Состав для лечения хронического остеомиелита Российский патент 2022 года по МПК A61K31/7036 A61K33/06 A61K33/42 A61K35/32 A61K9/14 A61P19/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и хирургии, представляет из себя порошок для местного применения при лечении остеомиелита, осложненного гнойно-некротическим воспалением в мягких тканях.

Комплексное лечение травматически поврежденных костей продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной хирургии, этому доказательство - высокая частота встречаемости и тенденция к их увеличению [Современные аспекты диагностики и лечения остеомиелита. Обзор литературы / В.В. Новомлинский [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №5. - С. 122.]. Большое значение для реабилитации пациента приобретает устранение косметических и функциональных дефектов, возникающих на фоне значительных повреждений при осложненном течении репаративных процессов [Лепский В.В. Ошибки в диагностике и лечении хронического остеомиелита альвеолярного отростка / В.В. Лепский// Свiт медицинита бioлогii.- 2015. - Т. 11, №4-2. - С. 37-39].

В настоящее время для стимуляции репаративных процессов применяют различные лекарственные препараты и методы, основанные на использовании вакуумных, гипербарических, гидропрессивных, ультразвуковых, инфракрасных, криогенных, лазерных и других технологий. Однако значительного снижения сроков лечения остеомиелита не отмечается. [Хронический остеомиелит: диагностика, лечение, профилактика (обзор литературы) / Ю.С. Винник [и др.] // Московский хирургический журнал. -2014. - №2 (36). - С. 50-53.]. Современная медицина продолжает изучать новые подходы и перспективы применения различных методик лечения остеомиелита. Одним из таких направлений является применение пантов марала, стимулирующих кровообращение, повышающих сопротивляемость организма, снижающих выраженность окислительного стресса [Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б. Хронотропные свойства адаптогенных средств // Эксперим. и клин, фармакол. -2014. - Т. 77. - №10. - С. 3-5.].

Эффективное лечение пациентов с остеомиелитом имеет в основе системную антибактериальную и противовоспалительную терапию в сочетании с местным лечением. Средства для местного лечения остеомиелита должны обладать антисептическими, остеокондуктивными, остеоиндуктивными, противовоспалительными, антиоксидантными, гемостатическим и анальгезирующим действием [Винник Ю.С, Шишацкая Е.И., Марке лова Н.М., Зуев А.П. Хронический остеомиелит: диагностика лечение, профилактика, Московский хирургический журнал. 2014. №2 (36). - С. 50-53].

В патенте на изобретение RU №2155552 с датой публикации 10.09.2000 (Уразгильдеев З.И., Бушуев О.М., Берченко Г.Н.) описан способ лечения хронического рецидивирующего остеомиелита длинных костей с применением Коллапана. Метод применяется в практической медицине, существенным ограничением для него является развитие антибиотикорезистентности к компонентам Коллапана (Гидроксиапатит+антибиотик), также отсутствует эффект стимуляции иммунной системы организма. Еще одним из недостатков является возможность применения его лишь при малых костных дефектах.

ЛинникС.А., Савельев В.И., Филатов С.А. [SU №1503775, от 30.08.1989] раскрывают способ лечения хронического остеомиелита с дефектом кости. С целью сокращения сроков сращения кости вскрывают очаг, удаляют измененные ткани, костный дефект заполняют костным регенератом, выращенным путем помещения деминерализованной кости в мышцу. Недостатком данного метода является отсутствие антимикробных свойств у трансплантата, что не предотвращает рецидив заболевания.

Раскрытый в патенте RU №2073514, опубликованном 20.02.1997 способ лечения больных хроническим остеомиелитом заключается в том, что для предупреждения послеоперационных осложнений, интенсификации остеогенеза и получения стойкого клинического эффекта в комплекс терапевтических мероприятий дополнительно до и после операции вводят нестероидный анаболический препарат ксимедон по 0,5 г 4 раза в день в течение 20 сут., затем курсы лечения препаратом проводят через 6 мес.на протяжении 1,5 лет. К недостаткам этой модели можно отнести невысокую воспроизводимость, осложнения в виде септического процесса в различных органах.

Известна порошкообразная лекарственная форма для ускорения купирования остеомиелита, содержащая хлорид рубидия [пат. RU 2668692 от 02.10.2018]. Композиция включает три компонента: порошкообразный хлорид рубидия, полусинтетический антибиотик амикацина сульфат, взятые в массовом соотношении (1-10):3 (с учетом максимально допустимой дозы амикацина сульфата) и синтетический неорганический кальция гидроксиапатит в виде порошка с размером частиц 50-150 мкм в количестве, необходимом для полного заполнения костной полости. Средство достаточно быстро купирует воспаление и в ранние сроки обеспечивает формирование здоровой костной ткани в зоне дефекта за счет сочетанного антибактериального, остеокондуктивного и иммуностимулирующего эффектов.

