ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ КИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ Российский патент 2022 года по МПК C07D239/49 C07D403/10 C07D403/12 C07F5/02 C07F9/6512 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/675 A61K31/69 A61P31/12 A61P35/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 62/430,183, поданной 5 декабря 2016 г., предварительной заявки США № 62/532,230, поданной 13 июля 2017, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Область техники

Настоящее изобретение относится к классу производных пиримидина, которые имеют иммуномодулирующие свойства, которые действуют через TLR7, и которые полезны при лечении вирусных или аллергических заболеваний и раковых заболеваний.

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Иммунная система состоит из врожденного и приобретенного иммунитета, оба из которых работают совместно, чтобы защитить хозяина от микробных инфекций. Было показано, что врожденный иммунитет может распознавать законсервированные патоген–ассоциированные молекулярные исходники через toll–подобные рецепторы (TLR), экспрессируемые на клеточной поверхности иммунных клеток. Распознавание патогенных микроорганизмов затем запускает выработку цитокинов (включая альфа–интерферон (IFNα)) и активацию костимулирующих молекул на фагоцитах, что приводит к модуляции функции Т–клеток. Таким образом, врожденный иммунитет тесно связан с приобретенным иммунитетом и может влиять на развитие и регуляцию приобретенного ответа.

TLR представляют собой семейство трансмембранных рецепторов типа I, характеризующихся NH₂–терминальным внеклеточным богатым лейцином повторным доменом (LRR) и COOH–терминальным внутриклеточным хвостом, содержащим консервированный участок, называемый домен гомологии Toll/IL–1 рецептора (TIR). Внеклеточный домен содержит различное количество LRR, которые, как полагают, участвуют в связывании лиганда. На сегодняшний день были описаны у людей и мышей одиннадцать TLR. Они отличаются друг от друга специфичностью лигандов, профилями экспрессии и генами–мишенями, которые они могут индуцировать.

Были разработаны лиганды, которые действуют через TLR (также известные как модификаторы иммунного ответа (IRMS)), например, производные имидазохинолина, описанные в патенте США № 4689338, которые включают продукт Имиквимод для лечения генитальных бородавок, и производные аденина, описанные в WO 98/01448 и WO 99/28321.

Соединения со свойством нацеливания на печень являются желательными. Некоторые фрагменты, которые помогают в нацеливании на печень, которые были описаны в ссылках, включают кислотные фрагменты. (Tu et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857–866; Oballa et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 5082–5096; Pfefferkorn et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1318–1333, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте).

Краткое описание сути изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, ; и A_,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, , или A;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, и _,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или ;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –COOH, и –SO₂CH_3, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH₃;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее структуру Формулы (1), может иметь любой один или несколько из следующих признаков:

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда А не является –L²–COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда А не является –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда Х не является –CH₃;

когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда Х не является –CH₃, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–;

когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a содержит COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; и R^1a не содержит COOH; тогда A не представляет собой –L²–COOH.

В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее структуру Формулы (1), может иметь любую одну или несколько из следующих признаков:

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда А не является –L²–COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда Х не является –CH₃;

когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда X не является –CH₃, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L²не является –CH₂–;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–;

когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a содержит COOH или –SO₂CH₃;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; и R^1a не содержит COOH или –SO₂CH₃; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a не является H или алкилом замещенным –OH.

В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее структуру Формулы (1), может иметь любую одну или несколько из следующих признаков:

(aa) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(bb) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(cc) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; L² представляет собой–CH₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(dd) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(ee) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(ff) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; тогда A не представляет собой ;

(gg) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой ;

(hh) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой ;

(ii) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; тогда A не представляет собой ;

(jj) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; тогда A не представляет собой ;

(kk) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(ll) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(mm) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; L² представляет собой –CH₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(nn) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(oo) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой .

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1а),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1а),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и–CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1а),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1а),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1с),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1с),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1e),

где

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1f),

.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1g),

где

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1h),

где

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1i),

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂–, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1i),

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1j),

(1j).

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1k),

(1k),

Настоящее описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее описание относится к способам лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Настоящее описание относится к соединению настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении состояния, связанного с модуляцией TLR7. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Настоящее описание относится к использованию соединения настоящего описание или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Подробное описание сути изобретения

Хотя конкретные варианты реализации сути настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны подробно, изобретение не ограничивается ими. Подробное описание приведено в качестве примера настоящего изобретения и не должно рассматриваться как составляющие какого–либо ограничения изобретения. Модификации будут очевидны для специалистов в данной области техники, и все модификации, которые не выходят за рамки сути изобретения, предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения.

Определения

Следующие определения предназначены для уточнения, а не для ограничения, определенных терминов. Если конкретный термин, используемый в данном документе, конкретно не определен, такой термин не следует считать неопределенным. Скорее, термины используются в их принятых значениях.

Используемый в данном документе термин «алкил» относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью. Например, алкильная группа может иметь от 1 до 8 атомов углерода (т.e., (C₁–C₈)алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.e., (C₁–C₆ алкил) или от 1 до 4 атомов углерода.

Используемый в данном документе термин «алкилен» относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одинаковых или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может иметь от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода.

Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.

Используемый в данном документе термин «гало» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Используемый в данном документе термин «арил» относится к единственному полностью углеродному ароматическому кольцу или множественной конденсированной полностью углеродной кольцевой системе, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, арильная группа может иметь от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Арил содержит фенильный радикал. Арил также содержит несколько конденсированных кольцевых систем (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), имеющих примерно от около 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т. е. карбоцикл). Такие множественные конденсированные кольцевые системы могут быть необязательно замещены одной или несколькими (например, 1, 2 или 3) оксогруппами в любой карбоциклической части множественной конденсированной кольцевой системы. Кольца системы с несколькими конденсированными кольцами могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро и мостиковых связей, если это допускается требованиями валентности. Следует понимать, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы, как определено выше, может находиться в любом положении кольцевой системы, включая ароматическую или карбоциклическую часть кольца.

Используемый в данном документе термин «гетероарил» относится к одному ароматическому кольцу, которое имеет по меньшей мере один атом, отличный от углерода в кольце, где атом выбирают из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; термин также включает множество конденсированных кольцевых систем, которые имеют, по меньшей мере, одно такое ароматическое кольцо, которое для множества конденсированных кольцевых систем дополнительно описано ниже. Таким образом, термин включает отдельные ароматические кольца с около 1–6 атомами углерода и около 1–4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, азота и серы в кольцах. Атомы серы и азота также могут присутствовать в окисленной форме, при условии, что кольцо является ароматическим. Термин также включает несколько конденсированных кольцевых систем (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), в которых гетероарильная группа, как определено выше, может конденсироваться с одним или несколькими кольцами, выбранными из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8–нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4–тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8–тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила), с образованием поликонденсированной кольцевой системы. Таким образом, гетероарил (одно ароматическое кольцо или система поликонденсированных колец) имеет около 1–20 атомов углерода и около 1–6 гетероатомов в гетероарильном кольце. Такие поликонденсированные кольцевые системы могут быть необязательно замещены одной или несколькими (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами на карбоциклических или гетероциклических частях конденсированного кольца. Кольца системы с несколькими конденсированными кольцами могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро и мостиковых связей, если это допускается требованиями валентности. Следует понимать, что отдельные кольца системы с множеством конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также следует понимать, что точка присоединения поликонденсированной кольцевой системы (как определено выше для гетероарила) может находиться в любом положении поликонденсированной кольцевой системы, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть поликонденсированной кольцевой системы и у любого подходящего атома системы с поликонденсированными кольцами, включая атом углерода и гетероатом (например, азот).

Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к формам носителей, разбавителей, наполнителей или солей, которые совместимы с другими ингредиентами композиции и не являются вредными для реципиента фармацевтической композиции.

Используемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» относится к соединению настоящего изобретения, необязательно смешанного с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями или адъювантами. Фармацевтические композиции предпочтительно проявляют степень устойчивости к условиям окружающей среды, чтобы сделать их пригодными для целей производства и коммерциализации.

Используемый в данном документе термин «эффективное количество», «терапевтическое количество» или «эффективная доза» относится к количеству активного ингредиента, достаточному для достижения желаемых фармакологических или терапевтических эффектов, что приводит к эффективной профилактике или лечению расстройства. Профилактика расстройства может проявляться задержкой или предотвращением прогрессирования расстройства, а также задержкой или предотвращением появления симптомов, связанных с расстройством. Лечение расстройства может проявляться уменьшением или устранением симптомов, подавлением или устранением прогрессирования расстройства, а также любым другим вкладом в благополучие пациента.

