ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 C07D491/107 C07D498/04 A61K31/519 A61K31/5383 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I),

его таутомерией форме, его стереоизомеру, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфу, его сольвату, его комбинации с подходящим лекарственным препаратом, фармацевтической композиции на его основе, способу получения соединения, его применению в качестве ингибитора SOS1 и его терапевтической применимости при различных патологических состояниях.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент Индии №№IN 201921054254, поданной 27-го декабря 2019 г., IN 201921049099, поданной 29-го декабря 2019 г., IN 202021022668, поданной 29-го мая 2020 г., IN 202021032769, поданной 30-го июля 2020 г., и IN 202021035200, поданной 14-го августа 2020 г., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Многие пути передачи сигнала контролируют инициирование, прогрессирование, распространение, метастазирование рака, уклонение рака от иммунного надзора. Ключевые пути передачи сигнала предусматривают путь RTK/RAS, путь PI3K, путь Wnt, путь Мус и путь клеточного цикла (Francisco Sanchez-Vega et al., Cell, 2018, 173(2):321-337.e10). Белки семейства RAS (KRAS, HRAS и NRAS и их соответствующие мутантные формы) являются небольшими ГТФазами, которые существуют в клетках либо в ГТФ-связанном (неактивном), либо в ГДФ-связанном (активном) состояниях (Siqi Li et al., Nat. Rev. Cancer, 2018, 18(12):767-777). Активность белков RAS модулируется белками, известными как белки, активирующие ГТФазы (GAP), или факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Белки GAP, принадлежащие к семейству RAS, предусматривают таких представителей, как NF1, TSC2, IQGAP1 и т.п., которые активируют ГТФазную функцию белков RAS и таким образом прерывают передачу сигнала посредством катализа гидролиза ГТФ до ГДФ. Напротив, GEF семейства RAS предусматривают такие белки, как SOS1, SOS2, RASGRP, RASGRF2 и т.п., которые активируют белки RAS посредством замены ГТФ на ГДФ (Johannes L. Bos et al., Cell, 2007, 129(5): 865-77).

Ras-ГТФ связывается с эффекторными белками, такими как Raf и PI3K, что в свою очередь приводит к активации путей передачи сигнала RAF-MEK-ERK (MARK) и PI3K-mTOR-AKT (PI3K) (Suzanne Schubbert et al., Nat. Rev. Cancer, 2007, 7(4):295-308). Запуск одного или более из таких клеточных путей передачи сигнала приводит к инициации и поддержанию онкогенного фенотипа, который предусматривает усиленную пролиферацию клеток, повышенную выживаемость клеток, измененный метаболизм, ангиогенез, потенциал к миграции и уклонение от иммунного надзора, что в конечном итоге приводит к установлению и метастазированию видов рака (Yousef Ahmed Fouad et al., Am. J. Cancer Res., 2017, 1;7(5):1016-1036; Douglas Hanahan et al., Cell, 2011, 4;144(5):646-74). Белки RAS подвергаются точечным мутациям при нескольких аминокислотных остатках - ключевых горячих точках, которые представляют собой положения G12, G13 и Q61. Такие мутации приводят к тому, что белки RAS становятся конститутивно активными, поскольку белки преимущественно находятся в активной ГТФ-связанной форме (Ian A. Prior et al., Cancer Res. 2012, 15; 72(10): 2457-2467; Adrienne D. Cox, et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11):828-51). Взаимодействие белков RAS с GEF, таким как Son of Sevenless 1 (SOS1), играет важнейшую роль в перенаправлении сигналов к нижележащим эффекторам. Белок SOS1 несет несколько доменов, таких как Dbl-гомологичный домен (DH), плекстрин-гомологичный домен (РН), RAS-обменный мотив (REM), CDC25-гомологичный домен и С-концевой домен, богатый пролином (РххР) (Pradeep Bandaru et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2019, 1;9(2). pii: a031534). Было показано, что SOS1 содержит каталитический сайт, а также аллостерический сайт. Каталитический сайт преимущественно связывается RAS-ГДФ, при этом RAS-ГТФ связывается с аллостерическим сайтом с большей аффинностью, чем RAS-ГДФ (S. Mariana Margarit et al., Cell, 2003, 7;112(5):685-95; Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012; 3:1168). Кроме того, связывание онкогенного KRAS с SOS1 способствует активации HRAS и NRAS дикого типа (Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012;3:1168). Каталитическая (обмен гуаниновых нуклеотидов) функция SOS1 является критически важной для онкогенной активности KRAS в раковых клетках (You X et al., Blood. 2018, 13;132(24):2575-2579; Erin Sheffels et al., Sci Signal. 2018, 4;11(546). pii: eaar8371). SOS1 играет ключевую роль в передаче сигнала после активации клетки с помощью рецепторных тирозинкиназ (RTK) (Frank McCormick et al., Nature, 1993, 6;363(6424):45-51; Stephane Pierre et al., Biochem Pharmacol. 2011, 1;82(9): 1049-56). Отметим также рецепторы на лимфоцитах (B-клеточный и Т-клеточный рецептор) (Mateusz Poltorak et al., Eur J Immunol. 2014, 44(5): 1535-40; Stephen R. Brooks et al., J Immunol. 2000, 15; 164(6):3123-31) и гемопоэтических клетках (Mario N. Lioubin et al., Mol Cell Biol, 1994, 14(9):5682-91).

Роль SOS1 в RAS-опосредованных путях передачи сигнала делает его перспективной мишенью для терапии рака. Было показано, что фармакологическое вмешательство с помощью ингибиторов SOS1 ослабляет или устраняет вызываемые последующие эффекторные события RAS-опосредованных путей (Roman С. Hillig et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019, 12; 116(7):2551-2560; Chris R. Evelyn et al., J Biol Chem, 2015, 15; 290(20): 12879-98).

В дополнение к раку наследственные мутации в SOS1 участвуют в патогенезе RAS-патий, таких как синдром Нунан (NS), кардио-фацио-кожный синдром (CFC) и наследственный фиброматоз десен 1 типа (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011,82(9): 1049-56).

Кроме того, при других заболеваниях, ассоциированных с экспрессией hSOS1, в значительной степени повышена экспрессия в клеточных экстрактах цельной крови пациентов детского возраста с острой внебольничной инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, и у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS)/острым повреждением легких (ALI) и сепсисом (F.C. Baltanás, et al. ВВА - Reviews on Cancer 1874 (2020) 188445).

Кроме того, есть несколько опубликованных заявок на патенты, относящихся к SOS1, которые являются следующими: WO2004003152, WO2014144148, WO2016077793, WO2018115380, WO2018172250, WO2019122129, WO2019201848, WO2020180768 и WO2020180770.

Вышеуказанное демонстрирует, что существует неудовлетворенная потребность в ингибирующих SOS1 соединениях для лечения заболеваний или нарушений, в которых участвует SOS1, в частности рака, который является зависимым от SOS1.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предусмотрены соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, его таутомерные формы, его стереоизомеры, его полиморфы, его сольваты, его комбинации с подходящим другим лекарственным препаратом или лекарственными препаратами, фармацевтические композиции на его основе и его применение в лечении различных заболеваний или нарушений, в том числе видов рака,

где кольцо А, кольцо В, R¹ - R⁴ и n являются такими, как описано в данном документе ниже. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами SOS1.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрены соединение, представленное общей формулой (I), его таутомерная форма, его стереоизомер, его полиморф, его сольват, его фармацевтически приемлемая соль, его комбинации с подходящим лекарственным препаратом и фармацевтические композиции на его основе.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), определенное в данном документе, его таутомерную форму и его стереоизомер, его полиморф, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с обычными фармацевтически используемыми носителями, разбавителями и т.п., применимая для лечения заболевания или нарушения, опосредованного SOS1.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), определенное в данном документе, его таутомерную форму, его стереоизомер, его полиморф, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с обычными фармацевтически используемыми носителями, разбавителями и т.п., применимая для лечения заболевания или нарушения, такого как рак, инфекционное заболевание или нарушение или заболевание или нарушение, представляющее собой RAS-патию.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения заболевания, характеризующегося избыточной или аномальной пролиферацией клеток, такого как рак.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения заболеваний, таких как рак поджелудочной железы, рак легкого, колоректальный рак, виды рака с мутантным BRAF класса 3, гематологический рак, холангиокарцинома, множественная миелома, меланома, рак матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, рак желудка, рак шейки матки, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, диффузная В-крупноклеточная лимфома, рак пищевода, хронический лимфоцитарный лейкоз, гепатоцеллюлярный рак, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, глиобластома, рак почки, синдром настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзный эпулис и саркомы.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения заболеваний, таких как нейрофиброматоз 1 типа (NF1), синдром Нунан с множественными лентиго (NSML), Нунан-подобный синдром/синдром многоочагового гигантоклеточного поражения, наследственный фиброматоз десен (HGF), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СМ-AVM), синдром Легиуса, острая инфекция, вызываемая Staphylococcus aureus (пациенты детского возраста), синдром настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзный эпулис, острый респираторный дистресс-синдром/острое повреждение легких и сепсис, синдром Костелло (CS) и кардио-фацио-кожный синдром (CFC-синдром).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для применения в терапевтических схемах в контексте вариантов терапии первой линии, второй линии или любых последующих линий.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для применения в предупреждении, кратковременном или длительном лечении вышеуказанных заболеваний необязательно в комбинации с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения разных видов рака, указанных выше, которые характеризуются гиперактивными или аберрантно активированными путями передачи сигнала, в которых участвуют белки RAS и/или SOS1.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение соединения формулы I, его таутомерной формы, его стереоизомера, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфа или его сольвата в комбинации с другими средствами, такими как средства лучевой терапии, химиотерапевтические средства и/или нацеливающиеся средства, при многих видах рака и их подтипах, указанных выше. Средства, которые можно использовать для комбинированной терапии, предусматривают нацеливающиеся средства, такие как ингибиторы RTK, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), ингибиторы Ser-Thr-киназ, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, ингибиторы эпигенетического механизма, такого как гистонметилтрансферазы (НМТ), ДНК-метилтрансферазы (DNMT), протеинаргининметилтрансферазы (PRMT), ингибиторы RAS, ингибиторы KRAS, ингибиторы MEK, ингибиторы ERK1/2, ингибиторы киназы фокальной адгезии (FAK), ингибиторы PI3K, ингибиторы AKT и ингибиторы mTOR.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его таутомерией форме, его стереоизомеру, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфу, его сольвату, его комбинации с подходящими одним или более другими лекарственными препаратами, фармацевтической композиции на его основе, способу получения соединения, его применению в качестве ингибитора SOS1 и его терапевтической применимости в лечении или снижении тяжести различных патологических состояний. Соединение формулы (I) является таким, как показано ниже:

где

кольцо А выбрано из арила, гетероарила и гетероциклила;

кольцо В выбрано из замещенного или незамещенного 5- или 6-членного карбоциклического кольца и замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранные из S, О и N;

если кольцо В представляет собой карбоциклическое кольцо, то оно замещено 1-8 заместителями, независимо выбранными из R^c и R^d;

если кольцо В представляет собой гетероциклическое кольцо, то оно замещено 1-7 заместителями; если оно замещено при атоме азота кольца, то оно замещено заместителями, выбранными из R^a и R^b; и если оно замещено при атоме углерода кольца, то оно замещено заместителями, выбранными из R^c и R^d;

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, -С(=O)R^g, -C(=O)NR^h(Rⁱ), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R^c и R^d независимо выбраны из водорода, галогена, оксо, -С(=O)R^g, -NR^h(Rⁱ), -C(=O)NR^h(Rⁱ), -OR^j, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила; необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо и замещенный или незамещенный гетероцикл;

R¹ выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R⁴ выбран из галогена, циано, -NR^eR^f, -OR^j, -С(=O)R^g, -C(=O)NR^h(Rⁱ), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, циклоалкила, замещенного замещенным или незамещенным алкилом, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного замещенным алкилом;

R^e и R^f независимо выбраны из водорода, -С(=O)R^g, -C(=O)NR^h(Rⁱ), замещенного или незамещенного алкила, алкила, замещенного замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R^g выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R^h и Rⁱ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно группы R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;

R^j выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, алкила, замещенного замещенным или незамещенным циклоалкилом, и замещенного или незамещенного циклоалкила;

«n» представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

если алкильная группа замещена, то она замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR⁵, -С(=O)ОН, -С(=O)O(алкил), -NR⁶R^6a, -NR⁶C(=O)R⁷ и -C(=O)NR⁶R^6a;

если циклоалкильная группа замещена, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, алкила, гидроксиалкила, циано, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR⁵, -C(=O)OH, -С(=O)O(алкил), -NR⁶R^6a, -NR⁶C(=O)R⁷ и -C(=O)NR⁶R^6a;

если арильная группа замещена, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, алкила, пергалогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила, -OR⁵, -NR⁶R^6a, -NR⁶C(=O)R⁷, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR⁶R^6a, -SO₂-алкила, -С(=O)ОН, -С(=O)O-алкила и галоген алкила;

если гетероарильная группа замещена, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁵, -NR⁶R^6a, -NR⁵C(=O)R⁷, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR⁶R^6a, -SO₂-алкила, -С(=O)ОН и -C(=O)O-алкила;

если гетероциклическая группа замещена, то она замещена либо при атоме углерода кольца, либо при гетероатоме кольца, при этом если она замещена при атоме углерода кольца, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, циклоалкила, пергалогеналкила, -OR⁵, C(=O)NR⁶R^6a, -С(=O)ОН, -С(-O)O-алкила, -N(Н)С(=O)(алкил), -N(H)R⁶ и -N(алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена при атоме азота кольца, то она замещена заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, -SO₂(алкил), -C(=O)R⁷ и -С(=O)O(алкил); если гетероциклическая группа замещена при атоме серы кольца, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);

R⁵ выбран из водорода, алкила, пергалогеналкила и циклоалкила;

каждый из R⁶ и R^6a независимо выбран из водорода, алкила и циклоалкила;

или R⁶ и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо; и

R⁷ выбран из алкила и циклоалкила.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой арил и гетероарил.

В определенных вариантах осуществления кольцо А представляет собой фенил и

В любом из приведенных выше вариантов осуществления кольцо В выбрано из

В определенных вариантах осуществления кольцо В выбрано из

В определенных вариантах осуществления кольцо В выбрано из

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R¹ выбран из замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R выбран из метила, этила, изопропила и циклопропила.

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного алкила.

В некоторых вариантах осуществления R² и R³ независимо выбраны из водорода, фтора и метила.

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R⁴ выбран из галогена, -NR^eR^f, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, замещенного замещенным или незамещенным алкилом, и замещенного или незамещенного гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбран из фтора, -NH₂, -СН₃, -CF₃,

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R^a и R^b независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила, этила, изопропила, .

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R^c и R^d независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, -C(=O)NR^h(Rⁱ), -OR^j и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил и замещенный или незамещенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления R^c и R^d независимо выбраны из водорода, метила, изопропила, этила, -CH²F, , -СН₂ОМе, -ОМе, -ОН, фтора, -ОСН₂СН₃, -CF₃ и -СН₂СН₂ОМе; необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо, циклопентильное кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо и N-метилоксазолидиноновое кольцо.

R^e и R^f выбраны из водорода.

В любом из приведенных выше вариантов осуществления необязательно группы R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления необязательно группы R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

В любом из приведенных выше вариантов осуществления R^j выбран из водорода и алкила.

В некоторых вариантах осуществления R^j выбран из водорода, метила и этила.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединение общей формулы (I), его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф или его сольват, где кольцо А выбрано из арила и гетероарила, кольцо В выбрано из

R¹ выбран из замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила; R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного алкила; R⁴ выбран из галогена, -NR^eR^f, замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, замещенного замещенным или незамещенным алкилом, и замещенного или незамещенного гетероциклила; R^a и R^b независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила; R^c и R^d независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, -C(=O)NR^h(Rⁱ), -OR^j и замещенного или незамещенного гетероциклила; необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо и замещенный или незамещенный гетероцикл; R^e и R^f представляют собой водород; необязательно группы R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; R^j выбран из водорода и алкила; и «n» представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединение общей формулы (I), его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф или его сольват, где кольцо А выбрано из фенила и ; где кольцо В выбрано из ,

и ; R¹ выбран из метила, этила, изопропила и циклопропила; R² и R³ независимо выбраны из водорода, фтора и метила; R⁴ выбран из фтора, -NH₂, -СН₃, -CF₃,

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, его полиморф или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления SOS1 у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), его таутомерией формы, его стереоизомера, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфа или его сольвата.

В еще одних аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), его таутомерией формы, его стереоизомера, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфа или его сольвата.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание, нарушение и/или состояние представляет собой рак.

В определенных вариантах осуществления способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния представляет рак, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, видов рака с мутантным BRAF класса 3, гематологического рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной B-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки, синдрома настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзного эпулиса и сарком.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание представляет собой острую инфекцию, вызываемую Staphylococcus aureus (пациенты детского возраста), острый респираторный дистресс-синдром/острое повреждение легких и сепсис.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание, нарушение и/или состояние представляет собой RAS-патию.

