СОЕДИНЕНИЕ БЕНЗОИНДАЗОЛОНА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2022 года по МПК C07D231/56 C07D231/54 C07D405/12 C07D471/04 A61K31/416 A61K31/437 A61P29/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению бензоиндазолона и его промежуточному соединению.

Уровень техники

Иммунная система нашего организма имеет различные защитные системы для защиты организма от внутренних раздражителей или внешних патогенов. Эта иммунная система включает иммунитет, который увеличивает иммунный ответ, и иммунную толерантность, которая регулирует чрезмерный иммунный ответ. Эти две иммунные реакции жестко регулируются и поддерживают баланс иммунитета и иммунной толерантности, который называется иммунным гомеостазом и очень важен для поддержания оптимального здоровья.

Однако иммунные реакции могут быть дисфункциональными из-за различных внутренних или внешних факторов. Когда иммунитет сильнее, чем иммунная толерантность, то есть когда вокруг чрезмерно активированы иммунные клетки, могут возникать воспалительные расстройства или аутоиммунные заболевания. С другой стороны, когда иммунная толерантность сильнее иммунитета, то есть когда иммунная система не функционирует должным образом, в организме возникают инфекционные заболевания или рак. Следовательно, идеальной иммунотерапией было бы усиление гомеостаза иммунной системы между иммунитетом и иммунной толерантностью и, таким образом, лечение расстройств, связанных с иммунитетом.

Язвенный колит среди воспалительных заболеваний представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), вызванное генетическими факторами или чрезмерными иммунными реакциями, приводящими к воспалению или язве кишечника в толстой кишке. Его общими симптомами являются диарея, содержащая слизь и кровь, боль в животе, потеря веса, кровь в стуле и тому подобное. Во многих случаях IBD демонстрировало повторяющиеся эпизоды ремиссии и индукции, и может привести к раку толстой кишки или другим осложнениям. Несмотря на многочисленные исследования в области IBD, до сих пор не разработана терапия, позволяющая полностью вылечить это заболевание. Обычно используются противовоспалительное средство или гормон коры надпочечников, и в зависимости от болезненного состояния пациентов используются иммунодепрессанты, стероиды, антибиотики или тому подобное. Существует несколько доступных хирургических методов лечения; однако осложнения, связанные с большим количеством проблем после операции, заставляют предлагать терапевтическое лечение.

Аутоиммунные заболевания вызывают чрезмерную активацию иммунной системы, что приводит к атаке здоровых клеток хозяина и нарушению гомеостаза. Они включают ревматоидный артрит, диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит и тому подобное.

Наш организм обладает различными иммуносупрессивными клетками для поддержания иммунного гомеостаза путем подавления аутоиммунных заболеваний или уменьшения чрезмерно активированных иммунных ответов, и макрофаги среди таких клеток играют важную роль во врожденном иммунитете и присутствуют во многих тканях организма с различными фенотипами.

Макрофаги могут защитить наш организм от атаки внешних патогенов посредством фагоцитоза или секреции антимикробных медиаторов. Кроме того, макрофаги совершают множество разнообразных реакций, таких как заживление ран, а также воспалительные реакции. Макрофаги можно разделить на два традиционных фенотипа, M1 и M2, в зависимости от их патологических состояний. Вместо того, чтобы описывать поляризацию макрофагов дихотомически с помощью M1 и M2, теперь стало известно, что они имеют различные фенотипы, основанные на их происхождении, местах, микроокружении и статусе заболевания (Nature Immunology 2016(17), 34; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016(311), G59). Провоспалительные макрофаги с фенотипом M1 активируются липополисахаридами (LPS) или TNF-ααи высвобождают IL-1β, IL-6 и TNF-α, и их основным метаболическим путем является гликолиз в цитозоле, а не митохондриальный метаболизм. Напротив, основным метаболическим путем M2-подобных макрофагов является окислительное фосфорилирование в митохондриях, и они активируются IL-4 или IL-10 и играют важную роль в уменьшении воспаления и заживлении ран (Frontiers in immunology 2017, 61).

Когда в организме активируется фермент NAD(P)H хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1), соотношение NAD⁺ и NAD⁺/NADH увеличивается, что приводит к активации митохондрий, и, следовательно, метаболизм клеток превращается из гликолиза в окислительное фосфорилирование в митохондриях. Это метаболическое перепрограммирование индуцирует поляризацию макрофагов в противовоспалительные макрофаги M2, что приводит к ингибированию экспрессии и активности провоспалительных цитокинов (Frontiers in immunology 2017, 289).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА, ПОДЛЕЖАЩАЯ РЕШЕНИЮ

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения бензоиндазолона или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, энантиомера, диастереомера, таутомера или пролекарства, которое проявляет эффекты лечения против воспалительных заболеваний; и его промежуточное соединение.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Авторы изобретения экспериментально обнаружили, что новое соединение бензоиндазолона по настоящему изобретению используется в качестве субстрата для NQO1 для облегчения окислительно-восстановительной реакции NQO1, и, таким образом, оно может быть разработано в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, с помощью которого настоящее изобретение было завершено.

Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, энантиомеру, диастереомеру, таутомеру или пролекарству:

Химическая формула 1

где

R₁ выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, замещенного или незамещенного C_6-10 арила, замещенного или незамещенного гетероарила, галогена, циано, нитро и NR₅R₆;

R₂ и R₃ каждый независимо отсутствуют, или выбраны из группы, состоящей из H, O, C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного C_6-10 арила и C_1-6 алкокси; и R₄ выбран из группы, состоящей из O, незамещенного C_6-10 арила и C_1-6 алкокси, где по меньшей мере один из R₂ и R₄ представляет/представляют собой O или C_1-6 алкокси;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилкарбонил, или R₅ и R₆ могут быть объединены вместе с образованием гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота в кольцевой структуре;

X₁, X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, выбран из C и N, где два из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляют собой N, при условии, что X₂ и X₄ не могут одновременно быть N, и X₁ и X₄ не могут одновременно быть N;

представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃ и X₄;

где алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, гетероарил представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S в кольце, где когда арил или гетероарил замещен, его заместитель представляет собой C_1-6 алкил, галоген или C_1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое является промежуточным соединением для получения соединения химической формулы 1, как описано выше, представленным следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

где R₁, R₂, R₃, R₄, X₂, X₃, X₄ и имеют значение, как определены для химической формулы 1, и R₇ представляет собой типичную защитную группу для гидроксильной группы, которая хорошо известна в данной области.

Полезные эффекты

В соответствии с настоящим изобретением предложено новое бензоиндазолоновое соединение и промежуточное соединение для его получения.