Эффективная доза может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние пациента, серьезность симптомов расстройства и способ введения фармацевтической композиции. Как правило, для введения в эффективной дозе, соединения необходимо вводить в количестве менее 30 мг/кг веса пациента. Часто, соединения могут быть введены в количестве от менее чем около 1 мг/кг веса пациента до менее чем около 100 мкг/кг веса пациента и иногда от около 10 мкг/кг до менее чем 100 мкг/кг веса пациента. Вышеуказанные эффективные дозы обычно представляют собой такое количество, которое вводят в виде разовой дозы или в виде одной или нескольких доз, вводимых в течение 24 часов. Для пациентов–людей эффективная доза соединений может потребовать введения соединения в количестве, по меньшей мере, около 1 мг/24 часа/пациент, но не более около 2400 мг/24 часа/пациент и часто не более около 500 мг/24 часа/пациент.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, ; и A_,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, , или A;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, и _,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или ;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

Как описано выше, R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, и , где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или . В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой –COOH, который является выбором среди заместителей А. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой , который является выбором среди заместителей А. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен –COOH, который является выбором среди заместителей A. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен , который является выбором среди заместителей А.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –COOH, и –SO₂CH_3, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH₃;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и–[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А.

В некоторых вариантах реализации, R^1b представляет собой C₃ алкил, C₄ алкил, или C₅ алкил. В некоторых вариантах реализации, R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃. В некоторых вариантах реализации, R^1b представляет собой –(CH₂)₃CH₃.

В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой H. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –ОН. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₃ алкил, необязательно замещенный –ОН. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой –CH₂C(CH₃)₂OH. В некоторых вариантах реализации, представляет собой или . В некоторых вариантах реализации, представляет собой , , , , , или .

В некоторых вариантах реализации, стереоцентр углерода несущего R^1A и R^1B имеет (S)–конфигурацию. В некоторых вариантах реализации, стереоцентр углерода несущего R^1A и R^1B имеет (R)–конфигурацию.

В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₃ алкил, необязательно замещенный –COOH. В некоторых вариантах реализации, представляет собой .

В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH₃. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой –NH_2, –COOH, или –SO₂CH_3. В некоторых вариантах реализации, R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –OH, –OCH₃, –SCH₃, или –SO₂CH_3.

В некоторых вариантах реализации, X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А. В некоторых вариантах реализации, X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен , где L² представляет собой связь. В некоторых вариантах реализации, X представляет собой CH_3.

В некоторых вариантах реализации, X представляет собой H. В некоторых вариантах реализации, X представляет собой C₁–C₄ алкил.

В некоторых вариантах реализации, L¹ представляет собой –CH₂–, –CH₂CH₂–, или –O–. В некоторых вариантах реализации, L¹ представляет собой –CH₂–. В некоторых вариантах реализации, L¹ представляет собой –CH₂–, –CH₂CH₂–, –O–, или –S–.

В некоторых вариантах реализации, L¹ представляет собой связь, –CF₂–, , , –S–, –SO₂–, или –NH–.

В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой C₁–C₃ алкил или арил. В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой арил, где арил замещен C₁–C₃ алкокси. В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой арил, где арил замещен А. В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой арил, где арил замещен C₁–C₃ алкокси и A.

В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой гетероарил, где гетероарил необязательно замещен 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси. В некоторых вариантах реализации, Y представляет собой C₁–C₃ алкил, где алкил необязательно замещен 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси. В некоторых вариантах реализации, представляет собой арил, где арил необязательно замещен 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкоски.

В некоторых вариантах реализации, A представляет собой . В некоторых вариантах реализации, A представляет собой . В некоторых вариантах реализации, A представляет собой . В некоторых вариантах реализации, A представляет собой . В некоторых вариантах реализации, A представляет собой . В некоторых вариантах реализации, A представляет собой .

В некоторых вариантах реализации, L² представляет собой –(CH₂)_n–. В некоторых вариантах реализации, L² представляет собой . В некоторых вариантах реализации, L² представляет собой . В некоторых вариантах реализации, L² представляет собой –C(O)NH(CH₂)_n–.

В некоторых вариантах реализации, L² представляет собой связь, , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, или –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–.

В некоторых вариантах реализации, n представляет собой один или два. В некоторых вариантах реализации, n представляет собой один. В некоторых вариантах реализации, n представляет собой два. В некоторых вариантах реализации, n представляет собой три. В некоторых вариантах реализации, n представляет собой четыре.

В некоторых вариантах реализации, m представляет собой ноль. В некоторых вариантах реализации, m представляет собой один. В некоторых вариантах реализации, m представляет собой два. В некоторых вариантах реализации, m представляет собой три. В некоторых вариантах реализации, m представляет собой четыре.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру Формулы (1а), и его фармацевтически приемлемым солям,

.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1а),

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

В другом варианте реализации Формулы (1а)

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и–CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Как описано выше, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и или A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и . В вышеупомянутом, X содержит A^1a, который выбирают среди заместителей А.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

В другом варианте реализации Формулы (1а)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

В другом варианте реализации Формулы (1а)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1b), и его фармацевтически приемлемым солям,

.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1b),

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

В другом варианте реализации Формулы (1b)

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Как описано выше, В некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и или A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и . В вышеупомянутом, X содержит A^1a, который выбирают среди заместителей А.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

В другом варианте реализации Формулы (1b)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

В другом варианте реализации Формулы (1b)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1с), и его фармацевтически приемлемым солям,

.

Как описано выше, В некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и или A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и . В вышеупомянутом, X содержит A^1a, который выбирают среди заместителей А.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1c),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

В другом варианте реализации Формулы (1c)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1d), и его фармацевтически приемлемым солям,

Как описано выше, В некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и или A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и . В вышеупомянутом, X содержит A^1a, который выбирают среди заместителей А.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

Соответственно, в некоторых вариантах реализации, X может быть –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a; где A^1a представляет собой A;

где A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ; и

L² представляет собой связь.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

В другом варианте реализации Формулы (1d)

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1e), и его фармацевтически приемлемым солям,

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1f), и его фармацевтически приемлемым солям,

.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1g), и его фармацевтически приемлемым солям,

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1h), и его фармацевтически приемлемым солям,

где R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1i), и его фармацевтически приемлемым солям,

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂–, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

В другом варианте реализации Формулы (1i)

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1j), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1j).

В некоторых вариантах реализации Формулы (1j), Х представляет собой Н или CH₃.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1j), R^1a выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или .

В некоторых вариантах реализации Формулы (1j), R^1a выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен –COOH.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы (1), имеющему структуру формулы (1k), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1k),

В некоторых вариантах реализации Формулы (1k), X представляет собой H или CH₃.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1k), R^1b представляет собой C₄ алкил.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1k),

Y представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ; и

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и–[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1k),

Y представляет собой арил, где арил необязательно замещен 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , и ; и

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и–[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂.

В некоторых вариантах реализации Формулы (1k),

Y представляет собой арил, где арил необязательно замещен 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A представляет собой ; и

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, , , и .

В одном варианте Формулы (1), R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ и R^1a представляет собой H. В одном варианте Формулы (1), R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ и R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –ОН. В одном варианте Формулы (1), R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ и R^1a представляет собой –CH₂C(CH₃)₂OH. В одном варианте Формулы (1), представляет собой или .

В одном варианте Формулы (1), Y представляет собой арил, где арил замещен C₁–C₃ алкокси и A. В одном варианте Формулы (1), представляет собой арил, где арил замещен –OCH₃ и A.

В одном варианте Формулы (1), R^1b представляет собой –(CH₂)₃CH₃ и R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH. В одном варианте Формулы (1), R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ и R^1a представляет собой –CH₂COOH.

Настоящее описание относится к соединению формулы (1)

(1),

имеющему одну, две, три или более из следующих признаков:

R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃;

R^1a представляет собой H;

X представляет собой –CH₃;

L¹ представляет собой –CH₂–; и

Y представляет собой арил, необязательно замещенный 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси.

Настоящее описание относится к соединению формулы (1)

(1),

имеющему одну, две, три или более из следующих признаков:

R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ или –(CH₂)₃CH₃;

R^1a представляет собой H; и

X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А.

Настоящее описание относится к соединению формулы (1)

(1),

имеющему одну, две, три или более из следующих признаков:

R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ или –(CH₂)₃CH₃;

R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, замещенный –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH; и

X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А.

Настоящее описание относится к соединению формулы (1)

(1),

имеющему один, два, три или более из следующих признаков:

R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ или –(CH₂)₃CH₃;

R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH;

X представляет собой –CH₃;

L¹ представляет собой –CH₂–; и

Y представляет собой арил, необязательно замещенный 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из А, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси.

Настоящее описание относится к соединению формулы (1)

(1),

имеющему одну, две, три или более из следующих признаков:

a) R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃ или –(CH₂)₃CH₃;

b) R^1a представляет собой H или C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH;

c) X представляет собой –CH₃;

d) L¹ представляет собой –CH₂–; и

e) Y представляет собой арил, необязательно замещенный 1–5 заместителями, которые независимо выбраны из и C₁–C₃ алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (1), и его фармацевтически приемлемым солям,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –COOH, и –SO₂CH_3, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH₃;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A или галогеном;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А,

с одним или несколькими из следующих признаков,

(a) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

(b) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

(c) когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда X не является –CH₃;

(d) когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда X не является –CH₃, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

(e) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является–CH₂–;

(f) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

(g) когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–;

(h) когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

(i) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a содержит COOH;

(j) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

(k) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH;

(l) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; и R^1a не содержит COOH; тогда A не представляет собой –L²–COOH.

