Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо Российский патент 2022 года по МПК A61K31/95 A61K47/40 A61P5/26 A61P15/08 A61K9/08 A61K9/40 A61K9/107 

Описание патента на изобретение RU2782133C2

Изобретение относится к медицине, а именно к сексопатологии, и касается повышения/восстановления полового влечения (либидо) и улучшения половой функции, обусловленной андрогенной недостаточностью у мужских особей.

Сексуальные дисфункции, включающие в себя снижение либидо и нарушение эрекции и эякуляции, а также инфертильность, представляют собой широко распространенную медицинскую, психологическую и социальную проблему. Результаты Уэльского исследования, участниками которого стали 918 мужчин в возрасте 45-59 лет, показали, что за 10 лет наблюдения летальность была статистически выше среди мужчин с низкой сексуальной активностью (менее 1 раза в месяц), по сравнению с мужчинами, имевшими интимные отношения 2 раза в неделю и чаще [Smith D.G., Frankel S., Yamell J. Sex and death: are they related? Findings from the Caterphilly Cohort Study // BMJ, 1997; 315: 1641-1644]. Снижение или отсутствие сексуальной активности влияет как на качество жизни мужчины, так и на ее продолжительность.

Причинами сексуальных проблем могут быть психологические, сосудистые, нейрогенные и эндокринные факторы. В настоящее время известно, что андрогены играют одну из ключевых ролей в обеспечении сексуальных функций у мужчин. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в случаях гипотестостеронемии в первую очередь снижается либидо [O’Carrol R. Testosterone therapy for low sexual interest and erectile dysfunction in men: Acontrolled study // Br J Psychiatry, 1984; 145: 146–151; Manieri C et al. Hormonal control of sexual behavior in males and endocrinologic causes of sexual dysfunction // Minerva Endrocrinol, 1997; 22(2): 37–43]. Проведенные клинические исследования у мужчин с гипогонадизмом свидетельствуют о важной роли тестостерона в поддержании нормальной эластичности коллагеновых волокон кавернозной ткани, а также синтеза NO, являющегося основным медиатором «эрекции». Доказано, что даже относительно кратковременные периоды снижения тестостерона ниже порогового уровня (плазменный тестостерон – 10-13 нмоль/л) способны привести к склерозу кавернозной ткани. У мужчин с гипогонадизмом отмечается существенное снижение частоты, амплитуды и твердости туменесценции и ригидности во время ночных спонтанных эрекций [Carania C. et al. Testosterone and prolactin: behavioural and psychophysiological approaches in men // The pharmacology of sexual function and dysfunction: esteve foundation symposia, Amsterdam. Excepta Medica, 1995 6: 145–150; Rosen R. C. Pharmacological effects on Nocturnal Penile Tumescence (NPT) // The pharmacology of sexual function and dysfunction: esteve foundation symposia, Amsterdam. Excepta Medica, 1995 6: 277–287; Минухин А. С. Роль андрогенов в обеспечении сексуальной функции у мужчин // Пробл. эндокрин. патол. 2010. № 1. С. 99-106].

Надо полагать, что главной причиной нарушения либидо у мужчин является андрогенная недостаточность, связанная со сниженной концентрацией тестостерона в крови и обусловленная уменьшением интенсивности синтеза этого гормона клетками Лейдига или снижением общего количества данных клеток в тестикулах [Коган М.И., Ибишев Х.С. Вторичный гипогонадизм у больных с повреждением мочеиспускательного канала. Consilium medicum. Tom 9, № 4. - 2007; Михайличенко В.В. Патогенез, диагностика и лечение возрастного андрогенного дефицита у мужчин. Андрология и генитал. хирургия. 2005; № 2. - С. 60-2; Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Пер. с англ., //М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 554].

Снижение объема функционирующей тестикулярной ткани у пациентов может быть связано с различными причинами токсического действия на клетки Лейдига. В частности, многократно проводимая медикаментозная терапия после травмы и в период реконструктивных оперативных вмешательств на уретре антигистаминными, антибактериальными препаратами, в том числе сульфаниламидами, а также нестероидными противовоспалительными средствами и др., могут угнетать синтез тестостерона [Деваль А.В. Основные синдромы при эндокринных болезнях мужских половых желез /А.В. Деваль// Андрология и генитальная хирургия. 2001г., № 2. С.22-26; Коган М.И., Ибишев Х.С. Вторичный гипогонадизм у больных с повреждением мочеиспускательного канала. Consilium medicum. Tom 9, № 4. - 2007; Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Пер. с англ., //М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 554]. Наличие инфекционно-воспалительного процесса в яичках, может негативно воздействовать на секрецию тестостерона [Кулаков В.И. Бесплодный брак.//М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 г. С. 616; Коган М.И., Ибишев Х.С. Вторичный гипогонадизм у больных с повреждением мочеиспускательного канала. Consilium medicum. Tom 9, № 4. - 2007]. К снижению синтеза тестостерона могут приводить ятрогенные воздействия, рентгенологическое облучение, получаемое пациентами при проведении диагностических микционной и восходящей уретрографий [Коган М.И., Ибишев Х.С. Вторичный гипогонадизм у больных с повреждением мочеиспускательного канала. Consilium medicum. Tom 9, № 4. - 2007].

Кроме того, утрата либидо, может иметь психогенный характер, обусловленный травмой и реконструктивными оперативными вмешательствами [Тараканов В.П. Осложненные стриктуры уретры: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.П. Тараканов//Ростов н/Д., 1983. - С. 24].