В определенных вариантах осуществления способ лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния представляет собой RAS-патию, где RAS-патия выбрана из группы, состоящей из нейрофиброматоза 1 типа (NF1), синдрома Нунан (NS), синдрома Нунан с множественными лентиго (NSML), синдрома капиллярной и артериовенозной мальформации (CM-AVM), синдрома Костелло (CS), кардио-фацио-кожного синдрома (CFC), синдрома Легиуса, Нунан-подобного синдрома/синдрома многоочагового гигантоклеточного поражения и наследственного фиброматоза десен (HGF).

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрен способ, где соединение общей формулы (I), его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, его полиморф или его сольват вводят перед введением, после введения или одновременно с введением по меньшей мере одного или более фармакологически активных веществ.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения общей формулы (I), его таутомерией формы, его стереоизомера, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфа или его сольвата для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления SOS1 у субъекта, включающее введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения общей формулы (I), его таутомерией формы, его стереоизомера, его фармацевтически приемлемой соли, его полиморфа или его сольвата для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS у субъекта, включающее введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание, нарушение и/или состояние представляет собой рак.

В некоторых вариантах осуществления применение соединения для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния представляет собой рак, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, видов рака с мутантным BRAF класса 3, гематологического рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной B-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки, синдрома настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзного эпулиса и сарком.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание представляет собой острую инфекцию, вызываемую Staphylococcus aureus (пациенты детского возраста), острый респираторный дистресс-синдром/острое повреждение легких и сепсис.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, где указанное заболевание представляет собой RAS-патию.

В некоторых вариантах осуществления предусмотрено применение соединения для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния, представляющего собой RAS-патию, где RAS-патия выбрана из группы, состоящей из нейрофиброматоза 1 типа (NF1), синдрома Нунан (NS), синдрома Нунан с множественными лентиго (NSML), синдрома капиллярной и артериовенозной мальформации (CM-AVM), синдрома Костелло (CS), кардио-фацио-кожного синдрома (CFC), синдрома Легиуса, Нунан-подобного синдрома/синдрома многоочагового гигантоклеточного поражения и наследственного фиброматоза десен (HGF).

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединение общей формулы (I), его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф или его сольват для лечения и/или предупреждения рака, где указанное соединение вводится в комбинации с по меньшей мере еще одним фармакологически активным веществом.

В других аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединение общей формулы (I), его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф или его сольват для лечения и/или предупреждения рака, где соединение вводится перед введением, после введения или одновременно с введением по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества.

Каждый раз, когда указан диапазон количества атомов в структуре (например, C₁-С₂₀алкил и т.д.), конкретно предусмотрено, что также можно использовать любой поддиапазон или отдельное количество атомов углерода, попадающие в указанный диапазон. Таким образом, например, указание диапазона из 1-6 атомов углерода (например, C₁-C₆), 2-6 атомов углерода (например, C₂-C₆), 3-6 атомов углерода (например, С₃-С₆), используемое в отношении любой упомянутой в данном документе химической группы (например, алкила и т.д.), охватывает и конкретно описывает 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6 атомов углерода соответственно, а также любой его поддиапазон (например, 1-2 атома углерода, 1-3 атома углерода, 1-4 атома углерода, 1-5 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 2-3 атома углерода, 2-4 атома углерода, 2-5 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 3-4 атома углерода, 3-5 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 4-5 атомов углерода, 4-6 атомов углерода соответственно).

Общие термины, используемые в формуле, можно определить, как указано ниже; однако указанное значение не следует интерпретировать как ограничивающее объем термина per se.

Термин «алкил», используемый в данном документе, означает углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно алкильная цепь может содержать от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильная цепь может содержать до 6 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.

Термин «галогеналкил», используемый в данном документе, означает алкильную группу, определенную в данном документе выше, где по меньшей мере один из атомов водорода указанной алкильной группы замещен галогеном. Примерами галогеналкильной группы являются хлорметил, 1-хлорэтил и т.п.

Термин «пергалогеналкил», используемый в данном документе, означает алкильную группу, определенную в данном документе выше, где все атомы водорода указанной алкильной группы замещены галогеном. Примерами пергалогеналкильной группы являются трифторметил, пентафторэтил и т.п.

Термин «карбоцикл» или «карбоциклическое кольцо», используемый в данном документе, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно моноциклическое циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклических кольцевых систем предусматривают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклические кольцевые системы предусматривают моноциклическую кольцевую систему, конденсированную посредством связи с другой циклической системой, которая может представлять собой алициклическое кольцо или ароматическое кольцо. Бициклические кольца также предусматривают спироциклические системы, где второе кольцо аннелировано при одном атоме углерода. Также примером бициклических кольцевых систем является мостиковая моноциклическая кольцевая система, в которой два несмежных атома углерода моноциклического кольца соединены посредством алкиленового мостика. Иллюстративные примеры бициклических кольцевых систем включают без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[3.1.0]гексан, бицикло[4.1.0]гептан, бицикло[3.2.0]гептаны, октагидро-1H-инден, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан, спиро[бицикло[4.1.0]гептан-2,1'-циклопентан], гексагидро-2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-пентален]. Трициклические кольцевые системы представляют собой системы, где бициклические системы, описанные выше, дополнительно аннелированы с третьим кольцом, которое может представлять собой алициклическое кольцо или ароматическое кольцо. Также примером трициклических кольцевых систем является бициклическая кольцевая система, в которой два несмежных атома углерода бициклического кольца соединены посредством связи или алкиленового мостика. Иллюстративные примеры трициклических кольцевых систем включают без ограничения трицикло[3.3.1.0^3.7]нонан и трицикло [3.3.1.1^3.7]декан (адамантан).

Термин «циклоалкил», используемый в данном документе, означает одновалентное карбоциклическое кольцо.

Термин «арил», используемый в данном документе, относится к моновалентной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической углеводородной кольцевой системе. Примеры арильных групп предусматривают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п. Арильная группа также предусматривает частично насыщенные бициклические и Трициклические углеводородные кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, например тетрагидронафталин. Арильная группа также предусматривает бициклические системы, такие как 2,3-дигидроинден-5-ил и 2,3-дигидро- 1-инденон-5-ил.

Термин «гетероарил», используемый в данном документе, относится к 5-14-членной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатома кольца, выбранные из О, N или S, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода (с соответствующими атомами водорода, если не указано иное), где по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим. Термин «гетероарил», используемый в данном документе, также предусматривает частично насыщенную бициклическую и трициклическую ароматическую кольцевую систему, например, 2,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2,3-дигидро-1-изобензофуранон-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил и 2,3-дигидро-1-изоиндолинон-5-ил. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте осуществления 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, пиридил, 1-оксопиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, бензоксазолил, бензофуранил, индолизинил, имидазопиридил, имидазолил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил и бензо(b)тиенил, 2,3-тиадиазолил, 1Н-пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазолил, пирроло[3,4-d]-1,2,3-триазолил, циклопентатриазолил, 3Н-пирроло[3,4-с] изоксазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2,3-дигидро-1-изобензофуранон-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил, 2,3-дигидро-1H-индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил, 2,3-дигидро-1-изоиндолинон-5-ил, бензо[1,3]диоксол-4-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензотиен-4-ил, 2-оксоиндолин-5-или т.п.

Термин «гетероцикл», или «гетероциклическое кольцо», или «гетероциклил», используемый в данном документе, означает «карбоцикл», или «карбоциклическое кольцо», или «циклоалкильную» группу, где один или более атомов углерода заменены гетероатомам и/группами, выбранными из N, S, SO₂ и О. Гетероцикл может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту посредством любого атома углерода или любого атома азота, содержащихся в гетероцикле. Иллюстративные примеры моноциклического гетероцикла включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (сульфон тиоморфолина), тиопиранил и тритианил. Иллюстративные примеры бициклического гетероцикла включают без ограничения 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Термин «гетероцикл» также предусматривает мостиковые и спирогетероциклические системы, такие как азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[3.3.1]нонан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил, 5-азаспиро[2.5]октан-5-ил, 4-азаспиро[2.4]гептан-4-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксетан-3-ил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ол-2-ил, морфолин-3-он-4-ил, 1-метилпиридин-2-(1Н)-он-5-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, пиридин-2(1Н)-он-5-ил, пиридин-2-(1Н)-он-4-ил и т.п.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «оксо» означает двухвалентный кислород (=О), присоединенный к исходной группе. Например, оксо, присоединенный к углероду, образует карбонил, оксо, замещенный по циклогексану, образует циклогексанон и т.п.

Термин «аннелированный» означает, что рассматриваемая кольцевая система аннелирована с другим кольцом либо по атому углерода циклической системы, либо посредством связи циклической системы, как в случае конденсированных или спирокольцевых систем.

Термин «мостиковый» означает, что рассматриваемая кольцевая система содержит алкиленовый мостик, содержащий 1-4 метиленовых звена, соединяющих два несмежных атома кольца.

Соединение, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом, фармацевтическая композиция на его основе, описанные в данном документе выше, где соединение общей формулы (I) выбрано из группы, состоящей из

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 1);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 2);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 3);

4-((1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 4);

4-((1-(3-амино-5-(дифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 5);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 6);

2,6-диметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 7);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 8);

4-((1-(3,3-Дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 9);

(R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединения 10);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 11);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-(циклопропилметил)-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 12);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 13);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 14);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 15);

(R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 16);

(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин- 1-ил)метанона (соединения 17);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 18);

2,6,8,8-тетраметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 19);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 20);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 21);

4-((1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 22);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она(соединения 23);

(R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединения 24);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединения 25);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,8,8-триметил-7-морфолино-8Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 26);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединения 27);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8,9-пентаметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединения 28);

(R)-9-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,7-триметилпиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (соединения 29);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 30);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 31);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 32);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 33);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 34);

(R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединения 35);

2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-((1R)-1-((2,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединения 36);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,7,7-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 37);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединения 38);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединения 39);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7,8-диона (соединения 40);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 41);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединения 42);

N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((R/S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединения 43);

N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединения 44);

(R)-1-(3-(1-((2,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединения 45);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 46);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-10-фтор-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 47);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 48);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 49);

(R)-1-(3-(1-((6-этил-2,8,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединения 50);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 51);

(R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединения 52);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 53);

4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(1,1,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 54);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 55);

(R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединения 56);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 57);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'Н)-она (соединения 58);

4'-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'Н)-она (соединения 59);

2',8'-диметил-4'-((1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)спиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединения 60);

4'-((1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'Н)-она (соединения 61);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединения 62);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 63);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 64);

(R)-6-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 65);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединения 66);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'Н)-она (соединения 67);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 68);

4-((1-(3-амино-5-(дифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 69);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 70);

(S)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 71);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[23-g]хиназолин-7-она (соединения 72);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 73);

4-((1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 74);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 75);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 76);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 77);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-изопропил-2,8,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 78);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-она (соединения 79);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 80);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 81);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 82);

2,6,6,8-тетраметил-4-((1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 83);

4-((1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 84);

4-((1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 85);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 86);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-изопропил-6,6,8-триметил-6H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединения 87);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 88);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединения 89);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 90);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 91);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 92);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 93);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 94);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 95);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 96);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 97);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 98);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло [2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 99);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 100);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 101);

(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 102);

(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 103);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-этил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединения 104);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-изопропил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединения 105);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3Н)-она (соединения 106);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,2,3,6-тетраметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 107);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((1,2,2,3,6-пентаметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединения 108);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,6-триметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединения 109);

(R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 110);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,6-диметилоксазоло[4,5-g]хиназолин-2(1H)-она (соединения 111);

(R)-4-((I-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7,8-диона (соединения 112);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 113);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-8H-пирроло[3,4-g]хиназолин-8-она (соединения 114);

4-((1-(2-фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 115);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 116);

(R)-4-((I-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 117);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-6-она (соединения 118);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединения 119);

(S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 120);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 121);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-она (соединения 122);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 123);

4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2'3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-диона (соединения 124);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 125);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 126);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 127);

4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-она (соединения 128);

4-(((1R)-1-(3-(3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 129);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 130);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 131);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 132);

4-(((R)-1-(2-фтор-3-(пиперидин-3-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 133);

(R)-4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 134);

4-(((1R)-1-(3-(3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 135);

2,6,8,8-тетраметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 136);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединения 137);

(R)-4'-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-она (соединения 138) и

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединения 139).

Согласно одному признаку настоящего изобретения соединения общей формулы (I), где все символы определены ранее, можно получать посредством способов, проиллюстрированных на схемах и в примерах, представленных в данном документе ниже. Однако не следует рассматривать данное раскрытие как ограничивающее объем настоящего изобретения при получении соединения формулы (I), раскрытого в данном документе выше. Кроме того, следует понимать, что на следующих схемах, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., также можно применять другие основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., известные в данной области техники, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения также входят вариации в условиях реакции, например температуры и/или длительности реакции, которые можно применять, как известно в данной области техники. Объемом настоящего изобретения, если не определено иное, также охватываются все изомеры соединения формулы, описанной на этих схемах.

Соответствующие α-метиламиновые производные, представленные как формула (А5), можно получать посредством следующих последовательных преобразований, как изображено на схеме А в данном документе ниже.

Соединение формулы (А1) подвергается катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с алкоксивинилстаннаном, например трибутил(1-этоксивинил) оловом, в присутствии палладиевых катализаторов, таких как Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ и т.п., необязательно с применением оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п., в углеводородных растворителях, таких как толуол, или эфирных растворителях, таких как 1,4-ди океан, с получением алкоксивинилового промежуточного соединения, которое, в свою очередь, обеспечивает получение соединения формулы (А2) в кислотных условиях путем применения водных минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, в эфирном растворителе, таком как THF, 1,4-диокеан и т.п. Подобное преобразование можно проводить путем осуществления реакции соединения формулы (А1) с н-алкилвиниловым эфиром с применением катализаторов, таких как ацетат палладия(II) и т.п., лигандов, таких как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан и т.п., в присутствии органических оснований, таких как DIPEA, TEA и т.п., в спиртовых растворителях, таких как этиленгликоль, и при повышенных температурах, в растворителях, таких как 1,4-диоксан, THF и их смеси, с получением алкоксивинилового промежуточного соединения, которое, в свою очередь, обеспечивает получение соединения формулы (А2) в кислотных условиях путем применения водных минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, в эфирном растворителе, таком как THF, 1,4-диоксан и т.п.

Затем соединение формулы (А2) вводили в реакцию с соответствующим хирально чистым трет-бутансульфинамидом в присутствии кислоты Льюиса, такой как алкоксиды титана, например, тетраэтоксид титана, изопропоксид титана и т.п., в эфирных растворителях, таких как 1,4-диоксан, THF и т.п., с получением соединения формулы (A3).

Соединение формулы (A3) вводили в реакцию с восстановителем, таким как гидриды металлов, например, боргидрид натрия, L-селектрид и т.п., в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, метанол и т.п., необязательно в присутствии воды с получением сульфинамида формулы (А4). Основной диастереоизомер соединения формулы (А4) после восстановления отделяли или использовали далее в том виде, как его получили.

Соединение формулы (А4) в кислотных условиях подвергается отщеплению восстановленного кетиминового производного с образованием амина формулы (А5) в виде свободного основания или соли. Кислоты, используемые для преобразования, могут предусматривать минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, органические кислоты, такие как три фтору ксусная кислота и пр.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме В в данном документе ниже.

Соединение формулы (В2) можно синтезировать из соединения формулы (В1) согласно следующему протоколу реакций, указанному в ЕР 2243779 (R^a = R^b = СН₃) и WO 2015164480 (R^a и R^b вместе образуют кольцо). Соединение формулы (B2) подвергали превращению в соответствующий циклический амид формулы (В3) посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (В2) можно проводить в одном или более растворителях, например, простых эфир ах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси. Нитрование соединения формулы (В3) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(1У), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п. или их смесь(смеси), обеспечивает получение соединения формулы (В4). Соединение формулы (В4) может быть дополнительно алкилировано путем применения соответствующего алкилгалогенида в присутствии оснований, таких как Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 60°С, что приводит к получению соединения формулы (В5). Альтернативный путь синтеза для получения соединения формулы (В5) представляет собой преобразование промежуточного соединения формулы (В4) посредством реакции Мицунобу с соответствующим спиртом и с применением разных реагентов, таких как без ограничения DEAD, DIAD и т.д. Такие реакции можно проводить в апротонных растворителях, таких как, например, простые эфиры, например, THF, диоксан и т.п.; углеводороды, например, толуол или его смеси, при температуре 25°С - 90°С. Соединение формулы (В5) подвергали превращению в соответствующее анилиновое производное, представляющее собой соединение формулы (В6), посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (В5) можно проводить в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси. Соединение формулы (В6) подвергается обработке соответствующими алкилнитрилами с применением кислот, таких как без ограничения метансульфоновая кислота, HCl и т.д., при 25°С - 120°С с получением соединения формулы (В7), которое может быть дополнительно введено в реакцию сочетания с разными хиральными бензиламиновыми производными (А5) с применением разных реагентов для реакции сочетания, таких как без ограничения ВОР, РуВор и т.д., и органических оснований, таких как DBU, DIPEA и т.д., в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, DMSO и т.д., при 0°С - 120°С с получением соединения формулы (I).

