СТИЛЬБЕНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07C255/42 C07C255/41 C07C255/35 C07C253/30 C07D241/04 A61K31/496 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового стильбенового производного, предназначенного для подавления функции циклофилина и имеющего улучшенный фармацевтический профиль, и способа его получения.

Предшествующий уровень техники

Циклофилин известен как эффективная мишень для лекарственных средств при многих заболеваниях, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гриппа и т.д.; заболевания, вызванные воспалительным ответом, такие как сердечнососудистые заболевания; ревматоидный артрит; сепсис; астма; периодонтит; старение; алопеция; нейродегенеративные заболевания, вызванные митохондриальной дисфункцией; рак и т.п. (Nigro P, et al, Cell Death Dis 2013, 4, e888).

Циклофилин (CyP), который представляет собой белок, принадлежащий к семейству иммунофилинов, имеется во всех клетках всех организмов, как прокариотов, так и эукариотов, и структурно мало изменился в ходе эволюции. Человек имеет в общей сложности 16 белков в этом семействе, включая семь основных белков CyP, а именно CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40 и CyP NK.

Циклофилин находится в большинстве клеток человеческого тела, и CyP A и CyP 40 у млекопитающих имеют цитоплазменные сигнальные последовательности, в то время как CyP B и CyP C содержат N-терминальные сигнальные последовательности, нацеленные на эндоплазматический ретикулум. CyP D имеет сигнальную последовательность, направленную на митохондрии, CyP E имеет амино-терминальный РНК-связывающий домен и находится в ядре, а CyP 40 содержит тетратрикопептид и локализован в цитоплазме. Человеческий CyP NK представляет собой самый большой CyP, с большим гидрофильным и положительно заряженным карбоксильным концом, и локализован в цитоплазме.

Циклофилин представляет собой многофункциональный белок, участвующий в клеточных процессах и отвечающий за важные функции клеток. Было показано, что циклофилин обладает свойствами фермента, катализируя цис-транс изомеризацию пептидил-пролил связей. Поэтому циклофилин называют пептидил-пролил цис-транс изомеразой (PPI-аза), которая может работать как ускоряющий фактор правильной укладки вновь синтезируемых белков. PPI-аза также участвует в репарации белков, поврежденных под воздействием окружающей среды, включая тепловое воздействие, ультрафиолетовое излучение, изменение рН в клеточном окружении и воздействие окислителя. Такая функция известна как активность молекулярных шаперонов. Было также показано, что PPI-азная активность циклофилина задействована во внутриклеточном транспорте белка, работе митохондрий и процессинге пре-мРНК.

Циклоспорин, один из доступных ингибиторов циклофилина, связывается в гидрофобном “кармане” CyP A, подавляя PPI-азную активность. CyP A представляет собой прототип семейства циклофилинов и имеет очень высокую гомологию последовательности с человеческими CyP B, CyP C и CyP D. Связывающиеся карманы всех циклофилинов образованы примерно 109 аминокислотными остатками, соответствующими высококонсервативным регионам, и гомология последовательности CyP A и CyP D составляет 100%. Таким образом, аффинность связывания с CyP A является лучшим предсказателем аффинности связывания с CyP D, и наоборот.

Такая гомология последовательностей между циклофилинами наводит на мысль, что не только CyP D, но и все циклофилины представляют собой потенциальные мишени для функциональных ингибиторов, имеющих аффинность связывания с CyP A, указывая, что функциональные ингибиторы CyP A могут применяться для лечения многих заболеваний, вызванных многочисленными внутриклеточными процессами, в которых участвуют циклофилины.

Подробное описание изобретения

Соответственно, задачей настоящего изобретения является получение соединения для подавления функции циклофилина, которое имеет улучшенный фармацевтический профиль, с целью профилактики заболеваний, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гриппа и т.д., сердечнососудистые заболевания, ревматоидный артрит, сепсис, астма, периодонтит, старение, алопеция, нейродегенеративные заболевания, рак и т.п., или для лечения симптомов таких заболеваний, а также разработка способа получения такого соединения.

Таким образом, в настоящем изобретении описано соединение, способное подавлять функцию циклофилина. В настоящем изобретении описано стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, гидратированная соль, полиморфная кристаллическая структура, рацемат, диастереомер или энантиомер. Его применяют для профилактики связанных с циклофилином заболеваний или для лечения симптомов таких заболеваний.

[Химическая формула 1]

В химической формуле 1,

A представляет собой CRa или N,

B представляет собой CRb или N,

G представляет собой CRe или N,

J представляет собой CRf или N,

M представляет собой CRg или N,

D, E и L представляют собой CRh или N,

Rx представляет собой H, CH₃, CN, NH₂, F, Cl, Br или I,

где в случае, когда Rx представляет собой H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I,

Ra представляет собой атом водорода, NO₂, CN, OH, C1-C5 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C2 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rb представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH, NO₂, C1-C4 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C4 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NHR11 (R11 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -COOR12 (R12 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -OCOR13 (R13 представляет собой C1-C2 алкильную группу), или -COR14 (R14 представляет собой C1-C2 алкильную группу),

Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, галоген, NO₂, COOH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), и

Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

когда Rx представляет собой CN,

Ra представляет собой атом водорода,

Rb представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу, или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой атом водорода, галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, CN, C2-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf и Rg каждый представляют собой атом водорода, и

Rh представляет собой атом водорода, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

гетероатом в гетероциклической группе может представлять собой по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы и C3-C10 циклоалкильной группы,

алкокси-группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C6-C12 арила, C3-C10 циклоалкильной группы, амино-группы и аминокарбонильной группы,

гетероциклическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, амин-замещенной алкильной группы, амино-группы, амидной группы и карбоксильной группы,

арил может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкильной группы, гидроксильной группы, алкокси-группы, карбоксильной группы, сложноэфирной группы, нитро-группы и аминогруппы,

A, B, D, E, G, J, L и M могут быть соединены с соседней группой с образованием конденсированного кольца, и

Rd не может представлять собой NO₂ когда Rb представляет собой CH₃.

Согласно настоящему изобретению, стильбеновые производные по настоящему изобретению эффективно подавляют функцию циклофилина и поэтому могут применяться для профилактики связанных с циклофилином заболеваний, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита С (ВГС), вирус гепатита В (ВГВ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус птичьего гриппа и т.п., сердечнососудистые заболевания, ревматоидный артрит, сепсис, астма, периодонтит, старение, алопеция, нейродегенеративные заболевания, рак и т.п., или для лечения симптомов таких заболеваний. Кроме того, стильбеновые производные по настоящему изобретению можно применять в комбинации с существующими терапевтическими средствами для усиления терапевтического действия.

Описание частных вариантов осуществления

Далее следует подробное описание настоящего изобретения.

