КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P) Российский патент 2022 года по МПК A61K31/137 A61K9/20 A61K9/48 A61P37/00 

Описание патента на изобретение RU2779056C2

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P).

В частности, настоящее изобретение относится к стабильным композициям, содержащим модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), которые можно применять в качестве лекарственных форм.

Модуляторы рецептора S1P, как правило, представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные, например, соединения, содержащие группу формулы Y.

Модуляторы рецептора S1P

Сфингозин-1-фосфат (ниже в настоящем описании обозначен как «S1P») представляет собой встречающийся в естественных условиях сывороточный липид. В настоящее время известно восемь рецепторов S1P, а именно S1P1 - S1P8. Модуляторы рецептора S1P, как правило, представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминоропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные, например, соединения, содержащие группу формулы Y

,

в которой Z обозначает H, C16алкил, C26алкенил, C26алкинил, фенил, фенил, замещенный OH, C16алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный OH, или CH2-R4z, где R4z обозначает OH, ацилоксигруппу или остаток формулы (a)

,

в которой Z1 обозначает прямую связь или O, предпочтительно O;

R5z и R6z каждый независимо друг от друга обозначает H или C14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;

R1z обозначает OH, ацилоксигруппу или остаток формулы (a); и R2z и R3z каждый независимо друг от друга обозначает H, C14алкил или ацил.

Группа формулы Y представляет собой функциональную группу, присоединенную в виде концевой группы к фрагменту, который может быть гидрофильным или липофильным и содержит один или несколько алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков, вследствие чего образовавшаяся молекула, в которой по меньшей мере один из Z и R1z представляет собой или содержит остаток формулы (a), функционирует (передает сигнал) в качестве агониста при связывании с одним или несколькими рецепторами сфингозин-1-фосфата.

Модуляторы рецептора S1P представляют собой соединения, которые функционируют (передают сигнал) в качестве агониста при связывании с одним или несколькими рецепторами сфингозин-1-фосфата, например, S1P1 - S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ, и/или повышенному фосфорилированию оккупированного агонистом рецептора и активации низлежащих путей передачи сигнала/киназ.

Примерами соответствующих модуляторов рецептора S1P, содержащих группу формулы Y, могут служить, например:

соединения, описанные в EP 627406 A1, например, соединение формулы I

,

в котором R1 обозначает прямую или разветвленную (C1222)-цепь,

- где цепь может содержать связь или гетероатом, выбранную(ый) из двойной связи, тройной связи, O, S, NR6, где R6 обозначает H, C14алкил, арил-C14алкил, ацил или (C14алкокси)карбонил и карбонил, и/или

- может содержать в качестве заместителя C14алкоксигруппу, C24алкенилоксигруппу, C24алкинилоксигруппу, арил-C14алкилоксигрупу, ацил, C14алкиламиногруппу, C14алкилтиогруппу, ациламиногруппу, (C14алкокси)карбонил, (C14алкокси)карбониламиногруппу, ацилоксигруппу, (C14алкил)карбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; или

R1 обозначает

- фенилалкил, где алкил представляет собой прямую или разветвленную углеродную (C620)-цепь; или

- фенилалкил, где алкил представляет собой прямую или разветвленную углеродную (C130)-цепь, где фенилалкил замещен

- прямой или разветвленной углеродной (C620)-цепью, необязательно замещенной галогеном,

- (C620)алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном,

- прямой или разветвленной (C620)алкенилоксигруппой,

- фенил-C114алкоксигруппой, галофенил-C14алкоксигруппой, фенил-C114алкокси-C114алкилом, фенокси-C14алкоксигруппой или фенокси-C1-4алкилом,

- циклоалкилалкил, замещенный C620алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный C620алкилом,

- гетероциклический C620алкил или

- гетероциклический алкил, замещенный C220алкилом,

и в котором

алкильный фрагмент может иметь

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранную/выбранный из двойной связи, тройной связи, O, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 имеет указанные выше значения, и

- в качестве заместителя C14алкоксигруппу, C24алкенилоксигруппу, C2-4алкинилоксигруппу, арил-C14алкилоксигруппу, ацил, C14алкиламиногруппу, C14алкилтиогруппу, ациламиногруппу, (C14алкокси)карбонил, (C14алкокси)карбониламиногруппу, ацилоксигруппу, (C14алкил)карбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу, и

R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает H, C14алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

- соединения, описанные в EP 1002792 A1, например, соединение формулы II

,

в которой m обозначает 1-9 и R'2, R'3, R'4 и R'5 каждый независимо друг от друга обозначает H, C16алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

- соединения, описанные в EP 0778263 A1, например, соединение формулы III

,

в которой W обозначает H; C16алкил, C26алкенил или C26алкинил; незамещенный или замещенный группой OH фенил; R''4O(CH2)n; или C16алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный OH;

X обозначает H или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, имеющий p атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, имеющую (p-1) атомов углерода, например, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C16алкил, OH, C16алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C16алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, гало-C16алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C16алкил, OH, C16алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C16алкиламиногруппу, ациламиногруппу, гало-C16алкил и галоген; Y обозначает H, C16алкил, OH, C16алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C16алкиламиногруппу, ациламиногруппу, гало-C16алкил или галоген, Z2 обозначает прямую связь или алкилен с прямой цепью, имеющий q атомов углерода,

где каждый из символов p и q независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20, при условии, что 6<p+q<23, m' обозначает 1, 2 или 3, n обозначает 2 или 3,

R''1, R''2, R''3 и R''4 каждый независимо друг от друга обозначает H, C14алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

