающийся тем, что дополнительно определяют возраст, показатель компьютерной периметрии Mean Deviation, по данным оптической когерентной томографии диска зрительного нерва (ДЗН) определяют соотношение экскавации к ДЗН, соотношение экскавации к ДЗН по вертикали, объем экскавации, среднюю толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки, а риск развития заболевания вычисляют по формуле:

PRRNTG=0,169*AGE-0,102*SAPAD-0,061*ССТ+7,0438565913*CDA+1,457*CDVR+6,854*CUPVOL-0,634*GCCAVER+72,254,

где:

PRRNTG - коэффициент риска развития ГНД;

AGE - возраст пациента на момент исследования, лет;

SAPAD - показатель компьютерной периметрии Mean Deviation (MD), дБ;

ССТ - Central corneal thikness - толщина роговицы в центральной области, мкм;

CDA - ОКТ-показатель ДЗН Cup/Disk Area ratio - соотношение экскавации кДЗН;

CDVR - ОКТ-показатель ДЗН Cup/Disk V.Ratio - соотношение экскавации к ДЗН по вертикали;

CUPVOL - ОКТ-показатель ДЗН Cup Volume - объем экскавации, мм;

GCCAVER - ОКТ-показатель комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) Average GCC - средняя толщина комплекса ГКС, мм;

72,254 - математическая константа,

и при значении PRRNTG 8 и более прогнозируют высокий риск развития глаукомы низкого давления.