Посредством измерения количества восстанавливаемого цитохрома С было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению использовалось в качестве эффективного субстрата для NQO1. Окислительно-восстановительная реакция NQO1, облегчаемая соединением настоящего изобретения, может ингибировать экспрессию и активность воспалительных цитокинов, и, таким образом, ожидается, что соединение настоящего изобретения будет разработано в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Определение терминов

Термины, используемые в настоящем раскрытии, кратко определены в настоящем документе.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает солевую форму соединения, которая не вызывает каких-либо серьезных раздражений в организме, которому вводят соединение, и не разрушает биологическую активность и физические свойства соединения.

Термины «гидрат», «сольват», «пролекарство», «таутомер», «энантиомер» и «диастереомер» также означают формы соединения, которые не вызывают каких-либо серьезных раздражений в организме, которому это соединение вводится, и не разрушают биологическую активность и физические свойства соединения.

Фармацевтически приемлемая соль включает соль присоединения кислоты, которая образована добавлением неорганической кислоты, такой как хлористоводродная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, иодоводородная кислота и тому подобное, или органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, фторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

В случае если группа карбоксильной кислоты присутствует в соединении указанной выше химической формулы 1, пример фармацевтически приемлемой соли карбоновой кислоты включает соль металла или соль щелочноземельного металла, образованную с литием, натрием, калием, кальцием, магнием или тому подобное; соль аминокислоты, образованную с лизином, аргинином, гуанидином или тому подобное; и органическую соль, образованную с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триметиламином и тому подобное. Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть преобразовано в его соль обычным способом.

Термин «гидрат» означает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами, или его соль.

Термин «сольват» означает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами, или его соль. Растворителем для сольвата может быть любой растворитель, который является летучим, нетоксичным и/или подходящим для введения человеку.

Термин «пролекарство» означает вещество, которое может быть преобразовано in vivo в соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению. В некоторых случаях часто используется пролекарство, так как его легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, биологическая активность может быть достигнута пероральным введением пролекарства, в то время как это невозможно с его исходным лекарственным средством. Кроме того, пролекарство может обладать лучшей растворимостью по сравнению с его исходным лекарственным средством в фармацевтической композиции. Например, пролекарство может быть в форме сложного эфира («пролекарство»), который легко проходит через клеточную мембрану и может быть гидролизован путем метаболизма в карбоновую кислоту в качестве активной формы внутри клетки, где его растворимость в воде является полезной, хотя его растворимость в воде является неблагоприятной для транспортировки. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), в котором пептид связан с кислотной группой, которая метаболизируется, так что ее активный сайт доступен.

Термин «таутомер» означает тип структурных изомеров, имеющих идентичную химическую или молекулярную формулу, но различную связь между составляющими атомами. Например, его структура превращается друг в друга между обоими изомерами, например, кето-енольная структура.

Термин «энантиомер» или «диастереомер» означает изомер, который возникает из-за разного расположения атомов в молекуле, даже имеющей идентичную химическую формула или молекулярную формулу. Термин «энантиомер» означает изомер, который не накладывается на свое зеркальное отражение, подобно соотношению между правой и левой рукой. Кроме того, термин «диастереомер» означает стереоизомер, который не находится в зеркальном отображении. Все изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

Термин «алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая включает «насыщенный алкил» и «ненасыщенный алкил», содержащий по меньшей мере одну двойную или тройную связь, и включает линейный, разветвленный и циклический алкил.

Термин «гетероциклил» означает 3-7-членную циклическую группу, имеющую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O) и серы (S) в цикле, и термин «гетероарил» означает 5-10-членное ароматическое кольцо, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O) и серы (S) в кольце.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, энантиомеру, диастереомеру, таутомеру или пролекарству:

Химическая формула 1

где

R₁ выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, замещенного или незамещенного C_6-10 арила, замещенного или незамещенного гетероарила, галогена, циано, нитро и NR₅R₆;

R₂ и R₃ каждый независимо отсутствуют, или выбраны из группы, состоящей из H, O, C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного C_6-10 арила и C_1-6 алкокси; и R₄ выбран из группы, состоящей из O, незамещенного C_6-10 арила и C_1-6 алкокси, где по меньшей мере один из R₂ и R₄ представляют собой O или C_1-6 алкокси;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилкарбонил, или R₅ и R₆ могут быть объединены вместе с образованием гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота в кольцевой структуре;

X₁, X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, выбран из C и N, где два из X₁, X₂, X₃ и X₄ представляют собой N, при условии, что X₂ и X₄ не могут одновременно быть N, и X₁ и X₄ не могут одновременно быть N;

представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃ и X₄;

где алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, гетероарил представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S в кольце, где когда арил или гетероарил замещен, его заместитель представляет собой C_1-6 алкил, галоген или C_1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

В одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению по меньшей мере один из R₂, R₃ и R₄ может быть C_1-6 алкокси, где алкил, состоящий из алкокси, представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил.

В другом варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению по меньшей мере одна из связей между R₂ и X₂, R₃ и X₃, и R₄ и X₄ может быть C=O.

В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, по меньшей мере две из могут быть двойной связью.

В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X₁ и X₄ могут быть C, и X₂ и X₃ могут быть N. В настоящем описании, R₄ может быть C_1-6 алкокси, или связь между R₄ и X₄ может быть C=O.

В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X₁ и X₂ могут быть C, и X₃ и X₄ могут быть N. В настоящем описании, R₂ может быть C_1-6 алкокси, или связь между R₂ и X₂ может быть C=O.

В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X₂ и X₃ могут быть C, и X₁ и X₃ могут быть N. В настоящем описании, R₂ может быть C_1-6 алкилзамещенным или незамещенным арилом.

В соединении химической формулы 1, галоген представляет собой любой из фтора, хлора, брома и йода.

Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению включает следующие соединения 1-25:

Соединение 1: 1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 2: 3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 3: 2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 4: 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 5: 2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 6: 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 7: 2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 8: 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 9: 2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 10: 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 11: 2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 12: 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 13: 2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 14: 2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион;

Соединение 15: 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион;

Соединение 16: 1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 17: 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 18: 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 19: 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 20: 1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 21: 7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;

Соединение 22: 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 23: 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;

Соединение 24: 7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион; и

Соединение 25: 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое является промежуточным соединением для получения соединения химической формулы 1, как описано выше, представленному следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

где R₁, R₂, R₃, R₄, X₂, X₃, X₄ и имеют значение, как определены для химической формулы 1, и R₇ представляет собой типичную защитную группу для гидроксильной группы, которая хорошо известна в данной области. Примеры защитной группы включают C_1-6 алкил; C_6-10 арилзамещенный C_1-6 алкил, такой как бензил, тритил, метоксибензил и тому подобное; C_1-6 алкоксизамещенный C_1-6 алкил, такой как метоксиметил, метоксиэтоксиметил и тому подобное; 5-6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и тому подобное; C_1-6 алкилзамещенный силил, такой как триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тому подобное; C_1-6 алкилкарбонил, такой как ацетил, пивалоил и тому подобное, но не ограничиваясь ими.