Настоящее изобретение касается стильбенового производного, имеющего приведенную ниже химическую формулу 1. Стильбеновое производное по настоящему изобретению имеет структуру, подходящую для связывания активного сайта, который присутствует в любом белке, имеющем функцию циклофилина, и поэтому может применяться в качестве ингибитора циклофилина.

[Химическая формула 1]

В химической формуле 1,

A представляет собой CRa или N,

B представляет собой CRb или N,

G представляет собой CRe или N

J представляет собой CRf или N,

M представляет собой CRg или N,

D, E и L представляют собой CRh или N,

Rx представляет собой H, CH₃, CN, NH₂, F, Cl, Br или I,

где в случае, когда Rx представляет собой H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I,

Ra представляет собой атом водорода, NO₂, CN, OH, C1-C5 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C2 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rb представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH, NO₂, C1-C4 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C4 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NHR11 (R11 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -COOR12 (R12 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -OCOR13 (R13 представляет собой C1-C2 алкильную группу) или -COR14 (R14 представляет собой C1-C2 алкильную группу),

Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, галоген, NO₂, COOH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), и

Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

когда Rx представляет собой CN,

Ra представляет собой атом водорода,

Rb представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой атом водорода, галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу) или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, CN, C2-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf и Rg каждый представляют собой атом водорода, и

Rh представляет собой атом водорода, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

гетероатом в гетероциклической группе может представлять собой по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы и C3-C10 циклоалкильной группы,

алкокси-группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C6-C12 арила, C3-C10 циклоалкильной группы, амино-группы и аминокарбонильной группы,

гетероциклическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, амин-замещенной алкильной группы, амино-группы, амидной группы и карбоксильной группы,

арил может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкильной группы, гидроксильной группы, алкокси-группы, карбоксильной группы, сложноэфирной группы, нитро-группы и аминогруппы,

A, B, D, E, G, J, L и M могут быть соединены с соседней группой с образованием конденсированного кольца, и

Rd не может представлять собой NO₂, когда Rb представляет собой CH₃.

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать различными способами, и обычно синтез в том случае, когда Rx в химической формуле 1 представляет собой CN, отличается от синтезов в других случаях.

Когда Rx представляет собой CN, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1, можно получить путем реакции производного фенилацетонитрила, имеющего изображенную ниже химическую формулу 2, с бензальдегидным производным, имеющим изображенную ниже химическую формулу 3.

Производное фенилацетонитрила, имеющее изображенную ниже химическую формулу 2, и бензальдегидное производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 3, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или могут применяться после получения известными в данной области способами.

Указанную выше реакцию можно проводить в присутствии органического растворителя или без растворителя. В этом случае время реакции можно уменьшить, а выход повысить с применением микроволнового излучения.

Органический растворитель не ограничен какими-либо рамками, но предпочтительно включает спирт, и более предпочтительно - бутанол, метанол, этанол или пропанол. Для ускорения реакции можно добавлять катализатор, такой как трифенилфосфин, пиперидин и т.п.

[Химическая формула 1]

Rx = CN

[Химическая формула 2]

[Химическая формула 3]

В химических формулах 2 и 3,

A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd имеют такие же значения, как A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd в химической формуле 1.

Когда Rx представляет собой H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1, можно получить путем реакции олефинового производного, имеющего изображенную ниже химическую формулу 4, с органическим галогенидом, имеющим изображенную ниже химическую формулу 5.

Олефиновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 4, и органический галогенид, имеющий изображенную ниже химическую формулу 5, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или могут применяться после получения известными в данной области способами.

Указанную выше реакцию предпочтительно проводят, применяя триэтаноламин в качестве органического растворителя, в присутствии катализатора - ацетата палладия (II).

[Химическая формула 1]

Rx = H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

[Химическая формула 4]

[Химическая формула 5]

В химических формулах 4 и 5,

Rx представляет собой атом водорода, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I,

X представляет собой F, Cl, Br или I, и

A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd имеют такие же значения, как A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd в химической формуле 1.

Стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно применять в качестве профилактического или терапевтического средства против связанных с циклофилином заболеваний, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно применять в качестве стандарта для сравнения эффективности терапевтических средств против связанных с циклофилином заболеваний.

В настоящем изобретении, алкильная группа или алкенильная группа может быть линейной или разветвленной.

При использовании в настоящем тексте, термин “атом галогена” относится к атомам фтора, хлора, брома или иода.

В настоящем изобретении, когда A, B, D, E, G, J, L и M соединены с соседней группой, формируя конденсированное кольцо, данное конденсированное кольцо предпочтительно представляет собой 6-членное кольцо или 5-членное кольцо. Кроме того, конденсированное кольцо может содержать по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O и S. Конденсированное кольцо может представлять собой фуран или тиофен.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A предпочтительно представляет собой CRa или N, B предпочтительно представляет собой CRb, G предпочтительно представляет собой CRe, J предпочтительно представляет собой CRf, M предпочтительно представляет собой CRg или N, и D, E и L предпочтительно представляют собой CH, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rb предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C8 алкильную группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rc предпочтительно представляет собой C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, фенилалкильную группу, нитро-группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C5-C12 гетероциклическую группу или C1-C10 алкилкетон, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rd предпочтительно представляет собой C2-C20 алкильную группу; C3-C10 сложноэфирную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; замещенную циклоалкильной группой метокси-группу; замещенную аминогруппой этокси-группу; карбоксильную группу; фенил-замещенную C2-C20 алкильную группу, где фенильная группа незамещенная или замещена C1-C5 алкильной группой, C1-C5 алкокси-группой, карбоксильной группой или амино-группой; амино-группу; N-метилпиперазин; пиперидин; морфолин; или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Re предпочтительно представляет собой атом водорода, OH, C1-C20 алкильную группу или C1-C10 алкокси-группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rg предпочтительно представляет собой атом водорода, OH, C1-C20 алкильную группу; C3-C10 сложноэфирную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; замещенную циклоалкильной группой метокси-группу; замещенную аминогруппой этокси-группу; фенил-замещенную C2-C20 алкильную группу, где фенильная группа незамещенная или замещена C1-C5 алкильной группой, C1-C5 алкокси-группой, карбоксильной группой или амино-группой; амино-группу; N-метилпиперазин; пиперидин; морфолин; или карбоксильную группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rh предпочтительно представляет собой атом водорода, но настоящее изобретение не ограничивается только этим вариантом.

В настоящем изобретении, алкильная группа может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, такой как -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₂)₂CH₃, -CH₂(CH₂)₃CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂CH₂CH₃, -C(CH₃)₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₃, -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph,

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, алкокси-группа может представлять собой замещенную или незамещенную алкокси-группу, такую как -OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)CH₂CH₃, -OCH₂CONH₂, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂,

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, гетероциклическая группа может представлять собой

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, -NR3R4 может представлять собой -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂,

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, -COOR5 может представлять собой COOCH₃, -COOCH₂CH₃, COO(CH₂)₂CH₃, -COO(CH₂)₃CH₃, COO(CH₂)₄CH₃, COOCH(CH₃)₂,

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, -OCOR6 может представлять собой

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, -NR7CYR8 группа может представлять собой

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, -NHS(O)₂R9 группа может представлять собой

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, COR10 может представлять собой COC(CH₃)₃, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

При использовании в настоящем тексте, термин “фармацевтически приемлемый носитель” означает носитель или разбавитель, который не влияет на биологическую активность или свойства композиции.