соединения, описанные в WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

,

в которой Xa обозначает O, S, NR1s или группу -(CH2)na-, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; na обозначает 1 или 2, R1s обозначает H или C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R1a обозначает H, OH, C14алкил или O-C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 атомами галогена; R1b обозначает H, OH или C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R2a каждый независимо друг от друга выбран из H или C14алкила, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R3a обозначает H, OH, галоген или O-C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; и R3b обозначает H, OH, галоген, C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен гидроксигруппой, или O-C14алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; Ya обозначает -CH2-, ­C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O или S, и R4a обозначает

C414алкил или C414алкенил;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

производные аминоспиртов формулы V

,

в которой X обозначает O, S, SO или SO2;

R1 обозначает галоген, тригалометил, OH, C17алкил, C14алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, циклогексилметилоксигруппу, пиридилметоксигруппу, циннамилоксигруппу, нафтилметоксигруппу, феноксиметил, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C14алкилтиогруппу, C14алкилсульфинил, C14алкилсульфонил, бензилтиогруппу, ацетил, нитрогруппу или цианогруппу, или фенил, фенилC14алкил или фенилC14алкоксигруппу, где каждая фенильная группа необязательно замещена галогеном, CF3, C14алкилом или C14алкоксигруппой;

R2 обозначает H, галоген, тригалометил, C14алкоксигруппу, C17алкил, фенэтил или бензилоксигруппу;

R3 обозначает H, галоген, CF3, OH, C17алкил, C14алкоксигруппу, бензилоксигруппу, фенил или C14алкоксиметил;

R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает H или остаток формулы (a)

(a),

в которой R8 и R9 каждый независимо друг от друга обозначает H или C14алкил, необязательно замещенный галогеном; и

n обозначает целое число от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемые соли;

или соединение формулы VI

,

в которой

R1a обозначает галоген, тригалометил, C14алкил, C14алкоксигруппу, C14алкилтиогруппу, C14алкилсульфинил, C14алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный феноксигруппой или аралкилоксигруппой;

R2a обозначает H, галоген, тригалометил, C14алкил, C14алкоксигруппу, аралкил или аралкилоксигруппу;

R3a обозначает H, галоген, CF3, C14алкил, C14алкоксигруппу, C14алкилтиогруппу или бензилоксигруппу;

R4a обозначает H, C14алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или низший алифатический C15ацил;

R5a обозначает H, моногалометил, C14алкил, C14алкоксиметил, C14алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, C24алкенил или -алкинил;

R6a обозначает H или C14алкил;

R7a обозначает H, C14алкил или остаток, имеющий указанную выше формулу (a),

Xa обозначает O, S, SO или SO2; и

na обозначает целое число от 1 до 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Применительно к соединениям формул (I) и (II) понятие «галоген» обозначает фтор, хлор, бром и йод. Понятие «тригалометильная группа» обозначает трифторметил и трихлорметил. «C17алкил» обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил или гептил. Понятие «замещенная или незамещенная феноксигруппа» обозначает феноксигруппы, которые несут в любом положении своего бензольного кольца атом галогена, такой как фтор, хлор, бром и йод, трифторметил, C14алкил или C14алкоксигруппу. Понятие «аралкильная группа» в случае «аралкильной группы» или «аралкилоксигруппы» обозначает бензил, дифенилметил, фенэтил и фенилпропил. Любой алкильный фрагмент, присутствующий в «C14алкоксигруппе», «C14алкилтиогруппе», «C14алкилсульфиниле» или «C14алкилсульфониле», представляет собой C14алкил с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Понятие «замещенная или незамещенная аралкильная группа» обозначает аралкильные группы, которые несут в любом положении своего бензольного кольца атом галогена, такой как фтор, хлор, бром и йод, трифторметил, (низш.)алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или (низш.)алкоксигруппу, имеющий 1-4 атома углерода.

К другим соединениям формулы V относятся соединения формулы Va

,

в которой

R2, R3, R4, R5 и n имеют указанные выше значения; и Y обозначает O или S и

R6 обозначает водород, галоген, C17алкил, C14алкоксигруппу или трифторметил.

Соединения формул V и Va являются известными, они описаны, например, в WO 03/029205, WO 03/029184 и WO 04/026817, а фосфорилированные производные описаны, например, в WO 04/074297 соответственно, содержание указанных документов полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Указанные соединения можно получать согласно методам, описанным в процитированных ссылках.

Фосфорилированные производные указанных в настоящем описании соединений можно получать с помощью процедур синтеза указанных фосфорилированных соединений, известных в данной области, например, описанных в WO 2005/021503 (см., например, сс. 11-12).

Оптически активные соединения и их фосфорилированные производные можно получать с высокой чистотой с помощью известных в данной области процедур, описанных, например, у Hinterding и др., Synthesis, том 11, 2003, сс. 1667-1670.