Соединение химической формулы 2 может быть выбрано из группы, состоящей из следующих:

5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он;

1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;

5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;

5-(метоксиметокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;

1-фенил-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;

1-фенил-5-((триметилсилил)окси)-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он; и

3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-5-ил цетат.

Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, энантиомер, диастереомер, таутомер или пролекарство.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из носителя, эксципиента и разбавителя, которые хорошо известны в данной области.

Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению используется в качестве субстрата для NQO1, с помощью которого она может ингибировать экспрессию и активность воспалительных цитокинов, и, таким образом, его можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью NQO1.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример получения 1: Синтез промежуточного соединения 1 (1-бром-4-метокси-2-нафтойная кислота)

(1) Синтез метил 1-гидрокси-3-нафтоата

Бензальдегид (282 ммоль) и диметилсукцинат (310,2 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и растворяли в метаноле (100 мл). Когда реагенты хорошо растворились, медленно добавляли 25% раствор метоксида натрия (366,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 3M HCl до pH 1, переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в THF (80 мл), к которому медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (282 ммоль), и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником до завершения реакции. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили на баню со льдом, и затем нейтрализовали до pH 7-8 медленным добавлением нас. водн. раствором NaHCO₃. После завершения нейтрализации, реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана, и исходный раствор очищали колоночной хроматографией.

Желтоватое твердое вещество, выход: общий 30%

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,26-8,21 (м, 2H), 7,93-7,90 (м, 1H), 7,63-7,51 (м, 3H), 5,95 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).

(2) Синтез метил 4-метокси-2-нафтоата

Метил 1-гидрокси-3-нафтоат (4,54 ммоль) и K₂CO₃ (9,08 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMF (15 мл). Добавляли метилиодид (9,54 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, в которую добавляли воду, и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(3) Синтез метил 1-бром-4-метокси-2-нафтоата

Метил-1-гидрокси-3-нафтоат (24,7 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетонитриле (60 мл), к которому порциями добавляли N-бромсукцинимид (23,7 ммоль) в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в этилацетате, переносили в делительную воронку, и затем промывали насыщенным водн. раствором NaHCO₃ дважды. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана, и исходный раствор очищали колоночной хроматографией.

Желтоватое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,03 (с, 3H).

(4) Синтез промежуточного соединения 1 (1-бром-4-метокси-2-нафтойная кислота)

Метил 1-бром-4-метокси-2-нафтоат (17,8 ммоль, 5) помещали в круглодонную колбу и растворяли в THF, метаноле и воде (1:1:1 об./об.). После достаточного растворения, добавляли KOH (53,4 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в делительную воронку, и затем подкисляли 3M HCl до pH 1. Смесь четыре раза экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из дихлорметана.

Белое твердое вещество, выход: 99%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,60 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 4,06 (с, 3H).

Пример получения 2: Синтез промежуточного соединения 2 (5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1-бром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида

1-Бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (7,2 ммоль, промежуточное соединение 1) и фенилгидразин гидрохлорид (8,64 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (72 мл). К реакционной смеси, добавляли триэтиламин (21,3 ммоль). Когда наблюдается, что цвет реакционного раствора становится прозрачным после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут, добавляют бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (8,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 80%

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,23 (с, 1H), 8,26-8,23 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 6,97-6,93 (м, 3H), 6,77-6,72 (м, 1H), 4,05 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 2 (5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

1-Бром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,4 ммоль), CuI (5% моль), 1,10-фенантролин (10% моль) и Cs₂CO₃ (4,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при медленном добавлении безводного DMSO (34 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. еакцию гасили добавлением 3M HCl (100 мл), к реакционной смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали. Фильтрпрессную лепешку сушили и перекристаллизовывали из метанола.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 80%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,77 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60-7,47 (м, 7H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,00 (с, 3H).

Пример получения 3: Синтез промежуточного соединения 3 (2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-изопропилгидразинкарбоксилата

Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,6 ммоль, промежуточное соединение 1) и трет-бутил 3-(изопропил)карбазат (3,9 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.

Белое твердое вещество, выход: 86%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,40 (шир.с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 7,75-7,59 (м, 2H), 6,83 (шир.с, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,18 (с, 9H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(2) Синтез трет-бутил 2-изопропил-5-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилата

Используя трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-изопропилгидразинкарбоксилат (3,4 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Коричневатое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,43-8,33 (м, 2H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 1,58-1,55 (м, 15H).

(3) Синтез промежуточного соединения 3 (2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

трет-Бутил 2-изопропил-5-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилат (2,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметане. Осторожно добавляли трифторуксусную кислоту (42,8 ммоль) и реакционную смесь затем подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали медленным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃ и затем добавляли воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Желтоватое твердое вещество, выход: 91%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,36 (шир.с, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,67-7,65 (м, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 4,66-4,64 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 6H).

Пример получения 4: Синтез промежуточного соединения 4 (1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид)

(1) Синтез трет-бутил 2-изопропил-1-фенилгидразинкарбоксилата

трет-Бутил 3-(изопропил)карбазат (10 ммоль), CuI (5% моль), 1,10-фенантролин (10% моль) и Cs₂CO₃ (12 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли при медленном добавлении безводного DMF (15 мл). Добавляли иодбензол (12 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 46%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,10-7,05 (м, 1H), 4,64 (шир.с, 1H), 3,24-3,22 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6H).

(2) Синтез промежуточного соединения 4 (1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид)

трет-Бутил 2-изопропил-1-фенилгидразинкарбоксилат (1,998 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметане (30 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (39,94 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь подвергали взаимодействию при перемешивании в течение 12 часов. Реакционную смесь нейтрализовали медленным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃, переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором. К полученному желтому раствору с помощью шприца медленно добавляли 4M HCl в 1,4-диоксане (12 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут, и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата.

Белое твердое вещество, выход: 88%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,94 (шир.с, 1H), 8,23 (шир.с, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 2H), 7,01-6,96 (м, 1H), 3,55-3,53 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 6H).

Пример получения 5: Синтез промежуточного соединения 5 (5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он)

(1) Синтез трет-бутил (1-бром-4-метоксинафталин-2-ил)карбамата

1-Бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (11,59 ммоль, промежуточное соединение 1) помещали в круглодонную колбу и суспендировали в безводном толуоле (30 мл). К реакционной смеси, добавляли триметиламин (12,75 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. После этого, добавляли дифенил фосфорилазид (13,45 ммоль), затем добавляли t-BuOH (30,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Белое твердое вещество, выход: 98%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,64 (с, 1H), 8,15-8,07 (м, 2H), 7,65 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).

(2) Синтез этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метокси-1-нафтоата

трет-Бутил (1-бром-4-метоксинафталин-2-ил)карбамат (11,33 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном диэтиловом эфире (90 мл). После охлаждения реакционной смеси до -20°С, медленно по каплям с помощью шприца добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития. После перемешивания в течение 2 часов, медленно по каплям с помощью шприца добавляли этилхлорформиат (11,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакцию гасили медленным добавлением насыщ. раствора NH₄Cl, и в реакционную смесь вливали воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Желтоватое масло, выход: 88%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 9,91 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,52-7,35 (м, 2H), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 1,55 (с, 9H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H).