В качестве альтернативы соединение формулы (I) можно получить из соединения формулы (В7) путем обеспечения реакции с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (В8).

Соединение формулы (В8) подвергается реакции нуклеофильного замещения с разными хиральными бензиламинами (А5), что приводит к получению конечного соединения формулы (I) с применением органических основных реагентов, таких как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., необязательно в неразбавленном виде или в полярных апротонных растворителях, таких как диоксан, THF и т.д., при 0°С - 130°С.Карбонильная функциональная группа в соединении формулы (I) при дополнительном восстановлении с применением разных восстановителей, таких как без ограничения боран-DMS, боран-THF, UAIH4, в полярных апротонных растворителях, таких как THF, диоксан и т.д., при температуре 70-90°С приводит к получению конечного соединения формулы (I).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (I) с фторирующим реагентом, таким как DAST, сульфуран Мартина, в растворителях, таких как DCM, хлороформ, THF, простой эфир, 1,4-диоксан, с получением соединения формулы (В9).

Соединение формулы (В9) подвергается реакции эпоксидирования с получением соединения формулы (В10). Данная реакция проводится посредством пер оксид а водорода в присутствии кислотной среды с применением органических кислот, таких как муравьиная кислота и т.п.

Соединение формулы (В 10) при раскрытии эпоксида с помощью нуклеофильного реагента обеспечивает получение соединения формулы (I). Такие преобразования можно проводить путем осуществления реакции эпоксидного соединения с разнообразными нуклеофильными реагентами, такими как алкоксиды натрия, первичные или вторичные амины, в спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., и при комнатной температуре или повышенной температуре.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме С в данном документе ниже.

Соединение формулы (С2) получают согласно процедуре, указанной в Chemistry - A European Journal, 2015, vol. 21, # 4, p.1482 - 1487. Соединение формулы (С2) подвергается превращению в соответствующее сложноэфирное 4-оксохроменкарбоксильное производное, представляющее собой соединение формулы (С3), с применением соответствующего сложного альфа-дикетоэфира и основных реагентов, таких как без ограничения NaOMe, NaOEt, K^tOBu и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA и т.д., при 0°С 75°С. Галогенирование соединения формулы (С3) с применением N-галогенсукцинамидного реагента, такого как без ограничения NBS, NIS и NCS, обеспечивает получение соответствующего дигалогенового соединения формулы (С4) посредством, например, бензилового галогенирования в апротонных галогенированных растворителях, таких как CCl₄, DCM и т.д., при 0°С - 80°С. Альдегидное производное, представляющее собой соединение формулы (С5), может быть синтезировано путем окисления соединения формулы (С4). Соединение формулы (С5) подвергается кислотному гидролизу, что приводит к получению соединения формулы (С6), которое может быть дополнительно функционализировано до соответствующего амида, представляющего собой соединение формулы (С7), с применением реагента для реакции сочетания, такого как без ограничения РуВор, в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре, находящейся в диапазоне от 0°С до 30°С, в течение приблизительно 1-16 ч. Соединение формулы (С8) может быть обеспечено путем окисления соединения формулы (С7) с помощью подходящего окисляющего реагента, такого как без ограничения сульфаминовая кислота и хлорит натрия. Соединение формулы (С8) при конденсировании с соответствующим амидином путем реакции сочетания обеспечивает получение хиназолиноенонового производного, представляющего собой соединение формулы (С9). Восстановление енонового соединения формулы (С9) с применением реагентов, таких как без ограничения H₂-Pd/C, приводит к получению соответствующего соединения формулы (С10). Соединение формулы (С10) может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (С11) посредством галогенирования с применением реагентов, таких как оксигалогенид фосфора, тионилхлорид и т.п., в апротонных растворителях, таких как хлорбензол, толуол и их смеси. Соединение формулы (С11) подвергается реакции сочетания с разными хиральными бензил аминами (А 5), что приводит к получению конечного соединения формулы (1). Данную реакцию можно проводить с помощью органического основания, такого как DIPEA, TEA, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п., необязательно в неразбавленном виде или в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр., при температуре, находящейся в диапазоне от 20°С до 130°С.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме D в данном документе ниже.

Соединение формулы (D1) подвергается превращению в соответствующее ацетильное производное, представляющее собой соединение формулы (D2), посредством реакции N-ацилирования с применением ацетилхлорида и с применением органических основных реагентов, таких как без ограничения пиридин, DIPEA, TEA и т.д., в галогенированных растворителях, таких как без ограничения хлороформ, дихлорметан и подобные их смеси. Нитрование соединения формулы (D2) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п.или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (D3).

Удаление защитной группы с ацетила соединения формулы (D3) с применением неорганических оснований, таких как Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных протонных растворителях, таких как метанол, этанол и т.д., при подходящей температуре, обеспечивало получение соединения формулы (D4).

Соединение формулы (D4) может быть дополнительно алкилировано путем применения алкилгалогенидов и оснований, таких как NaH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как THF, DMF и DMSO и т.д., при температуре 20°С - 60°С, что приводит к получению соединения формулы (D5).

Соединение формулы (D5) может быть подвержено превращению в соответствующее анилиновое производное, соединение формулы (D6), посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п.Такое восстановление соединения формулы (D6) можно проводить в одном или более растворителях, таких как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (D6) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (D7).

Соединение формулы (D7) вводили в реакцию с POCl₃ или POBr₃ необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (D8).

Соединение формулы (D8) вводили в реакцию с соединением формулы (А5) в присутствии DIPEA, TEA, DBU или т.п. или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; необязательно в неразбавленном виде или в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр., при температуре, находящейся в диапазоне от 20°С до 130°С, с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Е в данном документе ниже.

Соединение формулы (E1) можно синтезировать согласно протоколу реакций, описанному в WO 200879759. Соединение формулы (Е2) можно синтезировать путем осуществления подходящей реакции замещения галогена ароматического соединения соответствующим алкиламином с применением подходящих оснований, таких как TEA, NaH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как THF, DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 120°С.

Соединение формулы (Е2) может быть подвержено превращению в соответствующий циклический амид формулы (Е3) посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (Е2) можно проводить в одном или более растворителях, спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси. Соединение формулы (Е3) может быть дополнительно алкилировано путем применения оснований, таких как NaH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как THF, DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 60°С, что приводит к получению соединения формулы (Е4). Соединение формулы (Е5) может быть синтезировано путем гидролиза сложного эфира, представляющего собой соединение формулы (Е4), с применением оснований, таких как NaOH, LiOH, KOH и т.д. Соединение формулы (Е5) при реакции сочетания с разными амидинами, такими как ацетамидин, формамидин и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 80°С - 100°С приводит к получению соединения формулы (Е6). Соединение формулы (Е6) может быть подвержено превращению в соответствующее соединение формулы (Е7) путем осуществления галогенирования с применением реагентов, таких как POCl₃, POBr₃, SOCl₂ и т.д.

Соединение формулы (Е7) подвергается реакции нуклеофильного замещения с разными хиральными бензиламинами (А5), что приводит к получению соединения формулы (I), с применением апротонных растворителей, таких как диоксан, THF и т.п., при температуре 0°С - 130°С и с применением оснований, таких как без ограничения DIPEA, TEA и пр.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме F в данном документе ниже.

Соединение формулы (F2) можно синтезировать согласно следующему протоколу реакций, указанному в ЕР 2243779 (R^c = R^d = СН₃) и WO 2015164480 (R^c и R^d вместе образуют кольцо). Соединение формулы (F2) подвергали превращению в соответствующий циклический амид формулы (F3) посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (F2) можно проводить в одном или более растворителях, таких как метанол, этанол и т.п., в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси. Нитрование соединения формулы (F3) проводят с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п. или их смесь (смеси), с получением соединения формулы (F4).

Соединение формулы (F4) можно обрабатывать с помощью SOCl₂, POCl₃, POBr₃ и пр. с применением DMF с получением промежуточного соединения (реакция галогенирования промежуточного соединения), которое подвергается реакции нуклеофильного замещения с подходящими аминами, что приводит к получению соединения формулы (F5), с применением органических основных реагентов, таких как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан, THF и т.д., при подходящей температуре.

Соединение формулы (F5) может быть подвержено превращению в соответствующее анилиновое производное, соединение формулы (F6), посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (F5) можно проводить в одном или более растворителях, таких как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси. Соединение формулы (F6) подвергается обработке соответствующими нитрильными растворителями, такими как без ограничения ацетонитрил, с применением кислот, таких как без ограничения метансульфоновая кислота, HCl и т.д., при 25°С 120°С с получением соединения формулы (F7), которое может быть преобразовано в промежуточное соединение (F8) посредством, например, введения трифлата или галогенирования и т.д. в отношении соответствующего соединения формулы (F7). Соединение формулы (F8) подвергается реакции нуклеофильного замещения с разными хиральными бензиламинами (А5) с применением апротонных растворителей, таких как диоксан, THF и т.д., при температуре 0°С - 130°С и с основаниями, такими как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., что приводит к получению конечного соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме G в данном документе ниже.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (G1) с соответствующим карбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия (II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п., в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BIN АР или т.п., с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, три фосфат калия и пр., в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (G2).

Циклизация соединения формулы (G2) обеспечивает получение соединения формулы (G3) в присутствии подходящего основания, предпочтительно неорганических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов, например, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaO^tBu, фосфат калия или их смесь. Такие реакции можно проводить в растворителях, таких как, например, простые эфиры, такие как THF, диоксан и т.п.; углеводороды, например толуол; амиды, такие как DMF, DMA или их смеси.

Нитрование соединения формулы (G3) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, три фторуксусный ангидрид и т.п. или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (G4).

Алкилирование соединения формулы (G4) обеспечивает получение соединения формулы (G5). Данное превращение проводили в присутствии гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия и т.п.; или оснований, таких как карбонат калия и т.п.; и алкилирующих реагентов, алкилгалогенидов, например, метилиодида и т.п.; в присутствии растворителей, таких как THF, DMF или их смесь(смеси).

Соединение формулы (G6) получали из соединения формулы (G5) путем применения процедур восстановления с помощью металлов с использованием железа, олова или хлорида олова или т.п.в растворителях, выбранных из THF, 1,4-диоксана, метанола, этанола или т.п., или их смесей, в кислотных условиях с применением хлорида аммония, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты или т.п., или их смеси(смесей). Данное преобразование также можно проводить путем осуществления каталитической гидрогенизации с применением Pd/C и пр. в растворителях, этилацетате, метаноле или их смеси(смесях).

Соединение формулы (G6) вводили в реакцию с алкилнитрилами в присутствии реагента, такого как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (G7).

Соединение формулы (G7) вводили в реакцию с POCl₃ или POBr₃ необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (G8).

Соединение формулы (G8) вводили в реакцию с соединением формулы (А5) в присутствии триэтиламин а, N,N-этилдиизопропиламина, пиридина, DBU или т.п. в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, толуол, DCM, DMSO или их смесь (смеси), с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Н в данном документе ниже.

Соединение формулы (H1) можно синтезировать согласно протоколу реакций, указанному в (WO 243823). Соединение формулы (Н2) можно синтезировать из соединения формулы (H1) путем применения окисляющего средства, такого как MnO₂, H₂O₂, AgNO₃, DDQ.

Соединение формулы (Н2) подвергается реакции алкилирования с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и пр.; при температуре 20°С - 60°С с получением соединения формулы (Н3).

Альтернативный путь синтеза соединения формулы (Н3) представляет собой преобразование промежуточного соединения формулы (Н2) посредством реакции Мицунобу с соответствующим спиртом и с применением разных реагентов, таких как без ограничения DEAD, DIAD и т.д. Такие реакции можно проводить в апротонных растворителях, таких как, например, простые эфиры, такие как THF, диоксан и т.п.; углеводороды, например, толуол или его смеси, при температуре 25°С - 90°С.

Соединение формулы (Н4) можно синтезировать путем гидролиза сложного эфира формулы (Н3) с применением оснований, таких как NaOH, LiOH, KOH и т.п.; в полярных протонных растворителях, таких как метанол, этанол и т.п.

Соединение формулы (Н4) при введении в реакцию с ацетамидином, формамидином и т.п. в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и пр., при температуре, представляющей собой повышенные температуры, обеспечивало получение соединения формулы (Н5).

Соединение формулы (Н7) вводили в реакцию с POCl₃ или POBr₃ необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (Н6).

Соединение формулы (Н6) вводили в реакцию с соединением формулы (А5) в присутствии триэтиламина, N,N-этилдиизопропиламина, пиридина, DBU или т.п. в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, толуол, DCM, DMSO или их смесь (смеси), с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме I в данном документе ниже.

Соединение формулы (I2) получали путем обработки соединения формулы (I1) окисляющим средством, перманганатом калия, дихроматом калия, дихроматом натрия, в присутствии кислот, таких как серная кислота, уксусная кислота и т.п., в смеси трет-бутанола и воды 1:1 в качестве растворителя.

Соединение формулы (I2) подвергали реакции эстерификалии в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и пр., в присутствии хлорирующих средств, таких как тионилхлорид, оксалилхлорид и пр., или в присутствии кислотных реагентов, таких как серная и метансульфоновая кислота, с получением соединения формулы (I3).

Соединение формулы (I3) подвергали реакции сочетания с образованием связи C-N, например реакции Бухвальда, с 1-метилмочевин ой с получением соединения формулы (I4). Данная реакция может быть опосредована подходящим катализатором, таким как, например, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂dba₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ или их смеси, подходящим лигандов, таким как Xantphos, BFNAP, Ru-Phos, XPhos или их смеси; в присутствии подходящего основания, предпочтительно неорганических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов, например, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaO^tBu, фосфат калия или их смесь. Такие реакции можно проводить в растворителях, таких как, например, простые эфиры, такие как THF, диоксан и т.п.; углеводороды, например толуол; амиды, такие как DMF, DMA или их смеси.

Нитрование соединения формулы (I4) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п. или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (I5).

Соединение формулы (I5) подвергали алкилированию с получением соединения формулы (I6). Данное превращение проводили в присутствии гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия и т.п.; или оснований, таких как карбонат калия и т.п.; и алкилирующих реагентов, алкилгалогенидов, например, метилиодида и т.п.; в присутствии растворителей, таких как THF, DMF или их смесь(смеси).

Соединение формулы (I7) получали из соединения формулы (I6) путем применения процедур восстановления с помощью металлов с использованием железа, олова или хлорида олова или т.п. в растворителях, выбранных из THF, 1,4-диоксана, метанола, этанола или т.п., или их смесей, в кислотных условиях с применением хлорида аммония, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты или т.п., или их смеси (смесей). Данное преобразование также можно проводить путем осуществления каталитической гидрогенизации с применением Pd/C и пр. в растворителях, этилацетате, метаноле или их смеси(смесях).

Соединение формулы (I7) вводили в реакцию с ацетонитрилом в присутствии реагента, такого как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (I8).

Соединение формулы (I8) вводили в реакцию с POCl₃ или POBr₃ необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (I9).

Соединение формулы (I9) вводили в реакцию с соединением формулы (А5) в присутствии триэтиламин а, N,N-этилдиизопропиламина, пиридина, DBU или т.п.в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, толуол, DCM, DMSO или их смесь (смеси), с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме J в данном документе ниже.

Соединение формулы (J2) можно синтезировать из соединения формулы (J1) согласно следующему протоколу реакций, указанному в ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 9, #8, p.827 - 831 (R^b = R^c = CH₃). После термической циклизации при повышенной (повышенных) температуре(температурах) соединение формулы (J2) можно подвергать замыканию кольца с получением соединения формулы (J3). Такую реакцию можно проводить путем применения кислот Льюиса, таких как без ограничения AlCl₃, BF₃ и т.д., либо в неразбавленном виде, либо с применением растворителей, таких как DCM, DCE, хлорбензол, толуол, ксилол и т.д. и т.п., или их смесь(смеси). Нитрование соединения формулы (J3) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п., или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (J4). Соединение формулы (J4) может быть дополнительно алкилировано путем применения оснований, таких NaH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как THF, DMF, DMSO и т.д., при подходящей температуре, что приводит к получению соединения формулы (J5). Соединение формулы (J5) подвергали превращению в соответствующее анилиновое производное, представляющее собой соединение формулы (J6), посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление можно проводить в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси. Соединение формулы (J6) подвергается обработке соответствующими алкилнитрилами с применением кислот, таких как без ограничения метансульфоновая кислота, HCl и т.д., при подходящей температуре с получением соединения формулы (J7). Галогенирование соединения формулы (J7) обеспечивает получение соединения формулы (J8). Такую реакцию можно проводить путем применения неразбавленных галогенирующих реагентов, таких как без ограничения POCl₃, POBr₃, SOC1₂ и т.п., при подходящей температуре.