Следующими примерами модуляторов могут служить

- соединения, описанные в WO 02/06268 A1, например, соединение формулы VI

,

в которой R1d и R2d каждый независимо друг от друга обозначает H или аминозащитную группу;

R3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или остаток, имеющий формулу

R4d обозначает C14алкил;

nd обозначает целое число от 1 до 6;

Xd обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы - D-CH2- (в которой D обозначает карбонил, -CH(OH)-, O, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из указанной ниже группы a;

Yd обозначает простую связь, C110алкилен, C110алкилен, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и б, C110алкилен, несущий O или S в середине или на конце углеродной цепи, или C110алкилен, несущий O или S в середине или на конце углеродной цепи, которая имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и б;

R5d обозначает водород, C36циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, C36циклоалкил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и б, арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и б, или гетероциклическую группу, имеющую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и б;

R6d и R7d каждый независимо друг от друга обозначает H или заместители, выбранные из группы a;

R8d и R9d каждый независимо друг от друга обозначает H или C14алкил, необязательно замещенный галогеном;

<группа a > включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкилтиогруппу, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппу, низший алифатический ацил, аминогруппу, моно-(низш.)алкиламиногруппу, ди-C14алкиламиногруппу, ациламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу; и

<группа б > включает C36циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждый/каждая из которых необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы a;

при условии, что, когда R5d обозначает водород, Yd обозначает либо простую связь, либо линейный C110алкилен,

или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или гидрат;

- соединения, описанные в JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VII

,

в котором R1e,R2e,R3e,R4e,R5e,R6e,R7e, ne, Xe и Ye имеют значения, указанные в JP-14316985;

или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или гидрат;

- соединения, описанные в WO 03/062252 A1, например, соединение формулы VIII

VIII,

в которой

Ar обозначает фенил или нафтил; каждый из символов mg и ng независимо друг от друга обозначает 0 или 1; A выбран из COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO-C13алкил-OH и 1H-тетразол-5-ила; R1g и R2g каждый независимо друг от друга обозначает H, галоген, OH, COOH или C14алкил, необязательно замещенный галогеном; R3g обозначает H или C14алкил, необязательно замещенный галогеном или OH; R4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенный/замещенную галогеном C14алкил или C13алкоксигруппу; и Rg и M каждый имеет одно из значений, указанных в WO 03/062252 A1 для B и C соответственно;

или его фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат;

- соединения, описанные в WO 03/062248 A2, например, соединение формулы IX

,

в которой Ar обозначает фенил или нафтил; n обозначает 2, 3 или 4; A обозначает COOH, 1H-тетразол-5-ил, PO3H2, PO2H2, -SO3H или PO(R5h)OH, где R5h выбран из C14алкила, гидрокси-C14алкила, фенила, -CO-C13алкоксигруппы и -CH(OH)-фенила, где фенил или фенильный фрагмент необязательно является замещенным; R1h и R2h каждый независимо друг от друга обозначает H, галоген, OH, COOH или необязательно замещенный галогенoм C16алкил или фенил; R3h обозначает H или C14алкил, необязательно замещенный галогеном, и/или OH; R4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, OH, COOH, C14алкил, S(O)0,1 или 2-C13алкил, C13алкоксигруппу, C36циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где алкильные фрагменты необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; и Rh и M каждый имеет одно из значений, указанных в WO 03/062248 A2 для B и C соответственно,

или его фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

- Соединения, описанные в WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы Xa или Xb

,

в которой

Ak обозначает COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R5k обозначает H или C1-6алкил;

Wk обозначает связь, C13алкилен или C23алкенилен;

Yk обозначает C610арил или C39гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из галогена, OH, NO2, C16алкила, C16алкоксигруппы; замещенного галогеном C16алкила и замещенной галогеном C16алкоксигруппы;

Zk обозначает гетероциклическую группу, указанную в WO 04/103306A, например, азетидин;

R1k обозначает C610арил или C39гетероарил, необязательно замещенный C16алкилом, C610арилом, C610арил-C14алкилом, C39гетероарилом, C39гетероарил-C14алкилом, C38циклоалкилом, C38циклоалкил-C14алкилом, C38гетероциклоалкилом или C38гетероциклоалкил-C14алкилом; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, обозначаемый R1k, может быть замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы и замещенного/замещенной галогеном C16алкила или C16алкоксигруппы;

R2k обозначает H, C16алкил, замещенный галогеном C16алкил, C26алкенил или C26алкинил: и

R3k или R4k каждый независимо друг от друга обозначает H, галоген, OH, C16алкил, C16алкоксигруппу или замещенный/замещенную галогеном C16алкил или C16алкоксигруппу;

и их N-оксидные производные или пролекарства,

или их фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

Соединения формул I - Xb могут существовать в свободной форме или в форме соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формул III - VIII являются соли с неорганическими кислотами, такие, как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, когда это является целесообразным, соли с металлами, такими, как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими, как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими, как лизин. Соединения и соли, входящие в комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, могут находиться в форме гидратов и сольватов.

Ацил, как указано выше, может представлять собой остаток Ry-CO-, в котором Ry обозначает C16алкил, C36циклоалкил, фенил или фенил-C14алкил. Если не указано иное, то алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, такая, как R1, является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Когда углеродная цепь прерывается необязательно замещенным фениленом, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовый фрагмент является замещенным, то предпочтительно он замещен галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает C1320алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно соединения, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный C614алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильный фрагмент представляет собой C16алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенилC16алкил, замещенный на фенильном фрагменте прямой или разветвленной, предпочтительно прямой, C614алкильной цепью. C614алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно R2 - R5 каждый обозначает H.

В указанной выше формуле VII «гетероциклическая группа» представляет собой 5- 7-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, O и N. Примерами таких гетероциклических групп являются указанные выше гетероарильные группы и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5-или 6-членные гетероарильные группы, и наиболее предпочтительной гетероциклической группой является морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперидинильная группа.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Наиболее предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы III является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как Соединение A), например, в форме гидрохлорида, представленного следующей формулой:

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R'2 - R'5 каждый обозначает H и m обозначает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как Соединение Б), например, в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает CH3, R''1 - R''3 каждый обозначает H, Z2 обозначает этилен, X обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает H, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как Соединение В), например, в форме гидрохлорида. Наиболее предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является FTY720-фосфат (R2a обозначает H, R3a обозначает OH, Xa обозначает O, R1a и R1b обозначают OH). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат Соединения В (R2a обозначает H, R3b обозначает OH, Xa обозначает O, R1a и R1b обозначают OH, Ya обозначает O и R4a обозначает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат Соединения Б-фосфат.