(3) Синтез этил 2-амино-4-метокси-1-нафтоата

Этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метокси-1-нафтоат (9,93 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметан (150 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (198,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и добавляли воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Светло-оранжевое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 6,04 (шир.с, 2H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).

(4) Синтез этил 2-бром-4-метокси-1-нафтоата

Этил 2-амино-4-метокси-1-нафтоат (1,02 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в уксусной кислоте (6 мл). Добавляли 48% бромистоводородную кислоту (4 мл), и реакционную смесь переносили на баню со льдом для понижения температуры до 0°С, к которой медленно по каплям в течение 5 минут с помощью шприца добавляли нитрит натрия (1,02 ммоль) в 2 мл H₂O, и затем перемешивали в течение 2 часов. Через 2 часа, CuBr (1,02 ммоль) в 5 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты медленно добавляли пипеткой и перемешивали в течение дополнительных 2 часов, медленно повышая температуру до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Бесцветное масло, выход: 81%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,24-8,21 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 4,53 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H).

(5) Синтез 2-бром-4-метокси-1-нафтойной кислоты

Этил 2-бром-4-метокси-1-нафтоат (1,57 ммоль) и LiOH (25,38 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в THF, метаноле и воде (1:1:1 об./об.). После повышения температуры до 100°С, реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 96 часов. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и подкисляли 3M HCl до pH 1-2. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором по порядку, и сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана.

Бледно-желтовато-белое твердое вещество, выход: 72,5%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 13,65 (шир.с, 1H), 8,18-8,15 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

(6) Синтез 2-бром-4-метокси-N'-фенил-1-нафтогидразида

2-Бром-4-метокси-1-нафтойную кислоту (3,60 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в каталитическом количестве DMF и безводного дихлорметана (20 мл). После медленного добавления оксалилхлорида (7,21 ммоль) по каплям с помощью шприца, проводили реакцию при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 часов. Через 2 часа, остаточный оксалилхлорид и дихлорметан удаляли при пониженном давлении. После сушки реакционной смеси в вакууме в течение 30 минут, остаток растворяли в безводном дихлорметан (40 мл), и затем с помощью шприца медленно добавляли фенилгидразин (4,33 ммоль) и пиридин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили 1M HCl, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Оранжевое твердое вещество, выход: 39%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,28 (шир.с, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,10 (шир.с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,75-6,72 (м, 1H), 4,00 (с, 3H).

(7) Синтез промежуточного соединения 5 (5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он)

Используя ранее полученный 2-бром-4-метокси-N'-фенил-1-нафтогидразид (1,42 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Желтое твердое вещество, выход: 97%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,39 (шир.с, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76-7,73 (м, 2H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).

Пример получения 6: Синтез промежуточного соединения 6 (трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат)

(1) Синтез бензил 2-изопропилгидразинкарбоксилата

Бензил карбазат (6,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетоне (18 ммоль) и диэтиловом эфире (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Концентрирование проводили при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, к которому добавляли NaBH₃CN (18 ммоль), затем добавляли метанол (20 мл) и уксусную кислоту (10 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции, метанол удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% водн. раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, и сушили над MgSO₄. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Белое твердое вещество, выход: 99%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 7,45-7,32 (м, 5H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,97 (шир.с, 1H), 3,19-3,15 (м, 1H), 1,05-1,03 (д, J=6,2 Гц, 6H).

(2) Синтез 2-бензил 1-трет-бутил 1-изопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата

Бензил 2-изопропилгидразинкарбоксилат (6,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (5% моль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетонитриле (30 мл). К реакционной смеси медленно по каплям с помощью шприца добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Boc₂O, 7,3 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением желтоватой масляной смеси и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(3) Синтез промежуточного соединения 6 (трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат

2-Бензил 1-трет-бутил 1-изопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат (5,3 ммоль) и 10 мас.% Pd на угле помещали в круглодонную колбу и растворяли в метаноле (100 мл). Реакционную смесь заменяли при пониженном давлении газообразным водородом 5 раз и перемешивали в течение 12 часов под водородом из баллона. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Бесцветное масло, выход: 48%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 4,27-4,18 (м, 1H), 3,60 (шир.с, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,12-1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример получения 7: Синтез промежуточного соединения 7 (1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-1-изопропилгидразинкарбоксилата

Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (2,38 ммоль) и трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат (2,5 ммоль, промежуточное соединение 6) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.

Белое твердое вещество, выход: 71%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,13 (шир.с, 1H), 8,27-8,22 (м, 2H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,71-7,67 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,20-1,18 (д, J=5,9 ppm, 6H).

(2) Синтез 1-бром-N'-изопропил-4-метокси-2-нафтогидразида

трет-Бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-1-изопропилгидразинкарбоксилат (1,56 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (31,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, переносили в делительную воронку и затем экстрагировали дихлорметан. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Белое твердое вещество, выход: 99%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,88 (шир.с, 1H), 8,24-8,20 (м, 2H), 7,78-7,73 (м, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 4,95 (шир.с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,22-3,17 (м, 1H), 1,09-1,07 (д, J=6,2 ppm, 6H).

(3) Синтез промежуточного соединения 7 (1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он

Используя ранее полученный 1-бром-N'-изопропил-4-метокси-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Желтое твердое вещество, выход: 94%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,37 (шир.с, 1H), 8,44-8,40 (м, 1H), 8,30-8,27 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 5,33-5,25 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,48-1,46 (д, J=6,1 Гц, 6H).

Пример получения 8: Синтез промежуточного соединения 8 (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1-бром-4-метокси-N'-(4-(трифторметил)фенил)-2-нафтогидразида

Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,01 ммоль, промежуточное соединение 1) и (4-(трифторметил)фенил)гидразин (3,3 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 83%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,42 (шир.с, 1H), 8,67 (шир.с, 1H), 8,29-8,25 (м, 2H), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,08-7,05 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 8 (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный 1-бром-4-метокси-N'-(4-(трифторметил)фенил)-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 70%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,07 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65-7,51 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).

Пример получения 9: Синтез промежуточного соединения 9 (1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1-бром-N'-(4-фторфенил)-4-метокси-2-нафтогидразида

Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (2,0 ммоль, промежуточное соединение 1) и (4-фторфенил)гидразин гидрохлорид (2,2 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.

Бледно-оранжевое твердое вещество, выход: 57%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,27-8,23 (м, 2H), 7,97 (шир.с, 1H), 7,81-7,66 (м, 2H), 7,07-6,93 (м, 5H), 4,05 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 9 (1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный 1-бром-N'-(4-фторфенил)-4-метокси-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Желтоватое твердое вещество, выход: 69%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,79 (шир.с, 1H), 8,29-8,26 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 3H), 7,46-7,40 (м, 4H), 7,07 (с, 1H), 4,01 (с, 3H).