В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее структуру Формулы (1), может иметь любой один или несколько из следующих признаков:

(m) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

(n) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

(o) когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда X не является –CH₃;

(p) когда L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда X не является –CH₃, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

(q) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–;

(r) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; тогда L² не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

(s) когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–;

(t) когда X представляет собой –CH₃; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда L¹ не является –CH₂–, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

(u) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a содержит COOH или –SO₂CH₃;

(v) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

(w) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃;

(x) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный А и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; и R^1a не содержит COOH или –SO₂CH₃; тогда A не представляет собой –L²–COOH;

(y) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и A представляет собой –L²–COOH; и L² представляет собой –CH₂–; тогда R^1a не является H или алкилом замещенным –OH.

В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее структуру Формулы (1), может иметь любой один или несколько из следующих признаков:

(aa) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(bb) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(cc) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; L² представляет собой–CH₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(dd) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(ee) когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу;

(ff) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; тогда A не представляет собой ;

(gg) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой ;

(hh) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой ;

(ii) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; тогда A не представляет собой ;

(jj) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; тогда A не представляет собой ;

(kk) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(ll) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(mm) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A и –OCH₃; L² представляет собой –CH₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(nn) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой ;

(oo) когда X представляет собой –CH₃; R^1a представляет собой H; R^1b представляет собой C₄алкил; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A и L¹ находятся в пара–положении по отношению друг к другу; тогда A не представляет собой .

В некоторых вариантах реализации, настоящее описание относится к соединению формулы (1), которое не описано в WO 2009/067081 (PCT/SE2008/051334). В некоторых вариантах реализации, настоящее описание относится к соединению формулы (1), которое не описано в WO 2012/031140 (PCT/US2011/050231).

В некоторых вариантах реализации, настоящее описание относится к соединению формулы (1), которое не является , , , или .

Настоящее описание относится к следующим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединение –X –L¹–Y Соединение 1 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 2 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 3 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 4 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 5 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 6 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 7 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 8 –CH₃ 9 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 10 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 11 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 12 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 13 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 14 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 15 –(CH₂)₃CH₃ 16 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 17 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 18 –CH₃ 19 –(CH₂)₃CH₃ 20 –CH₃ 20C –CH₃ 21 –OCH₃

Настоящее описание относится к следующим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединение –X –L¹–Y Соединение 22 –CH₃ 23 –CH₃ 24 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 25 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 26 –CH₃ –(CH₂)₄CH₃ 27 28 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 29 30 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 31 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 32 –CH₃ 33 –CH₃ 34 –CH₃ 35 –CH₃ 36 –CH₃ 37 –(CH₂)₃CH₃ 38 39 –CH₃ 40 –(CH₂)₃CH₃ 41 –CH₃ 42 –CH₃ 43 –(CH₂)₃CH₃ 44 –CH₃ 45 46 47 –(CH₂)₃CH₃ 48 49 50 51 –CH₃

Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопобогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием, или замены атома углерода на ¹³C или ¹⁴C, или замены атома азота на ¹⁵N, или замены атома кислорода на ¹⁷O или ¹⁸O находятся в рамках настоящего изобретения. Такие изотопмеченные соединения полезны в качестве инструментов исследования или диагностики.

Общие способы синтеза

Как отмечено в данном документе, настоящее описание включает конкретные репрезентативные соединения, которые идентифицированы в данном документе с особенностью. Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративные общие способы синтеза изложены ниже, и тогда конкретные соединения настоящего изобретения получают в рабочих Примерах.

Во всех примерах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются при необходимости в соответствии с общими принципами синтетической химии. Защитные группы манипулируют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Green и P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)). Эти группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов, которые очевидны для специалистов в данной области. Выбор процессов, а также условия реакции и порядок их выполнения должны соответствовать получению соединений настоящего изобретения.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 1.

Схема 1

На Схеме 1, соединение формулы (G) представляет собой вариант реализации, где L¹ представляет собой –CH₂– и представляет собой арил, который соответственно замещен. Также на Схеме 1, LG является уходящей группой; и R представляет собой H или алкил. Соединения формулы (А) и (В) являются коммерчески доступными исходными материалами. Альтернативно, соединения формулы (A) и (B) могут быть синтезированы различными способами синтеза с использованием коммерчески доступных исходных материалов и/или исходных материалов, полученных обычными способами синтеза.

Со ссылкой на Cхему 1 соединения формулы (C) можно получить взаимодействием соединения формулы (A) с основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N–диметилформамид, при температуре, например, от 0 °С до комнатной температуры (20 °С), с последующим добавлением соединения формулы (В). Реакционную смесь затем предпочтительно нагревают при температуре, например, от 50 °С до 100 °С, необязательно, в присутствии добавки, такой как йодид калия.

Соединения формулы (D) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (C) с гуанидином или гуанидинкарбонатом в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, например, в диапазоне от 50 °С до 150 °С.

Соединения формулы (Е) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (D) с оксихлоридом фосфора при температуре, например, от 50 °С до 110 °С.

Соединения формулы (F) могут быть получен взаимодействием соединения формулы (Е) с избытком амина формулы R^1aR^1bNH, в подходящем растворителе, таком как NMP, бутанол или 1,2–диоксан, при температуре, например, от 50 °С до 150 °С. Альтернативно, реакцию можно проводить в микроволновой печи при температуре, например, от 50 °С до 200 °С.

Соединения формулы (G) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (F) с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 0 °С до 60 °С.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 2.

Схема 2

На схеме 2 соединение формулы (G) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Также на Схеме 2, R представляет собой H или алкил.

Продолжая ссылаться на Схему 2, соединения формулы (H) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (G) с окислителем, таким как оксид марганца, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N–диметилформамид, при температуре, например, от 40 °С до 100 °С.

Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (H) посредством реакции Виттига с RO–C(O)–CH=PPh₃. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 50 °С до 150 °С.

Соединения формулы (J) могут быть получены восстановлением соединения формулы (I) в условиях гидрирования. Реакцию можно проводить с катализатором, таким как палладий на углероде, в атмосфере водорода в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при температуре, например, от 20 °С до 100 °С.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 3.

Схема 3

На Схеме 3 соединение формулы (G) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен.

Продолжая ссылаться на Схему 3, соединения формулы (K) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (G) с хлорирующим реагентом, таким как тионилхлорид, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, например, от комнатной температуры до 50 °С.

Соединения формулы (L) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (K) с цианидной солью, такой как цианид калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N–диметилформамид (или смесь обоих растворителей) при температуре, например, от комнатной температуры до 50 °С.

Соединения формулы (M) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (L) с азиднынм реагентом, таким как триметилсилилазид, в реакции азид–нитрильного циклоприсоединения. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как NMP или диоксан, при температуре, например, от 50 °С до 150 °С. Реакция может быть проведена в присутствии катализатора, такого как оксид дибутилолова.

Соединения формулы (N) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (М) с алкилирующим агентом, таким как 2–бромацетат, в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре, например, от 0 °С до 60 °С.

Схема 4

На Схеме 4 соединение формулы (G) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Получение соединений формулы (K) и (L) описано выше.

Продолжая ссылаться на Схему 4, соединения формулы (O) можно получить гидролизом соединения формулы (L), например, с использованием основания, такого как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как этан–1,2–диол и вода (или их смеси) при температуре, например, от 50 °С до 200 °С.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 5.

Схема 5

На Схеме 5 соединение формулы (G) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Получение соединения формулы (K) описано выше.

Продолжая ссылаться на Схему 5, соединения формулы (P) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (K) с триэтилфосфитом в подходящем растворителе или без растворителя при температуре, например, от 50 °С до 150 °С.

Соединения формулы (Q) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (P) с реагентами для удаления этильных групп, таких как бромтриметилсилан, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, например, от комнатной температуры до 60 °С.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 6.

Схема 6

На Схеме 6, соединение формулы (F’) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Также на Схеме 6, LG¹ и LG² уходящей группой. Соединения формулы (А’) и (В’) являются коммерчески доступными исходными материалами. Альтернативно, соединения формулы (A’) и (B’) могут быть синтезированы различными способами синтеза с использованием коммерчески доступных исходных материалов и/или исходных материалов, полученных обычными способами синтеза.

Продолжая ссылаться на Схему 6, соединения формулы (C’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (A’) с основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N–диметилформамид, при температуре, например, от 0 °С до комнатной температуры (20 °С), с последующим добавлением соединения формулы (B). Реакционную смесь затем предпочтительно нагревают при температуре, например, от 50 °С до 100 °С, необязательно, в присутствии добавки, такой как йодид калия.