Предпочтительным соединением формулы VII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительным соединением формулы Xa является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота или ее пролекарство.

Следует понимать, что представленные в настоящем описании соединения могут непосредственно представлять собой активные субстанции или могут представлять собой пролекарства. Например, соединения могут находиться в фосфорилированных формах.

Оральные препаративные формы

Лекарственная форма композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например, конечная лекарственная форма, может представлять собой твердую лекарственную форму, например, таблетку. В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма является гранулированной, например, может находиться в форме порошка, и может представлять собой составную часть суспензии или геля. Другими лекарственными формами могут являться небольшие состоящие из многих частиц пеллеты/гранулы. Другие лекарственные формы могут содержать твердую или гранулированную композицию, которую можно растворять в жидкости перед осуществлением введения с получением жидкой препаративной формы. Примерами таких препаративных форм являются растворимые таблетки, капсулы и саше. Конечную жидкую препаративную форму можно принимать внутрь в виде напитка.

Оральный путь введения часто является наиболее пригодным путем введения лекарственного средства. Оно может находиться в форме стандартной таблетки, обычной распадающейся при оральном введении таблетки, лиофилизированной таблетки или тонкой пленки.

При создании изобретения было установлено, что соединения, содержащие группу формулы Y, например, аминопропан-1,3-диолы, например, являющиеся агонистами S1P, трудно включать в состав препаративной формы. В частности, их трудно включать в состав твердой оральной препаративной формы.

По существу при создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что в сочетании с такими аминодиолами можно применять лишь ограниченное количество эксципиентов.

Реакция Майяра

Реакция Майяра представляет собой химическую реакцию между аминокислотой и редуцирующим сахаром (сахара, содержащие альдегидные группы, которые окисляются до карбоновых кислот, классифицируют как редуцирующие сахара; к редуцирующим сахарам относятся глюкоза, глицеральдегид, лактоза, арабиноза и мальтоза), как правило, требующую добавления тепла. Подобно карамелизации она представляет собой форму реакции неферментативного потемнения (побурения). Реактивная карбонильная группа сахара взаимодействует с нуклеофильной аминогруппой аминокислоты, в результате чего образуются представляющие интерес, но недостаточно охарактеризованные «молекулы запаха и вкуса». Этот процесс ускоряется в щелочной среде, поскольку не происходит нейтрализация аминогрупп. Данная реакция является основой для производства вкусовых ароматизирующих веществ (корригенты), поскольку тип аминокислоты определяет конечный вкус.

Потенциально пригодные для применения эксципиенты подразделяют, например, на наполнители, связующие вещества, разрыхлители, замасливатели, регуляторы текучести, пластификаторы и формирующие матрицу вещества. Некоторые эксципиенты можно отнести более чем к одному классу.

Типичными диапазонами содержания эксципиентов в конечной композиции, содержащей представленное в настоящем описании соединение, являются следующие диапазоны:

наполнители: 10-97%

связующие вещества: 1-15%

разрыхлители: 1-15%

замасливатели: 0.5-2%

регуляторы текучести: 0,5-3%

формирующие матрицу вещества: 3-50%

пластификаторы: 5-30%

корригенты: 1-20%

подслащивающие вещества: 1-20%.

Таким образом, настоящее изобретение относится к стабильным смесям, содержащим соединение, которое имеет группу формулы Y, и по меньшей мере один отличный от него эксципиент.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение, имеющее группу формулы Y, можно смешивать с одним или несколькими из перечисленных ниже эксципиентов:

(a) наполнители, выбранные из моногидрата лактозы, безводной лактозы, кукурузного крахмала, маннита, ксилита, сорбита, сукрозы, микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101, вторичного кислого фосфата кальция, мальтодекстрина, желатина, например, DE 12;

и/или

(б) связующие вещества, выбранные из ГПМЦ, например, с вязкостью 3 сП, L-ГПЦ, например, HP-целлюлозы LH-22, повидона;

и/или

(в) разрыхлители, выбранные из кукурузного крахмала, кросповидона, натрийкроскармеллозы, карбоксиметилкрахмала натрия, например, Primojel, предварительно желированного крахмала, например, крахмала 1500 (Sta RX), силиката кальция;

и/или

(г) замасливатели, выбранные из гидрированного, например, содержащего рициновую кислоту касторового масла, например, Cutina, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, L-лейцина, стеарилфумарата натрия,

и/или

(д) регуляторы текучести, выбранные из коллоидного диоксида кремния, например, Aerosil 200, талька;

и/или

(е) формирующие матрицу вещества, выбранные из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пуллулана, крахмала, например, типа Pure Cote, повидона;

и/или

(ж) пластификаторы, выбранные из ПЭГ 400, дибутилсебаката, сорбита;

и/или

(з) корригенты, выбранные из ментола, тутти-фрути;

и/или

(и) подслащивающие вещества, выбранные из сукралозы, сахарина натрия.

Наполнители предпочтительно выбирают из группы наполнителей, включающей моногидрат лактозы, безводную лактозу, кукурузный крахмал, ксилит, сорбит, сукрозу, микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel PH101, вторичный кислый фосфат кальция, мальтодекстрин и желатин.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предпочтительные замасливатели выбирают из стеарата магния и стеарата кальция.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к бинарной смеси, содержащей соединение, имеющее группу формулы Y, и один эксципиент, выбранный из:

сорбита, ксилита, вторичного кислого фосфата кальция, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, ГПМЦ, ГПЦ, кросповидона, натрийкроскармеллозы, крахмала, предпочтительно безводного, силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеарата кальция.