Пример получения 10: Синтез промежуточного соединения 10 (5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-фенилгидразинкарбоксилата

Используя ранее полученную 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (8,0 ммоль, промежуточное соединение 1) и 1-Boc-2-фенилгидразин (9,6 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5, и полученное белое твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(2) Синтез трет-бутил 5-метокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилата.

Используя ранее полученный трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-фенилгидразинкарбоксилат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.

Коричневое твердое вещество, выход: 98%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,67-8,63 (м, 1H), 8,42-8,39 (м, 1H), 7,71-7,67 (м, 4H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 1,23 (с, 9H).

(3) Синтез промежуточного соединения 10 (5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный трет-бутил 5-метокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 7.

Бледно-коричневое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,18 (шир.с, 1H), 8,29-8,21 (м, 2H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

Пример получения 11: Синтез промежуточного соединения 11 (1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойная кислота)

(1) Синтез метил 6-фтор-4-гидрокси-2-нафтоата

Используя 4-фторбензальдегид (16,3 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.

Белое твердое вещество, выход: общий 26%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,18 (с, 1H), 7,91-7,79 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 5,68 (шир.с, 1H), 3,94 (с, 3H).

(2) Синтез метил 6-фтор-4-метокси-2-нафтоата

Используя ранее полученный метил 6-фтор-1-гидрокси-3-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, и полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(3) Синтез метил 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтоата

Используя ранее полученный метил 6-фтор-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.

Бледно-оранжевое твердое вещество, выход: 92%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,46-8,41 (м, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 4,01 (с, 3H).

(4) Синтез промежуточного соединения 11 (1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойная кислота)

Используя ранее полученный метил 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.

Белое твердое вещество, выход: 96%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,54-8,49 (м, 1H), 7,94-7,91 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 4,06 (с, 3H).

Пример получения 12: Синтез промежуточного соединения 12 (7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1-бром-6-фтор-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида

Используя 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,34 ммоль, промежуточное соединение 11) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.

Розоватое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,25 (с, 1H), 8,36-8,31 (м, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,79-7,68 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,96-6,93 (м, 2H), 6,80-6,73 (м, 1H), 4,06 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 12 (7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный 1-бром-6-фтор-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,3 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Серое твердое вещество, выход: 77%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,85 (шир.с, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,71-7,52 (м, 6H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).

Пример получения 13: Синтез промежуточного соединения 13 (1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойная кислота)

(1) Синтез метил 4-гидрокси-6-нитро-2-нафтоата

Используя 4-нитробензальдегид (150 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.

Желтое твердое вещество, выход: общий 8%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,29 (шир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,32-8,24 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).

(2) Синтез метил 4-метокси-6-нитро-2-нафтоата

Используя ранее полученный метил 4-гидрокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(3) Синтез метил 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтоата

Используя ранее полученный метил 4-метокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.

Желтое твердое вещество, выход: 62%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,24-8,23 (м, 1H), 8,56-8,53 (м, 1H), 8,41-8,37 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,04 (с, 3H).

(4) Синтез промежуточного соединения 13 (1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойная кислота)

Используя ранее полученный метил 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.

Желтое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,02 (с, 1H), 8,50-8,35 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 4,10 (с, 3H).

Пример получения 14: Синтез промежуточного соединения 14 (5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1-бром-4-метокси-6-нитро-N'-фенил-2-нафтогидразида

Используя 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойную кислоту (4,14 ммоль, промежуточное соединение 13) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 80%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,36 (шир.с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,29-7,18 (м, 4H), 7,01-6,84 (м, 3H), 4,15 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 14 (5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный 1-бром-4-метокси-6-нитро-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,4 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Желтое твердое вещество, выход: 74%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,09 (шир.с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,23-8,19 (м, 1H), 7,71-7,56 (м, 6H), 7,29 (с, 1H), 4,09 (с, 3H).

Пример получения 15: Синтез промежуточного соединения 15 (1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойная кислота)

(1) Синтез этил 6-бром-4-гидрокси-2-нафтоат

Используя 4-бромбензальдегид (150 ммоль) и диэтилсукцинат (165 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.

Бледно-коричневое твердое вещество, выход: общий 10%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,42 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,74 (шир.с, 1H), 4,44 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 1,45 (т, J=6,0 Гц, 3H).

(2) Синтез этил 6-бром-4-метокси-2-нафтоата

Используя ранее полученный этил 6-бром-4-гидрокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(3) Синтез этил 1,6-дибром-4-метокси-2-нафтоата

Используя ранее полученный этил 6-бром-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 60%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,45 (с, 1H), 8,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H).

(4) Синтез промежуточного соединения 15 (1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойная кислота)

Используя ранее полученный этил-1,6-дибром-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.

Белое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,36 (с, 1H), 8,23-8,20 (м, 1H), 7,79-7,89 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).

Пример получения 16: Синтез промежуточного соединения 16 (7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

(1) Синтез 1,6-дибром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида

Используя 1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (1,39 ммоль, промежуточное соединение 15) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.

Оранжевое твердое вещество, выход: 92%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,29 (шир.с, 1H), 8,39-8,38 (м, 1H), 8,21-8,18 (м, 1H), 7,95-7,91 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,96-6,93 (м, 2H), 6,80-6,73 (м, 1H), 4,06 (с, 3H).

(2) Синтез промежуточного соединения 16 (7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)

Используя ранее полученный 1,6-дибром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (1,1 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Бледно-коричневое твердое вещество, выход: 60%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,93 (шир.с, 1H), 8,38-8,37 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 6H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

Пример получения 17: Синтез промежуточного соединения 17 (4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтойная кислота)

(1) Синтез метил 4-(бензилокси)-2-нафтоата

Метил 1-гидрокси-3-нафтоат (0,5 ммоль) растворяли в DMF (3 мл) и K₂CO₃ (1,0 ммоль) и бензилбромид (0,75 ммоль) добавляли при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов, реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(2) Синтез метил 4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтоата

Метил 4-(бензилокси)-2-нафтоат (0,46 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). Затем N-бромсукцинимид (0,45 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку проводили колоночной хроматографией.

Белое твердое вещество, выход: 91%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,43-8,34 (м, 2H), 7,70-7,38 (м, 7H), 7,15 (с, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,01 (с, 3H).

(3) Синтез промежуточного соединения 17 (4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтойная кислота)

Метил 4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтоат (1,47 ммоль) растворяли в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл). Затем добавляли NaOH (7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Когда реакция завершалась, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли воду и затем добавляли конц. HCl для снижения pH. Водный слой экстрагировали этилацетатом и сушили над MgSO₄. Полученное соединение перекристаллизовывали из дихлорметана.

Белое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 13,64 (шир.с, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 5,37 (с, 2H).