Композиция использована в качестве прототипа.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, сокращение сроков купирования воспалительного процесса, ускорение формирования костной ткани в зоне дефекта, купирование роста патогенной микрофлоры в области очага остеомиелита, сокращение сроков восстановления физической активности, стимуляция иммунных процессов, позволяющая устранить явления отечности в области раны.

Предлагаемая композиция для заполнения остеомиелитической полости включает порошкообразные панты марала, размер частиц 100-150 мкм [найдено в интернет https://shop.evalar.ru/encyclopedia/item/panty-marala/, дата обращения 20.01.2022], полусинтетический антибиотик широкого спектра действия амикацин (C22H43N5O13) в форме сульфата [найдено в интернет https://www.vidal.ru/drags/amikacin_21717, дата обращения 20.01.2022] и неорганическое соединение кальция гидроксиапатит [найдено в интернет https://aromarti.ru/hidroxiapatit_20g.html, дата обращения 20.01.2022].

Известно, что панты марала являются питательной средой для роста микроорганизмов, поэтому было необходимо подобрать оптимальную концентрацию антибиотика для поддержания антибактериального эффекта и реализации бактерицидного действия антибиотика. При этом количество амикацина сульфата, используемого в составе средства, необходимо подбирать с учетом максимально допустимой дозы антибиотика, указанной в инструкции к этому препарату.

На первом этапе проведены исследования для определения оптимального соотношения антибиотика и пантов марала, при котором сохраняются их лечебные свойства и отсутствует рост патогенной микрофлоры. Были выполнены исследования с использованием 36 чашек Петри со стандартными штаммами культуры стафилококка и дисками для определения чувствительности бактерий к антибиотику, содержание амикацина сульфат, количество в одном диске 0,03 мг. Диаметр зоны роста вокруг диска составил 17 мм, что говорит о чувствительности бактерий к антибиотику. Для определения оптимального соотношения препаратов к раствору антибиотика добавляли раствор пантов марала в различных соотношениях (таблица 1), Каждое соотношение компонентов выполнено в серии на шести чашках Петри.

Из данных таблицы следует, что высокое содержание пантов марала в составе стимулирует рост микроорганизмов при недостаточном количестве антибиотика, бактерицидная активность в этом случае составляет 62%. Снижение количества пантов марала в 2 раза позволило снизить бактериальную обсемененность на 30%. Таким образом оптимальным соотношением антибиотика и пантов марала следует считать 2:1 при 100% биологической активности и 100% бактерицидной эффективности препарата.

Расчет заполняемого препаратом объема V проводили по формуле определения объема через массу и плотность:

где М - масса препарата, р - его плотность.

В таблице 2 представлены результаты расчетов объема компонентов предлагаемой лекарственной композиции

Плотность препаратов определяли по справочнику [найдено в интернет https://go.drugbank. com/unearth/]

В результате проведенного исследования было выявлено, что если в костной полости, образовавшейся в результате остеомиелита, при наполнении ее лекарственным составом допустить наличие воздушных пузырей, то есть при неполном и неплотном пломбировании, то регенерация кости не завершается. В костной ткани остаются дефекты, фиксируются клинические проявления в форме снижения двигательной активности, хромоты.

Для плотного заполнения дефекта после при внесении композиции амикацина сульфата и пантов марала к действующим веществам добавили химически и биологически нейтральный неорганический компонент гидроксиапатит кальция с размером частиц 100-150 мкм.

Перед проведением лечения определяли объем очага остеомиелита с применением лучевых методов исследования.

Например, у экспериментального животного с массой 320 грамм выявлен очаг остеомиелита на средней трети диафиза болшеберцовой кости, по данным компьютерной томографии объем 0,14 см³. Для приготовления композиции животному необходимо внести максимальную суточную дозу амикацина сульфата, 15 мг/кг. С учетом веса животного она составит 0,0048 г (4,8 мг). Соотношение амикацина сульфата и пантов марала 2:1, в нашем случае пантов марала необходимо взять 0,0024 г (2,4 мг).

Объем антибиотика, рассчитанный по формуле с учетом плотности вещества, будет равен 0,00768 см³. Объем пантов марала, рассчитанный по той-же формуле составит 0,002208 см³. Таким образом, общий объем действующих веществ 0,009888 см³, для заполнения полости необходимо добавить 0,130112 см³ гидроксиапатита кальция, что составляет 0,041174684 г (41,174684 мг).

Таким образом, соотношение компонентов предлагаемой композиции следующий: амикацина сульфата и панты марала в соотношении 2:1 с учетом высшей суточной дозы амикацина сульфата 15 мг/кг, кальция гидроксиапатит в объеме, необходимом для полного заполнения полости.