Фармацевтически приемлемый носитель или добавка может включать по меньшей мере один из широко применяемых разбавителей или вспомогательных веществ, таких как стабилизатор, наполнитель, смачивающее средство, разрыхлитель, лубрикант, связующее вещество, поверхностно-активное вещество и т.п.

Разрыхлитель может включать агар, крахмал, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, безводный гидрофосфат кальция и т.п. Лубрикант может включать силикагель, тальк, стеариновую кислоту или ее магниевую или кальциевую соль, полиэтиленгликоль, алюмометасиликат магния и т.п. Связующее вещество может включать алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

Кроме того, в качестве разбавителя можно применять лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу или глицин. В некоторых случаях можно также применять общеизвестные соли, адсорбенты, красители, ароматизаторы, подсластители и т.п..

Стабилизатор может включать не содержащий натрия (Na) стабилизатор, примеры которого включают алюмометасиликат магния, алюмосиликат магния, алюминат магния, высушенный гидроксид алюминия, синтетический гидротальцит, синтетический силикат алюминия, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, оксид магния, гидроксид алюминия, L-аргинин, фосфат калия, дикалия гидрофосфат, дигидрофосфат калия, хлорид аммония, хлорид алюминия и т.п., которые можно применять по отдельности или в комбинации по два или больше из перечисленных.

Фармацевтическую композицию, содержащую стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно вводить различными способами, которые облегчают введение соединения в организм. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, можно вводить методом перорального введения, ректального введения, интравагинального введения, интраназального введения, внутриглазного введения, сублингвального введения, подкожного введения, внутримышечного введения, внутривенного введения, интратекального введения, внутрикожного введения, эпидурального введения и т.п.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может выпускаться в дозированной форме, такой как таблетка, капсула, порошок, пилюля, болюс, настой или горячий компресс. Предпочтительными видами таблетки могут быть типичная таблетка, таблетка с оболочкой, диспергируемая таблетка, шипучая таблетка и т.д., или это может быть многослойная таблетка, такая как двуслойная таблетка, таблетка-в-таблетке, многослойная таблетка и т.д.

Предпочтительное вводимое количество стильбенового производного или его фармацевтически приемлемой соли, входящих в фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, варьируется в зависимости от состояния и веса тела пациента, степени тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа введения и длительности лечения, и это количество надлежащим образом определяет квалифицированный специалист в данной области.

Лучше понять настоящее изобретение помогут описанные ниже неограничивающие примеры, которые приведены исключительно для иллюстративных целей, но не для ограничения объема настоящего изобретения. Описанные ниже примеры можно надлежащим образом модифицировать и изменять в рамках объема настоящего изобретения.

Пример 1. Получение стильбенового производного, в котором Rx представляет собой CN

1) Использование растворителя

1 экв. фенилацетонитрильного производного, имеющего химическую формулу 2, и 1.3 экв. бензальдегидного производного, имеющего химическую формулу 3, кипятили с 0.2 экв. трифенилфосфина в растворе бутанола, с последующей конденсацией Кневенагеля, получая соединение, имеющее химическую формулу 1.

2) Использование микроволнового излучения

1 экв. фенилацетонитрильного производного, имеющего химическую формулу 2, и 1.3 экв. бензальдегидного производного, имеющего химическую формулу 3, кипятили с 0.2 экв. трифенилфосфина обрабатывали микроволновым излучением, получая соединение имеющее химическую формулу 1. Когда применяется микроволновое излучение, можно сократить время реакции и повысить выход реакции.

[Схема 1]

Rx=CN

[Химическая формула 2] [Химическая формула 3] [Химическая формула 1]

Пример 2. Получение производного, в котором Rx представляет собой атом водорода, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

1 экв. олефинового производного, имеющего химическую формулу 4, и 1 экв. органического галогенида, имеющего химическую формулу 5, кипятили с 0.01 экв. ацетата палладия(II) в растворе триэтаноламина, с последующей реакцией Хека, получая при этом соединение, имеющее химическую формулу 1.

[Схема 2]

X = F, Cl, Br, I Rx = H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

[Химическая формула 4] [Химическая формула 5] [Химическая формула 1]

Тестовый пример 1. Определение ингибирующей активности стильбенового производного в отношении цис-транс изомеразы

Химотрипсин расщепляет пептидную связь транс-типа аланин-пролин. Когда смешивают Suc-AAPF-pNA (пептидный субстрат) и химотрипсин, пептидный субстрат транс-типа расщепляется, а пептидный субстрат цис-типа сохраняется. Сохраняющийся пептидный субстрат цис-типа переводится в транс-форму цис-транс изомеразой и затем снова расщепляется химотрипсином. Когда присутствует цис-транс изомераза, химотрипсин способен расщепить большее количество пептидного субстрата транс-типа за определенный период времени, исходя из чего можно определить активность цис-транс изомеразы. Количество расщепленного пептидного субстрата транс-типа измеряют по поглощению при 390 нм.

Циклофилин обладает цис-транс изомеразной активностью и ускоряет расщепление пептидного субстрата транс-типа химотрипсином. Когда проводили обработку стильбеновыми производными по настоящему изобретению совместно с циклофилином, не наблюдалось ускорения расщепления пептидного субстрата химотрипсином. Поэтому можно сделать вывод о подавлении функции циклофилина стильбеновыми производными по настоящему изобретению.

Указанные ниже соединения 1 - 155 (Таблицы 1 - 10) можно сгруппировать следующим образом по значению их ингибирующей активности в отношении цис-транс изомеразы (IC₅₀):

Группа A (G_A): IC₅₀ меньше или равно 2000 нМ, но больше 200 нМ,

Группа B (G_B): IC₅₀ меньше или равно 200 нМ, но больше 20 нМ, и

Группа C (G_C): IC₅₀ меньше или равно 20 нМ.