Данную реакцию также можно проводить путем применения комбинации галогенирующих реагентов и органических оснований, таких как POCl₃, POBr₃, SOCl₂ и т.п.; а также органических оснований, таких как DIPEA, TEA, N,N-диметиланилин и т.п., с применением растворителей, таких как DCE, DCM, хлорбензол, толуол и т.п.или их смесь(смеси), при подходящей температуре. Соединение формулы (I) можно получать путем применения нуклеофильного замещения бензил аминов (А5) соединениями формулы (J8). Такую реакцию можно проводить при подходящей температуре в присутствии оснований, таких как DIPEA, TEA и т.п., в растворителях, таких как THF, 1,4-диокеан, DCE, ACN, DMSO ит. д. и т.п., или их смесь(смеси).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме К в данном документе ниже.

Соединение формулы (K1) подвергали реакции эстерификации в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и пр., в присутствии хлорирующих средств, таких как тионилхлорид, оксалилхлорид и пр., или в присутствии кислотных реагентов, таких как серная и метансульфоновая кислота, с получением соединения формулы (K2).

Соединение формулы (K3) можно синтезировать путем осуществления подходящего замещения галогена ароматического соединения соответствующим алкиламином в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и пр.

Соединение формулы (K3) вводили в реакцию с оксалилхлоридом в присутствии оснований, таких как триэтиламин, N,N-этилдиизопропиламин, пиридин, DBU или т.п., в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, толуол, DCM или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (K4).

Соединение формулы (K4) подвергали циклизации с применением дитионатных солей в присутствии смеси растворителей, таких как THF, 1,4-диоксан, в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол, и в воде, их смеси(смесях) с получением соединения формулы (K5).

Соединение формулы (K5) подвергали алкилированию с получением соединения формулы (K6). Данное превращение проводили в присутствии гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия и т.п.; или оснований, таких как карбонат калия и т.п.; и алкилирующих реагентов, алкилгалогенидов, например, метилиодида и т.п.; в присутствии растворителей, таких как THF, DMF или их смесь(смеси).

Соединение формулы (K6) подвергали реакции сочетания с образованием связи C-N, например реакции Бухвальда, с трет-бутилкарбаматом с получением соединения формулы (K7). Данная реакция может быть опосредована подходящим катализатором, таким как, например, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂dba₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ или их смеси; подходящим лигандов, таким как Xantphos, BINAP, Ru-Phos, XPhos или их смеси; в присутствии подходящего основания, предпочтительно неорганических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов, например, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOtBu, фосфат калия или их смесь. Такие реакции можно проводить в растворителях, таких как, например, простые эфиры, такие как THF, диоксан и т.п.; углеводороды, например толуол; амиды, такие как DMF, DMA или их смеси.

Соединение формулы (K7) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п., с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (ЕС8).

Соединение формулы (K8) вводили в реакцию с алкилнитрилами в присутствии реагента, такого как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (K9).

Соединение формулы (K9) вводили в реакцию с POCl₃ или POBr₃ необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (K10).

Соединение формулы (K10) вводили в реакцию с соединением формулы (А5) в присутствии триэтиламин а, N,N-этилдиизопропиламина, пиридина, DBU или т.п. в растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, толуол, DCM, DMSO или их смесь (смеси), с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме L в данном документе ниже.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (L1) с N-гидроксиацетамидом в присутствии оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 80°С, что приводило к получению соединения формулы (L2). Нитрование соединения формулы (L2) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(1У), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п., или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (L3). Соединение формулы (L3) подвергали превращению в соответствующее анилиновое производное, представляющее собой соединение формулы (L4), посредством селективного восстановления нитрогруппы путем применения разных восстановителей. Без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такое восстановление соединения формулы (L3) можно проводить в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси. Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (L4) с соответствующим ацилгалогенидом в присутствии органических основных реагентов, таких как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 80°С, что приводило к получению соединения формулы (L5). Соединение формулы (L5) может быть дополнительно алкилировано путем применения оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 20°С - 60°С, что приводит к получению соединения формулы (L6). Соединение формулы (L6) при сочетании с разными амидинами, такими как ацетамидин, формамидин и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 80°С - 100°С приводит к получению соединения формулы (L7).

Соединение формулы (LS) можно получить из соединения формулы (L7) путем осуществления реакции с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (L8).

Соединение формулы (L8) подвергается реакции нуклеофильного замещения с разными хиральными бензил аминами (А5), что приводит к получению конечного соединения формулы (I), с применением органических основных реагентов, таких как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как диоксан, THF и т.д., при 0°С - 130°С.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме М в данном документе ниже.

Карбонильная функциональная группа в соединении формулы (M1) при дополнительном восстановлении с применением разных восстанавливающих реагентов, таких как без ограничения триэтилсилан, боран-DMS, боран-THF, LiAlH4, в полярных апротонных растворителях, таких как THF, диоксан и т.д. или т.п., в кислотах, таких как без ограничения трифторуксусная кислота, серная кислота, уксусная кислота и т.п., или их смесь(смеси), обеспечивает получение соединения формулы (М2).

Соединение формулы (М2) подвергали превращению в соединение формулы (М3) с применением реакции ацилирования Фриделя-Крафтса. Данное преобразование проводили путем осуществления реакции соединения формулы (М2) с соответствующим ацилгалогенидом в присутствии кислот Льюиса, таких как трихлорид алюминия, хлорид цинка, эфират трифтористого бора и т.п., в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (М3) со смесью брома и водных гидроксидов металлов, таких как NaOH, KOH или т.п., или их смеси, с получением соединения формулы (М4).

Соединение формулы (М4) при реакции сочетания с разными амидинами, такими как ацетамидин, формамидин и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при температуре 80°С - 100°С приводит к получению соединения формулы (М5).

Соединение формулы (М6) можно получить из соединения формулы (М5) путем осуществления реакции с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (М6).

Соединение формулы (М6) подвергается реакции нуклеофильного замещения с разными хиральными бензиламинами (А5), что приводит к получению конечного соединения формулы (I), с применением органических основных реагентов, таких как без ограничения DIPEA, TEA и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как диоксан, THF и т.д., при 0°С - 130°С.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме N в данном документе ниже.

Соединение формулы (N2) получали путем окисления соединения формулы (N1). Данное преобразование можно проводить с помощью окисляющих реагентов, таких как перманганат калия, дихромат калия, дихромат натрия и т.п.; в присутствии кислот, таких как H₂SO₄, уксусная кислота и т.п.

Соединение формулы (N3) получали из соединения формулы (N2) путем осуществления реакции эстерификации. Данное преобразование можно проводить путем осуществления реакции спиртов, таких как метанол, этанол и т.п.; в присутствии минеральных кислот, таких как серная кислота, органических кислот, таких как метансульфоновая кислота и т.п., или в присутствии реагентов в виде хлоридов, таких как тионилхлорид, оксалилхлорид и пр. Данное преобразование также может быть проведено с помощью реакции Мицунобу между кислотой (N3) и соответствующими спиртами в присутствии триарилфосфинов и азокарбоксилатов, таких как DEAD, DIAD и т.п.

Реакция между соединением формулы (N3) и замещенными диалкилдикарбоксилатами (соединением формулы (N4)) в присутствии основания обеспечивала получение соединения формулы (N5). Данный тип преобразований можно проводить либо при комнатной температуре, либо при повышенных температурах с применением оснований щелочных металлов, таких как NaOH, KOH и т.п.; карбонатов, таких как карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; или органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пр.; в амидных растворителях, таких как DMF, DMA и т.п.; эфирных растворителях, таких как 1,4-диоксан, THF и пр.

Соединение формулы (N5) подвергается восстановительной циклизации с получением соединения формулы (N6). Восстановление нитрогруппы проводили с применением разных реагентов; без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси.

Соединение формулы (N6) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов и оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (N7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (N7) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)₂Pd(0), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BFNAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (N8).

Соединение формулы (N8) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (N9).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (N9) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (N10). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

В качестве альтернативы соединение формулы (N8) при введении в реакцию с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., может обеспечивать непосредственное получение соединения формулы (N10).

Соединение формулы (N10) также может быть получено непосредственно из соединения формулы (N8) путем осуществления реакции алкилнитрила в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (N10) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (N11).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (N11) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (N12). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединение формулы (N12) подвергали превращению в соединение формулы (I) в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH и пр., в растворителях, таких как метанол, этанол, или с применением галогенида тетрабутиламмония в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и пр.

Соединение формулы (N12) подвергается реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (N13). Данное преобразование можно проводить с помощью кислотных реагентов, таких как минеральные кислоты, например серная кислота, органические кислоты, например трифторуксусная кислота и пр.; подобное преобразование может быть достигнуто с применением хлорида натрия, хлорида лития и пр. в растворителях, таких как диметилсульфоксид и т.п.; при повышенных температурах.

Соединение формулы (N13) подвергали превращению в соединение формулы (I) с применением нитрата церия аммония, нитрата таллия и пр. в присутствии спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол и пр.

Затем соединение формулы (N7) подвергается реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (N14). Данное преобразование может быть достигнуто с применением хлорида натрия, хлорида лития и пр. в растворителях, таких как диметилсульфоксид и т.п., при повышенных температурах. Подобное преобразование можно проводить с помощью кислотных реагентов, таких как минеральные кислоты, такие как серная кислота, органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и пр.

Соединение формулы (N14) подвергается реакции С-алкилирования с помощью алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как NaH, алкоксиды натрия/калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (N15).

Соединение формулы (N15) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) за пять стадий путем применения протокола, аналогичного указанному выше на схеме N для преобразования соединения формулы (N7) в соединение формулы (N12).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме О в данном документе ниже.

Соединение формулы (O1) подвергали превращению в соединение формулы (О2) с применением реакции ацилирования Фриделя-Ерафтса. Данное преобразование проводили путем осуществления реакции соединения формулы (O1) с соответствующим ацилгалогенидом в присутствии кислот Льюиса, таких как трихлорид алюминия, хлорид цинка, эфират три фтористого бора и т.п., в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (О2) с пиридином необязательно в растворителях, таких как THF, толуол, ксилол или т.п., или их смеси, с последующей обработкой водными гидроксидами металлов, такими как NaOH, KOH или т.п., или их смеси, с получением соединения формулы (О3).

Кислотное производное соединения формулы (О3) подвергается реакции эстерификации с получением соответствующего соединения формулы (O4) с применением растворителей, таких как метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, с применением кислотных условий, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, тионилхлорид или т.п., или их смесь(смеси).

Соединение формулы (O4) подвергали реакции сочетания с алкилгалогенидом/ -дигалогенидами / замещенным(и) алкилгалогенидом/-дигалогенидами до соответствующей формулы (O5) с применением оснований, таких как диизопропиламид лития, бутиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат цезия, карбонат калия или т.п., возможно, в присутствии добавок, таких как N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин, в растворителях, выбранных из THF, 1,4-диоксана, DMF и т.п.

В качестве альтернативы соединение формулы (O1) подвергается реакции алкилирования/ацилирования с получением соединения формулы (ОН), причем реакцию проводили с применением алкилгалогенидов/ацилгалогенида и оснований, таких как диизопропиламид лития, бутиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат цезия, карбонат калия или т.п., возможно, в присутствии добавок, таких как N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин, в растворителях, выбранных из THF, 1,4-диоксана, DMF и т.п.

Соединение формулы (О11) подвергали превращению в соединение формулы (O13) путем применения протокола, подобного указанному выше для превращения соединения формулы (O1) в соединение формулы (О3).

Соединение формулы (О13) подвергается реакции эстерификации с получением соответствующего соединения формулы (О5) с применением растворителей, таких как метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, с применением кислотных условий, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, тионилхлорид или т.п., или их смесь(смеси).

Соединение формулы (О5) может быть дополнительно введено в реакцию с алкилгалогенидом, ацилхлоридами с применением оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.д., при повышенных температурах, что приводит к получению соединения формулы (О6).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (О6) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)₂Pd(0), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BFNAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (O7).

Соединение формулы (O7) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (O8).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (O8) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота и т.п., с получением соединения формулы (O9). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

Кроме того, соединение формулы (O7) при введении в реакцию с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., может обеспечивать непосредственное получение соединения формулы (O9).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (O9) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (O10).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (O10) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Кроме того, соединение формулы (O10) подвергали превращению в соединение формулы (O14) с применением галогенирующих реагентов, таких как NBS, NCS, бром и т.п., в полярных растворителях, таких как DMF, АсОН, DCM и т.п.

Соединение формулы (O15) получали из соединения формулы (O14) с применением реакций сочетания с образованием связи С-С, таких как реакция сочетания Сузуки, с применением соответствующей бороновой кислоты в присутствии Pd-катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), Pd(PPh₃)₄ и т.п., в основании, таком как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, фосфат калия и т.п.; в растворителях, таких как толуол, 1,4-диоксан, DMA, DMF и т.п.

Соединение формулы (O14) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) с применением протокола, подобного ранее использованному для превращения соединения формулы (O9) в соединение формулы (I) за две стадии.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Р в данном документе ниже.

Соединение формулы (Р2) получали путем окисления соединения формулы (Р1). Данное преобразование можно проводить с помощью окисляющих реагентов, таких как перманганат калия, дихромат калия, дихромат натрия и т.п., в присутствии кислот, таких как H₂SO₄, уксусная кислота и т.п.

Соединение формулы (Р2) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как NaH, алкоксиды калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DAB С О и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Р3).

Соединение формулы (Р3) подвергается реакции с металлоорганическими реагентами, такими как реагент Гриньяра, диалкилцинк, алкиллитиевые соединения и пр.; силановыми реагентами, такими как трифторметилтриметилсилан и пр.; в эфирных растворителях, таких как THF, МТВЕ и т.п., с получением соединений формулы (Р4).

Соединение формулы (Р4) подвергается О-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH и пр.; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Р5).

Соединение формулы (Р5) подвергали превращению в соединение формулы (Р6) в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH и пр., в растворителях, таких как метанол, этанол и пр., или с применением растворителей, таких как THF, 1,4-диоксан и пр.

Соединение формулы (Р6) при введении в реакцию с ацетамидином, формамидином и т.п. в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, и с металлами, такими как медь и пр., при температуре, представляющей собой повышенную температуру, обеспечивало получение соединения формулы (Р7).

В качестве альтернативы, обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Р5) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (Р9).

Соединение формулы (Р9) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Р10).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Р10) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (Р7). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

В качестве альтернативы соединение формулы (Р9) при введении в реакцию с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., может обеспечивать непосредственное получение соединения формулы (Р7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Р7) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (Р8).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Р8) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Q в данном документе ниже.

Реакция между соединением формулы (Q1) и замещенными диалкилдикар6оксилатами в присутствии основания обеспечивала получение соединения формулы (Q2). Данный тип преобразований можно проводить при подходящей температуре с применением оснований щелочных металлов, таких как NaOH, KOH и т.п., карбонатов, таких как карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; или органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.; в амидных растворителях, таких как DMF, DMA и т.п.; эфирных растворителях, таких как 1,4-диоксан, THF и их смеси.

Соединение формулы (Q2) подвергается реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (Q3). Данное преобразование проводили в полярных растворителях, таких как DMSO, DMF и т.п., с применением хлорида натрия, хлорида лития и т.п. Подобное преобразование может быть выполнено с применением кислот, таких как серная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., при подходящей температуре.

Восстановительная циклизация соединения формулы (Q3) обеспечивает получение соединения формулы (Q4). Восстановление нитрогруппы проводили с применением разных реагентов; без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Соединение формулы (Q4) подвергается реакции алкилирования путем осуществления реакции с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при подходящей температуре с получением соединения формулы (Q5).

В качестве альтернативы соединение формулы (Q3) подвергается реакции С-алкилирования путем осуществления реакции с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Q11). Соединение формулы (Q11) подвергается восстановительной циклизации, подобной превращению соединения формулы (Q3) в соединение формулы (Q4), с получением соединения формулы (Q12). Соединение формулы (Q12) подвергается реакции N-алкилирования с помощью алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как NaH, алкоксиды калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Q5).

В качестве альтернативы соединение формулы (Q2) подвергается С-алкилированию с применением соответствующего алкилгалогенида в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Q13).

Соединение формулы (Q13) подвергали превращению в соединение формулы (Q15) за две стадии, а именно за счет восстановительной циклизация и N-алкилирования согласно реакциям, подобным применяемым для превращения соединения формулы (Q3) в соединение формулы (Q5).

Соединение формулы (Q15) подвергается реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (Q16). Данное преобразование проводили в полярных растворителях, таких как DMSO, DMF и т.п., с применением хлорида натрия, хлорида лития и т.п. Подобное преобразование может быть выполнено с применением кислот, таких как серная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., при повышенных температурах.

Соединение формулы (Q16) подвергается С-алкилированию с применением соответствующего алкилгалогенида в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Q5).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q5) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (Q6).

Соединение формулы (Q6) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Q7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q7) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (Q8). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

В качестве альтернативы соединение формулы (Q6) при введении в реакцию с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., может обеспечивать непосредственное получение соединения формулы (Q8).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q8) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (Q9).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q9) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q9) с гидрохлоридом 1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (I) с фторирующим реагентом, таким как DAST, сульфуран Мартина, в растворителях, таких как DCM, хлороформ, THF, простой эфир, 1,4-диоксан, с получением соединения формулы (Q10).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Q10) с тетраоксидом осмия, дигидратом осмата калия (метод асимметричного дигидроксилирования по Шарплессу) с применением хлората калия, пероксида водорода, феррицианида калия, N-метилморфолина N-оксида, хирального хинина или т.п. в растворителях, таких как ацетон, система трет-бутанол вода, с получением соединения формулы (I).