Предпочтительно в смеси отсутствует влага.

В частности, эксципиенты выбирают из:

вторичного кислого фосфата кальция, ГПЦ, кросповидона, силиката кальция, стеарата магния.

В частности препаративная форма или смесь, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит восстанавливающий сахар, например, глюкозу, глицеральдегид, лактозу, арабинозу и мальтозу.

Более предпочтительно препаративная форма или смесь, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит ПЭГ, стеариновую кислоту.

При необходимости можно добавлять стабилизаторы для повышения или понижения значения pH. Путем модификации значения pH можно адаптировать композицию для снижения вероятности осуществления реакции Майара или других побочных реакций, которые могут иметь место. Примером стабилизатора является лимонная кислота.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой бинарные смеси, т.е. смесь соединения, имеющего группу формулы Y, и одного из перечисленных в настоящем описании эксципиентов.

Важным преимуществом стабильных бинарных смесей, представленных в настоящем описании, является то, что их можно транспортировать и хранить до приготовления конечной препаративной формы без образования продуктов расщепления. Таким образом, использование смесей, предлагаемых в настоящем изобретении, например, бинарных смесей, дает рентабельную с коммерческой точки зрения возможность хранения представленного в настоящем описании модулятора S1P в стабильных условиях.

До того, как при создании настоящего изобретения были получены упомянутые выше неожиданные результаты, имеющие группу Y соединения, вследствие их нестабильности нельзя было безопасно хранить без возможного образования примесей. Располагая данными, полученными при создании настоящего изобретения, специалист в данной области может определять, какие эксципиенты можно применять в сочетании с модуляторами S1P для хранения, и, что более важно, какие эксципиенты можно применять для снижения риска загрязнения конечного лекарственного продукта примесями, которые образуются в том случае, если имеет место реакция Майяра.

Допустимые уровни примесей:

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, например, бинарные смеси и/или конечные лекарственные формы, предпочтительно не содержат примеси. Следует понимать, что допустимый уровень примесей должен быть определен на основе принятых фармацевтических стандартов.

Однако следует также понимать, что фармацевтические стандарты можно применять только к конечной лекарственной форме, т.е. к конечному продукту. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к бинарным смесям, содержащим представленный в настоящем описании модулятор рецептора S1P, т.е. соединение, имеющее группу формулы Y, которые имеют низкое содержание примесей, например, не содержат примесей. Предпочтительно бинарные смеси, предлагаемые в настоящем изобретении, удовлетворяют касательно уровня примесей перечисленным ниже критериям:

- они содержат не более 4,5 мас.% примесей и/или не более 2 мас.% примеси одного типа;

- предпочтительно количество примесей составляет 2 мас.% или менее, при этом количество примеси одного типа составляет не более 0,5 мас.%.

Выраженные в «мас.%» указанные выше величины являются показателем допустимого количества примесей. Обозначение «мас.%» обозначает массу, выраженную в процентах по отношению к массе всей препаративной формы, например, 4 мас.% означает, что в таблетке массой 100 мг содержится 4 мг.

Пример допустимых уровней примесей применительно к референс-соединению FTY720

Установлено, что в лекарственной форме присутствуют три охарактеризованных продуктов расщепления: ацетиламид, пальмитатамид и стеаратамид.

Установлено, что механизм образования этих продуктов расщепления заключается в том, что нуклеофильная группа первичного амина молекулы FTY720 воздействует на карбонильный атом углерода уксусной, пальмитиновой или стеариновой кислоты.

На основе токсикологического исследования установлено, что допустимые уровни трех основных продуктов расщепления, а именно, ацетиламида, пальмитатамида и стеаратамида, не должны превышать 4,6%, 4,5% и 4,8% соответственно.

Для целей соответствующего контроля качества и эффективности конечного продукта, представляющего собой лекарственную форму, было принято, что содержание каждого охарактеризованного продукта расщепления должно составлять или не превышать 2,0% по отношению к указанному на этикетке содержанию активного вещества.

Содержание установленных продуктов расщепления должно составлять или не превышать 1,0% по отношению к указанному на этикетке содержанию активного вещества.

Согласно политике фирмы Novartis, проводимой для обеспечения чистоты лекарственных средств, содержание неустановленных продуктов расщепления должно составлять или не превышать 0,5% по отношению к указанному на этикетке содержанию активного вещества.

Принято, что суммарное содержание всех продуктов расщепления, присутствующих в количествах выше предела количественного обнаружения (0,1% по отношению к указанному на этикетке содержанию активного вещества) должно в общей сложности составлять или не превышать 4,5%.

FTY720: Пример соединения, имеющего группу формулы Y:

Программу оценки химической стабильности бинарных смесей FTY720 и эксципиентов (1%-ную лекарственную субстанцию хранили в закрытых пузырьках в течение 1 месяца при 50°C) осуществляли с использованием лекарственной субстанции FTY720.

В целом метод получения бинарных смесей заключался в следующем:

1. 10 мг лекарственной субстанции и 1000 мг эксципиента вносили в стеклянный пузырек (= бинарная смесь).

2. Закрытые пузырьки хранили в течение 1 месяца при 50°C.