В последние годы успехи фундаментальной медицины позволили применить новые подходы в лечении сексуальных дисфункций. Открытие фармакологической группы препаратов – ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) – ознаменовало начало новой эры медикаментозного лечения эректильных расстройств. В то же время высокая стоимость этих препаратов и существенный риск развития нежелательных лекарственных реакций, особенно у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, ограничивают их широкое применение. Кроме того, есть немало больных (15-42%), у которых применение ингибиторов ФДЭ-5 неэффективно, что обусловлено механизмом действия препаратов данной группы. Как известно, эти лекарства способны потенциировать релаксирующее действие NO на гладкомышечные клетки трабекулярной ткани. Однако пусковым моментом для высвобождения NO из нервных окончаний являются импульсы, поступающие из центральной нервной системы. Их интенсивность зависит от реакции пациента на сексуальный раздражитель. При резком снижении либидо, а именно оно угасает с возрастом в первую очередь, монотерапия ингибиторами ФДЭ-5 малоэффективна из-за отсутствия субстрата для их действия [Segraves KB, Segraves RT. Hypoactive sexual desire disorder: prevalence and comorbidity in 906 subjects // J Sex Marital Ther, 1991; 17: 55-58; Пушкарь Д. Ю., Юдовский С. О. Комбинированное применение препаратов Энерион (сальбутиамин) и Сиалис (тадалафил) в терапии больных с эректильной дисфункцией. Ссылка: http://medi.ru/doc/a0210603.htm].

Что касается андрогензаместительной терапии (АЗТ: препараты тестостерона, применяемые per os, внутримышечно, трансдермально), то, несмотря на разнообразие лекарственных форм, и здесь остается ряд нерешенных проблем. Во-первых, ни один из предложенных препаратов не способен в точности воспроизвести циркадный ритм уровня тестостерона в сыворотке крови. Во-вторых, ряд исследований показал, что экзогенное повышение тестостерона в большей степени влияет на эректильтильную функцию, нежели на сексуально-эротический, либидонозный компонент, что связано с изначальным дефектом гипоталамических мозговых структур. В-третьих, андрогены потенциально способны оказывать нежелательные эффекты не только из-за отключения собственных механизмов выработки андрогенов, но и воздействия на системы поддержания гомеостаза, подавляющих продукцию эндогенных андростероидов. Побочные действия затрагивают, прежде всего, предстательную железу, липидный профиль, сердечно-сосудистую систему, картину крови, систему сна, социальное поведение и эмоциональный статус [Пушкарь Д. Ю., Сегал А. С., Юдовский С. О. Современные возможности андрогенозаместительной терапии при мужском гипогонадизме // Фармацевтический вестник. 2008. N13. С. 33]. При назначении АЗТ необходимо убедиться в функциональной сохранности печени, чтобы избежать нарушений конечного катаболизма с повышением уровня эстрогенов, провоцирующим выброс ингибирующих веществ, способных заблокировать достигаемые, как правило, скромные положительные терапевтические результаты.

Импаза - препарат, содержащий антитела к эндотелиальной NO-синтазе человека. Основным механизмом действия является повышение активности эндотелиальной NO-синтазы, восстановление выработки эндотелием оксида азота (NO), увеличение содержание в гладких мышцах цГМФ и их расслабление, что приводит к увеличению кровенаполнения пещеристых тел. Указанные эффекты восстанавливают, прежде всего, эрекцию. В отношении либидо прицельных исследований не проводилось, по отдельным данным прирост либидо составляет меньше 20% [Неймарк А.И., Симашкевич А.В., Алиев Р.Т. Лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной эректильной дисфункцией. Лечащий врач . 2010. №. 4. С. 89−91].

Все вышеперечисленное не решает проблему повышения/восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей и диктует необходимость поиска новых высокоэффективных, безопасных и доступных лекарственных препаратов для лечения сексуальных нарушений в этом заключается техническая проблема. Использование специально созданных препаратов, не имеющих осложнений, с минимальным количеством побочных эффектов и при этом обладающих способностью повышать сексуальное влечение и улучшать качество эрекции, является хорошей альтернативой лечения сексуальных дисфункций.

Для решения обозначенной технической проблемы и достижения технического результата в настоящем изобретении предлагается малотоксичное средство не обладающее иммунотоксическими, аллергизирующими, мутагенными, эмбриотоксическими, тератогенными свойствами, для повышения/восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей, представляющее собой фармацевтическую композицию 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином.

В результате проведенных нами экспериментальных исследований обнаружено неизвестное до сих пор свойство фармацевтической композиции 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином - повышать/восстановливать либидо и улучшать половую функцию при андрогенной недостаточности у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах, играющих важную роль в гормональной регуляции сперматогенеза.

Свойство фармацевтической композиции 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином повышать/восстанавливать либидо и улучшать половую функцию при андрогенной недостаточности у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах, играющих важную роль в гормональной регуляции сперматогенеза является для специалиста фактом неочевидным и не вытекает из уровня техники в данной области, не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Выше указанное свойство фармацевтической композиции 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения качества лечения. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям патентоспособности изобретения, а именно «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является расширение арсенала средств, предназначенных для восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах, играющих важную роль в гормональной регуляции сперматогенеза.

Для решения технической проблемы и достижения технического результата предлагается применение β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей.

Предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен в эффективном количестве.

Активный компонент фармацевтической композиции 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен может быть представлен в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином или может содержать дополнительно β-циклодекстрин в соотношениях от 1:1 – до 1:10.