Соединения формулы (D’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (C’) с гуанидином или гуанидинкарбонатом в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, например, в диапазоне от 50 °С до 150 °С.

Соединения формулы (E’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (D’) с оксихлоридом фосфора при температуре, например, от 50 °С до 110 °С.

Соединения формулы (F’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (E’) с избытком амина формулы R^1aR^1bNH, в подходящем растворителе, таком как NMP, бутанол или 1,2–диоксан, при температуре, например, от 50 °С до 150 °С. Альтернативно, реакцию можно проводить в микроволновой печи при температуре, например, от 50 °С до 200 °С.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 7.

Схема 7

На Схеме 7, соединение формулы (F’) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Также на Схеме 7 LG² является уходящей группой.

Продолжая ссылаться на Схему 7, соединения формулы (G’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (F’) с азидным реагентом, таким как триметилсилилазид, в реакции азид–нитрильного циклоприсоеднения. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как NMP или диоксан, при температуре, например, от 50 °С до 150 °С. Реакция может быть проведена в присутствии катализатора, такого как оксид дибутилолова.

Типичный синтез для рассматриваемых соединений показан на Схеме 8.

Схема 8

На Схеме 8, соединение формулы (F’) представляет собой вариант реализации, в котором L¹ представляет собой –CH₂– и Y представляет собой арил, который соответственно замещен. Также на Схеме 8 LG² является уходящей группой.

Продолжая ссылаться на Схему 8, соединения формулы (I’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (F’) с триэтилфосфитом в подходящем растворителе или без растворителя при температуре, например, от 50 °С до 150 °С.

Соединения формулы (J’) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (I’) с реагентами для удаления этильных групп, таких как бромтриметилсилан, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, например, от комнатной температуры до 60 °С.

Способ лечения

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли имеют активность в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности toll–подобного рецептора (особенно TLR7), и, таким образом, могут использоваться при лечении:

1. дыхательных путей: обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе: астма, включая бронхиальную, аллергическую, внутреннюю, внешнюю, вызванную физическими нагрузками, лекарственную (включая аспирин и НПВП) и пылевую астму, как перемежающуюся, так и постоянную, и всех степеней тяжести и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктазы; кистозный фиброз; саркоидоз; легкое фермера и сопутствующие заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, в том числе криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз представляет собой осложняющую антинеопластическую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легких; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой сети легких и легочная гипертензия; противокашлевая активность, включая лечение хронического кашля, связанного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, и вазомоторный ринит; многолетний и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); носовой полипоз; острая вирусная инфекция, включая простуду, и инфекция, вызванная респираторно–синцитиальным вирусом, гриппом, коронавирусом (включая SARS) и аденовирусом;

2. кожы: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито– и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, лишай склероатрофический, гангренозная пиодермия, саркоидоз кожи, дискоидная красная волчанка, пузырчатки, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера–Кристиана, мультиформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения, незлокачественный рак кожи, базальноклеточный рак; старческий кератоз; вызванные лекарствами ми расстройства, включая постоянную медикаментозную сыпь;

3. глаз: блефарит; конъюнктивит, в том числе многолетний и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные;

4. мочеполовой системы: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; Болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как у мужчин, так и у женщин);

5. отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое последующее, например, трансплантация почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническое заболевание трансплантат против хозяина;

6. других аутоиммунных и аллергических расстройств, включая ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника, синдром воспалительного кишечника, колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатический тромбоцитофитный тромбоцитопенит, атонический фасциит, синдром гипер–IgE, антифосфолипидный синдром и сазарский синдром;

7. онкологических заболеваний: лечение распространенных видов рака, включая печень, легкие, мочевой пузырь, желудочно–кишечный тракт (включая желудок, колоректальный, пищеводный и ректальный), голову и шею, простату, грудь, легкое, яичник, поджелудочную железу, кишечник и толстую кишку, желудок, кожу и мозг опухоли и злокачественные новообразования, поражающие костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая профилактику и лечение метастатической болезни и рецидивов опухоли, и паранеопластических синдромов; и

8. инфекционных заболеваний: вирусные заболевания, такие как генитальные бородавки, общие бородавки, подошвенные бородавки, гепатит B, гепатит C, вирус простого герпеса, контагиозный моллюск, натуральная оспа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), риновирус, аденовирус, коронавирус, грипп, парагрипп; бактериальные заболевания, такие как туберкулез и микобактерии avium, проказа; другие инфекционные заболевания, такие как грибковые заболевания, хламидии, Кандиды, аспергиллез, криптококковый менингит, пневмоцистис Carnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз.

Настоящее описание обеспечивает применение соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве вакцинного адъюванта, используемого вместе с одним или несколькими антигенами против следующих заболеваний: ВГВ, ВПЧ, менингит, TDaP, грипп, бешенство, туберкулез, туберкулез, малярия, инфекция Staphylococcus aureus и раковые заболевания (ассоциированный с опухолью антиген или нео–антиген).

Таким образом, настоящее описание относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в терапии.

В дополнительном аспекте, настоящее описание относится к применению соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, при изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

Настоящее описание относится к способам лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее описание относится к соединению настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении состояния, связанного с модуляцией TLR7. Настоящее описание относится к использованию соединения настоящего описание или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если конкретно не указано противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует рассматривать соответствующим образом.

Можно ожидать, что профилактика является особенно важной для лечения индивидуумов, которые ранее перенесли эпизод данного нарушения или состояния или же рассматриваются как имеющие повышенный риск нарушения или состояния. Пациенты с риском развития определенного состояния обычно включают тех, у которых имеется семейный анамнез состояния, или тех, у которых генетическим тестированием или скринингом было установлено, что они являются особенно восприимчивыми к развитию состояния.

В частности, соединения настоящего изобретения (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы при лечении астмы, ХОБЛ, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, рака, гепатита B, гепатита С, ВИЧ, ВПЧ, бактериальных инфекций и дерматоз.

Настоящее описание еще дополнительно обеспечивает способ лечения или снижения риска заболевания или состояния, включающего или возникающего в результате аномального клеточного роста (например, рака), причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.

Настоящее описание также относится к способу лечения или уменьшения риска обструктивного заболевания или состояния дыхательных путей (например, астмы или ХОЗЛ), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.

Для вышеупомянутого терапевтического применения вводимая доза, разумеется, может быть различной в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного нарушения. Например, дневная дозировка соединения согласно настоящему изобретению при введении путем ингаляции может находиться в диапазоне от 0,05 микрограмма на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 микрограммов на килограмм массы тела (мкг/кг). В качестве альтернативы, если соединение вводят перорально, то дневная дозировка соединения согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 микрограмма на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммов на килограмм массы тела (мг/кг).

Фармацевтические композиции

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (1) (активный ингредиент) связано с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные способы выбора и получения подходящих фармацевтических составов описаны, например, в "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

В некоторых вариантах реализации введение может быть пероральным, внутривенным, подкожным, внутримышечным, внутриопухолевым, внутрикожным, интраназальным, ингаляционным, внутрипузырным, местным, подъязычным, буккальным, интраректальным, интратекальным, внутричерепным или другими формами локальной доставки.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет составлять от около 0,05 до около 99 мас. % (процентов по массе), более конкретно, от около 0,05 до около 80 мас. %, еще более конкретно, от около 0,10 до около 70 мас. %, и еще более конкретно от около 0,10 до около 50 мас. % активного ингредиента, причем все массовые проценты основаны на общей композиции.

Настоящее описание также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Настоящее описание дополнительно обеспечивает способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, который включает смешивание соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции могут вводиться местно (например, в кожу или в легкие и/или дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, аэрозолей гептафтораторкана (HFA) и составов сухого порошка, например, составов в ингаляторном устройство, известном как Turbuhaler^®; или системно, например пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное); или путем ректального введения в форме суппозиториев.

Сухие порошковые составы и аэрозоли HFA соединений настоящего изобретения (включая фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться путем оральной или назальной ингаляции. Для ингаляции соединение желательно тонко разделить. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет массовый средний диаметр менее 10 микрометров (мкм) и может быть суспендировано в смеси пропеллентов с помощью диспергатора, такого как C₈–C₂₀ жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), желчная соль, фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно–активное вещество или другой фармацевтически приемлемый диспергатор.

Соединения настоящего изобретения могут также вводиться с помощью ингалятора сухого порошка. Ингалятор может быть ингалятором с одной или несколькими дозами и может быть ингалятором сухого порошка, приводимым в действие дыханием.

Одна возможность состоит в том, чтобы смешать тонкоизмельченное соединение настоящего изобретения с веществом–носителем, например, моно–, ди– или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например, лактоза, глюкоза, рафиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом. Порошковая смесь также может быть помещена в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения.

Другая возможность состоит в том, чтобы переработать тонкоизмельченный порошок в сферы, которые распадаются во время процедуры ингаляции. Этот сферонизированный порошок может быть загружен в резервуар с лекарством многодозового ингалятора, например, известного как Turbuhaler^® , в котором дозирующее устройство отмеряет желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С помощью этой системы активный ингредиент с веществом–носителем или без него доставляется пациенту.