Аналитическое определение характеристик осуществляли с помощью градиентной ЖХВР с УФ-обнаружением. Для проведения анализа образцы после хранения растворяли в 40 мл 0,0005н. раствора соляной кислоты в изопропаноле и перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 30 мин. Полученный раствор центрифугировали и аликвоту прозрачного супернатанта использовали в качестве тест-раствора.

Предел количественного обнаружения (loq) метода составлял 0,1%. Относительное стандартное отклонение srel результатов измерений составляло≤2%.

Прибор ЖХВР-система с возможностью создания градиента, автосэмплер и УФ-детектор Колонка Waters Xterra MS C8 длина 50 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 2,5 мкм, номер партии 186000603. Условия хроматографирования Подвижная фаза A буфер 100мМ NaClO4, pH 2,8:метанол=93:7 (об./об.) Подвижная фаза Б ацетонитрил Программа создания градиента (линейного) время [мин.] фаза A [%] фаза Б [%] 0 70 30 1,0 70 30 15,0 58 42 28,0 5 95 30,0 5 95 30,1 70 30 35,0 70 30 Скорость потока 1,5 мл/мин Обнаружение УФ-обнаружение при 215 нм Температура колонки 30°C Температура автосэмплера Температура окружающей среды Инъецируемый объем 10 мкл Время погона 35 мин

В приведенных ниже таблицах представлен перечень потенциально пригодных эксципиентов, а также результаты, полученные при проведении программы оценки стабильности.

Пример 1: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных наполнителей

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Безводная лактоза
Кукурузный крахмал
Маннит
Маннит гранулированный (SD 200)
Авицел
Лимонная кислота+маннит (10+90)
Бикарбонат натрия+маннит (10+90)
101,4
102,2
102,3
99,5
97,9
102,4
102,7
0,0
0,0
0,0
0,3
0,2
0,0
0,0

Пример 2: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных связующих веществ

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % ГПМЦ 3 сП
ГП-целлюлоза LH-22
97,8
99,8
0,0
0,4

Пример 3: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных разрыхлителей:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Кукурузный крахмал
натрийкросскармеллоза
карбоксиметикрахмал натрия (Primojel)
крахмал 1500 (Sta RX)
102,2
102,4
103,2
101,3
0,0
0,0
0,0
0,0

Пример 4: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных замасливателей:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Гидрированное рицинолеиновой масло (Cutina)
Стеарат магния+маннит (1+99)
103,6
103,5
0,0
0,5

Пример 5: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных регуляторов текучести:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Аэросил 200 101,5 0,6

Пример 6: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных формирующих матрицу веществ:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Гидроксипропилметилцеллюлоза
Гидроксипропилцеллюлоза
Метилцеллюлоза
Этилцеллюлоза
Пуллулан
Крахмал, например, типа Pure Cote
Повидон
97,8
99,8
-
-
-
102,2
95,4
0,0
0,4
-
-
-
0,0
0,5

В одной и той же препаративной форме можно применять полимеры с различными молекулярными массами, например, имеющие низкую и высокую молекулярную массу, т.е. можно применять смесь, например, полимеров типа целлюлозы, имеющих низкую и высокую ММ, для обеспечения различных свойств.

Пример 7: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных пластификаторов:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % ПЭГ 400
Дибутилсебакат
Сорбит
-
-
-
-
-
-

Пример 8: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных корригентов:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Ментол - - Тутти-фрути

Пример 9: Анализ стабильности FTY720 при использовании отобранных подслащивающих веществ:

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Сукралоза
Сахарин натрия
-
-
-
-

Пример 10: Непригодные эксципиенты

Пример непригодного эксципиента приведен ниже. В этом случае применяли те же методы получения бинарной смеси и аналитического определения характеристик, которые описаны выше.

Эксципиент Результаты анализа в % Σ содержание примесей в % Глицерилбегенат (компритол) 96,2 > 2

Пример 10: Анализ S1P

Аффинность к связыванию модуляторов рецептора S1P с индивидуальными человеческими рецепторами S1P можно оценивать с помощью следующего анализа:

Активности соединений в качестве модуляторов рецептора S1P анализируют с использованием человеческих рецепторов S1P S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5. Функциональную активацию рецепторов определяют путем количественной оценки индуцируемого соединением связывания ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфектированных CHO- или RH7777-клеток, стабильно экспрессирующих соответствующий человеческий рецептор S1P. В качестве метода анализа применяют SPA (сцинтилляционный анализ с использованием молекулярно импринтированных полимеров (МИПов)). В целом метод заключается в следующем. Приготавливают серийные разведения растворенных в ДМСО соединений и добавляют к иммобилизованному на SPA-грануле (фирма Amersham-Pharmacia) рецептору S1P, экспрессирующему мембранный белок (10-20 мкг/лунку), в присутствии 50мМ Hepes, 100мМ NaCl, 10мМ MgCl2, 10мкМ ГТФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных титрационных микропланшетах при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ -35S] удаляют путем центрифугирования. Люминисценцию SPA-гранул, инициированную связанным с мембраной ГТФ [γ-35S], количественно оценивают с помощью ридера для планшетов типа TOPcount (фирма Packard). Величины EC50 рассчитывают с использованием программного обеспечения на основе аппроксимации стандартной кривой. Модуляторы рецептора S1P предпочтительно обладают аффинностью к связыванию с рецептором S1P <50нМ по данным этого анализа.

Предпочтительными модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые в дополнение к их способности связываться с S1P обладают также способностью ускорять хоминг лимфоцитов, например, соединения, которые вызывают лимфопению, обусловленную перераспределением, предпочтительно обратимым, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая генерализованную иммуносупрессию. Несенсибилизированные клетки удаляют; стимулируют CD4- и CD8-T-клетки и B-клетки к миграции из кровотока в лимфатические узлы (LN) и бляшки Пейера (PP).