Предлагается лекарственный препарат для повышения/восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей, который содержит в качестве активного компонента указанную фармацевтическую композицию.

Указанный лекарственный препарат может применяться в форме таблеток, с содержанием 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена от 2 до 10%, а остальное - один или более наполнитель(и). При этом таблетки сформированы посредством прессовки или формовки.

Либо лекарственный препарат может применяется в форме желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов:

- 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен от 2 до 10%;

- наполнитель(и) или носитель(и) остальное.

Лекарственный препарат может быть выполнен в виде растворов, эмульсий, суспензий и др., с содержанием активного компонента от 0,025 до 1%; остальное - наполнитель(и) или носитель(и).

Предлагаемое изобретение можно использовать в качестве средства для повышения/восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей. Предлагаемое средство обеспечивает восстановление либидо и улучшение половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах, играющих важную роль в гормональной регуляции сперматогенеза.

Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения, в которых:

«Комплекс» – клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном в соотношении 10:1, полученный стандартным способом /патент RU2451680, C07D 345/00, опубл. 27.05.2012г./.

Восстановление либидо и улучшение половой функции при андрогенной недостаточности, вызванного цитотоксическим воздействием у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах, играющих важную роль в гормональной регуляции сперматогенеза у самцов крыс популяции Вистар под влиянием заявляемых средств продемонстрировано в двух сериях экспериментов. В настоящем изобретении, если не указано иное, концентрации представлены в мас.%.

ПРИМЕР. Клатратный комплекс 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином («Комплекс») как средство, способное повышать/восстанавливать либидо и улучшать половую функцию при андрогенной недостаточности у мужских особей оценивалось в экспериментах на крысах популяции Вистар при цитотоксическом воздействии «Паклитакселом».

Эксперименты проведены на 50 крысах-самцах Вистар, возраст 3 месяца. Животные содержались в стандартных пластиковых клетках (не более 10 особей в каждой) с мелкой древесной стружкой, на стандартном рационе – гранулированный корм ПК 120-3 (согласно приказу № 1179 МЗ СССР от 10.10.83).

До проведения эксперимента животные проходили карантин в виварии в течение 5 дней. Далее определялась масса тела животных и их распределение по группам. «Паклитаксел» вводился 30-ти крысам-самцам опытных групп однократно внутривенно в максимально допустимой дозе (МПД) – 5,0 мг/кг массы тела. Доза «Паклитаксела» выбрана с учетом опыта клинического применения и была рассчитана для животных методом графического пробит-анализа при наблюдении за ними в течение 30 суток.

Клатратный комплекс 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином вводился внутрижелудочно в течение 10-ти дней соответственно через 1 месяц после введения «Паклитаксела» в следующих дозах: 0,3 и 1,0 мг/кг массы тела. Животные контрольной группы получали «Паклитаксел» и дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Через 2 и 3 месяца после введения «Паклитаксела» определяли массу тела крыс, затем их умерщвляли дислокацией шейных позвонков (по 5 животных на каждый срок эксперимента), выделяли семенник и эпидидимис. Далее определяли общее количество половых клеток, приходящихся на эпидидимис, процент их подвижных форм [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Хабриева Р.У. - М.: Медицина, 2005]. При подсчете общего количества сперматозоидов (ОКС), приходящихся на придаток, использовали гомогенизированную клеточную взвесь эпидидимиса. Семенники фиксировали для проведения гистологического анализа в жидкости Карнуа. Затем были приготовлены парафиновые срезы. Депарафинированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином. На срезе семенника определяли: численность клеточной популяции сперматогоний, количество клеток Сертоли и Лейдига [Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм.- М.:Наука, 1979. -210с]. Эндокринную активность семенника вычисляли как соотношение количества клеток Лейдига к клеткам Сертоли. На основании подсчета клеток Сертоли вычисляли степень зрелости сперматогенного пласта [Сухоруков В.С., Шамшад Д.С. Определение степени зрелости сперматогенного пласта крысы при его регенерации и в процессе созревания интактного семенника// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. – 1989. – Т.97, №9. – 89 с].

При выборе сроков исследований учитывали длительность сперматогенеза у крыс, которая составляет 3 месяца. Срок 2 месяца после введения препарата соответствует, по времени проявления, воздействию на активно обновляющиеся сперматогонии, 3 месяца – на стволовые (резервные сперматогонии, которые делятся при повреждении).

«Паклитаксел» вводился внутривенно. «Комплекс» вводился внутрижелудочно, что соответствует предполагаемому клиническому применению - приему внутрь.

Крысы были рандомизированы на группы с учетом их массы тела:

1. Интактные животные (n=10)- фон ;

2. Контроль. Крысам (n=10) вводился «Паклитаксел» однократно внутривенно в максимально переносимой дозе (МПД) – 5,0 мг/кг массы тела и дистиллированная вода;

3. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном («Комплекс»). Крысам (n=10) вводился внутрижелудочно испытуемый препарат в дозе 0,3 мг/кг в течение 10-ти дней, начиная через 1 месяца после введения «Паклитаксела»;

4. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном («Комплекс»). Крысам (n=10) вводился внутрижелудочно испытуемый препарат в дозе 1,0 мг/кг в течение 10-ти дней, начиная через 1 месяца после введения «Паклитаксела»;

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни [Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – М.: Медицина, 1978. – С.72-75].