[Таблица 1]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Тест. пример 1 3 4 1 CN H H CH₃ N(CH₃)₂ H H G_A G_D G_G 2 CN H H CH₂CH₃ COOH H H G_A G_D G_G 3 CN H H CH₂CH₃ N(CH₃)₂ H H G_A G_D G_G 4 CN H H i-Pr Cl H H G_A G_D G_G 5 CN H H i-Pr COOH H H G_A G_D G_G 6 CN H H i-Pr OCH₃ H H G_A G_D G_G 7 CN H H NO₂ N(CH₃)₂ H H G_A G_D G_G 8 CN H H CH₂CH₂CH₂CH₃ COOH H H G_B G_E G_H 9 CN H H CH(CH₃)CH₂CH₃ COOH H H G_B G_E G_H 10 CN H H t-Bu COOH H H G_B G_E G_H 11 CN H H t-Bu OCH₃ H H G_A G_D G_G 12 CN H CH₃ CH₃ OCH₃ H H G_A G_D G_G 13 CN H CH₃ CH₃ COOH H H G_A G_D G_G 14 CN H H COC(CH₃)₃ OCH₃ H H G_B G_E G_H 15 CN H H COC(CH₃)₃ COOH H H G_A G_D G_G 16 CN H H OCH₂CH₃ OCH₃ H H G_A G_D G_G 17 CN H H OCH₂CH₃ COOH H H G_A G_D G_G 18 CN H H OCH₂CH₂CH₂CH₃ OCH₃ H H G_B G_E G_H 19 CN H H OCH₂CH₂CH₂CH₃ COOH H H G_B G_E G_H 20 CN H H CH₂Ph OCH₃ H H G_C G_F G_I 21 CN H H CH₂Ph COOH H H G_C G_F G_I 22 CN H H NO₂ CH₂CH₃ H H G_A G_D G_G 23 CN H H NO₂ i-Pro H H G_A G_D G_G 24 CN H H NO₂ NH₂ H H G_A G_D G_G 25 CN H H NO₂ H H G_A G_D G_G 26 CN H H NO₂ OCH(CH₃)CH₂CH₃ H H G_A G_D G_G 27 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 28 CN H H NO₂ OCH₂CH₂N(CH₃)₂ H H G_A G_D G_G 29 CN H H NO₂ H H G_A G_D G_G 30 CN H H NO₂ H H G_A G_D G_G 31 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 32 CN H H NO₂ H OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ H G_A G_D G_G 33 CN H H NO₂ H OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂ H G_A G_D G_G 34 CN H H NO₂ CH₂CH(CH₃)₂ H H G_A G_D G_G 35 CN H H NO₂ CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 36 CN H H NO₂ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H H G_B G_E G_H 37 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 38 CN H H NO₂ CH₂CH₂Ph H H G_B G_E G_H 39 CN H H NO₂ H H G_C G_F G_I 40 CN H H NO₂ H H G_C G_F G_I 41 CN H H NO₂ H H G_C G_F G_I 42 CN H H NO₂ CH₂CH₂CH₂Ph H H G_A G_D G_G 43 CN H H NO₂ CH₂CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 44 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 45 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 46 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 47 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 48 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 49 CN H H NO₂ H H G_A G_D G_G 51 CN H H NO₂ H H G_A G_D G_G 52 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 53 CN H H NO₂ H H G_B G_E G_H 54 CN H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H G_C G_F G_I 55 CN H H COOH H H G_B G_E G_H 56 CN H H COOH H H G_B G_E G_H 57 CN H H COOH H H G_C G_F G_I 58 CN H H COOH H H G_B G_E G_H 59 CN H H COOH H H G_C G_F G_I 60 CN H H COOH H H G_C G_F G_I 61 CN H H COOH H H G_C G_F G_I 62 CN H H COOH H H G_C G_F G_I 63 CN H H COOH H H G_B G_E G_H 64 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_C G_F G_I 65 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ H G_B G_E G_H 66 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₂CH₃ H G_B G_E G_H 67 H CH₃ H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 68 H CH₂CH₃ H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 69 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H CH₃ G_B G_E G_H 70 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ CH₃ G_B G_E G_H 71 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₂CH₃ H H G_C G_F G_I 72 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₄CH₃ H H G_C G_F G_I 73 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH(CH₃)₂ H H G_C G_F G_I 74 H H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_C G_F G_I 75 H H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 76 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH₂Ph H H G_C G_F G_I 77 H H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 78 H H H CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 79 H H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 80 H H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 81 H H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 82
CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 83 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ H G_B G_E G_H 84 CH₃ CH₃ H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 85 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H CH₃ G_B G_E G_H 86 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ CH₃ G_B G_E G_H 87 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₂CH₃ H H G_B G_E G_H 88 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₄CH₃ H H G_B G_E G_H 89 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH(CH₃)₂ H H G_B G_E G_H 90 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 91 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 92 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH₂Ph H H G_B G_E G_H 93 CH₃ H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 94 CH₃ H H CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 95 CH₃ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 96 CH₃ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 97 CH₃ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 98 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 99 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ H G_B G_E G_H 100 NH₂ CH₃ H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 101 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H CH₃ G_B G_E G_H 102 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ CH₃ G_B G_E G_H 103 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₄CH₃ H H G_B G_E G_H 104 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH(CH₃)₂ H H G_B G_E G_H 105 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 106 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH₂Ph H H G_B G_E G_H 107 NH₂ H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 108 NH₂ H H CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 109 NH₂ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 110 NH₂ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 111 NH₂ H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 112 F H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_C G_F G_I 113 Cl H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ H G_C G_F G_I 114 Br CH₃ H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_C G_F G_I 115 I H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H CH₃ G_C G_F G_I 116 F H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ CH₃ CH₃ G_C G_F G_I 117 Cl H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₄CH₃ H H G_C G_F G_I 118 Br H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH(CH₃)₂ H H G_C G_F G_I 119 I H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_C G_F G_I 120 F H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH₂Ph H H G_C G_F G_I 121 Cl H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_C G_F G_I 122 Br H H CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 123 I H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H 124 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOCH₃ H H G_C G_F G_I 125 H H H CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ COOCH₃ H H G_B G_E G_H 126 H H H COOCH₃ H H G_B G_E G_H 127 H H H COOCH₃ H H G_B G_E G_H 128 H H H COOCH₃ H H G_B G_E G_H 129 H H H COOCH₃ H H G_B G_E G_H 130 H H H CH₂(CH₂)₃CH₃ COOCH₃ H H G_C G_F G_I 131 H H H COO(CH₂)₃CH₃ H H G_C G_F G_I 132 H H H CH₂(CH₂)₃CH₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_C G_F G_I 133 H H H CH₂C(CH₃)₃ H H G_B G_E G_H 134 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H G_C G_F G_I 135 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH OH H G_C G_F G_I 136 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H OH G_C G_F G_I 137 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH NH₂ H G_C G_F G_I 138 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H NH₂ G_C G_F G_I 139 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH CH₃ H G_C G_F G_I 140 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H CH₃ G_C G_F G_I 141 H H H CH₂C(CH₃)₃ CONH₂ H H G_C G_F G_I

[Таблица 2]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, D=E=M=CH R_x R_a R_b R_c R_d R_e J и L формируют конденсированный цикл Тест. пример 1 3 4 142 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H G_B G_E G_H

[Таблица 3]

Соединение A=N, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH R_x R_b R_c R_d R_e R_f Тест. пример 1 3 4 143 H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H