Для перорального введения соединение настоящего изобретения может быть смешано с адъювантом или носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например, крахмал картофельный, кукурузный крахмал или амилопектин; производным целлюлозы; связующим, например, желатин или поливинилпирролидон; и/или смазывающим веществом, например, стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воск, парафин и тому подобное, и затем спрессованное в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, ядра, полученные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта подходящим полимером, растворенным в легколетучем органическом растворителе.

Для получения мягких желатиновых капсул соединение настоящего изобретения может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения, используя упомянутые выше наполнители для таблеток. Также жидкие или полутвердые композиции соединения настоящего изобретения могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например, растворы, содержащие соединение настоящего изобретения, остаток которого представляет собой сахар, и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнители, известные специалистам в данной области.

Комбинированная терапия

Соединения настоящего изобретения (то есть, соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить в комбинации с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.

Настоящее изобретение, следовательно, дополнительно относится к комбинированной терапии, в которой соединение настоящего изобретения или фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или несколько из перечисленных состояний.

Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать, помимо соединения настоящего изобретения, обычную хирургию или лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или несколько из следующих категорий противоопухолевых агентов:

(i) другие антипролиферативные/противоопухолевые лекарства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис–платин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотная горчица, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5–фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин–С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол, таксотер и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);

(ii) цитостатические агенты, такие как антиоэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестагены (ацетат мегестрола), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5α–редуктазы, такие как финастерид;

(iii) антиинвазивные средства (например, ингибиторы семейства c–Src–киназы, такие как 4–(6–хлор–2,3–метилендиоксианилино)–7–[2–(4–метилпиперазин–1–ил)этокси]–5–тетрагидропиран–4– илоксихиназолин (AZD0530; Международная заявка на патент WO 01/94341) и N–(2–хлор–6–метилфенил)–2–{6–[4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–ил]–2–метилпиримидин–4 иламино} тиазол–5–карбоновая кислота (dasatinib, BMS–354825; J. Med. Chem.,2004, 47, 6658–6661), и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы или антитела Гепараназы);

(iv) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела фактора роста и антитела рецептору фактора роста (например, антитело анти–erbB2 трастузумаб [Herceptin™], антитело анти–EGFR панитумумаб, антитело анти–erbBl цетуксимаб [Erbitux, C225] и любые антитела фактора роста или рецепторы фактора роста, описанные Stern et al. Critical reviews in oncology/hematology, 2005, Vol. 54, ppl 1–29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства факторов роста эпидермиса (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как N–(3–хлор–4–фторфенил)–7–метокси–6–(3–морфолинопропокси)хиназолин–4–амин(гефитиниб, ZD 1839), N–(3–этинилфенил)–6,7–бис(2–метоксиэтокси)хиназолин–4–амин(эрлотиниб, OSI–774) и 6–акриламидо–N–(3–хлор–4–фторфенил)–7– (3–морфолинопропокси)хиназолин–4–амин (CI 1033), ингибиторы тирозинкиназы erbB2, такие как лапатиниб, ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы передачи сигналов Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (BAY 43–9006)), ингибиторы клеточной передачи сигналов через киназы MEK и/или AKT, ингибиторы фактора роста гепатоцитов, ингибиторы c–kit, ингибиторы abl–киназы, рецептор IGF (инсулин–подобный фактор роста) ингибиторы киназы; ингибиторы авроракиназы (например, AZD1 152, PH739358, VX–680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX–528 и AX39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4;

(v) антиангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов [например, антитело фактора роста эндотелиальных клеток сосудов бевацизумаба (Avastin™) и ингибиторы тирозинкиназы рецептора VEGF, такие как 4–(4–бром–2–фторанилино)–6–метокси–7–(1–метилпиперидин–4–илметокси)хиназолин (ZD6474; Пример 2 в WO 01/32651), 4–(4–фтор–2–метилиндол–5–илокси)–6–метокси–7–(3–пирролидин–1–илпропокси)хиназолин (AZD2171; Пример 240 в WO 00/47212), ваталаниб (PTK787; WO 98/35985) и SUl 1248 (сунитиниб; WO 01/60814), соединения, такие как соединения, описанные в Международных патентных заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354 и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин)];

(vi) повреждающие сосуды агенты, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в Международных патентных заявках WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;

(vii) антисмысловые терапии, например, те, которые направлены на цели, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловая антирас;

(viii) подходы генной терапии, включая например подходы для замены аберрантных генов, такие как аберрантные р53 или аберрантные BRCA1 или BRCA2, GDEPT (генно–направленная ферментная лекарственная терапия) подходы, такие как с использованием цитозин–деаминазы, тимидинкиназы или фермента бактериальной нитроредуктазы, и подходы для повышения терпимости пациента к химиотерапии или лучевой терапии, такой как генная терапия с множественной лекарственной устойчивостью;

(ix) иммунотерапевтические подходы, в том числе, например, подходы ex–vivo и in–vivo для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или колониестимулирующий фактор гранулоцитов–макрофагов, подходы для снижения анергии Т–клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин–трансфицированные дендритные клетки, подходы с использованием трансфицированных цитокинами линий опухолевых клеток и подходы с использованием антиидиотипических антител;

(x) Ингибиторы контрольных точек, включая, но не ограничиваясь, антитела для PD–1/PD–L1, CTLA–4, TIM–3, LAG–3, OX–40, GITR, VISTA, 4–1BB, CD40, TIGIT, BTLA;

(xi) Ингибиторы киназы, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы низкомолекулярных или моноклональных антител BRAF, EGFR, ALK, RAS, RAF, VEGF, HER, c–MET, MEK, FGFR, BCR–ABL, PI3K;

(xii) Ингибиторы рака/иммунного обмена, включая, но не ограничиваясь, ингибиторы IDO, TDO, GLS, IDH, аргиназа, рецептор аденозина, CD73, CD39;

(xiii) Эпигенетические модуляторы, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы HDAC, бромодомен, метилтрансферазу;

(xiv) Модулятор пути развития, включая, помимо прочего, Smo, Wnt, YAP;

(xv) Другие противораковые или иммунно–онкологические биопрепараты, включая, но не ограничиваясь, онколитический вирус, BCG, CART, цитокины; и

(xv) Антитела, включая, но не ограничиваясь, антитело к PD–1 и антитело к PD–L1.

Кроме того, для лечения воспалительных заболеваний, ХОЗЛ, астмы и аллергического ринита соединения настоящего изобретения можно комбинировать с такими агентами, как ингибиторы фактора альфа некроза (TNF–альфа), такими как моноклональные антитела анти–TNF (например, Remicade, CDP–870 и адалимумаб) и рецептор TNF–иммуноглобулина (такие как Энбрел); неселективные ингибиторы COX–1/COX–2 циклооксигеназы, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы COX–2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); кортикостероиды; глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путем); бета–агонисты; антигистамины; метотрексат, лефуномид; гидроксихлорохин, д–пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота.

Для лечения инфекционных заболеваний, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с такими агентами, как нуклеозидные противовирусные препараты; ненуклеозидные противовирусные препараты, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы проникновения, полимеразу, обратную транскриптазу, протеазу, интегразу; моноклональные антитела против специфических вирусов; миРНК терапии; антибиотики; и противогрибковые.

Для лечения HBV соединения настоящего изобретения могут быть объединены с такими агентами, как антивирусные нуклеозиды.

Настоящее изобретение также дополнительно относится к другим врожденным иммунным агонистам, нацеленным на следующие классы рецепторов, включая, но не ограничиваясь ими, TLR (Toll–подобный рецептор); NLR (Nod–подобный рецептор); CLR (рецептор лектина С–типа); RLR (RIG–I–подобный рецептор); и STING (стимулятор гена интерферона).

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и ингибитора биосинтеза лейкотриена, ингибитора 5–липоксигеназы (5–LO) или антагониста белка, активирующего 5–липоксигеназу (FLAP), такого как; зилеутон; АВТ–761; фенлейтон; тепоксалин; Ebbott–79175; Ebbott –85761; N–(5–замещенный)тиофен–2–алкилсульфонамид; 2,6–ди–трет–бутилфенол гидразоны; метокситетрагидропиран, такой как Zeneca ZD–2138; соединение SB–210661; пиридинилзамещенное 2–цианонафталиновое соединение, такое как L–739,010; соединение 2–цианохинолина, такое как L–746,530; или соединение индола или хинолина, такое как МК–591, МК–886 и BAY x 1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и антагониста рецептора лейкотриенов (LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4), выбранных из группы, состоящей из фенотиазин–3–онов, таких как L–651,392; амидиносоединений, таких как CGS–25019c; бензоксаламины, такие как онтазоласт; бензолкарбоксимидамиды, такие как BIIL 284/260; и такие соединения, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК–679), RG–12525, Ro–245913, иралукаст (CGP 45715A) и BAY x 7195.