Пример получения 18: Синтез промежуточного соединения 18 (5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он)

(1) Синтез 4-(бензилокси)-1-бром-N’-фенил-2-нафтогидразида

4-(Бензилокси)-1-бром-2-нафтойную кислоту (1,5 ммоль, промежуточное соединение 17) растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли 5 капель DMF. Оксалилхлорид (2,9 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона, и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный промежуточный хлорангидрид растворяли в дихлорметане (20 мл), к которому добавляли смесь фенилгидразина (1,7 ммоль), пиридина (2,9 ммоль) и дихлорметана (20 мл). После реагирования при комнатной температуре в течение 10 часов, реакцию гасили добавлением воды. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили над MgSO₄. Полученное соединение перекристаллизовывали из этилацетата и гексана.

Желтое твердое вещество, выход: 85%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,22 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (шир.с, 1H), 7,81-7,66 (м, 2H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 3H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,93-6,91 (м, 2H), 6,77-6,72 (м, 1H), 5,40 (с, 2H).

(2) Синтез промежуточного соединения 18 (5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он)

4-(Бензилокси)-1-бром-N’-фенил-2-нафтогидразид (1,2 ммоль), CuI (0,12 ммоль), L-пролин (0,24 ммоль) и K₂CO₃ (2,4 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в DMSO (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь нейтрализовали конц. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO₄. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Серое твердое вещество, выход: 58%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,83 (шир.с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,35 (м, 13H), 7,17 (с, 1H), 5,33 (с, 2H).

Пример 1: Синтез соединения 1 (1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 5-гидрокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

5-Метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,75 ммоль, промежуточное соединение 2) помещали в круглодонную колбу и суспендировали в дихлорметане (7,5 мл), к которому медленно добавляли 1M BBr₃ в CH₂Cl₂ (1,88 ммоль). После взаимодействия в течение 3 часов медленно добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO_4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 92%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,67 (шир.с, 1H), 9,89 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,59-7,46 (м, 7H), 7,38-7,32 (м, 1H), 6,97 (с, 1H).

(2) Синтез соединения 1 (1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

5-Гидрокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,38 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в DMF (10 мл). IBX (0,38 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершалась, реакцию гасили насыщ. водн. NaHCO₃. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Оранжевое твердое вещество, выход: 96%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 5H), 7,52-7,42 (м, 2H), 6,72 (д, J=7,32 Гц, 1H).

Пример 2: Синтез соединения 2 (3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

1-Фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион (0,27 ммоль, соединение 1) и K₂CO₃ (0,80 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMSO (3 мл). Добавляли 2-бромпропан (0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC, реакцию гасили добавлением воды. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Белое твердое вещество, выход: 75%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,53-7,45 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 6H).

Пример 3: Синтез соединения 3 (2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 2-изопропил-5-метокси-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

2-Изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,90 ммоль, промежуточное соединение 3) и K₂CO₃ (1,80 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMSO (3,0 мл). Когда вещества, участвующие в реакции, хорошо растворились, добавляли йодметан (1,80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Розовато-коричневое твердое вещество, выход: 70%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,40-8,36 (м, 1H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,63-7,60 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,54-4,56 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 6H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 2-изопропил-5-метокси-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,64 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 99%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,18 (шир.с, 1H), 8,30-8,27 (м, 1H), 8,14-8,11 (м, 1H), 7,69-7,63 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 4,37-4,39 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 3 (2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,63 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 84%

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,07 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,56-4,54 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 4: Синтез соединения 4 (2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 2-изопропил-3,5-диметокси-2H-бензо[g]индазола

Используя 2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,90 ммоль, промежуточное соединение 3) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 28%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 4,78-4,76 (м, 1H), 4,22 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(2) Синтез 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 2-изопропил-3,5-диметокси-2H-бензо[g]индазол (0,28 ммоль, 2) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 88%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,51 (шир.с, 1H), 8,31-8,28 (м, 1H), 8,07-8,04 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,71-4,69 (м, 1H), 4,15 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 4 (2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-5-ол (0,25ммоль, 3) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 65%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,97-7,92 (м, 2H), 7,72 (тд, J=7,6, 1,35 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,36 (с, 3H) 1,40 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 5: Синтез соединения 5 (2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,41 ммоль, промежуточное соединение 2) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтое твердое вещество, выход: 26,5%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,16 (с, 3H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 73,4%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,35 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 4H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,15 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 5 (2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 96%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,83-7,73 (м, 5H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H).

Пример 6: Синтез соединения 6 (3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 5.

Желтое твердое вещество, выход: 73,1%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,35 (д, J=8,3 Hz), 7,59-7,45 (м, 7H), 7,34-7,25 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,04 (с, 3H).

(2) Синтез 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 72%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58-7,45 (м, 7H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 5,17 (шир.с, 1H), 4,11 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 6 (3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 92%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 5H), 7,55-7,44 (м, 2H), 6,75 (д, 7,7 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H).

Пример 7: Синтез соединения 7 (2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 5-метокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,09 ммоль, промежуточное соединение 2) и йодэтан (5,43 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтое твердое вещество, выход: 14,2%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 4H), 7,36-7,26 (м, 4H), 7,18 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,75 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 5-метокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,33 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57-7,50 (м, 4H), 7,38-7,34 (м, 3H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 3,58 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H).

(3) Синтез соединения 7 (2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 78%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84-7,74 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,60 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 8: Синтез соединения 8 (3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 3-этокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 7.

Розовое твердое вещество, выход: 79,4%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃₎ δ: 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57-7,47 (м, 7H), 7,34-7,30 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,50 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,06 (с, 3H), 1,52 (т, J=7,0 Гц, 3H).

(2) Синтез 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3-этокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 82%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,97 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,45 (м, 7H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,36 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H).

(3) Синтез соединения 8 (3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 72%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,54-7,43 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 9: Синтез соединения 9 (2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 2-изобутил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,00 ммоль, промежуточное соединение 2) и 1-иод-2-метилпропан (5,01 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Белое твердое вещество, выход: 9,8%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,59 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,29-2,20 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 2-изобутил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 97%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,34 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 4H), 7,39-7,30 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 3,37 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,03-1,99 (м, 1H), 0,77 (д, J=6,6 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 9 (2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Оранжево-красное твердое вещество, выход: 68%

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83-7,72 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,41 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,56-1,52 (м, 1H), 0,71 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 10: Синтез соединения 10 (3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион

(1) Синтез 3-изобутокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 9.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 81,8%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 7H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,30 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 2,33-2,27 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(2) Синтез 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3-изобутокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 84%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,96 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 7H), 7,47-7,36 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,15-2,11 (m,1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 10 (3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 61%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,00 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,54-7,46 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-2,06 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 11: Синтез соединения 11 (2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 2-изопентил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,0 ммоль, промежуточное соединение 2) и 1-иод-2-метилбутан (5,01 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтое масло, выход: 8,6%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,46-7,34 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 4,14 (с, 3H), 3,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,99 (д, J=20,9 Гц, 1H), 1,70-1,60 (м, 3H), 0,98 (д, J=6,2 Гц, 6H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 2-изопентил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтоватое твердое вещество, выход: 97%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,32 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 4H), 7,36-7,28 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 3,59-3,56 (м, 2H), 1,45-1,42 (м, 3H), 0,82 (д, J=6,0 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 11 (2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтовато-оранжевое твердое вещество, выход: 64%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84-7,73 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,44-1,37 (м, 1H), 1,26-1,18 (м, 2H), 0,72 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 12: Синтез соединения 12 (3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 3-(изопентилокси)-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 11.