Соединение формулы (I) подвергается реакциям мезилирования, тозилирования и пр. в присутствии органических оснований, таких как TEA, DIPEA, пиридин и т.п., в растворителях, таких как THF, DCM и их смеси, с получением соединения формулы (Q17).

Соединение формулы (Q17) подвергается реакции замещения с первичным или вторичным аминами в присутствии спиртовых растворителей, таких как этанол, IPA и их смеси, с получением соединения формулы (I).

Соединение формулы (Q10) подвергается реакции эпоксидирования с получением соединения формулы (Q18). Данная реакция проводится посредством пероксида водорода в присутствии кислотной среды с применением органических кислот, таких как муравьиная кислота и т.п.

Соединение формулы (Q18) при раскрытии эпоксида с помощью нуклеофильного реагента обеспечивает получение соединения формулы (I). Такие преобразования можно проводить путем осуществления реакции эпоксидного соединения с разнообразными нуклеофильными реагентами, такими как алкоксиды натрия, первичные или вторичные амины, в спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., и при комнатной температуре или повышенной температуре.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме R в данном документе ниже.

Реакция между соединением формулы (R1) и замещенными диалкилдикарбоксилатами (соединением формулы (R2)) в присутствии основания обеспечивала получение соединения формулы (R3). Данный тип преобразований можно проводить либо при комнатной температуре, либо при повышенных температурах с применением оснований щелочных металлов, таких как NaOH, KOH и т.п.; карбонатов, таких как карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; или органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пр.; в амидных растворителях, таких как DMF, DMA и т.п.; эфирных растворителях, таких как диоксан, THF и пр.

Соединение формулы (R3) подвергается алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (R4).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (R4) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (R5).

Соединение формулы (R5) подвергается восстановительной циклизации с получением соединения формулы (R6). Данное восстановление нитрогруппы может быть достигнуто с помощью восстановителей, предусматривающих гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Соединение формулы (R6) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (R7).

Соединение формулы (R7) может быть подвержено превращению в соединение формулы (R11) путем применения 4-стадийного протокола, указанного в отношении превращения соединения формулы (N8) в соединение формулы (N12).

Соединение формулы (R11) подвергается реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (R12). Данное преобразование можно проводить с помощью кислотных реагентов, таких как минеральные кислоты, например серная кислота, органические кислоты, например трифторуксусная кислота и пр.; подобное преобразование может быть достигнуто с применением хлорида натрия, хлорида лития и пр. в растворителях, таких как диметилсульфоксид и т.п.; при повышенных температурах. Соединение формулы (R12) подвергали превращению в соединение формулы (I) с применением нитрата церия аммония, нитрата таллия и пр. в присутствии спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол и пр.

Кроме того, соединение формулы (R11) при введении в реакцию со щелочными соединениями, такими как NaOH, LiOH и т.п., в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и пр., обеспечивает получение соединения формулы (I), где (R^d=-OH).

Соединение формулы (R10) подвергается нуклеофильному замещению наряду с окислением на воздухе в присутствии оснований, таких как LiOH и т.п., в спиртовом растворителе, таком как метанол, в присутствии воздуха с получением соединения формулы (R13).

Соединение формулы (R13) при О-алкилировании с применением соответствующего алкилгалогенида в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п. обеспечивает получение соединения формулы (R14). Данная реакция обеспечивала выход продукта декарбоксилирования, а именно соединения формулы (R15).

Соединение формулы (R14) подвергается реакции сочетания с соединением формулы (А5) с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; либо с неразбавленной реакционной смесью в основании, либо в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединение формулы (R15) подвергается реакции фторирования с помощью фторирующих реагентов, таких как DAST, Selectfluor и пр., или реакции С-алкилирования с помощью различных алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (R16).

Соединение формулы (R16) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) согласно протоколу, аналогичному указанному выше для превращения (R14) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме S.

Соединение формулы (S2) получали из соединения формулы (S1) путем осуществления реакции окисления с последующей реакцией N-алкилирования. Данное окисление проводилось с помощью реагентов, таких как третичный бутилгидропероксид, диоксид селена, диоксид марганца и т.п.; в присутствии каталитических реагентов CuI, Cu(I) и пр. Проводили дополнительное N-алкилирование путем применения алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (S2).

Соединение формулы (S2) подвергается реакции с металлоорганическими реагентами, такими как реагент Гриньяра, диалкилцинк, алкиллитий и пр.; силановыми реагентами, такими как трифторметилтриметилсилан и пр.; в эфирных растворителях, таких как THF, МТВЕ и т.п., с получением соединений формулы (S3).

Соединение формулы (S3) подвергается О-алкилированию с получением соединения формулы (S4). Данное преобразование можно проводить путем применения алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, гидрид натрия; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах.

Соединение формулы (S5) можно получить из соединения формулы (S4) путем применения реакции галогенирования. Такие реакции можно проводить в присутствии галогенирующих реагентов, таких как N-галогенсукцинамид, галогеноводородная кислота и т.п.; в растворителях, таких как DMF, уксусная кислота и пр.; необязательно в присутствии добавок, таких как трифторуксусная кислота и т.п., в каталитических или молярных соотношениях; и при комнатной температуре или при повышенных температурах.

Соединение формулы (S5) подвергается гидролизу сложноэфирной группы с получением соединения формулы (S6). Данное преобразование можно проводить в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH и пр., в растворителях, таких как метанол, этанол и пр., или с применением растворителей, таких как THF, 1,4-диоксан и пр.

Соединение формулы (S6) при введении в реакцию с ацетамидином, формамидином и т.п. в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, и с металлами, медью и т.п.; необязательно в присутствии добавок, таких как пролин и пр., при комнатной температуре или повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (S7).

В качестве альтернативы соединение формулы (S7) можно получить за три стадии. Соединение формулы (S4) подвергается реакции нитрования с получением соединения формулы (S9). Данную реакцию проводили в присутствии нитрующих реагентов, таких как нитрат калия, нитрат натрия, азотная кислота и т.п.; в кислотных растворителях, таких как серная кислота и пр.

Соединение формулы (S9) подвергается реакции восстановления с получением соединения формулы (S10). Такие преобразования можно проводить с применением восстановителей, предусматривающих гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (S10) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (S7). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (S7) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (S8).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (S8) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; либо в неразбавленном виде, либо в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Кроме того, соединение формулы (S2) подвергается реакции дифторирования с помощью реагентов, таких как DAST, Selectfluor и т.п., в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан и т.п.; с получением соединения формулы (S11) (R^c, R^d=F).

Также соединение формулы (S1) подвергается С-алкилированию и N-алкилированию одновременно в присутствии алкилгалогенидов и в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (S11) (R^c, R^d = алкил).

Соединение формулы (S11) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) путем применения пятистадийного протокола, аналогичного указанному выше для превращения соединения формулы (S4) в соединение формулы (I).

Кроме того, соединение формулы (S11) может быть подвержено превращению в соединение формулы (S14) путем применения трехстадийного протокола, аналогичного указанному выше для превращения соединения формулы (S4) в соединение формулы (S7) посредством получения соединения формулы (S5) с последующим получением соединения формулы (S6).

Соединение формулы (S14) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) путем применения двухстадийного протокола, аналогичного указанному выше для превращения соединения формулы (S7) в соединение формулы (I).

Соединение формулы (I) дополнительно при введении в реакцию с различными металлоорганическими реагентами, такими как LiAlH₄, BH₃-DMS и т.п., обеспечивает получение соединения формулы (I). Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Т.

Нитрование соединения формулы (T1) с помощью нитрующих реагентов, таких как без ограничения дымящаяся азотная кислота, нитрат калия и т.п., в кислотах, таких как без ограничения хлорид олова(IV), серная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота и т.п., ангидридах, таких как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и т.п., или их смесь(смеси), с получением соединения формулы (Т2).

Соединение формулы (Т2) подвергается реакции эстерификации с получением соответствующего соединения формулы (Т3) с применением растворителей, таких как метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, с применением кислотных условий, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, тионилхлорид или т.п., или их смесь(смеси).

Производное соединения формулы (Т3) подвергается реакции N-алкилирования с получением соответствующего соединения формулы (T4) с применением алкиламина и растворителей, таких как метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол.

Соединение формулы (Т4) при восстановлении нитрогруппы обеспечивает соответствующее анилиновое соединение формулы (Т5). Восстановление нитрогруппы проводили с применением разных реагентов; без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Циклизация соединения формулы (Т5) с применением CDI в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, галогенированных растворителях, таких как DCM, хлороформ, эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, при комнатной температуре или повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (Т6).

Соединение формулы (Т6) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Т7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Т7) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (Т8).

Соединение формулы (Т8) подвергается удалению защитной группы с применением кислот, таких как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Т9).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Т9) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (Т10). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Т10) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (Т11).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Т11) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме U.

Соединение формулы (Т4) при введении в реакцию с ацетамидином, формамидином и т.п. в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO и пр., при температуре, представляющей собой повышенную температуру, обеспечивало получение соединения формулы (U2).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (U2) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (U3).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (U3) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (U4). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Восстановление соединения формулы (U4) обеспечивает получение соединения формулы (U5). Восстановление нитрогруппы проводили с применением разных реагентов; без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Циклизация соединения формулы (U5) с применением соответствующего кетона в кислотном катализаторе, таком как pTsOH, бензолсульфоновая кислота, серная кислота и уксусная кислота, при комнатной температуре или повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (U6).

Соединение формулы (U6) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме V.

Соединение формулы (V2) можно получить из соединения формулы (V1) посредством реакции восстановительной циклизации. Данные преобразования можно проводить с применением восстанавливающих реагентов, например, посредством контактной гидрогенизации в присутствии никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и т.п.; в эфирных растворителях, таких как 1,4-диоксан и т.п.; необязательно при комнатной температуре или при повышенных температурах.

Соединение формулы (V2) подвергается реакции диазотирования с применением трет-бутилнитрита, изоамилнитрита, нитрита натрия и т.п.; с последующей реакцией с галогенидами меди и т.п., что может обеспечить получение соединения формулы (V3).

Соединение формулы (V3) подвергается С-алкилированию и N-алкилированию одновременно в присутствии алкилгалогенидов и в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (V4).

Соединение формулы (V4) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) путем применения 3-стадийного протокола, аналогичного указанному на схеме Р для превращения соединения формулы (Р6) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме W.

Соединение формулы (W1) подвергается реакции эстерификации с получением соединения формулы (W2). Данное преобразование можно проводить путем осуществления реакции спиртов, таких как метанол, этанол и т.п.; в присутствии минеральных кислот, таких как серная кислота, органических кислот, таких как метансульфоновая кислота и т.п., или в присутствии реагентов в виде хлоридов, таких как тионилхлорид, оксалилхлорид и пр. Данное преобразование также может быть проведено с помощью реакции Мицунобу между кислотой (W1) и соответствующими спиртами в присутствии триарилфосфинов и азокарбоксилатов, таких как DEAD, DIAD и т.п.

Соединение формулы (W2) подвергается реакции бензилового галогенирования с применением галогенирующих реагентов, таких как N-галогенсукцинимид и пр.; в присутствии инициаторов, таких как бензоилпероксид, AIBN и т.п.; в растворителях, таких как тетрахлорметан и пр.; при повышенной температуре с получением соединения формулы (W3).

Соединение формулы (W3) при введении в реакцию с гидроксидом аммония при комнатной температуре или при повышенных температурах в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и т.п.; подвергается реакции циклизации с получением соединения формулы (W4).

Соединение формулы (W4) подвергается С-алкилированию и N-алкилированию одновременно в присутствии алкилгалогенидов и в присутствии оснований, таких как гидрид натрия, алкоксид калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (W5).

Соединение формулы (W5) при введении в реакцию с цианидами металлов, такими как цианид меди(I) и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как DMF и т.п., при повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (W6).

Соединение формулы (W6) подвергается реакции гидролиза с получением соединения формулы (W7). Данное преобразование можно проводить в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH и пр., в растворителях, таких как метанол, этанол и пр., или с применением растворителей, таких как DMF, THF, 1,4-диоксан.

Соединение формулы (W7) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) путем применения 3-стадийного протокола, аналогичного указанному на схеме Р для превращения соединения формулы (Р6) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Y в данном документе ниже.

Соединение формулы (Y1) подвергается реакции с основаниями, такими как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.; в растворителях, таких как DMF, DMSO и пр., при повышенных температурах с получением соединения формулы (Y2).

Соединение формулы (Y2) подвергается реакции восстановления с получением соединения формулы (Y3). Такие реакции восстановления нитрогруппы проводили с применением разных реагентов; без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Циклизация соединения формулы (Y3) с применением CDI в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, галогенированных растворителях, таких как DCM, хлороформ, эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, при комнатной температуре или повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (Y4).

Соединение формулы (Y4) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как NaH, алкоксиды калия/натрия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Y5).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Y5) с трет-бутилкарбаматом в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), бис(дибензилиденацетон)2Pd(0), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,5-бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.п.; в присутствии лигандов, таких как RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP или т.п.; с применением подходящего основания, такого как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, DIPEA, трифосфат калия и пр.; в подходящем растворителе, выбранном из THF, 1,4-диоксана, диметоксиэтана, DMF, DMA, толуола и т.п., с получением соединения формулы (Y6).

Соединение формулы (Y6) подвергается удалению защитной группы в кислотных условиях с применением органических кислот, таких как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и т.п., с получением соединения формулы (Y7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Y7) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (Y8). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Y8) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (Y9).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (Y9) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и т.п., при повышенных температурах.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме Z в данном документе ниже.

Соединение формулы (Z1) подвергается реакции окисления с применением окисляющих реагентов, таких как третичный бутилгидропероксид, диоксид селена, диоксид марганца и т.п., в присутствии каталитических реагентов CuI, Cu(I) и пр. с получением соединения формулы (Z2).

Соединение формулы (Z3) можно получить из соединения формулы (Z2) путем применения реакции введения карбонильной защитной группы с применением диолов, таких как 2,2-диметилпропан-1,3-диол и т.п.; в присутствии

слабокислотных реагентов, таких как PTSA и пр.; с применением углеводородных растворителей, таких как циклогексан и т.п.

Соединение формулы (Z3) при N-алкилировании с применением алкилгалогенидов и оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах обеспечивает получение соединения формулы (Z4).

Соединение формулы (Z4) подвергается гидролизу сложноэфирной группы в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как NaOH, LiOH и пр., с применением растворителей, таких как метанол, этанол и пр., или с применением растворителей, таких как THF, 1,4-диоксан и пр.; с получением соединения формулы (Z5).

Соединение формулы (Z5) может быть подвержено превращению в соединение формулы (Z8) путем применения 3-стадийного протокола, аналогичного указанному на схеме Р для превращения соединения формулы (Р6) в соединение формулы (I).

Соединение формулы (Z8) при удалении защитной группы кеталя в кислотной среде обеспечивает получение соединения формулы (I). Данное преобразование выполняли путем применения минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄ и т.п.; путем применения растворителей, таких как 1,4-диоксан, THF, уксусная кислота и т.п.

Кроме того, Соединение формулы (I) может быть подвержено превращению в соединение формулы (I) путем восстановления по Кижнеру-Вольфу с применением восстановления с помощью гидрохлорида гидроксиламина в щелочной среде. Такое преобразование также можно проводить с помощью реакции восстановления по Клемменсену в кислотной среде.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме АА в данном документе ниже.

Соединение формулы (АА1) при осуществлении реакции Генри с нитроалканом в основной среде обеспечивало получение соединения формулы (АА2). Такие преобразования можно проводить в присутствии органических оснований, таких как DIPEA, DABCO, DBU и т.п., с применением нитроалканов в качестве растворителя.

Соединение формулы (АА2) при восстановлении нитрогруппы обеспечивало получение соединения формулы (АА3). Восстановление нитрогруппы проводили с применением разных реагентов, без ограничения такие восстановители предусматривают гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси.

Соединение формулы (АА3) подвергается реакции образования карбамата, опосредованной реагентами, как, например, с применением CDI в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, галогенированных растворителях, таких как DCM, хлороформ, эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан, при комнатной температуре или повышенных температурах с получением соединения формулы (АА4).

Соединение формулы (АА4) подвергается N-алкилированию с применением алкилгалогенидов и оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃; органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.; в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с обеспечением получения соединения формулы (АА5).

Соединение формулы (АА5) может быть преобразовано в соединение формулы (I) за пять стадий, аналогично протоколу, указанному на схеме S для преобразования соединения формулы (S4) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме АВ в данном документе ниже.