[Таблица 4]

Соединение A=CRa, B=N, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH R_x R_a R_c R_d R_e R_f Тест. пример 1 3 4 144 H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H

[Таблица 5]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=N, J=CRf, D=E=L=M=CH R_x R_a R_b R_c R_d R_f Тест. пример 1 3 4 145 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H G_B G_E G_H

[Таблица 6]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=N, D=E=L=M=CH R_x R_a R_b R_c R_d R_e Тест. пример 1 3 4 146 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H G_B G_E G_H

[Таблица 7]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=M=CH, L=N R_x R_a R_b R_c R_d R_e R_f Тест. пример 1 3 4 147 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H

[Таблица 8]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=CH, M=N R_x R_a R_b R_c R_d R_e R_f Тест. пример 1 3 4 148 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H G_B G_E G_H

[Таблица 9]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, M=CRg, D=E=L=CH Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rg Тест. пример 1 3 4 149 H H H CH₂C(CH₃)₃ COO(CH₂)₃CH₃ H H COO(CH₂)₃CH₃ G_B G_E G_H 150 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H OH G_C G_F G_I 151 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H NH₂ G_C G_F G_I 152 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H CH₃ G_C G_F G_I

[Таблица 10]

Соединение A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, L=CRh, D=E=M=CH Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rh Тест. пример 1 3 4 153 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H OH G_B G_E G_H 154 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H NH₂ G_B G_E G_H 155 H H H CH₂C(CH₃)₃ COOH H H CH₃ G_B G_E G_H

Тестовый пример 2. Определение цитотоксичности стильбенового производного

Определяли цитотоксичность стильбеновых производных. Клетки с репликонами, устойчиво реплицирующими геном вируса гепатита C, наносили на 96-луночный планшет и выращивали в инкубаторе с CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Клетки с репликонами, после выращивания в течение одного дня, промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS), добавляли соединения по настоящему изобретению и затем выращивали 72 часа. После этого в тесте цитотоксичности с MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромидом] определяли значения CC₅₀ для соединений по настоящему изобретению. Значения CC₅₀ для соединений по настоящему изобретению составляли 200 мкМ или больше. Например, соединение 64 имело значение CC₅₀ 320 мкМ, соединение 65 имело значение CC₅₀ 284 мкМ, и соединение 66 имело значение CC₅₀ 245 мкМ. Соответственно, соединения, имеющие химическую формулу 1 по настоящему изобретению, не обладают цитотоксичностью.

Тестовый пример 3. Оценка противовирусной активности стильбенового производного

Измеряли противовирусную активность стильбеновых производных в отношении вируса гепатита C. Клетки с репликонами, устойчиво реплицирующими геном вируса гепатита C, наносили на планшет для выращивания клеточных культур и выращивали в инкубаторе с CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Клетки с репликонами, после выращивания в течение одного дня, промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS), добавляли соединения по настоящему изобретению и затем выращивали 72 часа. Клетки с репликонами, обработанные стильбеновыми производными, промывали холодным раствором PBS и добавляли 20 мкл раствора для лизиса клеток, чтобы прошел лизис клеток на льду в течение 20 минут. Добавляли 100 мкл субстрата Renilla luciferase, после чего измеряли уровень люминисценции и оценивали таким образом количество генома вируса гепатита С. Показано количество генома вируса гепатита С в клетках с репликонами, обработанных стильбеновым производным по настоящему изобретению, относительно количества генома вируса гепатита С в клетках с репликонами, обработанных диметилсульфоксидом (ДМСО).

Соединения 1 - 155 в Таблицах 1 - 10 можно сгруппировать следующим образом по значениям их противовирусной активности (EC₅₀):

Группа D (G_D): EC₅₀ меньше или равно 50 мкМ, но больше 5 мкМ,

Группа E (G_E): EC₅₀ меньше или равно 5 мкМ но больше 0.5 мкМ, и

Группа F (G_F): EC₅₀ меньше или равно 0.5 мкМ.

Таким образом, соединения, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, оказывают противовирусное действие.

Тестовый пример 4. Тест активности подавления набухания митохондрий

Циклофилин представляет собой ключевой белок для образования пор переходной проницаемости (ППП) в митохондриях. Когда формируются поры переходной проницаемости, митохондрии набухают, при этом их внешняя мембрана разрывается и развивается гибель клетки. Такие нарушения в митохондриях служат причиной многих заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, рак и т.п. Циклоспорин, известный ингибитор циклофилина, способен предотвратить образование пор переходной проницаемости и подавить набухание митохондрий.

Тест с набуханием митохондрий проводили следующим образом. Гепатоциты разрушали в гомогенизаторе Даунса. Разрушенные клетки центрифугировали при 700g в течение 10 минут, и надосадочный раствор переносили в новую пробирку. Надосадочный раствор центрифугировали при 12000g в течение 15 минут, получая митохондрии.

Когда к выделенным митохондриям добавляли кальций, они набухали, что можно было наблюдать путем замера поглощения при 520 нМ. Стильбеновые производные эффективно подавляют набухание митохондрий под воздействием кальция.

Активность подавления набухания митохондрий соединениями 1 - 155 из Таблиц 1 - 10 можно определить по значениям IC₅₀, и эти соединения можно сгруппировать следующим образом:

Группа G (G_G): IC₅₀ меньше или равно 500 мкМ, но больше 50 мкМ,

Группа H (G_H): IC₅₀ меньше или равно 50 мкМ, но больше 5 мкМ, и

Группа I (G_I): IC₅₀ меньше или равно 5 мкМ.

Результаты ЯМР анализа и LCMS анализа соединений 1 - 155, соответствующих стильбеновым производным, полученным в Примерах 1 и 2, приведены ниже.

Соединение 1:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.03 (д, 1H), 7.84 (с, 1H), 7.63 (д, 2H), 7.37 (м, 1H) 7.27 (м, 2H), 7.10 (м, 2H), 2.78 (с, 6H), 2.42 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 263.1.

Соединение 2:

ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 8.41 (с, 1H), 8.05 (д, 1H), 7.78 (м, 2H), 7.62 (м, 3H) 7.36 (д, 2H), 2.65 (м, 2H), 1.20 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 260.1

Соединение 3:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.03 (д, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.66 (д, 2H), 7.38 (м, 1H) 7.28 (м, 2H), 7.12 (м, 2H), 2.78 (с, 6H), 2.70 (м, 2H), 1.28 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 300.1

Соединение 4:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.11 (м, 1H), 7.87 (с, 1H), 7.65 (д, 2H), 7.47 (д, 1H) 7.39 (м, 2H), 7.27 (с, 2H), 2.98 (м, 1H), 1.29 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 282.0

Соединение 5:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.24 (м, 1H), 7.91 (д, 1H), 7.72 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.33 (д, 2H), 2.98 (м, 1H), 1.29 м.д. (д, 6H).