Первая серия эксперимента

Оценка состояния репродуктивной системы крыс-самцов через 2 месяца после сочетанного введения «Паклитаксела» и препарата «Комплекс»

Результаты оценки массы тела крыс, общего количества половых клеток, приходящихся на эпидидимис, процента подвижных форм зрелых спермиев через 2 месяца после введения «Паклитаксела» и 1 месяц после лечения препаратом «Комплекс» представлены в табл. 1. Установлено, что масса тела животных в начале эксперимента и через 2 месяца после введения цитостатического препарата во всех сравниваемых группах не отличалась (Р>0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что в начале эксперимента была осуществлена качественная рандомизация животных по массе тела, а также о том, что в течение 2-х месяцев эксперимента, все оказываемые фармакологические воздействия не приводили к изменению массы тела животных.

Общее количество половых клеток (приходящихся на эпидидимис) и процент их подвижных форм у интактных животных находились в пределах возрастной нормы (возраст крыс 5-6 месяцев) [Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Щемерова Ю.А., Полуэктова М.Е., Тимина Е.А., Перова А.В. Влияние ингибиторов топоизомеразной активности на морфологические и функциональные показатели сперматогенеза крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. – 2005. –Прил.№1. – С. 28-30]. Через 2 месяца после введения крысам-самцам «Паклитаксела» отмечалось статистически значимое снижение общего количества клеток, приходящихся на эпидидимис, а также процента их подвижных форм.

Таблица 1 – Морфологические и функциональные показатели зрелых спермиев и семенников крыс через 2 месяца после введения препарата «Паклитаксел»

Показатели Фон Контроль «Комплекс» 0,3 мг/кг «Комплекс» 1,0 мг/кг Масса тела животного
в начале эксперимента (г)
352,6±19,8 352,4±2,58 353,6±18,78 353,4±5,55
Масса тела животного
в конце эксперимента (г)
445,2±10,7 456,6±9,87 464,8±23,64 445,4±9,33
Количество подвижных
форм сперматозоидов (%)
84,8±1,69 63,7±1,36 # 75,8±4,82* 69,2±3,60 #
Общее количество
Сперматозоидов (ОКС) (абс.ед.)
55,0±1,82 43,80±2,22 # 51,6±2,87 * 52,4±2,42 *

Примечание: здесь и далее

# - статистическая значимость различий по сравнению с фоном

* - статистическая значимость различий по сравнению с контролем («Паклитакселом»).

Снижение общего количества половых клеток и их подвижности, наблюдаемые в эти сроки исследования в группе крыс, получавших «Паклитаксел», свидетельствует (с учетом длительности сперматогенеза у крыс) о токсическом действии препарата на полустволовые сперматогонии. Данные литературы подтверждают тот факт, что сперматогонии являются мишенью действия «Паклитаксела» [Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши. // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 2001.- Т.132, №11. - С. 554-560].

ОКС в группе крыс, получавших «Комплекс» в обеих исследуемых дозах (0,3 и 1,0 мг/кг) через 1 месяц после введения «Паклитаксела», статистически значимо возрастало (на 18-19,6% соответственно) по сравнению с контролем («Паклитаксел»), и достигало фоновых значений. Процент подвижных форм в группе крыс, получавших «Комплекс» в дозе 0,3 мг/кг через 1 месяц после введения «Паклитаксела», возрастал по сравнению с контролем («Паклитаксел») и не отличался от фона. При введении препарата «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг значение этого показателя оказалось ниже фона.

Таким образом, через 2 месяца после введения «Паклитаксела» выявляется тестикулярная недостаточность, признаками которой являются олигоспермия и астеноспермия. Судя по срокам проявления, нарушения обусловлены токсическим действием на делящиеся сперматогонии (полустволовые клетки). Введение препарата «Комплекс» оказывало положительное влияние на состояние сперматогенеза крыс, получавших «Паклитаксел», о чем свидетельствует увеличение продуктивности сперматогенеза (возрастание ОКС в обеих дозах, увеличение доли подвижных форм – «Комплекс» доза 0,3 мг/кг).

Установлено (табл. 2), что через 2 месяца после введения «Паклитаксела» численность клеточной популяции сперматогоний оказалась сниженной (составила 69,7% от фоновых значений). При введении препарата «Комплекс» в дозе 0,3 мг/кг через 1 месяц после введения «Паклитаксела» количество сперматогоний так же было статистически значимо снижено, по сравнению с фоном и не отличалось от значений контроля. У крыс, получавших «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг, этот показатель оказался статистически значимо выше (на 17%) по сравнению с контролем, хотя и не достигал значений интактных животных.

Определение количества тестостерон продуцирующих клеток (клеток Лейдига) показало, что во всех экспериментальных группах оно оказалось сходным с таковым у интактных животных (табл. 2).

При подсчете количества клеток микроокружения (клеток Сертоли) выявилось их статистически значимое снижение в группе крыс, получавших «Паклитаксел». У животных, получавших препарат «Комплекс» в обеих используемых дозах, этот показатель возрастал по сравнению с контролем.