Желтоватое твердое вещество, выход: 83,4%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 7H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,55 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,91-1,85 (м, 2H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 6H).

(2) Синтез 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3-(изопентилокси)-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 80%

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,95 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61-7,44 (м, 7H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,35 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,84-1,67 (м, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 12 (3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Оранжево-красное твердое вещество, выход: 64%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 5H), 7,54-7,43 (м, 2H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,78-1,62 (м, 3H), 0,92 (д, J=6,4 Гц, 6H).

Пример 13: Синтез соединения 13 (2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 1-бром-N-изопропил-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида

Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (1,70 ммоль, промежуточное соединение 1) и 1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид (1,75 ммоль, промежуточное соединение 4) в качестве исходного вещества и реагента, в высушенной круглодонной колбе в атмосфере аргона, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.

Желтое масло, выход: 68%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,31-8,09 (м, 2H), 7,61-7,44 (м, 2H), 7,13-6,97 (м, 3H), 6,72-7,68 (м, 1H), 6,54-6,51 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 1,26 (м, 6H).

(2) Синтез 2-изопропил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 1-бром-N-изопропил-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (1,16 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.

Желтое масло, выход: 53%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 7,44-7,38 (м, 4H), 7,06 (с, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(3) Синтез 5-гидрокси-2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 2-изопропил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Пурпурно-белое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,30 (шир.с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 4H), 7,42-7,34 (м, 4H), 6,98 (с, 1H), 4,22-4,20 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(4) Синтез соединения 13 (2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,52 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 77%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 5H), 7,59 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,89-3,87 (м, 1H), 1,34-1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 14: Синтез соединения 14 (2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион)

(1) Синтез 5-метокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она

Используя промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтоватое твердое вещество, выход: 28%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,36-7,33 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,33 (с, 3H).

(2) Синтез 5-гидрокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она

Используя ранее полученный 5-метокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Бледно-желтое твердое вещество, выход: 85,8%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 11,00 (шир.с, 1H), 8,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 4H), 6,56 (с, 1H), 3,19 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 14 (2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Темно-пурпурное твердое вещество, выход: 91%

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 3H), 3,30 (с, 3H).

Пример 15: Синтез соединения 15 (1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 1,5-диметокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазола

Используя промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 14.

Белое твердое вещество, выход: 51%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,24 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).

(2) Синтез 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 1,5-диметокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1. Полученный бледно-желтый продукт использовали на следующей стадии без очистки колоночной хроматографией.

(3) Синтез соединения 15 (1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Красное твердое вещество, выход: 40%

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (тд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 4H), 7,11-7,08 (м, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H), 4,18 (с, 3H).

Пример 16: Синтез соединения 16 (1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 1-изопропил-5-метокси-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,00 ммоль, промежуточное соединение 7) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Коричневое твердое вещество, выход: 33%

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,32-8,29 (м, 1H), 8,10-8,07 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,53-4,96 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(2) Синтез 5-гидрокси-1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 1-изопропил-5-метокси-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Зеленоватое твердое вещество, выход: 70%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,31-8,27 (м, 1H), 8,06-8,03 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 4,49-4,45 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 16 (1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 60%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,09-8,07 (м, 1H), 7,88-7,86 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 4,99-4,97 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 17: Синтез соединения 17 (1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 1-изопропил-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 7 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 16.

Желтоватое твердое вещество, выход: 65%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 5,39-5,30 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,4 Гц, 6H).

(2) Синтез 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 1-изопропил-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 82%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 9,73 (шир.с, 1H), 8,42-8,39 (м, 1H), 8,31-8,28 (м, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,36-5,27 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 6H).

(3) Синтез соединения 17 (1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Красное твердое вещество, выход: 42%

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,07-8,03 (м, 2H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 5,22-5,14 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 6H).

Пример 18: Синтез соединения 18 (3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 3,5-диметокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 8 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтоватое твердое вещество, выход: 78%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,33-8,30 (м, 1H), 7,97-7,94 (м, 2H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,03 (с, 3H).

(2) Синтез 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3,5-диметокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Белое твердое вещество, выход: 99%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,16 (шир.с, 1H), 8,33-8,30 (м, 1H), 7,95-7,93 (м, 2H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 18 (3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 75%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,08-8,02 (м, 3H), 7,93-7,90 (м, 2H), 7,57-7,53 (м, 2H), 6,88-6,85 (м, 1H), 3,98 (с, 3H).

Пример 19: Синтез соединения 19 (1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 1-(4-фторфенил)-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 9 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтоватое твердое вещество, выход: 42%

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,30-8,27 (м, 1H), 7,64-7,58 (м, 3H), 7,45-7,41 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).

(2) Синтез 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 1-(4-фторфенил)-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Белое твердое вещество, выход: 50%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,03 (шир.с, 1H), 8,29-8,26 (м, 1H), 7,62-7,53 (м, 3H), 7,46-7,40 (м, 4H), 6,90 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 19 (1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 53%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,04-8,01 (м, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 4H), 6,79-6,76 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).

Пример 20: Синтез соединения 20 (1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 5-метокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя промежуточное соединение 10 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Светло-коричневое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,39-8,34 (м, 2H), 7,83-7,72 (м, 4H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,27 (с, 3H).

(2) Синтез 5-гидрокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 5-метокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Светло-коричневое твердое вещество, выход: 95%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,44 (шир.с, 1H), 8,37-8,28 (м, 2H), 7,78-7,71 (м, 4H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 3,27 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 20 (1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 5-гидрокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 43%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,19-8,14 (м, 2H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,83-7,78 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 3H), 3,84 (с, 3H).

Пример 21: Синтез соединения 21 (7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

(1) Синтез 7-фтор-5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя 7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,5 ммоль, промежуточное соединение 12) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Светло-коричневое твердое вещество, выход: 35%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,92-7,88 (м, 1H), 7,58-7,56 (м, 3H), 7,42-7,29 (м, 4H), 7,19 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,18 (с, 3H).

(2) Синтез 7-фтор-5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она

Используя ранее полученный 7-фтор-5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 90%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,50 (шир.с, 1H), 7,90-7,86 (м, 1H), 7,56-7,54 (м, 3H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,08 (с, 1H), 3,15 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 21 (7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)

Используя ранее полученный 7-фтор-5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Красное твердое вещество, выход: 60%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,85-7,74 (м, 6H), 7,43-7,37 (м, 1H), 6,63-6,56 (м, 1H), 3,07 (с, 3H).