Соединение формулы (АВ1) подвергается реакции альдольного типа с альдегидами и кетонами, например ацетальдегидом, в присутствии вторичных аминов, таких как диэтиламин, пирролидин и т.п., с обеспечением получения альдольного промежуточного соединения, которое дополнительно при восстановлении карбонила с применением NaBH₄ и т.п. в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол и их смеси, обеспечивает получение диольного соединения формулы (АВ2).

Соединение формулы (АВ2) подвергается реакции О-алкилирования с помощью алкилгалогенидов в присутствии оснований, таких как NaH, алкоксиды натрия/калия, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д., в полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMSO, ацетон и т.п., эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., при комнатной температуре или повышенных температурах с обеспечением получения соединения формулы (АВ3).

Соединение формулы (АВ3) подвергается реакции нитрования с получением соединения формулы (АВ4). Данную реакцию проводили в присутствии нитрующих реагентов, таких как нитрат калия, нитрат натрия, азотная кислота и т.п.; в кислотных растворителях, таких как серная кислота и пр.

Соединение формулы (АВ4) подвергается реакции восстановления с обеспечением получения соединения формулы (АВ5). Такие преобразования можно проводить с применением восстановителей, предусматривающих гидрогенизацию с помощью палладия на угле, процедуры восстановления с помощью металла, такого как железо, олово или хлорид олова и т.п. Такие реакции проводят в одном или более растворителях, например, простых эфирах, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п.; спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и подобные их смеси.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (АВ5) с алкилнитрилом в присутствии кислотных реагентов, таких как метансульфоновая кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота или т.п., с получением соединения формулы (АВ6). Такое же преобразование можно проводить с применением триалкилортоацетата в присутствии ацетата аммония, причем в соответствующих полярных протонных растворителях, таких как этанол, метанол и пр.

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (АВ6) с фосфорилгалогенидами, такими как POCl₃ или POBr₃, необязательно в растворителях, таких как толуол, ксилол, хлорбензол или т.п., или их смеси, необязательно с применением органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п., с получением соединения формулы (АВ7).

Обеспечивали осуществление реакции соединения формулы (АВ7) с соединением формулы (А5) в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединения формулы (I) получали посредством следующих последовательных преобразований, как изображено и описано на схеме АС в данном документе ниже.

Соединение формулы (Q9) подвергается реакции сочетания с соединением формулы (А5) с получением соединения формулы (I). Реакцию можно проводить в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, DBU или т.п., или с применением реагентов для реакции сочетания, таких как DCC, EDC, ВОР, руВОР, HBTU или т.п.; либо с неразбавленной реакционной смесью в основании, либо в эфирных растворителях, таких как THF, 1,4-диоксан и т.п., или полярных апротонных растворителях, таких как DMF, DMA, DMSO и пр.

Соединение формулы (АС1) подвергали реакции сочетания с образованием связи С-С, например реакции сочетания по Сузуки, с соответствующими бороновой кислотой или сложным бороновым эфиром с получением соединения формулы (АС2). Данная реакция может быть опосредована подходящим катализатором, таким как, например, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂dba₃, Pd(PPh₃)₄, аддукт PdCl₂(dppf) DCM или их смеси; в присутствии подходящего основания, предпочтительно неорганических оснований, таких как K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaO^tBu, фосфат калия или их смесь. Такие реакции можно проводить в растворителях, таких как, например, простые эфиры, такие как THF, 1,4-диоксан и т.п.; углеводороды, например толуол; амиды, такие как DMF, DMA или их смеси.

Соединение формулы (АС2) подвергается реакции гидрогенизации в присутствии катализатора, такого как Pd(OH)₂ на углероде, палладий на углероде и т.п.; в одном или более растворителях, например спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; в кислотных условиях, предусматривающих хлорид аммония, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси, необязательно в присутствии воды с обеспечением получения соединения формулы (АС3).

Соединение формулы (АС3) подвергается реакции удаления защитной группы, опосредованной кислотами, такими как органические кислоты, например, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., минеральные кислоты, например, хлористоводородная кислота, уксусная кислота (водная или в эфирных растворителях), серная кислота и т.п.; с применением растворителей, таких как дихлорметан, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан и их смеси, с обеспечением получения соединения формулы (I).

Все промежуточные соединения, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, получали посредством подходов, о которых сообщалось в литературных источниках, или посредством способов, известных специалистам в области органического синтеза. Подробные экспериментальные процедуры для синтеза промежуточных соединений приведены ниже.

Промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению можно получать в чистой форме любым подходящим способом, например, посредством отгонки растворителя в вакууме и/или перекристаллизации остатка, полученного из подходящего растворителя, такого как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон или их комбинации, или посредством подвергания его одному из способов очистки, такому как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) на подходящем материале-подложке, таком как оксид алюминия или силикагель, с применением элюента, такого как дихлорметан, этилацетат, гексан, метанол, ацетон и/или их комбинации. Способ препаративной LC-MS также можно применять для очистки молекул, описанных в данном документе.

Если не указано иное, обработка предусматривает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, указанными в скобках, разделение слоев и высушивание органического слоя над сульфатом натрия, фильтрование и выпаривание растворителя. Очистка, если не указано иное, предусматривает очистку посредством хроматографических методик с применением силикагеля, как правило с применением подвижной фазы с подходящей полярностью, и очистку с применением селективной кристаллизации.

Соли соединения формулы (I) можно получать посредством растворения соединения в подходящем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как метилхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, например, этаноле или изопропаноле, который затем обрабатывают требуемыми кислотой или основанием, как описано в Berge S.М. et al., «Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)» и в «Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use» под редакцией P. Heinrich Stahland Camille G. Wermuth, Wiley-VCH (2002). Перечни подходящих солей также можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445 и в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Например, соль может представлять собой соль щелочного металла (например, натрия или калия), щелочноземельного металла (например, кальция) или аммония.

Соединение по настоящему изобретению или композицию на его основе потенциально можно вводить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, нейтрализованной основанием соли или соли присоединения основания, образующихся посредством осуществления реакции с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, перхлорная кислота, азотная кислота, тиоциановая кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота, или посредством осуществления реакции с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия. Преобразование в соль осуществляют посредством обработки основного соединения по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол, метанол и т.п., и кислоту добавляют в подобный растворитель. Смесь поддерживают при подходящей температуре (например, от 0°С до 50°С). Полученная соль осаждается самопроизвольно или может быть выделена из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Стереоизомеры соединений формулы (I) по настоящему изобретению можно получать посредством стереоспецифического синтеза или разделения рацемической смеси соединений посредством применения оптически активного амина, кислоты или комплексообразующего средства и отделения диастереомерной соли/комплекса посредством фракционной кристаллизации или посредством колоночной хроматографии.

Пролекарства на основе соединений по настоящему изобретению можно получать in situ в ходе выделения и очистки соединений или посредством отдельного проведения реакции очищенного соединения с подходящим дериватизирующим средством. Например, гидроксигруппы можно превращать в сложноэфирные группы посредством обработки карбоновой кислотой в присутствии катализатора. Примеры фрагментов расщепляемого до спирта пролекарства включают фрагменты сложного эфира замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного низшего алкила, например, сложные этиловые эфиры, сложные эфиры низшего алкенила, ди-[низший алкиламино] [низший алкил]сложные эфиры, например, сложный диметиламиноэтиловый эфир, ациламино [низший алкил]сложные эфиры, ацилокси [низший алкил]сложные эфиры (например, сложный пивалоилоксиметиловый эфир), сложные ариловые эфиры, например, сложный фениловый эфир, арил-[низший алкил]сложные эфиры, например, сложный бензиловый эфир, необязательно замещенный, например, с метил-, галогено- или метокси-заместителями, арил- и арил-[низший алкил]сложные эфиры, амиды, [низший алкил]амиды, ди-[низший алкил]амиды и амиды оксикислот.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, таких как кето-енольный таутомер. Такие таутомерные формы рассматривают как один из аспектов настоящего изобретения, и такие таутомеры могут находиться в равновесии или могут преобладать в одной из форм.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны таковым, перечисленным в данном документе, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, характеризующимся атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в избытке в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, предусматривают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, и хлора, и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²³I соответственно.

Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы (I), определенные выше, их таутомерную форму, их стереоизомер, их полиморф, их сольват, их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, вспомогательными веществами и т.п.

Фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество предпочтительно являются химически инертными по отношению к соединению по настоящему изобретению и не обладают вредными побочными эффектами или токсичностью в условиях применения. Такие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества предусматривают физиологический раствор (например, 0,9% физиологический раствор), Cremophor EL® (который представляет собой производное касторового масла и этиленоксида, доступное от Sigma Chemical Co., Сент-Луис, штат Миссури) (например, 5% Cremophor EL/5% этанола/90%о физиологического раствора, 10% Cremophor EL/90% физиологического раствора или 50% Cremophor EL/50% этанола), пропиленгликоль (например, 40%) пропиленгликоля/10% этанола/50%о воды), полиэтиленгликоль (например, 40% PEG 400/60%) физиологического раствора) и спирт (например, 40% этанола/60% воды). Предпочтительным фармацевтическим носителем является полиэтиленгликоль, такой как PEG 400, и, в частности, композиция, содержащая 40% PEG 400 и 60% воды или физиологического раствора. Выбор носителя будет частично определяться конкретным выбранным соединением, а также конкретным способом, применяемым для введения композиции. Соответственно, существует широкий спектр подходящих составов фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Составы для перорального, аэрозольного, парентерального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, интратекального, интраперитонеального, ректального и вагинального введения могут быть разработаны для соединения формулы (I), его таутомерной формы, его стереоизомера, его полиморфа, его сольвата и его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрикожно, интратекально или внутримышечно. Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрены композиции для парентерального введения, которые содержат раствор соединения по настоящему изобретению, растворенного или суспендированного в приемлемом носителе, подходящем для парентерального введения, в том числе водные и неводные изотонические стерильные инъекционные растворы.

В целом требования к эффективным фармацевтическим носителям для композиций для парентерального введения хорошо известны специалистам в данной области техники. См. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.В. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982) и ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986). Такие композиции предусматривают растворы, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Соединение можно вводить в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, включая воду, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол (например, при местном применении) или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, диметилсульфоксид, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирную кислоту, сложный эфир жирной кислоты, или глицерид, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующее средство, такое как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующие средства и другие фармацевтические вспомогательные средства.

Масла, пригодные в составах для парентерального введения, предусматривают нефтяные масла, масла животного происхождения, растительные и синтетические масла. Конкретные примеры масел, применимых в таких составах, предусматривают арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Подходящие для применения в составах для парентерального введения жирные кислоты предусматривают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих сложных эфиров жирных кислот.

Подходящие мыла для применения в составах для парентерального введения предусматривают соли жирных кислот и щелочных металлов, аммония и триэтаноламина, и подходящие детергенты предусматривают (а) катионные детергенты, такие как, например, галогениды диметилдиалкиламмония и галогениды алкилпиридиния, (b) анионные детергенты, такие как, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефинсульфаты, сульфаты простых эфиров, и моноглицеридсульфаты, и сульфосукцинаты, (с) неионогенные детергенты, такие как, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (d) амфотерные детергенты, такие как, например, алкил-β-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, и (е) их смеси.

Составы для парентерального введения будут, как правило, содержать от приблизительно 0,5% или меньше до приблизительно 25% или больше по весу соединения по настоящему изобретению в растворе. Можно использовать консерванты и буферы. Для минимизации или устранения раздражения в месте инъекции такие композиции могут содержать одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ с гидрофильно-липофильным балансом (HLB) от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таких составах будет, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 15% по весу. Подходящие поверхностно-активные вещества предусматривают сложные эфиры полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такие как сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные посредством конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем. Составы для парентерального введения могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметично закрытых контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого вспомогательного вещества, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Составы для местного применения, в том числе такие, которые пригодны для трансдермального высвобождения лекарственного средства, хорошо известны специалистам в данной области техники и в контексте настоящего изобретения являются подходящими для нанесения на кожу.

Подходящие для перорального введения составы могут состоять из (а) жидких растворов, таких как содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, растворенного в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок; (b) капсул, саше, таблеток, таблеток для рассасывания и троше, при этом в каждом содержится предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению в виде твердых веществ или гранул; (с) порошков; (d) суспензий в соответствующей жидкости и (е) подходящих эмульсий. Жидкие составы могут содержать разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, либо с добавлением, либо без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства. Формы в виде капсул могут находиться в стандартной желатиновой оболочке твердого или мягкого типа и при этом содержать, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут содержать одно или более из лактозы, сахарозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, аравийской камеди, желатина, гуаровой камеди, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты и других вспомогательных веществ, красителей, разбавителей, буферных средств, разрыхлителей, увлажняющих средств, консервантов, ароматизирующих средств и фармакологически совместимых вспомогательных веществ. Формы в виде таблеток для рассасывания могут содержать ингредиент, представляющий собой соединение, придающее вкус, как правило, сахарозу и аравийскую камедь или трагакант, а также пастилки, содержащие соединение по настоящему изобретению в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и т.п., содержащие помимо соединения по настоящему изобретению такие вспомогательные вещества, которые известны из уровня техники.

Соединение по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами может быть составлено в аэрозольные составы, подлежащие введению посредством ингаляции. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно поставляется в тонкодисперсной форме вместе с поверхностно-активным веществом и пропеллентом. Типичные процентные содержания соединений по настоящему изобретению могут составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% по весу, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу. Разумеется, поверхностно-активное вещество должно быть нетоксичным и предпочтительно растворимым в пропелленте. Примерами таких поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода, таких как капроновая, октановая, лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, линолевая, линоленовая, олестериновая и олеиновая кислоты, с алифатическим многоатомным спиртом или его циклическим ангидридом. Можно использовать смешанные сложные эфиры, такие как смешанные или природные глицериды. Поверхностно-активное вещество может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по весу композиции, предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 5%. Остальная часть композиции обычно представляет собой пропеллент. При необходимости можно также включать носитель, например, лецитин, для интраназальной доставки. Данные аэрозольные составы можно поместить в приемлемые пропелленты, находящиеся под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они также могут быть составлены в виде фармацевтических препаратов для получения препаратов, не находящихся под давлением, например, в небулайзере или распылителе. Такие составы для распыления можно использовать для распыления на слизистую оболочку.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть составлено в суппозитории посредством смешивания с рядом оснований, таких как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или составов для распыления, содержащих помимо ингредиента-соединения такие соответствующие носители, которые известны из уровня техники.

Концентрация соединения в фармацевтических составах может находиться в диапазоне, например, от менее приблизительно 1% до приблизительно 10%, от не менее приблизительно 20% до приблизительно 50% или больше по весу и может быть преимущественно выбрана в зависимости от значений объема жидкостей и значений их вязкости согласно выбранному конкретному пути введения.

Например, типичная фармацевтическая композиция для внутривенной инфузии может быть составлена таким образом, что она содержит 250 мл стерильного раствора Рингера и 100 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. Современные способы получения соединений для парентерального введения по настоящему изобретению будут известны или очевидны специалистам в данной области техники и более подробно описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что помимо вышеуказанных описанных фармацевтических композиций соединение по настоящему изобретению может быть составлено в виде комплексов включения, таких как комплексы включения на основе циклодекстрина, или в виде липосом. Липосомы могут служить для нацеливания соединения по настоящему изобретению на конкретную ткань, такую как лимфоидная ткань или раковые клетки печени. Также липосомы можно использовать для увеличения периода полувыведения соединения по настоящему изобретению. Доступно множество способов получения липосом, как описано, например, в Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) и патентах США №№4235871, 4501728, 4837028 и 5019369.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в дозе, достаточной для лечения заболевания, состояния или нарушения. Такие дозы известны из уровня техники (см., например, Physicians' Desk Reference (2004)). Соединения можно вводить с применением таких методик, как описаны, например, в Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) и Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004).

Подходящие дозы и схемы дозирования можно определить посредством общепринятых методик определения диапазона доз, известных специалисту в данной области техники. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения по настоящему изобретению. Затем дозировку повышают посредством небольших приращений, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных обстоятельствах. Способ по настоящему изобретению может предусматривать введение от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 50 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению на кг массы тела индивидуума. Для пациента весом 70 кг чаще будут использоваться дозировки от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг соединения по настоящему изобретению в зависимости от физиологической реакции пациента.

В качестве примера и не ограничивая настоящее изобретение доза фармацевтически активного(активных) средства(средств), описанного(описанных) в данном документе для способов лечения заболевания или состояния, описанных выше, может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг массы тела субъекта в сутки, например, приблизительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг/кг массы тела в сутки. Доза фармацевтически активного(активных) средства(средств), описанного(описанных) в данном документе для описанных способов, может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, например, приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг/кг массы тела в сутки.

Термины «лечить», «снижать интенсивность» и «подавлять», а также родственные им слова, используемые в данном документе, необязательно подразумевают 100% или полное излечение, снижение интенсивности или подавление. Точнее, существуют различные степени лечения, снижения интенсивности и подавления, которые известны специалисту в данной области техники как обладающие потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В данном отношении раскрытые способы могут обеспечивать любую степень любого уровня лечения, снижения интенсивности или подавления нарушения у млекопитающего. Например, тяжесть нарушения, включая его симптомы или состояния, можно снизить, например, на 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10%. Кроме того, лечение, снижение интенсивности или подавление, которые обеспечиваются способом по настоящему изобретению, могут предусматривать лечение, снижение интенсивности или подавление одного или более состояний или симптомов нарушения, например, рака. Также для целей, предусмотренных в данном документе, «лечение», «снижение интенсивности» или «подавление» могут охватывать задержку проявления нарушения или его симптома или состояния.