Таблица 2 – Морфологические и функциональные показатели семенников крыс через 2 месяца после введения препаратов «Комплекс» и «Паклитаксел»

Показатели Фон Контроль «Комплекс» 0,3 мг/кг «Комплекс» 1,0 мг/кг Количество сперматогоний (абс.ед.) 18,03±0,32 12,57±0,46 # 13,49±0,51 # 14,70±0,36 # * Количество клеток Лейдига (абс.ед.) 15,75±0,36 15,65±1,24 15,92±0,62 15,84±0,68 Количество клеток Сертоли (абс.ед.) 2,75±0,02 2,58±0,06 # 2,94±0,07 * 2,82±0,08 * Степень зрелости сперматогенного пласта 6,07±0,00 5,49±0,01 # 5,42±0,01 # * 5,44±0,01 # *

При определении степени зрелости сперматогенного пласта, являющейся основным показателем, характеризующим степень выраженности процессов репаративной регенерации ткани, оказалось, что при введении как одного цитостатического препарата, так и всех изучаемых соединений, её значения достоверно снижались по сравнению с фоном. Это свидетельствует о том, что в семенниках всех животных, получавших цитостатический препарат, происходили процессы репаративной регенерации тестикулярной ткани за счет образования новых канальцев. Однако, при введении препарата «Комплекс» (в обеих примененных дозах) через 1 месяц после введения «Паклитаксела» степень зрелости сперматогенного пласта оказалась ниже контрольных значений (соответственно, на 10,8 и 10,4%). Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат «Комплекс», обладает способностью стимулировать процессы репаративной регенерации сперматогенной ткани. Безусловно, это должно привести к возрастанию продуктивности сперматогенеза через 3 месяца после введения цитостатического препарата.

Таким образом, через 2 месяца после цитостатического воздействия «Паклитаксела» на тестикулярную ткань, в семенниках крыс всех групп (кроме фона) выявлялись признаки регенерации, но в группах терапии препаратом «Комплекс» обновление ткани, судя по степени зрелости сперматогенного пласта, происходило более интенсивно. На фоне действия препарата «Комплекс» (в дозе 1,0 мг/кг) отмечается повышение количества сперматогоний, что является, по-видимому, следствием повышенной интенсивности репаративных процессов.

Вторая серия эксперимента

Оценка состояния репродуктивной системы крыс-самцов через 3 месяца после введения «Паклитаксела»

Результаты оценки массы тела крыс, количество общих половых клеток, приходящихся на эпидидимис, процента подвижных форм зрелых спермиев через 3 месяца после введения «Паклитаксела» и 2 месяца после лечения препаратом «Комплекс» представлены в табл. 3. Установлено, что масса тела животных в начале эксперимента и через 3 месяца после введения цитостатического препарата во всех сравниваемых группах не различалась (Р>0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что в начале эксперимента была осуществлена качественная рандомизация животных по массе тела, а также о том, что в течение 3-х месяцев эксперимента все оказываемые фармакологические воздействия не приводили к существенному снижению массы тела животных.

У крыс, получивших «Паклитаксел», ОКС, приходящихся на эпидидимис, оставалось статистически значимо сниженным (57% от фоновых значений). Это свидетельствует о выраженной недостаточности сперматогенеза в срок, соответствующий проявлению воздействия на стволовые сперматогонии. ОКС в группе крыс, получавших препарат «Комплекс» в обеих исследуемых дозах (0,3 и 1,0 мг/кг) через 1 месяц после введения «Паклитаксела», оказалось выше, соответственно, на 96 и 69% по сравнению с контролем («Паклитаксел»). ОКС при введении препарата «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг статистически значимо не отличалось от фоновых значений. Обращает внимание на себя тот факт, что в группе крыс, получавших «Комплекс» в дозе 0,3 мг/кг, ОКС статистически значимо превышало фоновые значения.

Процент подвижных форм в группе крыс, получавших «Комплекс» в обеих исследуемых дозах (0,3 и 1,0 мг/кг) через 1 месяц после введения «Паклитаксела», оказался на уровне контрольных значений. Полученные данные свидетельствуют о том, что «Комплекс» приводил к увеличению продуктивности сперматогенеза, эффективность которого, судя по ОКС, была выше, чем у контроля и фона.

Таблица 3 - Морфологические и функциональные показатели зрелых спермиев крыс через 3 месяца после воздействия «Паклитаксела»

Показатели Фон Контроль «Комплекс» 0,3 мг/кг «Комплекс» 1,0 мг/кг Г-КСФ Масса животного
в начале эксперимента (г)
352,2±14,87 352,6±4,06 352,8±14,12 352,6±13,94 352,2±21,36
Масса животного
в конце эксперимента (г)
488,0±17,47 490,0±10,17 491,0±5,55 490,2±6,18 489,8±8,67
Количество подвижных
форм сперматозоидов (%)
84,0±1,41 59,7±1,78 # 66,3±3,73 # 64,3±2,20 # 78,0±2,55 *
Общее количество
сперматозоидов (абс.ед.)
77,0±5,17 44,0±2,07 # 86,2±3,17 *# 74,3±2,75 * 75,6±2,11 *

Через 3 месяца после введения «Паклитаксела» сперматогенный эпителий животных выглядел изреженным по сравнению с таковым у интактных крыс. Между канальцами располагалось небольшое число клеток Лейдига.

Установлено (табл. 4), что через 3 месяца после введения «Паклитаксела» численность клеточной популяции сперматогоний оставалась сниженной и составляла 67% от фоновых значений. Эти данные свидетельствуют о том, что количество сперматогоний с течением времени не возрастает. Источником пополнения этой клеточной популяции являются стволовые сперматогонии. Сроком проявления их повреждений, с учетом длительности сперматогенеза, является 3 месяца. В связи с этим, полученный факт свидетельствует о сокращении количества стволовых сперматогоний под действием «Паклитаксела».

Через 3 месяца после введения «Паклитаксела», в группах лечения препаратом «Комплекс» сперматогенный эпителий выглядел менее изреженным, чем в контроле. Между канальцами отчетливо выявлялись клетки Лейдига, в количестве, близком к норме.