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективный ингибитор изофермента PDE, включающий ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения настоящего изобретения и антагониста рецептора гистамина типа 1, такого как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; применяется перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и гастропротекторного антагониста рецептора гистамина типа 2.

Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения настоящего изобретения и антагониста рецептора гистамина типа 4.

Настоящее изобретение также дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и альфа–1/альфа–2–адренорецепторного агониста вазоконстрикторного симпатомиметического агента, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолин гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид,гидрохлорид тетрагидрозолина, гидрохлорид ксилометазолина, гидрохлорид трамазолина или гидрохлорид этилнорепинефрина.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и антихолинергического агента, включая антагонисты мускариновых рецепторов (M1, M2 и M3), такие как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения вместе с агонистом бета–адренорецепторов (включая подтипы бета–рецепторов 1–4), такими как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, мезилат битолтерола и пирбутерол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и хромона, такого как хромогликат натрия или недокромил натрия.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения с миметиком инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF–I).

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и глюкокортикоида, такого как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, пропионат флутиказона, циклесонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения с ингибитором матричных металлопротеаз (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы; особенно коллагеназа–1 (ММР–I), коллагеназа–2 (ММР–8), коллагеназа–3 (ММР–13), стромелизин–1 (ММР–3), стромелизин–2 (ММР–IO) и стромелизин–3 (MMP–11) и MMP–9 и MMP–12.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения вместе с модуляторами функции рецептора хемокинов, такими как антагонисты CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR1O и CCR11 (для семейства CC); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства C–X–C) и CX3CR1 для семейства C–X3–C.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения вместе с цитокином или модулятором функции цитокинов, включая альфа–, бета– и гамма–интерферон; интерлейкины (IL), включая ILl до 15, и антагонисты или ингибиторы интерлейкина, включая агенты, которые действуют на пути передачи сигналов цитокинов.

Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig или антагонистом или антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти–IgE (омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения и другого системно или местноприменяемого противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения настоящего изобретения с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета–лактам, фторхинолон, метронидазол, ингаляционный аминогликозид; противовирусное средство, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и осельтамавир; ингибитор протеазы, такой как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин или зидовудин; или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как невирапин или эфавиренц.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает комбинацию (например, для лечения ХОЗЛ, астмы или аллергического ринита) соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и одного или нескольких агентов, независимо выбранных из:

•агонист нестероидного глюкокортикоидного рецептора (GR–рецептор);

•селективный агонист β2–адренорецептора (такой как метапротеренол, изопротеренол,изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин,орципреналин, мезилат битолтерола, пирбутерол или индакатерол);

•ингибитор фосфодиэстеразы (такой как ингибитор PDE4);

• ингибитор протеазы (такой как ингибитор нейтрофильной эластазы или матриксной металлопротеазы ММР–12);

•глюкокортикоид;

•антихолинергический агент;

• модулятор функции хемокинового рецептора (такой как антагонист рецептора CCR1); и

• ингибитор функции киназы (такой как киназы p38 или IKK).

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтический продукт, содержащий в комбинации препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой

•агонист нестероидного глюкокортикоидного рецептора (GR–рецептор);

•селективный агонист β2–адренорецептора;

•ингибитор фосфодиэстеразы;

•ингибиторы протеазы;

• глюкокортикоид;

• антихолинергический агент;

• модулятор функции хемокиновых рецепторов; или

• ингибитор функции киназы;

для одновременного, последовательного или раздельного использования в терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает набор, содержащий препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой

•агонист нестероидного глюкокортикоидного рецептора (GR–рецептор);

•селективный агонист β2–адренорецептора;

• ингибитор фосфодиэстеразы; ингибиторы протеазы;

• глюкокортикоид;

• антихолинергический агент;

•модулятор функции хемокиновых рецепторов; или

• ингибитор функции киназы;

И инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.

Примерные варианты реализации

Вариант реализации I–1. Соединение, имеющее структуру Формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –COOH, и –SO₂CH_3, где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –COOH, или –SO₂CH₃;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилeн)]–, и–[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH.

Вариант реализации I–2. Соединение по варианту реализации I–1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃.

Вариант реализации I–3. Соединение по варианту реализации I–1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₃CH₃.

Вариант реализации I–4. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –ОН.

Вариант реализации I–5. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ^1a представляет собой –CH₂C(CH₃)₂OH.

Вариант реализации I–6. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–4 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой или .

Вариант реализации I–7. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH.

Вариант реализации I–8. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–3 и I–7 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой .

Вариант реализации I–9. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой H.

Вариант реализации I–10. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А.

Вариант реализации I–11. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–10 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен , где L² представляет собой связь.

Вариант реализации I–12. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH₃.

Вариант реализации I–13. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой H.

Вариант реализации I–14. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–13 или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–, –CH₂CH₂–, или –O–.

Вариант реализации I–15. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–14 или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–.

Вариант реализации I–16. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–15 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой C₁–C₃ алкил или арил.

Вариант реализации I–17. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен C1–C3 алкокси.

Вариант реализации I–18. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–17, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен А.

Вариант реализации I–19. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–20. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–21. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–22. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–23. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–24. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации I–25. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–24, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –(CH₂)_n–.

Вариант реализации I–26. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–25, или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой один или два.

Вариант реализации I–27. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–24, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации I–28. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–24, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации I–29. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–24, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –C(O)NH(CH₂)_n–.

Вариант реализации I–30. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой H или CH₃

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и–CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–31. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–32. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–33. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–34. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1c),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–35. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации I–36. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1e),

где

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–37. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1f),

.

Вариант реализации I–38. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1g),

где

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–39. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1h),

где

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации I–40. Соединение варианта реализации I–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1i),

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации I–41. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:

Соединение –X –L¹–Y 1 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 2 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 3 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 4 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 5 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 6 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 7 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 8 –CH₃ 9 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 10 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 11 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 12 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 13 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 14 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 15 –(CH₂)₃CH₃ 16 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 17 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 18 –CH₃ 19 –(CH₂)₃CH₃ 20 –CH₃ 21 –OCH₃

Вариант реализации I–42. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–41 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант реализации I–43. Способ лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации I–1–I–41 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант реализации I–44. Способ по варианту реализации I–43, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации I–45. Соединение по любому из вариантов реализации I–1–I–41 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации I–46. Соединение варианта реализации I–45, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации I–47. Применение соединения по любому из вариантов реализации I–1–I–41 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации I–48. Применение варианта реализации I–47, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации II–1. Соединение, имеющее структуру Формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, и _,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или ;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилена)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH.

Вариант реализации II–2. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃.

Вариант реализации II–3. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₃CH₃.

Вариант реализации II–4. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–3, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –ОН, –OCH₃, –SCH₃, –SO₂CH₃

Вариант реализации II–5. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–4, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой –CH₂C(CH₃)₂OH.

Вариант реализации II–6. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–4, или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой , , , , , или

Вариант реализации II–7. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–3, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH.

Вариант реализации II–8. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II 3 и II–7, или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой .

Вариант реализации II–9. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–3, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой H.

Вариант реализации II–10. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–9, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А.

Вариант реализации II–11. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–10, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен , где L² представляет собой связь.

Вариант реализации II–12. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–9, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH₃.

Вариант реализации II–13. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–9, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой H.

Вариант реализации II–14. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–13, или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–, –CH₂CH₂–, –O–, или –S–.

Вариант реализации II–15. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–14, или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–.

Вариант реализации II–16. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–15, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой C₁–C₃ алкил или арил.

Вариант реализации II–17. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–16, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен C1–C3 алкокси.

Вариант реализации II–18. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–17, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен А.

Вариант реализации II–19. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–20. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–21. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–22. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–23. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–24. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–25. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации II–26. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–25, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –(CH₂)_n–.

Вариант реализации II–27. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–26, или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой один или два.

Вариант реализации II–28. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–25, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации II–29. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–25, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации II–30. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–25, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –C(O)NH(CH₂)_n–.

Вариант реализации II–31. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой H или CH₃

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–32. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–33. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–34. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–35. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1c),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–36. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂, –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации II–37. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1e),

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–38. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1f),

.