LCMS: MNa⁺ = 314.1

Соединение 6:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.13 (д, 1H), 7.93 (с, 1H), 7.63 (м, 2H), 7.41 (м, 1H) 7.31 (м, 2H), 7.27 (м, 1H), 6.94 (д, 1H), 3.89 (с, 3H), 2.97 (м, 1H), 1.28 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 278.1

Соединение 7:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.31 (м, 2H), 8.10 (м, 2H), 7.91 (д, 2H), 7.44 (м, 1H) 7.14 (м, 2H), 2.80 м.д. (с, 6H).

LCMS: MH⁺ = 294.1

Соединение 8:

ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 8.41 (с, 1H), 8.04 (м, 1H), 7.76 (м, 2H), 7.62 (м, 3H) 7.35 (д, 2H), 2.63 (м, 2H), 1.58 (м, 2H), 1.32 (м, 2H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 304.1

Соединение 9:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.23 (д, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.73 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.28 (м, 2H), 2.67 (м, 1H), 1.66 (м, 2H), 1.28 (д, 3H), 0.860 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 288.1

Соединение 10:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.73 (д, 1H) 7.68 (д, 2H), 7.49 (м, 1H), 7.27 (с, 2H), 1.37 м.д. (с, 9H).

LCMS: MNa⁺ = 328.3

Соединение 11:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.95 (с, 1H), 7.64 (д, 2H), 7.46 (д, 2H) 7.27 (с, 1H), 7.07 (м, 1H), 6.94 (д, 1H), 3.89 (с, 3H), 1.36 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 292.2

Соединение 12:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.83 (д, 1H), 7.53 (м, 1H), 7.40 (м, 1H), 7.31 (д, 1H) 7.16 (м, 2H), 7.08 (д, 2H), 3.70 (с, 3H), 2.30 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 264.1

Соединение 13:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.85 (д, 1H), 7.49 (м, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.28 (д, 1H) 7.15 (м, 2H), 7.02 (д, 2H), 2.28 м.д. (д, 6H).

LCMS: MNa⁺ = 299.1

Соединение 14:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.58 (д, 2H), 7.55 (д, 1H), 7.36 (м, 1H), 7.32 (д, 1H) 7.01 (м, 2H), 6.91 (д, 2H), 3.89 (с, 3H), 1.38 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 320.2

Соединение 15:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.75 (д, 1H), 7.72 (м, 2H), 7.65 (д, 2H), 7.61 (д, 1H) 7.43 (д, 2H), 7.39 (с, 1H), 1.37 м.д. (с, 9H).

LCMS: MNa⁺ = 355.1

Соединение 16:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.83 (д, 1H), 7.80 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.60 (м, 1H) 7.25 (д, 1H), 7.19 (м, 1H), 7.08 (д, 2H), 4.12 (м, 2H), 3.89 (с, 3H), 1.42 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 280.1

Соединение 17:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.94 (д, 1H), 7.90 (с, 1H), 7.83 (д, 2H), 7.65 (м, 1H) 7.30 (д, 1H), 7.22 (м, 1H), 7.14 (д, 2H) 4.17 (м, 2H), 1.43 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 315.1

Соединение 18:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.82 (д, 1H), 7.67 (с, 1H), 7.55 (м, 1H), 7.50 (д, 2H) 7.17 (м, 2H), 6.97 (м, 2H), 3.92 (м, 2H), 3.63 (с, 3H), 1.77 (м, 2H), 1.50 (м, 2H), 0.99 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 308.2

Соединение 19:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.90 (д, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.60 (м, 1H), 7.53 (д, 2H) 7.24 (м, 2H), 7.04 (м, 2H), 4.02 (м, 2H), 1.83 (м, 2H0, 1.57 (м, 2H), 1.01 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 343.1

Соединение 20:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.84 (д, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.75 (м, 3H), 7.59 (м, 1H) 7.26 (м, 3H), 7.20 (м, 4H), 7.09 (м, 1H), 4.04 (с, 2H), 3.89 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 326.2

Соединение 21:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.86 (д, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.78 (м, 3H), 7.59 (м, 1H) 7.28 (м, 3H), 7.23 (м, 4H), 7.11 (м, 1H), 4.09 м.д. (с, 2H).

LCMS: MNa⁺ = 361.1

Соединение 22:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.23 (д, 2H), 8.15 (с, 1H), 7.83 (д, 2H), 7.67 (м, 1H) 7.53 (м, 2H), 7.38 (м, 1H), 2.76 (м, 2H), 1.23 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 279.1

Соединение 23:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.22 (д, 2H), 8.16 (с, 1H), 7.84 (д, 2H), 7.66 (м, 1H) 7.53 (м, 2H), 7.37 (м, 1H), 2.96 (м, 1H), 1.24 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 293.1

Соединение 24:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.30 (д, 1H), 7.57 (д, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.35 (м, 2H) 6.78 (м, 2H), 6.69 (м, 2H), 6.15 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 266.1

Соединение 25:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.16 (д, 1H), 8.13 (с, 1H), 7.91 (д, 2H) 7.52 (м, 1H), 7.25 (д, 1H), 7.19 (д, 1H), 3.07 (м, 4H), 2.62 (ушир.с. 4H), 2.41 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 349.2

Соединение 26:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.29 (д, 2H), 8.23 (м, 2H), 7.84 (д, 2H), 7.48 (м, 1H) 7.07 (м, 1H), 7.00 (м, 1H), 4.50 (м, 1H), 1.86 (м, 2H), 1.39 (д, 3H), 1.07 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 323.1

Соединение 27:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.38 (д, 2H), 8.28 (м, 1H), 8.24 (с, 1H), 7.88 (д, 2H) 7.64 (м, 1H), 6.84 (м, 1H), 6.69 (д, 1H), 3.93 (д, 2H), 0.92 (м, 1H), 0.72 (м, 2H), 0.42 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 339.1

Соединение 28:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.26 (д, 1H), 8.20 (с, 1H), 7.88 (д, 2H) 7.50 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.03 (д, 1H), 4.15 (м, 2H), 2.53 (м, 2H), 2.31 м.д. (с, 6H).

LCMS: MH⁺ = 338.1

Соединение 29:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.17 (д, 1H), 8.14 (с, 1H), 7.92 (д, 2H) 7.48 (м, 1H), 7.18 (м, 2H), 2.98 (м, 4H), 1.74 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 334.2

Соединение 30:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.18 (д, 1H), 8.15 (с, 1H), 7.91 (д, 2H) 7.55 (м, 1H), 7.26 (м, 1H), 7.19 (д, 1H), 3.89 (м, 4H), 3.03 м.д. (м, 4H).