При введении «препарата «Комплекс» в дозе 0,3 мг/кг через 1 месяц после введения «Паклитаксела» количество сперматогоний также было статистически значимо сниженным по сравнению с фоном и не отличалось от контрольных значений. У крыс, получавших «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг, этот показатель статистически значимо превышал контрольные значения (на 22%).

При подсчете тестостерон продуцирующих клеток (клетки Лейдига) установлено, что в этот срок наблюдения их число в контроле оказалось сниженным по сравнению с фоном (табл.4), что может быть результатом токсического действия препарата на гонадотропные клетки гипофиза. У крыс, получавших препарат «Комплекс» (в обеих дозах) через 1 месяц после введения «Паклитаксела» количество клеток Лейдига не отличалось от фоновых значений и превышало таковое в контроле.

При подсчете количества клеток микроокружения (клетки Сертоли) выявлялось их статистически значимое снижение в группе крыс, получавших «Паклитаксел». У животных, получавших «Комплекс» в обеих используемых дозах, этот показатель превышал значения в контроле, а также фоновые значения.

При определении степени зрелости сперматогенного пласта было установлено, что при введении цитостатического препарата его значения статистически значимо снижались по сравнению с фоном. Этот показатель был также ниже фоновых значений и в группах крыс, которым вводился корректор («Комплекс») через 1 месяц после введения «Паклитаксела». Отмеченные факты свидетельствуют о том, что в семенниках животных экспериментальных групп происходили процессы репаративной регенерации тестикулярной ткани. Однако, при введении препарата «Комплекс» (в обеих используемых дозах) степень зрелости сперматогенного пласта оказалась ниже контрольных значений (соответственно на 13,14 и 10%). Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат «Комплекс» обладает способностью стимулировать процессы образования стволовых сперматогоний. Следует отметить, что наиболее низкие значения этого показателя выявлялись в группе крыс, получавших «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг.

Таблица 4 - Морфологические и функциональные показатели семенников крыс через 3 месяца после введения «Паклитаксел»

Показатели Фон Контроль «Комплекс» 0,3 мг/кг «Комплекс» 1,0 мг/кг Г-КСФ Количество сперматогоний (абс.ед.) 18,44±0,27 12,35±0,17 # 13,18±0,36 # 15,02±0,44 # * 16,72±0,14 # * Количество клеток Лейдига (абс.ед.) 15,45±0,53 12,68±0,55 # 15,51±0,50* 14,47±0,72* 14,45±0,92 Количество клеток Сертоли (абс.ед.) 2,51±0,18 2,10±0,09 # 3,46±0,05*# 3,70±0,23*# 2,53±0,13 * Степень зрелости сперматогенного пласта 6,12±0,04 5,57±0,02 # 5,33±0,01*# 5,28±0,04*# 5,49±0,02# *

Введение цитостатического препарата «Паклитаксел» моделирует в семенниках крыс через 2 и 3 месяца после начала эксперимента тестикулярную недостаточность, обусловленную истощением популяции сперматогоний (срок 2 месяца – недостаточность быстро обновляющихся сперматогоний, срок 3 месяца – недостаточность стволовых сперматогоний). Снижение продуктивности сперматогенеза (показатель - ОКС) свидетельствует о тестикулярной недостаточности. Доказательством того, что это обусловлено истощением источников пролиферативного пула сперматогенеза является снижение численности сперматогоний через 2 и 3 месяца после цитостатического воздействия. Учитывая, что стволовые клетки восполняют численность сперматогоний при повреждении, полученные данные свидетельствуют о частичной гибели под действием «Паклитаксела» стволовых сперматогоний, что подтверждают данные литературы [Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши. // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 2001.- Т.132, №11. - С. 554-560].

Образование новых сперматогоний в извитом семенном канальце лимитируется количеством клеток микроокружения, которые в зрелых канальцах не размножаются. Репаративная регенерация сперматогенной ткани возможна только путем образования новых извитых семенных канальцев из регенераторной зоны, содержащей клетки Сертоли и первичные половые детерминанты, которые, впоследствии становятся сперматогониями. Вновь образующиеся семенные канальца характеризуются повышенным содержанием клеток Сертоли, что не ограничивает размножение сперматогоний. Критерием эффективности репаративной регенерации ткани является, прежде всего, степень зрелости сперматогенного пласта.

Результаты исследований показали, что степень зрелости сперматогенного пласта на фоне введения одного «Паклитаксела» снижается по сравнению с фоновыми значениями, как через 2, так и через 3 месяца после введения цитостатического препарата. Таким образом, после повреждения тестикулярной ткани запускаются естественные процессы репаративной регенерации. На фоне введения препарата «Комплекс» (в обеих дозах), этот показатель также снижался, но в большей степени, что свидетельствует о том, что под действием препарата «Комплекс» происходили более интенсивные процессы репаративной регенерации, чем в контроле. Наименьшие значения этого показателя выявлялись через 3 месяца после введения «Паклитаксела» при приеме препарата «Комплекс» в дозе 1,0 мг/кг.

В сперматогенном пласте более низкой степени зрелости клеток микроокружения больше. Это подтверждают полученные результаты через 3 месяца – на фоне введения препарата «Комплекс» (в обеих дозах). Доказательством последнего служит тот факт, что значения этого показателя в группах приема препарата «Комплекс» (в обеих дозах) было выше такового у фоновых значений.