Использование только амикацина сульфата, или амикацина сульфата в сочетании с гидроксиапатитом кальция не оказывает влияния на ускорение регенеративных процессов костной ткани.

Использование только пантов марала, или пантов марала в сочетании с гидроксиапатитом кальция в качестве средства стимуляции остеокондукции и остеоиндукции сопровождается усиленным ростом патогенной флоры в очаге остеомиелита, даже после ее тщательной хирургической санации. Интенсивность нагноения, в этом случае, сводит к нулю эффективность использования пантов марала.

Применение заявленного средства в форме порошка, содержащего амикацина сульфат, панты марала, гидроксиапатит кальция, способствует ускорению купирования клинических проявлений заболевания на 67% и восстановление архитектоники костной ткани 50% быстрее, что подтверждено в ходе экспериментального исследования, выполнено с использованием 150 лабораторных крысах линии Wistar с массой 300±30 граммов. Выполнение эксперимента проходило в строгом соответствии с нормативами и правилами гуманного обращения с животными.

У крыс моделировали хронический остеомиелит [Золотухин В.О, Глухов А.А. Андреев А.А. Окислительный стресс при остеомиелите после локального применения инфракрасного облучения и коллагена. Гены & Клетки XIV. Москва 2019 С 97-98]. Затем выполняли двухэтапную хирургическую санацию [Золотухин В.О. Применение лазерных технологий и коллагена в купировании хронического остеомиелита. Scientific review №5. 2019 С 60-64]. Вносили в костную полость лекарственный состав, рану ушивали наглухо.

Крыс разделили на 3 группы, по 50 животных в каждой и выполняли лечение, по одной из представленных ниже схем.

В первой группе животным в область очага остеомиелита вносили антибиотик амикацина сульфат в дозировке 15 мг/кг/сутки, добавляли гидроксиаппатит кальция в количестве, необходимом для заполнения полости.

Во второй группе в полость очага остеомиелита вносили панты марала, в количестве, равном количеству амикацина сульфата, то есть из расчета 15 мг/кг, добавляли гидроксиаппатит кальция в количестве, необходимом для заполнения полости.

Во третьей группе полость очага остеомиелита вносили предлагаемую композицию, компоненты которой смешивали до равномерного распределения ингредиентов по всему объему.

У 20% животных первой группы клинические проявления остеомиелита, а именно хромота, ломкость шерстяного покрова, отек в области раны, наличие свищевых ходов, сниженный аппетит, сохранялись до 60-х суток от начала лечения. Полное восстановление целостности костной ткани произошло к 120-м суткам исследования.

Во второй группе у большинства исследуемых животных развились признаки нагноения раны, купирование признаков воспаления отмечено не ранее 60-х суток, рентгенологическая картина соответствовала норме к 120-150 суткам.

В третьей группе исчезновение клинической симптоматики остеомелита отмечено на 14-е сутки от начала исследования, полное восстановление костной ткани отмечено к 70-80 суткам исследования.

Лекарственная композиция обладает остеокондуктивным, антибактериальным и иммуностимулирующим действием, что позволило уменьшить сроки купирования воспалительного процесса и ускорить формирование костной ткани в зоне дефекта быстрее по сравнению с изолированным применением каждого средства, входящих в композицию.

При использовании композиции устраняются проявления в виде хромоты, ломкости шерстяного покрова, отека в области раны.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу для лечения хронического остеомиелита. Состав для лечения хронического остеомиелита, включающий полусинтетический антибиотик амикацина сульфат, взятый из расчета максимально допустимой суточной дозы 15 мг/кг, кальция гидроксиапатит в форме порошка с размером частиц 50-150 мкм в количестве, необходимом для полного заполнения костной полости, который дополнительно включает порошкообразные панты марала с размером частиц 100-150 мкм; соотношение амикацина сульфата и пантов марала составляет 2:1; необходимый объем состава рассчитывают индивидуально исходя из результатов лучевой диагностики объема костной полости. Вышеописанное средство быстро купирует воспаление и обеспечивает формирование костной ткани в зоне дефекта, эффективно для лечения хронического остеомиелита. 2 табл.

Состав для лечения хронического остеомиелита, включающий полусинтетический антибиотик амикацина сульфат, взятый из расчета максимально допустимой суточной дозы 15 мг/кг, кальция гидроксиапатит в форме порошка с размером частиц 50-150 мкм в количестве, необходимом для полного заполнения костной полости, отличающийся тем, что дополнительно включает порошкообразные панты марала с размером частиц 100-150 мкм; соотношение амикацина сульфата и пантов марала составляет 2:1; необходимый объем состава рассчитывают индивидуально исходя из результатов лучевой диагностики объема костной полости.