Пример 22: Синтез соединения 22 (7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 7-фтор-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 12 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 21.

Светло-коричневое твердое вещество, выход: 56%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 7,93-7,89 (м, 1H), 7,70-7,49 (м, 6H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).

(2) Синтез 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 7-фтор-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Желтовато-белое твердое вещество, выход: 98%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,19 (шир.с, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,64-7,48 (м, 6H), 7,37-7,30 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 22 (7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 92%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,76-7,63 (м, 5H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,24-7,12 (м, 1H), 6,80-6,75 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).

Пример 23: Синтез соединения 23 (3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 3,5-диметокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 14 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Желтое твердое вещество, выход: 70%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 9,07-9,06 (м, 1H), 8,24-8,20 (м, 1H), 7,67-7,60 (м, 6H), 7,21 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,08 (с, 3H).

(2) Синтез 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 3,5-диметокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 62%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,74 (шир.с, 1H), 9,11-9,10 (м, 1H), 8,21-8,17 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 6H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 23 (3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 74%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,60-8,59 (м, 1H), 8,34-8,31 (м, 1H), 7,76-7,63 (м, 5H), 7,01-6,98 (м, 1H), 4,00 (с, 3H).

Пример 24: Синтез соединения 24 (7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

3-Метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион (0,29 ммоль, соединение 23) помещали в круглодонную колбу и заменяли при пониженном давлении газообразным водородом, к которому добавляли 10% Pd/C (10 мас.%), и затем добавляли метанол (5 мл) и дихлорметан (5 мл) для растворения реакционной смеси. После взаимодействия в атмосфере водорода в течение 2 часов, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения.

Пурпурное твердое вещество, выход: 79%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 7,66-7,57 (м, 5H), 7,22-7,21 (м, 1H), 6,50-6,39 (м, 2H), 6,07 (шир.с, 2H), 3,92 (с, 3H).

Пример 25: Синтез соединения 25 (7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

(1) Синтез 7-бром-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола

Используя промежуточное соединение 16 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.

Светло-коричневое твердое вещество, выход: 71%.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ: 8,40-8,39 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 6H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).

(2) Синтез 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола

Используя ранее полученный 7-бром-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.

Оранжевое твердое вещество, выход: 96%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,58-7,56 (м, 5H), 7,74-7,38 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).

(3) Синтез соединения 25 (7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)

Используя ранее полученный 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.

Желтое твердое вещество, выход: 50%.

¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ: 8,05 (с, 1H), 7,74-7,60 (м, 7H), 6,67-6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H).

Экспериментальный пример

Экспериментальный пример 1: Анализ активности фермента NQO1 in vitro

Для оценки активности синтезированного соединения в NQO1 эксперименты проводились следующим образом:

Синтезированное соединение растворяли в DMSO для получения 10 мМ маточного раствора, который затем разбавляли DMSO до 250 мкМ для получения рабочего раствора. Для экспериментальных групп рабочий раствор соединения добавляли к раствору ферментативной реакции, в котором 50 мкл 1,54 мМ раствора цитохрома С добавляли к 900 мкл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), содержащего 0,14% BSA. Для групп отрицательного контроля к раствору ферментативной реакции добавляли DMSO, не содержащий соединения по настоящему изобретению, как указано выше. Для каждой экспериментальной и контрольной группы добавляли 20 мкл 100 нг/мл белка NQO1. Затем добавляли 10 мкл 20 мМ NADH для доведения объема до 1 мл. Изменение абсорбции измеряли при 550 нм в течение 10 минут с использованием кюветы на 1 мл. Кинетику реакции измеряли по увеличению абсорбции по мере того, как цитохром C снижался при 550 нм в течение 10 минут. Активность NQO1 измеряли по количеству цитохрома C, которое восстанавливается (нмоль цитохрома C, который был снижен/мин/мкг белка NQO1).

Коэффициент абсорбции цитохрома С: 21,1 (мкмоль/мл)^-1см^-1

BSA: бычий сывороточный альбумин

Tris-HCl: Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (буферный раствор)

Оборудование=спектрофотометр Cary 100 UV-Vis

Результаты представлены в таблицах 1-4.

Таблица 1

Активность NQO1 (5 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)

Соединения NQO1 2 нг, соединение 5 мкM Контроль 196 1 180 3 3066 5 2602 6 7706

Таблица 2

Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1))

Соединения NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкM Контроль 96 2 3531 6 3782 7 2246 8 3768 9 2474 10 3455 11 2839 12 2981 13 2137 16 4441 18 4232 19 4303

Таблица 3

Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)

Соединения NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкM Контроль 74 6 2905 17 4488 20 436 21 1095 22 5360

Таблица 4

Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)

Соединения NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкМ Контроль 10 6 3261 23 393 24 3739 25 1445

Как показано в таблицах 1-4, количество восстанавливаемого цитохрома С увеличивалось при обработке соединением по изобретению по сравнению с контролем, не обработанным соединением, в результате чего было обнаружено, что соединение по изобретению использовали в качестве субстрата для NQO1 для активации окислительно-восстановительной реакции NQO1.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединению бензоиндазолона, которое может быть полезно в качестве субстрата NQO1 и к его промежуточному соединению. Раскрыто соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6; R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила; R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила; R4 представляет собой O или C1-6 алкокси; R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H; X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R2, R3, R4, X1, X2, X3 и X4; где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами. Кроме того раскрывается соединение, представленное следующей химической формулой 2. Группа изобретений предоставляет эффективный субстрат NQO1 для облегчения окислительно-восстановительной реакции NQO1, что может быть полезно в профилактике или лечении воспалительных заболеваний. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 26 пр.

1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

где

R₁ выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR₅R₆;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила и замещенного или незамещенного C₆ арила;

R₃ отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкила или незамещенного C₆ арила;

R₄ представляет собой O или C_1-6 алкокси;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой H;

X₁ и X₄ представляют собой C, и X₂ и X₃ представляют собой N; и

представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃ и X₄;

где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил,

где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C_1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере две представляют собой двойную связь.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₄ представляет собой C_1-6 алкокси.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где связь между R₄ и X₄ представляет собой C=O.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;

7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;

7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона; и

7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона.

6. Соединение, представленное следующей химической формулой 2:

Химическая формула 2

где

R₁ выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR₅R₆;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила и замещенного или незамещенного C₆ арила;

R₃ отсутствует, или выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкила и незамещенного C₆ арила;

R₄ представляет собой O или C_1-6 алкокси;

R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой H;

R₇ представляет собой C_1-6 алкил или C₆ арилзамещенный C_1-6 алкил;

X₄ представляет собой C, и X₂ и X₃ представляют собой N; и

представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃ и X₄;

где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C_1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из:

5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она;

1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;

7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она; и

5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-она.