Возрастание клеток Сертоли не ограничивает размножение сперматогоний. Их количество на фоне введения препарата «Комплекс» в обеих дозах возрастало (срок 2 мес – по сравнению с контролем; срок 3 месяца – по сравнению с контролем и фоном).

Возрастание количества сперматогоний должно привести к увеличению продуктивности сперматогенеза (увеличению общего количества сперматозоидов). И действительно, этот показатель в экспериментальных группах возрастал по сравнению с контролем: на фоне введения препарата «Комплекс» (срок 2 и 3 месяца - дозы 0,3 и 1,0 мг/кг). Наибольшее возрастание ОКС (выше уровня фона) выявлялось при введении препарата «Комплекс» в дозе 0,3 мг/кг через 3 месяца после начала опыта. Это может быть связано не только со стимуляцией процессов репаративной регенерации, но и нормализацией количества тестостерон синтезирующих клеток (в этой группе их число практически не отличалось от фоновых значений). Данные литературы свидетельствуют о крайней резистентности клеток Лейдига к фармакологическим воздействиям [Сухоруков В.С., Шамшад Д.С. Определение степени зрелости сперматогенного пласта крысы при его регенерации и в процессе созревания интактного семенника// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. – 1989. – Т.97, №9. – 89 с]. Между тем, их роль в гормональной регуляции сперматогенеза является неоспоримой.

На модели тестикулярной недостаточности, связанной с истощением пролиферативного пула сперматогенеза (полустволовых и стволовых сперматогоний), установлено, что препарат «Комплекс» (в обеих дозах) обладает способностью усиливать процессы репаративной регенерации тестикулярной ткани. Наиболее выраженный терапевтический эффект препарата выявлялся на стволовые сперматогонии в дозе 1,0 мг/кг.

Проведенные исследования выявили способность препарата «Комплекс» нормализовать уровень тестостерон синтезирующих клеток. Это также может быть одним из преимуществ тестируемого лекарственного средства. Препарат «Комплекс» (доза 0,3 мг/кг) стимулировал сперматогенез в большей степени, о чем свидетельствуют показатель продуктивности сперматогенеза через 3 месяца после начала эксперимента.

Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.

Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.

Готовый лекарственный препарат согласно изобретению в форме таблеток содержат от 2 до 10 % активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинил пиррол и дон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
ПРИМЕР. 1.1

100 мг таблетки, содержащие по 2 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 2 мг Лактоза 53,0 мг Альгиновая кислота 20,0 мг Лимонная кислота 5,0 мг Трагакант 20,0 мг

ПРИМЕР. 1.2

100 мг таблетки, содержащие по 5 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 5 мг Лактоза 50,0 мг Альгиновая кислота 20,0 мг Лимонная кислота 5,0 мг Трагакант 20,0 мг

ПРИМЕР. 1.3

100 мг таблетки, содержащие по 10 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 10 мг Лактоза 45,0 мг Альгиновая кислота 20,0 мг Лимонная кислота 5,0 мг Трагакант 20,0 мг

Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами. Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количествах 20 г или 50 г или 100 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (530 г или 500 г или 450 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г).

Для желатиновых капсул обычно используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей применяются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 2 до 10 % активного ингредиента.

ПРИМЕР 2.1
1 капсула 2 мг содержит:

Активное вещество:

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен - 2 мг в пересчете на безводное вещество

Вспомогательные вещества:

Бетадекс (β-циклодекстрин) до массы содержимого 190 мг

Капсулы твердые желатиновые:

Желатин

Титана диоксид (Е171)

ПРИМЕР 2.2

1 капсула 5 мг содержит:

Активное вещество:

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен - 5 мг в пересчете на безводное вещество

Вспомогательные вещества:

Бетадекс (β-циклодекстрин) до массы содержимого 190 мг

Капсулы твердые желатиновые:

Желатин

Титана диоксид (Е171)

ПРИМЕР 2.3

1 капсула 10 мг содержит:

Активное вещество:

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен - 10 мг в пересчете на безводное вещество

Вспомогательные вещества:

Бетадекс (β-циклодекстрин) до массы содержимого 190 мг

Капсулы твердые желатиновые:

Желатин

Титана диоксид (Е171)

Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количествах 20 г или 50 г или 100 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 капсул) перемешивается с веществом β-циклодекстрин (бетадекс) (1880 г или 1850 г или 1800 г).

Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические и масляные растворы, суспензии и содержат от 0,025 до 0,1 % активного ингредиента. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
ПРИМЕР 3.1

2 мл ампулы, содержащие по 0,5 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 0,5 мг Соевое масло гидрированное 2 мл

ПРИМЕР 3.2

2 мл ампулы, содержащие по 1,0 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 1,0 мг Соевое масло гидрированное 2 мл

ПРИМЕР 3.3

2 мл ампулы, содержащие по 2,0 мг 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена

9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантен 2,0 мг Соевое масло гидрированное 2 мл

Для приготовления инъекционных форм активное соединение (0,5 г или 1 г или 2 г; количества, необходимые для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с соевым маслом гидрированным (2000 мл). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.

Назначаемая для приема доза активного компонента (9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена формулы 1 или его смеси с β-циклодекстрином или клатратного комплекса с β-циклодекстрином) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, масса тела пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.

Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 20 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 20 мг в день, предпочтительно, от 1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0,5 до 5 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 2 мг. Эффективная терапевтическая доза препарата может быть выбрана лечащим врачом.