Способность соединений вызывать хоминг лимфоцитов, можно оценивать с помощью описанного ниже анализа истощения лимфоцитов крови:

Модулятор рецептора S1P или наполнитель вводят крысам орально через желудочный зонд. Для мониторинга гематологических параметров берут образцы крови из хвостовой вены в день -1, получая индивидуальные исходные величины параметров, и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения. В этом анализе агонист или модулятор рецептора S1P вызывает истощение лимфоцитов периферической крови, например, на 50%, при введении в дозе, составляющей, например, < 20 мг/кг.

Приготовление конечного продукта:

Приготовление конечных фармацевтических продуктов можно осуществлять с помощью общепринятых методов. Примеры таких методов описаны ниже с целью иллюстрации.

Прессованные таблетки

Прессованные таблетки получают, подвергая материал большому давлению для его уплотнения. Если с помощью обычного смешения нельзя получить достаточно гомогенную смесь, то ингредиенты следует подвергать грануляции перед осуществлением прессования для обеспечения равномерного распределения действующего вещества в конечной таблетке. Для получения порошков, предназначенных для гранулирования с целью изготовления таблетки, применяют два основных метода: метод мокрой грануляции и метод сухой грануляции.

Порошки, которые хорошо подвергаются смешению и следовательно не нуждаются в грануляции, можно прессовать с получением таблеток с помощью метода, известного под названием «прямое прессование».

Лиофилизированные таблетки

Такие таблетки можно приготавливать путем создания суспензии, содержащей действующее вещество и другие эксципиенты, например, желатин, в количестве, составляющем примерно 3 мас.%, формирующие структуру вещества, такие, например, как маннит или сорбит, например, в количестве, составляющем примерно 1,5 мас.%, подслащивающие вещества и корригенты.

Ниже приведен пример препаративной формы в виде лиофилизированной таблетки:

Раствор желатина/маннита охлаждают до 23°C и смешивают с действующим веществом. Общее содержание твердых веществ предпочтительно составляет менее 50%. Затем суспензию охлаждают до 15°C для предупреждения седиментации суспензии, после чего начинают лиофилизацию.

Тонкие пленки

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно дополнительно смешивать с другими эксципиентами с получением конечных продуктов. Конечные продукты можно приготавливать из бинарных композиций с помощью одного из перечисленных ниже стандартных методов:

Для приготовления продуктов можно применять процессы отливки, вытяжки, экструзии или нанесения покрытия/ламинирования:

Отливка представляет собой производственный процесс, при котором смесь лекарственное вещество/эксципиент вносят в литейную форму, дают затвердеть в литейной форме и затем вынимают или выламывают из нее с получением индивидуальной тонкой пленки.

Процесс вытяжки позволяет получать рулон путем вытягивания расплавленной смеси лекарственное вещество/эксципиент до тех пор, пока его длина увеличивается. Это, как правило, сопровождается утончением материала. Затем от этих рулонов отрезают или высекают штампом сегменты, содержащие однократную дозу, и упаковывают, например, в пакеты.

Процесс экструзии позволяет получать рулоны путем проталкивания и/или вытягивания материала через головку, имеющую требуемую форму профиля. Экструзию можно осуществлять непрерывно (получая бесконечно длинный продукт) или полунепрерывно (получая много коротких рулонов). Затем от этих рулонов отрезают или высекают сегменты, содержащие однократную дозу, и упаковывают, например, в пакеты.

Процесс нанесения покрытия/ламинирования можно описать как изготовление слоистого материала (ламината) прежде всего путем нанесения покрытия и ламинирования. После этого полученный рулон разделяют на небольшие рулоны. Затем от этих рулонов отрезают или высекают сегменты, содержащие однократную дозу, и упаковывают, например, в пакеты.

Согласно изобретению композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в виде конечных лекарственных форм, можно применять для:

a) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комплекса сердце-легкое, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина», которая иногда встречается после трансплантации костного мозга; прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплатата, или в случае трансплантации инсулинпродуцирующих клеток, например, панкреатических островковых клеток;

б) лечения и предупреждения аутоиммунного заболевания или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания кишечника, гепатита и т.д.;

в) лечения и предупреждения вирусного миокардита и вирусных заболеваний, таких как гепатит и СПИД, с которыми связан вирусный миокардит;

г) лечения и предупреждения рака, например, плотных опухолей, карциномы, например, предупреждения распространения метастазов опухоли или предупреждения или ингибирования роста микрометастазов.