Вариант реализации II–39. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1g),

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–40. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1h),

где R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации II–41. Соединение варианта реализации II–1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1i),

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂–, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации II–42. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:

Соединение –X –L¹–Y 1 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 2 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 3 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 4 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 5 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 6 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 7 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 8 –CH₃ 9 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 10 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 11 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 12 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 13 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 14 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 15 –(CH₂)₃CH₃ 16 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 17 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 18 –CH₃ 19 –(CH₂)₃CH₃ 20 –CH₃ 21 –OCH₃ 22 –CH₃ 23 –CH₃ 24 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 25 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 26 –CH₃ –(CH₂)₄CH₃ 27 28 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 29 30 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 31 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 32 –CH₃ 33 –CH₃ 34 –CH₃ 35 –CH₃ 36 –CH₃ 37 –(CH₂)₃CH₃ 38 39 –CH₃ 40 –(CH₂)₃CH₃ 41 –CH₃ 42 –CH₃ 43 –(CH₂)₃CH₃ 44 –CH₃ 45 46 47 –(CH₂)₃CH₃ 48 49 50 51 –CH₃

Вариант реализации II–43. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант реализации II–44. Способ лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант реализации II–45. Способ по варианту реализации II–44, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации II–46. Способ варианта реализации II–45, где введение представляет собой пероральную, внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутриопухолевую, внутрикожную, интраназальную, ингаляционную, внутрипузырную, местную, подъязычную, буккальную, интраректальную, интратекальную, внутричерепную или другие формы локальной доставки.

Вариант реализации II–47. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант реализации II–48. Соединение по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации II–49. Соединение варианта реализации II–48, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации II–50. Применение соединения по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации II–51. Применение варианта реализации II–50, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации II–52. Фармацевтическая композиция варианта реализации II–43, дополнительно включающая, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Вариант реализации II–53. Фармацевтическая композиция варианта реализации II–52, где, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет собой антивирусный нуклеозид.

Вариант реализации II–54. Фармацевтическая композиция варианта реализации II–52, где, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет собой антитело к PD–1 или антитело к PD–L1.

Вариант реализации II–55. Способ лечения HBV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противовирусным нуклеозидом.

Вариант реализации II–56. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации II–1–II–42 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD–1 или антителом к PD–L1.

Вариант реализации III–1. Соединение, имеющее структуру Формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, ; и A_,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, , или A;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех;

n представляет собой целое число от одного до четырех;

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH_3; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу.

Вариант реализации III–2. Соединение, имеющее структуру Формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль,

(1)

где

R^1a выбирают из группы, состоящей из H, C₁–C₄ алкила, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH_3, –SCH₃, –OCH₃, и _,

где алкил необязательно замещен –OH, –NH₂, –NHAc, –COOH, –SO₂CH₃, –SCH₃, –OCH₃, или ;

R^1b представляет собой C₂–C₅ алкил;

X выбирают из группы, состоящей из H и C₁–C₄ алкила, где алкил необязательно замещен A, –OH, или –C(CH₃)₂OH;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –S–, –SO₂–, –NH–, и –CH₂CH₂–;

Y выбирают из группы, состоящей из C₁–C₃ алкила, арила и гетероарила, где алкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1–5 заместителями, которые независимо выбирают из A, C₁–C₃ алкила, и C₁–C₃ алкокси;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –(CH₂)_n–, –C(O)NH(CH₂)_n–, , , , –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; и –С(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–;

m представляет собой целое число от нуля до четырех; и

n представляет собой целое число от одного до четырех; и

где соединение замещено, по меньшей мере, одним А; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; и L² представляет собой –CH₂–; тогда A не представляет собой –L²–COOH, кроме случаев, когда R^1a содержит –COOH или –SO₂CH₃; и

когда X представляет собой –CH₃; L¹ представляет собой –CH₂–; Y представляет собой арил замещенный A; L² представляет собой –CH₂–, –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂–, или –O–(CH₂)₂–O(CH₂)₂(CF₂)–; и A представляет собой ; тогда A и L¹ не находятся в пара–положении по отношению друг к другу.

Вариант реализации III–3. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₂CH₃.

Вариант реализации III–4. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1b представляет собой –(CH₂)₃CH₃.

Вариант реализации III–5. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–4, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –ОН, –OCH₃, –SCH₃, или –SO₂CH_3.

Вариант реализации III–6. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–5, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой –CH₂C(CH₃)₂OH.

Вариант реализации III–7. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–6, или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой , , , , , или .

Вариант реализации III–8. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–4, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой C₁–C₄ алкил, необязательно замещенный –COOH.

Вариант реализации III–9. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–4 и III–8, или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой .

Вариант реализации III–10. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–IIII–4, или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой H.

Вариант реализации III–11. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–10, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен А.

Вариант реализации III–12. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–11, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C₁–C₄ алкил, где алкил замещен , где L² представляет собой связь.

Вариант реализации III–13. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–10, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH₃.

Вариант реализации III–14. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–10, или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой H.

Вариант реализации III–15. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–14, или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–, –CH₂CH₂–, –O–, или –S–.

Вариант реализации III–16. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–15, или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой –CH₂–.

Вариант реализации III–17. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–16, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой C₁–C₃ алкил или арил.

Вариант реализации III–18. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–17, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен C1–C3 алкокси.

Вариант реализации III–19. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–18, или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой арил, где арил замещен А.

Вариант реализации III–20. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–21. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–22. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–23. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–24. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–25. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–26. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–19, или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой .

Вариант реализации III–27. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–26, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –(CH₂)_n–.

Вариант реализации III–28. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–27, или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой один или два.

Вариант реализации III–29. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–26, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации III–30. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–26, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой .

Вариант реализации III–31. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–26, или его фармацевтически приемлемая соль, где L² представляет собой –C(O)NH(CH₂)_n–.

Вариант реализации III–32. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой H или CH₃

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–33. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1a),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–34. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой H или CH₃;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–,, , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , и , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–35. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1b),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

A выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L² выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CH₂CH₂–, , , –C(O)NH(CH₂)_n–, –[O(CH₂CH₂)]_n–, –[O(C₁–C₄ алкилен)]–, и –[O(CH₂CH₂)]_n–OCH₂CH₂CF₂–; –C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–; C(O)NHCH₂CH₂–[O(CH₂CH₂)]_m–OCH₂CH₂CF₂–; и

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–36. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1c),

где

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –O–, –S–, –CF₂–, , , и –CH₂CH₂–;

R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси; и

R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–37. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1d),

X представляет собой –CH₂–A^1a, –CH₂CH₂–A^1a, –CH₂CH₂CH₂–A^1a, или –CH₂C(CH₃)₂–A^1a;

A^1a выбирают из группы, состоящей из , , , , , , и ;

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, и –CH₂CH₂, –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации III–38. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1e),

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–39. Соединение варианта реализации III–1 или III–22, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1f),

.

Вариант реализации III–40. Соединение варианта реализации III–1 или III–22, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1g),

где R³ представляет собой H, C₁–C₃ алкил, или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–41. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1h),

где R⁴ представляет собой H или C₁–C₃ алкокси.

Вариант реализации III–42. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1i),

где

L¹ выбирают из группы, состоящей из связи, –CH₂–, –CF₂–, , , –O–, –CH₂CH₂–, и –S–; и

Y представляет собой H или C₁–C₃ алкил.

Вариант реализации III–43. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1j),

(1j).

Вариант реализации III–44. Соединение варианта реализации III–1 или III–2, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение Формулы (1) представляет собой соединение Формулы (1k),

(1k).

Вариант реализации III–45. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:

Соединение –X –L¹–Y Соединение 1 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 2 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 3 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 4 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 5 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 6 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 7 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 8 –CH₃ 9 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 10 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 11 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 12 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 13 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 14 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 15 –(CH₂)₃CH₃ 16 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 17 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 18 –CH₃ 19 –(CH₂)₃CH₃ 20 –CH₃ 20C –CH₃ 21 –OCH₃ 22 –CH₃ 23 –CH₃ 24 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 25 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 26 –CH₃ –(CH₂)₄CH₃ 27 28 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 29 30 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 31 –CH₃ –(CH₂)₃CH₃ 32 –CH₃ 33 –CH₃ 34 –CH₃ 35 –CH₃ 36 –CH₃ 37 –(CH₂)₃CH₃ 38 39 –CH₃ 40 –(CH₂)₃CH₃ 41 –CH₃ 42 –CH₃ 43 –(CH₂)₃CH₃ 44 –CH₃ 45 46 47 –(CH₂)₃CH₃ 48 49 50 51 –CH₃

Вариант реализации III–46. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант реализации III–47. Способ лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант реализации III–48. Способ варианта реализации III–47, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации III–49. Способ варианта реализации III–47 или III–48, где введение представляет собой пероральную, внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутриопухолевую, внутрикожную, интраназальную, ингаляционную, внутрипузырную, местную, подъязычную, буккальную, интраректальную, интратекальную, внутричерепную или другие формы локальной доставки.

Вариант реализации III–50. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант реализации III–51. Соединение по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации III–52. Соединение варианта реализации III–51, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации III–53. Применение соединения по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения состояния, связанного с модуляцией TLR7.

Вариант реализации III–54. Применение варианта реализации III–53, где состояние представляет собой вирусную инфекцию или рак.

Вариант реализации III–55. Фармацевтическая композиция варианта реализации III–46, дополнительно включающая, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Вариант реализации III–56. Фармацевтическая композиция варианта реализации III–55, где, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет собой антивирусный нуклеозид.