Согласно настоящему изобретению термин «субъект» предусматривает «животное», которое, в свою очередь, предусматривает млекопитающее, такое как без ограничения из отряда Rodentia, такое как мыши, и из отряда Lagomorpha, такое как кролики. В одном аспекте млекопитающие относятся к отряду Carnivora, в том числе к Felines (кошки) и Canines (собаки). В другом аспекте млекопитающие относятся к отряду Artiodactyla, в том числе к Bovines (коровы) и Swine (свиньи), или к отряду Perssodactyla, в том числе к Equines (лошади). В дополнительном аспекте млекопитающие относятся к отряду Primates, Ceboids или Simoids (обезьяны), или к отряду Anthropoids (люди и человекообразные обезьяны). В еще одном аспекте млекопитающим является человек.

В настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), как определено в данном документе, его таутомерную форму и его стереоизомер, его полиморф, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с обычными фармацевтически используемыми носителями, разбавителями и т.п., применимая для лечения заболевания или нарушения, опосредованного SOS1.

В настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), как определено в данном документе, его таутомерную форму, его стереоизомер, его полиморф, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с обычными фармацевтически используемыми носителями, разбавителями и т.п., применимая для лечения заболевания или нарушения, такого как рак, инфекционное заболевание или нарушение или заболевание или нарушение, представляющее собой RAS-патию.

В настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения заболевания, характеризующегося избыточной или аномальной пролиферацией клеток, такого как рак.

В настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе для лечения заболеваний, таких как рак поджелудочной железы, рак легкого, колоректальный рак, виды рака с мутантным BRAF класса 3, гематологический рак, холангиокарцинома, множественная миелома, меланома, рак матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, рак желудка, рак шейки матки, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, диффузная В-крупноклеточная лимфома, рак пищевода, хронический лимфоцитарный лейкоз, гепатоцеллюлярный рак, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, глиобластома, рак почки, синдром настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзный эпулис и саркомы.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных видов рака, указанных ниже, которые характеризуются гиперактивными или аберрантно активированными путями передачи сигнала, в которых участвуют белки SOS1.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных видов рака, указанных ниже, которые характеризуются гиперактивными или аберрантно активированными путями передачи сигнала, в которых участвуют белки RAS и/или SOS1.

Соединения, их таутомерная форма, их стереоизомер, их фармацевтически приемлемая соль, их полиморф или их сольват, их комбинация с подходящим лекарственным препаратом, фармацевтическая композиция на их основе, описанные в данном документе ниже, могут подходить для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной или аномальной пролиферацией клеток, таких как рак.

Рак, опухоль и другие пролиферативные заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, без ограничения представляют собой:

1. виды рака головы и шеи, например, виды рака носовой полости, околоносовых пазух, носоглотки, ротовой полости (в том числе губы, десен, альвеолярного отростка, ретромолярного треугольника, дна ротовой полости, языка, твердого неба, слизистой оболочки щеки), ротоглотки (в том числе основания языка, миндалины, небной дужки, мягкого неба, миндаликовой ямки, стенки глотки), среднего уха, гортани (в том числе преддверия гортани, голосовой щели, подголосовой полости, голосовых связок, гортаноглотки, слюнных желез (в том числе малых слюнных желез);

2. виды рака легкого, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (плоскоклеточная карцинома, веретеноклеточная карцинома, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома, светлоклеточная карцинома, бронхоальвеолярная карцинома), мелкоклеточный рак легкого (SCLC) (овсяноклеточный рак, промежуточноклеточный рак, комбинированный овсяноклеточный рак), рак легкого с мутантным BRAF класса 3;

3. новообразования средостения, например, нейрогенные опухоли (в том числе нейрофиброму, неврилеммому, злокачественную шванному, нейросаркому, ганглионейробластому, ганглионеврому, нейробластому, феохромоцитому, параганглиому), опухоли из половых клеток (в том числе семиному, тератому, опухоль из половых клеток, отличную от семиномы), опухоли тимуса (в том числе тимому, тимолипому, карциному тимуса, карциноид тимуса), мезенхимальные опухоли (в том числе фиброму, фибросаркому, липому, липосаркому, миксому, мезотелиому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ксантогранулему, мезенхимому, гемангиому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, лимфангиому, лимфангиоперицитому, лимфангиомиому);

4. виды рака желудочно-кишечного (GI) тракта, например, виды рака пищевода, желудка (рак желудка), пищеводно-желудочную аденокарциному поджелудочной железы, печени и желчных протоков (в том числе гепатоцеллюлярную карциному (НСС), например, НСС детского возраста, фиброламеллярную НСС, комбинированную НСС, веретеноклеточную НСС, светлоклеточную НСС, гигантоклеточную НСС, карциносаркому-НСС, склерозирующую НСС; гепатобластому; холангиокарциному,

5. холангиоклеточную карциному; цистаденокарциному печени; ангиосаркому, гемангиоэндотелиому, лейомиосаркому, злокачественную шванному, фибросаркому, опухоль Клацкина), рак желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков, тонкого кишечника (в том числе двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, подвздошной кишки), толстого кишечника (в том числе слепой кишки, толстой кишки, прямой кишки, анального отверстия; колоректальный рак, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST)), мочеполовой системы (в том числе почки, например почечной лоханки, почечноклеточную карциному (RCC), нефробластому (опухоль Вильмса), гипернефрому, опухоль Гравитца; мочеточника; мочевого пузыря, например, рак мочевого протока, уротелиальный рак; рак уретры, например, дистальный, бульбомембранный, простатический; рак предстательной железы (андроген-зависимый, андроген-независимый, кастрационно-резистентный, гормон-независимый, гормон-рефрактерный), полового члена);

6. виды рака яичка, например, семиномы, виды рака, отличные от семиномы;

7. виды гинекологического рака, например, виды рака яичника, фаллопиевой трубы, брюшной полости, шейки матки, вульвы, влагалища, тела матки (в том числе эндометрия, дна матки);

8. виды рака молочной железы, например, маммарную карциному (инфильтрирующую протоковую, коллоидную, дольковую инвазивную, тубулярную, аденокистозную, папиллярную, медуллярную, муцинозную), положительный в отношении гормональных рецепторов рак молочной железы (положительный в отношении эстрогеновых рецепторов рак молочной железы, положительный в отношении прогестероновых рецепторов рак молочной железы), Her2-положительный рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, болезнь Педжета молочной железы;

9. виды рака эндокринной системы, например, виды рака эндокринных желез, щитовидной железы (карциномы/опухоли щитовидной железы; папиллярный, фолликулярный, анапластический, медуллярный рак), паращитовидной железы (карциному/опухоль паращитовидной железы), коры надпочечников (карциному/опухоли коры надпочечников), гипофиза (в том числе пролактиному, краниофарингиому), тимуса, надпочечников, эпифиза, каротидного синуса, опухоли из островковых клеток, опухоли параганглия, эндокринные опухоли поджелудочной железы (PET; нефункциональную PET, ППому, гастриному, инсулиному, ВИПому, глюкагоному, соматостатиному, СРГому, АКТГому), карциноидные опухоли;

10. саркомы мягких тканей, например, фибросаркому, фиброзную гистиоцитому, липосаркому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, лимфангиосаркому, саркому Капоши, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, синовиальную саркому, гигантоклеточную опухоль сухожильного влагалища, солитарную фиброзную опухоль плевры и брюшной полости, диффузную мезотелиому, злокачественную опухоль оболочки периферического нерва (MPNST), зернистоклеточную опухоль, светлоклеточную саркому, меланоцитарную шванному, плексосаркому, нейробластому, ганглионейробластому, нейроэпителиому, внескелетную саркому Юинга, параганглиому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, мезенхимому, альвеолярную саркому мягких тканей, эпителиоидную саркому, внепочечную рабдоидную опухоль, десмопластическую мелкоклеточную опухоль;

11. саркомы костей, например, миелому, ретикулоклеточную саркому, хондросаркому (в том числе центральную, периферическую, светлоклеточную, мезенхимальную хондросаркому), остеосаркому (в том числе паростальную, периостальную, высокодифференцированную поверхностную, мелкоклеточную, индуцированную облучением остеосаркому, саркому Педжета), опухоль Юинга, злокачественную гигантоклеточную опухоль, адамантиному, (фиброзную) гистиоцитому, фибросаркому, хордому, мелкокруглоклеточную саркому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, остеохондрому, остеоидную остеому, остеобластому, эозинофильную гранулему, хондробластому;

12. мезотелиому, например, плевральную мезотелиому, перитонеальную мезотелиому;

13. виды рака кожи, например, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, карциному из клеток Меркеля, меланому (в том числе кожную, поверхностную распространяющуюся меланому, злокачественную лентиго-меланому, акральную лентигинозную, узловую, внутриглазную меланому), актинический кератоз, рак века, меланому с мутантным BRAF класса 3;

14. новообразования центральной нервной системы и головного мозга, например, астроцитому (церебральную, мозжечковую, диффузную, фибриллярную, анапластическую, пилоцитарную, протоплазматическую, гемистоцитарную), глиобластому, глиомы, олигодендроглиомы, олигоастроцитомы, эпендимомы, эпендимобластомы, опухоли сосудистого сплетения, медуллобластомы, менингиомы, шванномы, гемангиобластомы, гемангиомы, гемангиоперицитомы, невромы, ганглионевромы, нейробластомы, ретинобластомы, невриномы (например, слухового нерва), опухоли позвоночника;

15. лимфомы и виды лейкоза, например, В-клеточные неходжкинские лимфомы (NHL) (в том числе мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), лимфоплазмацитоидную лимфому (LPL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому (FL), диффузную крупноклеточную лимфому (DLCL), лимфому Беркитта (BL)), Т-клеточные неходжкинские лимфомы (в том числе анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых (ATLL), кожную Т-клеточную лимфому (CTCL), периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL)), лимфобластную Т-клеточную лимфому (T-LBL), Т-клеточную лимфому взрослых, лимфобластную В-клеточную лимфому (B-LBL), иммуноцитому, хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз (B-CLL), хронический Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз (T-CLL) В-мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (B-SLL), кожную Т-клеточную лимфому (CTLC), первичную лимфому центральной нервной системы (PCNSL), иммунобластому, болезнь Ходжкина (HD) (в том числе нодулярную HD с лимфоидным преобладанием (NLPHD), HD с нодулярным склерозом (NSHD), смешанноклеточную HD (MCHD), классическую богатую лимфоцитами HD, HD с лимфоидным истощением (LDHD)), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (LGL), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелогенный/миелоидный лейкоз (AML), острый лимфатический/лимфобластный лейкоз (ALL), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный/лимфатический лейкоз (CLL), пролимфоцитарный лейкоз (PLL), волосатоклеточный лейкоз, хронический миелогенный/миелоидный лейкоз (CML), миелому, плазмоцитому, множественную миелому (ММ), плазмоцитому, миелодисплатические синдромы (MDS), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML);

16. виды рака неизвестной первичной локализации (CUP);

17. виды эпителиального рака, например, плоскоклеточную карциному (SCC) (карциному in situ, поверхностную инвазивную, веррукозную карциному, псевдосаркому, анапластическую, переходноклеточную, лимфоэпителиальную), аденокарциному (АС) (высокодифференцированную, муцинозную, папиллярную, плеоморфную гигантоклеточную, протоковую, мелкоклеточную, перстневидноклеточную, веретеноклеточную, светлоклеточную, овсяноклеточную, коллоидную, железисто-плоскоклеточную, мукоэпидермоидную, аденокистозную), муцинозную цистаденокарциному, ацинозноклеточную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, нейроэндокринные опухоли (мелкоклеточную карциному, параганглиому, карциноид), онкоцитарную карциному и

18. виды неэпителиального рака, например, саркомы (фибросаркому, хондросаркому, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, гемангиосаркому, гигантоклеточную саркому, лимфосаркому, фиброзную гистиоцитому, липосаркому, ангиосаркому, лимфангиосаркому, нейрофибросаркому), лимфому, меланому, опухоли из половых клеток, гематологические новообразования, смешанные и недифференцированные карциномы.

Имеется в виду, что все указанные выше виды рака, которые характеризуются их конкретной локализацией или происхождением в организме, предусматривают как первичные опухоли, так и метастатические опухоли, которые от них происходят.

Все указанные выше виды рака могут быть дополнительно подразделены по их гистопатологической классификации.

Соединение формулы I, его таутомерная форма, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемая соль, его полиморф, его сольват, его комбинация с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическая композиция на его основе, описанные в данном документе выше, могут подходить для лечения заболеваний, таких как нейрофиброматоз 1 типа (NF1), синдром Нунан с множественными лентиго (NSML), Нунан-подобный синдром/синдром многоочагового гигантоклеточного поражения, наследственный фиброматоз десен (HGF), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СМ-AVM), синдром Легиуса, острая инфекция, вызываемая Staphylococcus aureus (пациенты детского возраста), синдром настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзный эпулис, острый респираторный дистресс-синдром/острое повреждение легких и сепсис, синдром Костелло (CS) и кардио-фацио-кожный синдром (CFC-синдром).

Соединение формулы I, его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, его полиморф, его сольват, его комбинацию с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическую композицию на его основе, описанные в данном документе выше, можно использовать в терапевтических схемах в контексте вариантов терапии первой линии, второй линии или любых последующих линий.

Соединение формулы I, его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, его полиморф, его сольват, его комбинацию с подходящим лекарственным препаратом или фармацевтическую композицию на его основе, описанные в данном документе выше, можно использовать для предупреждения, кратковременного или длительного лечения вышеуказанных заболеваний, также необязательно в комбинации с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.

Соединение формулы I, его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, его полиморф, его сольват согласно настоящему изобретению можно объединять с другими средствами, такими как средства лучевой терапии, химиотерапевтические средства и/или нацеливающиеся средства, при многих видах рака и их подтипах, указанных выше. Средства, которые можно использовать для комбинированной терапии, предусматривают нацеливающиеся средства, такие как ингибиторы RTK, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), ингибиторы Ser-Thr-киназ, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, ингибиторы эпигенетического механизма, такого как гистонметилтрансферазы (НМТ), ДНК-метилтрансферазы (DNMT), протеинаргининметилтрансферазы (PRMT), ингибиторы RAS, ингибиторы KRAS, ингибиторы МЕК, ингибиторы ERK1/2, ингибиторы киназы фокальной адгезии (FAK), ингибиторы PI3K, ингибиторы АКТ и ингибиторы mTOR.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться каким-либо образом как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Все спектры ¹H-ЯМР определяли в указанных растворителях, химические сдвиги приведены в единицах δ со сдвигом в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (TMS), и константы межпротонного взаимодействия приведены в герцах (Гц).

Некоторые из иллюстративных примеров согласно настоящему изобретению получали согласно последовательности одной или более схем реакций, как описано выше.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые представлены исключительно в качестве иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Нижеприведенные примеры демонстрируют процедуры синтеза для получения родственных соединений. Специалистам в данной области техники будут очевидны определенные модификации и эквиваленты, которые подлежат включению в объем настоящего изобретения. Указанные в описании патенты и заявки на патенты включены в данный документ посредством ссылки.

Указание «или 1», «или 2» и «или 3» в структурных формулах обозначает, что выявленный хиральный центр является либо R, либо S, в данном случае абсолютная конфигурация не определена.

Аббревиатуры

В данном документе могут применяться следующие аббревиатуры.

ACN=ацетонитрил

АсОН=уксусная кислота

AIBN=азобисизобутиронитрил

BINAP=2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

ВОР=гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония

CAN=нитрат церия аммония

CCl₄=тетрахлорметан

CDCl₃=дейтерированный хлороформ

CDI=1,1'-карбонилдиимидазол

DABCO=1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DAST=трифторид диэтиламиносеры

dba=бензилиденацетон

DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCC=дициклогексилкарбодиимид

DCE=дихлорэтан

DCM=дихлорметан

DCM=дихлорметан

DDQ=2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DEA=диэтиламин

DEAD=диэтилазодикарбоксилат

DIAD=диизопропилазодикарбоксилат

DIPEA=диизопропилэтиламин

DMA=диметилацетамид

DMF=N,N-диметилформамид

DMS=диметилсульфид

DMSO=диметилсульфоксид

DMSO-d-6=дейтерированный диметилсульфоксид

EDC=1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HBTU=2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат

HEX=н-гексан

HOBt=гидроксибензотриазол

IPA=2-пропанол

LCMS=жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

LiOH=гидроксид лития

Me=метил

МТВЕ=метил-трет-бутиловый эфир

NaH=гидрид натрия

NBS=N-бромсукцинимид

NCS=N-хлорсукцинимид

NIS=N-йодсукцинимид

NMO=N-метилморфолин-н-оксид

NMP=N-метил-2-пиролидинон

ЯМР=ядерный магнитный резонанс

Pd/C=палладий на угле

POCl-3=оксихлорид фосфора

Pt/C=платина на угле

РуВор=бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат

pTsOH=п-толуолсульфоновая кислота

к. т.=комнатная температура

Rt=время удерживания

TEA=триэтиламин

THF=тетрагидрофуран

ТРР=трифенилфосфин

TBAF=фторид тетрабутиламмония

Пример 1. Получение (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина

Стадия 1: (R)-2-метил-N-(1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этилиден)пропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору 1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этан-1-она (60 г, 257 ммоль) в THF (600,0 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (46,8 г, 386 ммоль) и тетраэтоксититан (135 мл, 643 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили холодной водой (100 мл) и разбавляли этилацетатом (600 мл). Полученную смесь пропускали через слой целита и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (61 г, выход 70,5%).