Под «плотными опухолями» подразумевают опухоли и/или метастазы (безотносительно к их локализации), отличные от лимфатического рака, например, опухоли головного мозга и других частей центральной нервной системы (например, опухоли оболочек головного мозга, головного мозга, спинного мозга, черепных нервов и других частей центральной нервной системы, например, глиобластомы или медуллобластомы); рак головы и/или шеи; опухоли молочной железы; опухоли системы кровообращения (например, сердца, средостения и плевры, и других органов, находящихся в грудной клетке, сосудистые опухоли и ассоциированной с опухолью сосудистой ткани); опухоли системы экскреции (например, почки, почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, других и неспецифических органов мочевой системы); опухоли желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, тонкого кишечника, ободочной кишки, толстой и прямой кишки (колоректальные опухоли), ректосигмовидного соединения, прямой кишки, ануса и анального канала), опухоли, затрагивающие печень и внутрипеченочные желчные протоки, опухоли желчного пузыря, других и неспецифических отделов желчного тракта, поджелудочной железы, других органов и органов пищеварительной системы); ротовой полости (губы, языка, десен, дна полости рта, неба и других частей рта, околоушной слюнной железы и других частей слюнных желез, миндалин, ротоглотки, носоглотки, грушевидного кармана, гипофарингса и других областей на губах, в ротовой полости и глотке); опухоли репродуктивной системы (например, вульвы, влагалища, шейки матки, тела матки, матки, яичника и других областей, ассоциированных с женскими половыми органами, плаценты, полового члена, предстательной железы, яичек и других областей, ассоциированных с мужскими половыми органами); опухоли дыхательного тракта (например, носовой полости и среднего уха, околоносовых пазух, гортани, трахеи, бронхов и легкого, например, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого); опухоли скелетной системы (например, кости и суставных хрящей конечностей, костно-суставного хряща и других областей); опухоли кожи (например, злокачественная меланома кожи, немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, мезотелиома, саркома Капоши); и опухоли, затрагивающие другие ткани, включая периферические нервы и вегетативную нервную систему, соединительную и мягкую ткань, забрюшинное пространство и брюшину, глаз и его придатки, щитовидную железу, надпочечники и другие эндокринные железы, и родственные структуры, вторичная и неспецифическая злокачественная неоплазма лимфатических узлов, вторичная злокачественная неоплазма респираторной и пищеварительной систем и вторичная злокачественная неоплазма других областей.

Когда выше или ниже в настоящем описании упоминается опухоль, опухолевое заболевание, карцинома или рак, то при этом в качестве альтернативы или дополнительно подразумеваются также метастазы в первичный орган или ткань и/или в любую другую область безотносительно к локализации опухоли и/или метастазов.

Таким образом, следующими объектами настоящего изобретения являются:

1. Композиция, представленная в настоящем описании, которая предназначена для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.

2. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в иммуномодуляции, заключающийся в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве указанную выше композицию.

3. Способ лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния, заключающийся в том, что индивидууму вводят указанную выше композицию.

4. Применение указанной выше фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.

Похожие патенты RU2779056C2

название год авторы номер документа
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 2004
  • Оомура Томоюки
  • Пудипедди Мадхусудхан
  • Ройс Алан Эдуард
  • Рюггер Коллин
  • Сасаки Масаки
  • Тамура Токухиро
RU2358716C2
ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Оомура Томоюки
  • Пудипедди Мадхусудхан
  • Ройс Алан Эдуард
  • Рюггер Коллин
  • Сасаки Масаки
  • Тамура Токухиро
RU2475237C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 2010
  • Оомура Томоюки
  • Пудипедди Мадхусудхан
  • Ройс Алан Эдуард
  • Рюггер Коллин
  • Сасаки Масаки
  • Тамура Токухиро
RU2475236C2
МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 2007
  • Хиштанд Петер С.
  • Шнелль Кристиан
RU2569732C9
МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 2007
  • Петер С Хиштанд
  • Кристиан Шнелль
RU2617502C2
ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА S1P В ОФТАЛЬМОЛОГИИ 2006
  • Ламбру Жорж Н.
  • Лату Элизабет Жанне
RU2497513C2
МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 2007
  • Хиштанд Петер С.
  • Шнелль Кристиан
RU2495664C2
КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА S1P И ИНГИБИТОР КИНАЗЫ JAK3 2005
  • Лейк Филип
RU2415678C2
ЖИДКИЕ СОСТАВЫ 2006
  • Георгоусис Вивиан
  • Тон Вэйцинь
RU2470631C2
ЖИДКИЕ СОСТАВЫ 2006
  • Георгоусис Вивиан
  • Тон Вэйцинь
RU2428180C2

Реферат патента 2022 года КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P)

В изобретении описаны стабильные композиции, содержащие модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), которые можно применять в качестве лекарственных форм. Модуляторы рецептора S1P, как правило, представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные, например FTY720. Введение в состав предварительно желированного крахмала обеспечивает повышение стабильности. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 табл., 10 пр.

Формула изобретения RU 2 779 056 C2

1. Фармацевтическая композиция для лечения рассеянного склероза, содержащая стабильную смесь, состоящую из:

2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме или его фармацевтически приемлемой соли и предварительно желированного крахмала.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая замасливатель, выбранный из гидрированного касторового масла, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, L-лейцина и стеарилфумарата натрия.

3. Лекарственная форма для лечения рассеянного склероза, содержащая фармацевтическую композицию по п.1.

4. Лекарственная форма по п.3, находящаяся в форме таблетки или капсулы.

5. Стабильная фармацевтическая смесь, состоящая из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме или его фармацевтически приемлемой соли и предварительно желированного крахмала, для применения для приготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.

6. Лекарственная форма для лечения рассеянного склероза, содержащая стабильную фармацевтическую смесь по п.5.

7. Лекарственная форма по п.6, находящаяся в форме таблетки или капсулы.

8. Применение стабильной смеси, состоящей из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме или его фармацевтически приемлемой соли и предварительно желированного крахмала, для изготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2779056C2

WO 2004089341 A1, 21.10.2004
WO 2005025553 A2, 24.03.2005
WO 2004103306 A1, 02.12.2004
WO 199408943 A1, 1994.04.28
WO 2006058316 A1, 2006.06.01
BRINKMANN V
et al
ПАРОВОЗНАЯ ДРОВЯНАЯ ТОПКА 1923
  • Рамзин Л.К.
SU720A1

RU 2 779 056 C2

Авторы

Коллин Рьюджер

Михаэль Амбюль

Даты

2022-08-31Публикация

2008-10-09Подача