LCMS: MH⁺ = 336.1

Соединение 31:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.10 (с, 1H), 7.89 (м, 3H), 7.46 (м, 3H) 2.72 (м, 1H), 1.87 (м, 4H), 1.60 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 333.2

Соединение 32:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.68 (с, 1H), 7.56 (с, 1H) 7.46 (м, 2H), 7.08 (д, 1H), 4.10 (м, 2H), 1.92 (м, 1H), 1.88 (м, 2H), 1.02 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 337.2

Соединение 33:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.27 (д, 2H), 7.82 (д, 2H), 7.64 (с, 1H), 7.52 (с, 1H) 7.41 (м, 3H), 4.07 (м, 2H), 2.48 (м, 2H), 2.28 (д, 6H), 2.03 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 352.2

Соединение 34:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.46 (м, 2H) 7.36 (м, 1H), 2.65 (д, 2H), 1.86 (м, 1H), 0.96 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 307.1

Соединение 35:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.36 (м, 3H), 8.05 (д, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.87 (д, 2H) 7.75 (д, 1H), 7.45 (м, 2H), 2.68 (с, 2H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 321.2

Соединение 36:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.02 (д, 2H), 7.90 (д, 2H), 7.39 (м, 3H) 2.76 (м, 2H), 1.67 (м, 1H), 1.52 (м, 2H), 0.98 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 321.2

Соединение 37:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.30 (м, 3H), 7.87 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.63 (м, 2H) 7.53 (м, 2H), 7.08 (д, 2H), 3.98 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 409.0

Соединение 38:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.29 (м, 3H), 7.88 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.63 (м, 2H) 7.54 (м, 2H), 7.24 (м, 2H), 7.06 (д, 2H), 3.07 (м, 2H), 2.96 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 355.1

Соединение 39:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.27 (д, 1H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H) 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 2.77 (м, 2H), 1.83 (м, 5H), 1.55 (м, 2H), 1.34 (м, 4H), 1.02 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 361.2

Соединение 40:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.38 (д, 2H), 8.26 (д, 1H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.43 (м, 1H), 7.36 (м, 1H), 2.73 (м, 2H), 1.67 (м, 8H), 1.27 (м, 3H), 1.16 (м, 2H), 1.04 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 375.2

Соединение 41:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.03 (д, 2H), 7.87 (д, 2H), 7.42 (м, 3H), 2.65 (д, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.72 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 347.2

Соединение 42:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.33 (д, 2H), 8.02 (д, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.70 (д, 2H) 7.47 (м, 1H), 7.40 (д, 2H), 7.30 (м, 5H), 2.7 (м, 4H), 1.99 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 369.2

Соединение 43:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.37 (д, 2H), 8.03 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.46 (м, 1H) 7.35 (м, 2H), 2.72 (м, 2H), 1.49 (м, 2H), 1.00 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 335.2

Соединение 44: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 45: LCMS: MH⁺ = 411.2

Соединение 46: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 47: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 48: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 49: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 50: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 51: LCMS: MNa⁺ = 420.1

Соединение 52: LCMS: MH⁺ = 369.2

Соединение 53: LCMS: MH⁺ = 370.2

Соединение 54:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.99 (д, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.61 (д, 2H), 7.32 (м, 1H) 7.25 (м, 2H), 7.12 (м, 2H), 2.21 (с, 2H), 0.97 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 320.1

Соединение 55:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.23 (д, 2H), 7.81 (д, 2H), 7.61 (с, 1H), 7.50 (с, 1H) 7.39 (м, 3H), 2.77 (м, 1H), 2.08 (м, 1H), 1.22 (с, 3H), 0.76 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 320.1

Соединение 56:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.19 (д, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.63 (д, 2H), 7.54 (м, 1H) 7.45 (м, 2H), 7.37 (м, 2H), 2.99 (м, 1H), 1.32 (м, 3H), 1.03 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 57:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.31 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.71 (м, 1H) 7.68 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.88 (м, 2H), 1.69 (м, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 58:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.26 (д, 2H), 7.87 (д, 2H), 7.61 (с, 1H), 7.55 (с, 1H) 7.40 (м, 3H), 2.67 (м, 2H), 2.08 (м, 1H), 1.88 (м, 1H), 0.96 м.д. (м, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 59:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (с, 1H), 8.24 (м, 1H), 7.91 (д, 1H), 7.73 (м, 1H) 7.66 (д, 2H), 7.57 (м, 1H), 7.38 (д, 2H), 2.65 (д, 2H), 1.77 (м, 1H), 1.71 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 346.1

Соединение 60:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.22 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.36 (д, 2H), 2.71 (с, 2H), 1.67 (м, 8H), 1.29 (м, 3H), 1.17 (м, 2H), 1.06 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 360.1

Соединение 61:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.32 (с, 1H), 8.20 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.64 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.62 (с, 2H), 1.66 (м, 1H), 0.43 (м, 2H), 0.20 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 304.1

Соединение 62:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.21 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.65 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.35 (д, 2H), 2.67 (с, 2H), 1.69 (м, 2H), 0.40 (м, 3H), 0.15 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 318.1

Соединение 63:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.96 (д, 1H), 7.76 (м, 1H) 7.64 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.68 (с, 2H), 1.22 (д, 2H), 1.02 (с, 6H), 0.40 (м, 3H), 0.15 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 360.1

Соединение 64:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 65:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.93 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.46 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 66:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.93 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.60 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 1.25 (м, 3H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 67:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 7.44 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 68:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 7.44 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.60 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 1.25 (м, 3H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 69:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 70:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 71:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.85 (м, 2H), 1.05 (м, 3H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 72:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.43 (м, 4H), 0.99 (с, 9H), 0.97 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 73:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 74:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.41 (с, 2H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 391.2.

Соединение 75:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.46 (м, 1H), 4.21 (м, 1H), 3.33 (м, 1H), 2.79 (м, 1H), 2.69 (м, 1H), 2.41 (с, 2H), 1.55 (м, 1H), 1.48 (м, 2H), 1.45 (м, 1H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 392.2.

Соединение 76:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.47 (м, 4H), 7.38 (м, 4H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 385.2.

Соединение 77:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 78:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 2.04 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.90 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 79:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (м, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.60 (м, 2H), 1.56 (м, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.35 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 363.2.

Соединение 80:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.29 (м, 2H), 1.81 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.44 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 81:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 3H), 7.23 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 371.2.

Соединение 82:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 83:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 84:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.50 (м, 1H), 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 85:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.34 (с, 3H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 86:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 393.2.

Соединение 87:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 77.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.91 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 88:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.39 (м, 2H), 1.31 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 89:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 90:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 405.2.

Соединение 91:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.33 (м, 1H), 2.79 (м, 1H), 2.69 (м, 1H), 2.42 (м, 5H), 1.55 (м, 1H), 1.48 (м, 2H), 1.45 (м, 1H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 406.3.

Соединение 92:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 4H) 7.36 (м, 4H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 93:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.42 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 391.3.

Соединение 94:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.42 (м, 3H), 2.38 (м, 1H), 2.04 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.90 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 95:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (м, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.89 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.60 (м, 2H), 1.56 (м, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.35 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 96:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.81 (м, 3H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.44 (м, 4H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 391.2.