Похожие патенты RU2782133C2

название год авторы номер документа
Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитотоксическим воздействием 2019
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Бондаренко Екатерина Валерьевна
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
RU2782758C2
СТИМУЛЯТОР ПРОЦЕССОВ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ТКАНИ 2019
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Бондаренко Екатерина Валерьевна
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
RU2778238C2
Применение комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для лечения патозооспермии 2019
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Бондаренко Екатерина Валерьевна
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
RU2782140C2
БИСАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩЕГО РЕГЕНЕРАЦИЮ ТКАНЕЙ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ СНИЖЕННЫХ ФУНКЦИЙ ТКАНЕЙ 2015
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
  • Рыдловская Анастасия Владимировна
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Боровская Татьяна Геннадьевна
RU2647438C2
БИСАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩЕГО РЕГЕНЕРАЦИЮ ТКАНЕЙ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ СНИЖЕННЫХ ФУНКЦИЙ ТКАНЕЙ 2016
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
  • Рыдловская Анастасия Владимировна
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Боровская Татьяна Геннадьевна
  • Скурихин Евгений Германович
RU2727142C2
СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА 2016
  • Ткачук Всеволод Арсеньевич
  • Акопян Жанна Алексеевна
  • Ефименко Анастасия Юрьевна
  • Камалов Армаис Альбертович
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Макаревич Ольга Александровна
  • Макаревич Павел Игоревич
  • Нимирицкий Петр Петрович
  • Охоботов Дмитрий Александрович
  • Сагарадзе Георгий Дмитриевич
  • Тарасова Елена Владимировна
RU2653779C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ СПЕРМАТОГЕНЕЗА, ВЫЗВАННЫХ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ 2009
  • Боровская Татьяна Геннадьевна
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Румпель Олеся Александровна
  • Пахомова Ангелина Владимировна
  • Перова Анна Владимировна
  • Зюзьков Глеб Николаевич
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
RU2406527C1
СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА 2016
  • Ткачук Всеволод Арсеньевич
  • Акопян Жанна Алексеевна
  • Ефименко Анастасия Юрьевна
  • Камалов Армаис Альбертович
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Макаревич Ольга Александровна
  • Макаревич Павел Игоревич
  • Нимирицкий Петр Петрович
  • Охоботов Дмитрий Александрович
  • Сагарадзе Георгий Дмитриевич
  • Тарасова Елена Владимировна
RU2652902C1
Средство для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием 2019
  • Боровская Татьяна Геннадьевна
  • Григорьева Валерия Александровна
  • Вычужанина Анна Владимировна
  • Полуэктова Марина Евгеньевна
  • Щемерова Юля Александровна
  • Камалова Светлана Ивановна
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Кучин Александр Васильевич
  • Чукичева Ирина Юрьевна
  • Буравлёв Евгений Владимирович
  • Коллантай Олеся Вадимовна
RU2717240C1
СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ НАРУШЕННОГО СПЕРМАТОГЕНЕЗА И СИНТЕЗА ТЕСТОСТЕРОНА С ПОМОЩЬЮ ТРАНСПЛАНТАЦИИ НЕОНАТАЛЬНОЙ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ТКАНИ 2017
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Мудрая Ирина Сергеевна
  • Ефремов Геннадий Дмитриевич
  • Фролова Елена Владимировна
  • Надточий Олеся Николаевна
RU2669027C1

Реферат патента 2022 года Применение фармацевтической композиции β-циклодекстрина с 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантеном для повышения/восстановления либидо

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению клатратного комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для повышения или восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей. Массовое соотношение 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена и β-циклодекстрина составляет от 1:1 до 1:10. Изобретение позволяет повысить или восстановить либидо и улучшить половую функцию при андрогенной недостаточности у мужских особей за счет повышения численности стволовых и полустволовых сперматогониев, увеличения пула тестостерон-синтезирующих клеток (клеток Лейдига), а также клеток Сертоли в тестикулах. 4 табл., 9 пр.

Формула изобретения RU 2 782 133 C2

Применение клатратного комплекса 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена с β-циклодекстрином для повышения или восстановления либидо и улучшения половой функции при андрогенной недостаточности у мужских особей при массовом соотношении 9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-селеноксантена и β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2782133C2

СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ 2012
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Подгородниченко Владимир Константинович
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Воробьёв Илья Владимирович
RU2487705C1
КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ АРАБИНОГАЛАКТАНА С 9-ФЕНИЛ-СИММ-ОКТАГИДРОСЕЛЕНОКСАНТЕНОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2011
  • Подгородниченко Владимир Константинович
  • Цыб Анатолий Фёдорович
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Воробьёв Илья Владимирович
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
RU2451680C1
СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СПЕРМАТОГЕНЕЗА 2016
  • Ткачук Всеволод Арсеньевич
  • Акопян Жанна Алексеевна
  • Ефименко Анастасия Юрьевна
  • Камалов Армаис Альбертович
  • Кирпатовский Владимир Игоревич
  • Макаревич Ольга Александровна
  • Макаревич Павел Игоревич
  • Нимирицкий Петр Петрович
  • Охоботов Дмитрий Александрович
  • Сагарадзе Георгий Дмитриевич
  • Тарасова Елена Владимировна
RU2653779C1
СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ 2012
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Воробьёв Илья Владимирович
RU2489142C1

RU 2 782 133 C2

Авторы

Еримбетов Кенес Тагаевич

Бондаренко Екатерина Валерьевна

Гончарова Анна Яковлевна

Розиев Рахимджан Ахметджанович

Даты

2022-10-21Публикация

2019-09-18Подача