Вариант реализации III–57. Фармацевтическая композиция варианта реализации III–55, где, по меньшей мере, один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет собой антитело к PD–1 или антитело к PD–L1.

Вариант реализации III–58. Способ лечения HBV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противовирусным нуклеозидом.

Вариант реализации III–59. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения по любому из вариантов реализации III–1–III–45 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD–1 или антителом к PD–L1.

Примеры

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего описания и не должны рассматриваться как его ограничение. В этих примерах все части и проценты являются массовыми, если не указано иное. Сокращения в примерах указаны ниже.

Сокращения

AIBN азобисизобутиронитрил водн. водный раствор DCM дихлорметан DMAP 4–диметиламинопиридин EA этилацетат экв. эквивалент ч час HATU (1–[бис(диметиламино)метилeн]–1H–1,2,3–триазол[4,5–b]пиридиний–3–оксид гексафторфосфат) ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография ЖХ–МС: жидкая хроматография – масс–спектрометрия мин минуты NBS N–бромсукцинимид NMP N–метилпирролидин ЯМР ядерный магнитный резонанс PE петролейный эфир кт или к. т. комнатная температура насыщ. насыщенный TBAF тетрабутиламмонийфторид TBDPS трет–бутилдифенилсилил TEA триэтиламин THF тетрагидрофуран ТХ тонкослойная хроматография

Пример 1: 3–(4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)пропановая кислота (Соединение 1)

Стадия 1: метил 4–(2–(этоксикарбонил)–3–оксобутил)–3–метоксибензоат

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,25 экв.) добавляли порциями в течение 10 мин к раствору этил 3–оксобутаноата (1,2 экв.) В THF (0,8 М) при 0 ^oC. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут и добавляли раствор метил 4–(бромметил)–3–метоксибензоата (1,0 экв.) в THF (0,5 М) по каплям в течение 10 мин. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 3 часов. Смеси давали остыть и затем выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разделяли между EA/водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент PE/EA=от 100/1 до 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2: метил 4–((2–амино–4–гидрокси–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензоат

Смесь метил 4–(2–(этоксикарбонил)–3–оксобутил)–3–метоксибензоата (1,0 экв.) и гуанидинкарбоната (1,0 экв.) в MeOH (0,2 М) перемешивали в течение ночи при 65°C и позволяли остыть до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и суспендировали в воде. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали МеОН и EA с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: метил 4–((2–амино–4–хлор–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензоат

Mетил 4–((2–амино–4–гидрокси–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензоат (1,0 экв.) в POCl₃ (0,5М) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере N_2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. К остатку добавляли воду и рН смеси доводили до 7 с помощью твердого вещества NaHCO₃. Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирали, промывали водой, EA и сушили в вакууме с получением указанных в заголовке соединений.

Стадия 4: метил 4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензоат

В суспензию метил 4–((2–амино–4–хлор–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензоата (1,0 экв.) в NMP (0,3 М) добавляли бутан–1–амин (4,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 125°C и смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли между EA/водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент PE/EA=от 20:1 до 1:5) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 5: (4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)метанол

К перемешиваемому раствору метила 4–((2–амино–4– (бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3метоксибензоата (1,0 экв.) в THF (0,1 М) по каплям добавляли LiAlH₄ (1 М в THF, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EA и гасили 2 н. NaOH. Смесь разделяли между EA/водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 6: 4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензальдегид

К перемешиваемому раствору (4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)метанола (1,0 экв.) в THF (0,06 М) добавляли MnO₂ (5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50 ^oC. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 7: этил (Е)–3–(4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)акрилат

Смесь 4 –((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксибензальдегида (1,0 экв.) и этил 2–(трифенил–λ⁵–фосфанилиден)ацетата (1,2 экв.) в THF (0,1 М) перемешивали при 70°C в течении 5 ч. Смесь концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент 0–5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 8: этил 3–(4 –((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)пропаноат

К перемешиваемому раствору этил (E)–3–(4 –((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)акрилата (1,0 экв.) в EA (0,02 М) добавляли Pd/C (20 мас. %). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C под H₂. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент 0–5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 9: 3–(4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)пропановая кислота

К перемешиваемому раствору этил 3–(4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)пропаноата (1,0 экв.) в МеОН (0,03 М) добавляли 1 н. NaOH ( 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 45 ^oC. Растворитель удаляли. Остаток нейтрализовали 2 н. HCl до pH 7. Суспензию фильтровали. Твердое вещество собирали и растворяли в HCl/диоксане. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (соль HCl).

ЖХ–МС: [M+H] = 373,4

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 12,32 (ш с, 1H), 12,11 (ш с, 1H), 7,83 (ш с, 1H), 7,41 (ш с, 2H), 6,90 (с,1H), 6,70 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,36–3,30 (м, 2H), 2,82–2,77 (м, 2H), 2,54–2,50 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,50–1,43 (м, 2H), 1,23–1,15 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2: 5–(4–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N4–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамин (Соединение 2)

Стадия 1: N4–бутил–5–(4–(хлорметил)–2–метоксибензил)–6–метилпиримидин–2,4–диамин

К перемешиваемому раствору (4 –((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)метанола (1,0 экв., Пример 1 – Стадия 5) в DCM (0,14 M) добавляли SOCl₂ (1,8 экв.) при комнатной температуре под N₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разделяли между DCM/насыщ. водн. NaHCO₃. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2: 2–(4 –((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)ацетонитрил

Смесь N⁴–бутил–5–(4–(хлорметил)–2–метоксибензил)–6–метилпиримидин–2,4–диамина (1,0 экв.) в 1:1 DMSO/DMF (0,14 M) и NaCN (2,8 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разделяли между EA/водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент 0–5% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 3: 5–(4–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N4–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамин

К перемешиваемой смеси 2–(4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)ацетонитрила (1,0 экв.), Bu₂SnO (2,0 экв.) в NMP (0,06 M) добавляли TMSN₃ (10,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течении ночи при 125°C под N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

ЖХ–МС: [M+H] = 383,5

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 12,19 (с, 1H), 7,85 (ш с, 1H), 7,34 (ш с, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,37–3,34 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,48–1,41 (м, 2H), 1,23–1,16 (м, 2H), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3A: 5–(5–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N4–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамин (Соединение 3)

Стадия A: метил 3–(бромметил)–4–метоксибензоат

К смеси метил 4–метокси–3–метилбензоата (1,0 экв.) в CCl₄ (0,37 M), NBS (1,1 экв.) и AIBN (0,2 экв.) перемешивали в течении ночи при 95°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали и разделяли между DCM и водой, органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент PE/EA=от 100:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Получение (3–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–4–метоксифенил)метанола

При получении (3–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–4–метоксифенил)метанола следовали Примеру 1 – Стадии 1–5, но с использованием метил 3–(бромметил)–4–метоксибензоата вместо метил 4–(бромметил)–3–метоксибензоата на Стадии 1.

Получение 5–(5–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N4–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамина

При получении 5–(5–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N⁴–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамина следовали Примеру 2 – Стадии 1–3, но с использованием (3–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–4–метоксифенил)метанола вместо 4–((2–амино–4–(бутиламино)–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–3–метоксифенил)метанола на Стадии 1. Указанное в заголовке соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием ацетонитрила/воды в качестве элюента с получением твердого вещества белого цвета.

ЖХ–МС: [M+H] = 383,3

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,60 (ш с, 1H), 6,31 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,29–3,24 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,43–1,37 (м, 2H), 1,22–1,17 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3B: 5–(5–((2H–тетразол–5–ил)метил)–2–метоксибензил)–N4–бутил–6–метилпиримидин–2,4–диамин (Соединение 3)

Стадия 1: метил 3–(бромметил)–4–метоксибензоат

Смесь метил 4–метокси–3–метилбензоата (1,0 экв.) в CCl₄ (0,37 M), NBS (1,1 экв.) и AIBN (0,2 экв.) перемешивали в течении ночи при 95°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали и разделяли между DCM и водой, органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш–хроматографией на диоксиде кремния (элюент PE/EA=от 100:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: метил 3–(2–(этоксикарбонил)–3–оксобутил)–4–метоксибензоат

К смеси этил 3–оксобутаноата (1,2 экв.) в THF (0,35 M) при 0°C добавляли порциями 60% NaH (1,25 экв.) в N₂. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор метил 3–(бромметил)–4–метоксибензоата (1,0 экв.) в THF (2 M). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70 ^oC. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли и сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш хроматографией на диоксиде кремния (элюент PE/EA=50:1–5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 3: метил 3–((2–амино–4–гидрокси–6–метилпиримидин–5–ил)метил)–4–метоксибензоат

К раствору метил 3–(2–(этоксикарбонил)–3–оксобутил)–4–метоксибензоата (1,0 экв.) в MeOH (0,2 M) добавляли гуанидинкарбонат (1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием, твердое вещество растирали с водой и фильтровали. Осадок на фильтре промывали MeOH и EtOAc, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.