Соединение 97:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 385.2.

Соединение 98:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 366.2.

Соединение 99:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.2.

Соединение 100:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (м, 1H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 101:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 102:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.96 (м, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 394.3.

Соединение 103:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.50 (м, 4H), 0.98 (с, 9H), 0.96 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 104:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.43 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 105:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (м, 3H), 1.52 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 406.3.

Соединение 106:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (м, 4H), 7.36 (м, 4H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 400.2.

Соединение 107:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 1H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 392.3.

Соединение 108:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 2.02 (м, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.92 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 366.2.

Соединение 109:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (д, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.79 (м, 2H), 1.57 (м, 4H), 1.51 (м, 2H), 1.40 (м, 4H), 0.99 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 378.2.

Соединение 110:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (д, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.80 (м, 3H), 1.51 (м, 6H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 392.3.

Соединение 111:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 3H), 7.23 (м, 3H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.96 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 386.2.

Соединение 112:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.97 (м, 2H), 7.62 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 369.2.

Соединение 113:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 114:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.50 (м, 1H), 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 443.2.

Соединение 115:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 491.1.

Соединение 116:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 1H), 7.62 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 397.3.

Соединение 117:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.48 (м, 4H), 0.98 (с, 9H), 0.96 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 118:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 415.1.

Соединение 119:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.41 (с, 2H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 517.2.

Соединение 120:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.97 (м, 2H), 7.62 (м, 1H), 7.47 (м, 4H), 7.37 (м, 4H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.42 (с, 2H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 403.2.

Соединение 121:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.49 (м, 4H), 1.43 (м, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 411.2.

Соединение 122:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.96 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 429.1.

Соединение 123:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.34 (м, 3H), 7.24 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.96 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H)

LCMS: MH⁺ = 497.1.

Соединение 124:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.96 (с, 3H), 2.53 (с, 2H), 0.94 м.д. (м, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 125:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.95 (с, 3H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 1.65 (м, 1H), 1.21 (м, 2H), 0.94 (м, 3H), 0.87 м.д. (д, 3H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 126:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.95 (с, 3H), 2.63 (м, 2H), 2.11 (м, 1H), 1.65 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 321.2.

Соединение 127:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 2.48 (д, 2H), 2.14 (м, 1H), 1.24 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 335.2.

Соединение 128:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.34 (м, 3H), 7.25 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 3.89 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 329.2.

Соединение 129:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.93 (с, 3H), 2.48 (д, 2H), 1.88 (м, 1H), 0.91 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 295.2.

Соединение 130:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 2.60 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1.33 (м, 4H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 131:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.35 (м, 2H), 2.49 (д, 2H), 1.91 (м, 1H), 1.78 (м, 2H), 1.50 (м, 2H), 0.95 (м, 3H), 0.91 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 132:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.37 (м, 2H), 2.64 (м, 2H), 1.85 (м, 2H), 1.68 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.37 (м, 4H), 098 (м, 3H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 133:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 2.53 (с, 2H), 3.27 (м, 4H), 1.92 (м, 4H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 364.2.

Соединение 134:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.11 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.65 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.37 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 295.2.

Соединение 135:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.84 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 136:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.09 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.07 (м, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 137:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.60 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.13 (м, 1H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 138:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.06 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.41 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 139:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.21 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 140:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.04 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.55 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 141:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.72 (д, 1H), 7.59 (м, 2H), 7.47 (м, 1H), 7.46 (д, 2H), 7.32 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.07 (д, 1H), 6.60 (с, 1H), 6.10 (с, 1H), 2.53 (с, 2H), 0.95 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 294.2.

Соединение 142:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.17 (м, 1H), 8.04 (м, 2H), 7.74 (м, 3H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 401.2.

Соединение 143:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.37 (с, 1H), 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.35 (м, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 144:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.39 (с, 1H), 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 145:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.61 (м, 1H), 7.92 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 146:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9.17 (с, 1H), 8.27 (м, 1H), 7.94 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 147:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.90 (с, 1H), 8.00 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 148:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.76 (м, 1H), 7.94 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 149:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 4H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 4H), 1.51 (м, 4H), 0.99 (м, 6H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 451.3.

Соединение 150:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.31 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 7.12 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 151:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.41 (м, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 152:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.49 (м, 1H), 7.29 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 153:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.09 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.81 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 154:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.10 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.14 (м, 1H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 155:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.10 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.21 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Промышленная применимость

Новые стильбеновые производные по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибитора работы циклофилина, имеющего улучшенный фармацевтический профиль.

Изобретение относится к стильбеновому производному химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли для подавления функции циклофилина и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: обеспечение стильбеновых производных для подавления функции циклофилина. В химической формуле 1 A представляет собой CRa, B представляет собой CRb, G представляет собой CRe, J представляет собой CRf, M представляет собой CRg, D, E и L представляют собой CRh, Rx представляет собой H, Ra представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, Rb представляет собой атом водорода, Rc представляет собой -CH₂C(CH₃)₃, Rd представляет собой COOH или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C10 алкильную группу или C3-C10 циклоалкильную группу, где C1-C10 алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы, включающей азот в качестве гетероатома, и C3-C10 циклоалкильной группы), Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C10 алкильную группу, Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C4 алкильную группу, Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C10 алкильную группу или -COORz (Rz представляет собой C1-C10 алкильную группу) и Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C5 алкильную группу. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 10 табл., 6 пр.

[Химическая формула 1]

1. Стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 1]

,

в химической формуле 1

A представляет собой CRa,

B представляет собой CRb,

G представляет собой CRe,

J представляет собой CRf,

M представляет собой CRg,

D, E и L представляют собой CRh,

Rx представляет собой H,

Ra представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу,

Rb представляет собой атом водорода,

Rc представляет собой -CH₂C(CH₃)₃,

Rd представляет собой COOH или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C10 алкильную группу или C3-C10 циклоалкильную группу, где C1-C10 алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы, включающей азот в качестве гетероатома, и C3-C10 циклоалкильной группы),

Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C10 алкильную группу,

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C4 алкильную группу,

Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C10 алкильную группу или -COORz (Rz представляет собой C1-C10 алкильную группу) и

Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C5 алкильную группу.

2. Стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

,

которое представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из приведенных ниже Соединений № 64-77, 124, 134-140, 142 и 149-155:

3. Фармацевтическая композиция для подавления функции циклофилина, содержащая производное стильбена по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, которая используется для профилактики связанных с циклофилином заболеваний из группы, состоящей из вирусного гепатита В (ВГВ), вирусного гепатита С (ВГС), ВИЧ, вируса птичьего гриппа, сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоидного артрита, сепсиса, астмы, периодонтита, старения, алопеции, нейродегенеративных заболеваний и рака, или для лечения симптомов таких заболеваний.