MS(ES+) масса/заряд=337,2 (М+1).

Стадия 2: (R)-2-метил-N-((R/S)-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору (R,Е)-2-метил-N-(1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этилиден)пропан-2-сульфинамида (60,0 г, 178 ммоль) в THF (300,0 мл) и воде (6,0 мл) добавляли NaBH₄ (13,50 г, 357 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 мин, гасили холодной водой и экстрагировали этил ацетатом (3 × 200,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал (диастереомерную смесь) очищали с применением флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде основного продукта (40 г, выход 66,3%).

MS(ES+) масса/заряд=339,1 (М+1).

Стадия 3: гидрохлорид (R/S)-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этан-1-амина

К перемешиваемому раствору (R/S)-2-метил-N-((R)-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамида (30,0 г, 89 ммоль) в DCM (100,0 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (222,0 мл, 887 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого соединения. Добавляли диэтиловый эфир (200,0 мл) и перемешивали в течение 15 мин, осажденное твердое вещество фильтровали, высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (21,2 г, выход 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,92 (s, 2Н), 8,80 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 8,53 8,47 (m, 2Н), 4,83-4,69 (m, 1H), 1,60 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 4: (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилин

Гидрохлорид (R/S)-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)этан-1-амина (12 г, 44,3 ммоль) загружали в смеситель Парра, содержащий МеОН (300,0 мл) и осторожно добавляли Pd-C (0,944 г, 8,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода под давлением (40 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом и повышали основность остатка насыщ. раствором бикарбоната натрия. Бикарбонатный слой экстрагировали с помощью DCM (150,0 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 95%). Хиральность соединения подтверждали как «R» посредством эксперимента VCD.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) S 6,85-6,77 (m, 2Н), 6,70-6,65 (m, 1H), 5,46 (s, 2Н), 3,92-3,83 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Пример 2. Получение гидрохлорида (R/S)-1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этан-1-амина

Стадия 1: (R)-N-(1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этан-1-она (коммерческого), следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 1 примера 1 (14,1 г, выход 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,90-7,84 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1Н), 7,34-7,29 (m, 1Н), 2,82 (d, J=3,6 Гц, 3Н), 1,34 (s, 9Н).

Стадия 2: (R/S)-N-((R)-1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 2 примера 1 (5,30 г, выход 70%). Его получали в качестве основного изомера.

MS(ES+) масса/заряд=312,34 (M+1).

(T_ret(мин)=1,88, элюировали как второй пик)

Стадия 3: гидрохлорид (R/S)-1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этан-1-амина

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 1 (3,40 г, выход 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,84 (s, 2Н), 8,17-8,08 (m, 1Н), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 4,76-4,61 (m, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 3. Получение (R/S)-1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этан-1-амина

Стадия 1: 1-6ром-3-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензол

К перемешиваемому раствору 1-(3-бром-2-фторфенил)этан-1-она (3,50 г, 16,13 ммоль) в DCM (35,0 мл) добавляли DAST (17,0 мл, 129 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь медленно гасили в ледяной воде и затем повышали ее основность насыщ. раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100,0 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, выход 78%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69-7,60 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1Н), 2,03-2,08 (m, 3Н).

Стадия 2: 1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, vol. 60, # 2, p.767 - 768 (2,0 г, выход 79%).

MS(ES+) масса/заряд=202,14 (M+).

Стадия 3: (R)-N-(1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 1 примера 1 (2,10 г, выход 73%).

MS(ES+) масса/заряд=306,2 (М+1).

Стадия 4: (R/S)-N-((R)-1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 2 примера 1 (1,60 г, выход 79%).

MS(ES+) масса/заряд=308,34 (М+1).

Стадия 5: гидрохлорид (R/S)-1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этан-1-амина

Указанное 6 заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 1 (1,2 г, выход 92%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) S 8,80 (s, 2Н), 7,92-7,80 (m, 1Н), 7,68-7,58 (m, 1Н), 7,42 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 4,74-4,62 (m, 1H), 2,03 (t, J=19,2 Гц, 3Н), 1,56 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 6: (E/S)-1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этан-1-амин

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (R/S)-1-(3-(1,1-дифгорэтил)-2-фторфенил)этан-1-амина (0,150 г, 0,626 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (20,0 мл × 2), органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (неочищенное) (0,110 г, выход 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78-7,69 (m, 1Н), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 4,31 (q, J=6,6 Гц, 1H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

Пример 4. Получение гидрохлорида (R)-1(3(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола и гидрохлорида (S)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола

Стадия 1: этил-2-(3-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторацетат

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-2,2-дифторацетата (69,1 г, 341 ммоль) в DMSO (200,0 мл) добавляли порошкообразную медь (21,65 г, 341 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 1-бром-2-фтор-3-йодбензола (41,0 г, 136 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (400,0 мл) и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали диэтиловым эфиром (400,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексанэтилацетат с получением указанного в заголовке соединения (24,1 г, выход 59,5%) в виде бесцветного масла.

MS(ES+) масса/заряд=297,90 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,77-7,70 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: 1-(3-бром-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ол

К перемешиваемому раствору этил-2-(3-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторацетата (10,0 г, 33,7 ммоль) в THF (100,0 мл) добавляли по каплям бромид метилмагния в диэтиловом эфире (3 М, 33,7 мл, 101,0 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром (100,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,89-7,84 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

Стадия 3: 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этан-1-он

К перемешиваемому раствору 1-(3-бром-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (12,5 г, 44,2 ммоль) в толуоле (150,0 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (19,14 г, 53,0 ммоль), TEA (15,39 мл, 110 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью N₂ в течение 10 мин. Добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (1,24 г, 1,766 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 11,5 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт как таковой растворяли в THF (50,0 мл) и к нему добавляли смесь HCl:вода (1:1) (3,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным NaHCO₃ (5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (100,0 мл × 3). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (8,8 г, выход 81%) в виде масляного соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,94 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 2,68 (d, J=5,3 Гц, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Стадия 4: (R)-N(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этан-1-она (8,7 г, 35,3 ммоль) в THF (100,0 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (6,42 г, 53,0 ммоль) и изопропоксид титана(IV) (25,9 мл, 88 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, Реакционную смесь гасили ледяной водой (100,0 мл) разбавляли этилацетатом (100,0 мл). Смесь фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата разделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (8,9 г, выход 72,1%).

MS(ES+) масса/заряд=350,28 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DVSO-d₆) δ 7,78-7,70 (m, 1Н), 7,62-7,54 (m, 1Н), 7,41-7,34 (m, 1Н), 5,40 (s, 1Н), 2,82-2,75 (m, 3Н), 1,22 (s, 15Н).

Стадия 5: (R&S)-(R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8,7 г, 24,90 ммоль) в THF (90,0 мл) добавляли NaBH₄ (1,13 г, 29,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100,0 мл × 3). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Два диастереомера разделяли посредством препаративной HPLC.

a. (R)-N-((R/S)-1(3(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)зтил)-2-метилпропан-2-суль финамид (выход 42.3%, основной изомер).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,70-7,64 (m, 1Н), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 5,84 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (bs, 6H), 1,10 (s, 9H).

b. (R)-N-((S/R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (выход 15%, минорный изомер).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,63-7,57 (m, 1Н), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,78-4,64 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (bs, 6H), 1,10 (s, 9H).

Стадия 6a: гидрохлорид (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола

К перемешиваемому раствору (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (стадия 5а, 3,65 г, 10,39 ммоль) в DCM (30,0 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (12,98 мл, 51,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 92,0%) в виде белого твердого вещества. Хиральность соединения подтверждали как «R» посредством рентгеноструктурной кристаллографии.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,73-8,67 (m, 2Н), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,42-7.35 (m, 1H), 5,48-5,36 (m, 1Н), 4,70-4,58 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (bs, 6Н).

Стадия 6b: гидрохлорид (S)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 «b» с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 6а примера 4 (выход 90%). Хиральность соединения подтверждали как «S» посредством эксперимента VCD.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,78-8,71 (m, 2Н), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 1Н), 7,41-7,35 (m, 1Н), 4,72-4,57 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (bs, 6Н).

Пример 5. Получение гидрохлорида (R)-2-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола

Стадия 1: этил-2-(3-ацетил-2-фторфенил)-2,2-дифторацетат

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-фтор-3-йодфенил)этан-1-она с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 4 (4,1 г, выход 69,3%).

MS(ES+) масса/заряд=260,13.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,09-8,00 (m, 1H), 7,91-7,79 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 4,40 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,67 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: этил-(R)-2-(3-(1-((трет-6утилсульфинил)имино)этил)-2-фторфенил)-2,2-дифторацетат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 4 (0,52 г, выход 74%).

MS(ES+) масса/заряд=264,28.

Стадия 3: (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение в качестве основного изомера получали из промежуточного соединения стадии 2 с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 4 (0,41 г, выход 92%).

MS(ES+) масса/заряд=324,08 (М+1).

Стадия 4: гидрохлорид (R)-2-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 1 (0,055 г, выход 81%).

Хиральность соединения подтверждали как «R» посредством эксперимента VCD.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,60 (bs, 2Н), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H) 7,42 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 3,94 (t, J=14,3 Гц, 2Н), 1,54 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 6. Получение гидрохлорида (1R/S)-1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-2-ил)метил)фенил)этан-1-амина

Стадия 1: N-метокси-N-метилтетрагидрофуран-2-карбоксамид

К перемешиваемому раствору тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (6,0 г, 51,7 ммоль), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (10,08 г, 103 ммоль) и HATU (23,5 г, 62,0 ммоль) в DMF (100,0 мл) добавляли DIPEA (22,5 мл, 129 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2 × 50,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6,0 г, выход 72,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,73-4,66 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 3,66 3,59 (m, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,18 3,12 (m, 1Н), 2,13 2,06 (m, 1Н), 1,88 1,82 (m, 1H).

Стадия 2: (3-бромфенил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон

К перемешиваемому раствору 1,3-дибромбензола (6,4 мл, 53,4 ммоль) в THF (50,0 мл) медленно добавляли nBuLi (21,3 мл, 53,4 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Медленно добавляли раствор N-метокси-N-метилтетрагидрофуран-2-карбоксамида (5,0 г, 31,4 ммоль) в THF (30,0 мл) при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2 × 50,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход 24,96%).

MS(ES+) масса/заряд=159,13 (М+).

Стадия 3: 2-((3-бромфенил)дифторметил)тетрагидрофуран

Перемешиваемый раствор (3-бромфенил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанона (2,0 г, 7,84 ммоль) и DAST (10,36 мл, 78 ммоль) нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно гасили в ледяной воде и затем повышали основность с помощью NaHCO₃. Его экстрагировали этилацетатом (2 × 30,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии в градиенте этилацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 69,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (s, 1Н), 7,62-7,57 (m, 1Н), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 2Н), 2,12-2,02 (m, 2Н), 1,94-1,82 (m, 2Н).

Стадия 4: 1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-2-ил)метил)фенил)этан-1-он

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадия 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 4 (выход 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,15-8,12 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1Н), 7,60-7,54 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, 1Н), 3,88-3,81 (m, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,14-2,05 (m, 2Н), 1,93-1,83 (m, 2Н).

Стадия 5: (R)-N-(1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-2-ил)метил)фенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 4 примера 4 (1,10 г, выход 64%).

MS(ES+) масса/заряд=344,34 (М+1).

Стадия 6: (R)-N-((1R/S)-1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-2-ил)метил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 5, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 5 примера 4 (0,9 г, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд=346,2 (М+1).

Стадия 7: гидрохлорид (R/S)-1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-2-ил)метил)фенил)этан-1-амина

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 6, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4 (0,65 г, выход 90%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,55 (s, 2H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 2H), 4,53-4,37 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 3Н), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 7. Получение гидрохлорида (R/S)-1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этан-1 -амина

Стадия 1: (R)-N-(1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из 1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этан-1-она, полученого с применением способа, указанного в Journal of Medicinal Chemistry 2018, vol 61, #12, p.5235-5244), следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 4 примера 4 (3,05 г, выход 67,4%).

MS(ES+) масса/заряд=288,2 (М+1).

Стадия 2: (R)-N-((R/S)-1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 5 примера 4 ((1,1 г, выход 36,4%), треб. изомер t_ret (мин)=1,77.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформа) δ 7,57 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (t, J=55,4 Гц, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,26 (s, 9Н).

Стадия 3: гидрохлорид (R/S)-1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этан-1-амина

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 1 (0,45 г, выход 67,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,51 (s, 2Н), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (J=54,7 Гц, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3Н), 1,49 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Пример 8. Получение (R/S)-3-(1-аминоэтил)-5-(дифторметил)анилина

Стадия 1: 1-бром-3-(дифторметил)-5-нитробензол

К перемешиваемому раствору 3-бром-5-нитробензальдегид (35,0 г, 152,0 ммоль) растворяли в DCM (350,0 мл) добавляли по каплям DAST (101,0 мл, 761,0 ммоль) при 0°С и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали с помощью DCM (400,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (500,0 мл × 2), солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Удаление растворителя обеспечило получение неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением с применением градиента гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (36,0 г, выход 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,59-8,57 (m, 1Н), 8,42-8,39 (m, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 7,20 (t, J=55,0 Гц, 1H).

Стадия 2: 1-(3-(дифторметил)-5-нитрофенил)этан-1-он

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 4 (колич.: 2,2 г, выход 55%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,78-8,76 (m, 1Н), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,55-8,53 (m, 1H), 7,27 (t, J=55 Гц, 1H), 2,74 (s, 3H).

Стадия 3: (R)-N-(1-(3-(дифторметил)-5-нитрофенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 2 и согласно аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 4 примера 4.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,76-8,74 (m, 1Н), 8,57-8,54 (m, 1H), 8,49-8,46 (m, 1H), 7,30 (t, J=55,1 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).

Стадия 4: (R)-N-((R/S)-1-(3-(дифторметил)-5-нитрофенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 5 примера 4 (1,85 г, выход 55%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,53-8,51 (m, 1Н), 8,29-8,31 (m, 1Н), 8,12-8,10 (m, 1H),7,22 (t, J=55,3 Гц, 1Н), 6,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,14 (s, 9H).

Стадия 5: гидрохлорид (R/S)-1-(3-(дифторметил)-5-нитрофенил)этан-1-амина

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,89 (s, 2Н), 8,69-8,66 (m, 1Н), 8,45-8,41 (m, 1H), 8,30-8,28 (m, 1Н), 7,26 (t, J=55,1 Гц, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 6: (R/S)-3-(1-аминоэтил)-5-(дифторметил)анилин

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 5, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 3 (0,5 г, выход 98%) в виде неочищенного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,80 (t, J=55 Гц, 1Н), 6,71-6,67 (m, 2Н), 6,57-6,54 (m, 1Н), 5,28 (s, 2H), 3,91-3,83 (m, 1Н), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,5 Гц, 3Н).

Пример 9. Синтез гидрохлорида (R&S)-3-(3-((R&S)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диода

Стадия 1: 1-бром-3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторбензол

К перемешиваемому раствору 1-(3-бром-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (12,5 г, 44,2 ммоль) в DCM (130,0 мл) добавляли сульфуран Мартина (29,7 г, 44,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с градиентным элюированием (0-2%) этилацетат : н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, выход 69,2%) в виде бесцветной жидкости.

MS(ES+) масса/заряд = 264,10 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,64 (m, 1Н), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 1H), 5,36-5,21 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 3H).

Стадия 2: 3-(3-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диол

К перемешиваемому раствору 1-бром-3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторбензола (7,0 г, 26,4 ммоль) в ацетоне (60,0 мл) и воде (15,0 мл) добавляли N-оксид N-метилморфолина (6,19 г, 52,8 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,584 г, 1,584 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (70,0 мл) и соединение экстрагировали этилацетатом (70,0 мл × 3). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с градиентным элюированием (0-60%) этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, выход 85%) в виде коричневой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,90-7,79 (m, 1Н), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,18 (s, 3H).

Стадия 3: (S/R)-1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этан-1-он (пик 1) и (R/S)-1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этан-1-он (пик 2)

Указанные в заголовке соединения синтезировали, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 получения из примера 4, с применением 3-(3-бром-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола и дополнительно разделяли посредством хиральной хроматографии (инструментальный метод анализа: МЕОН_0.1%DEA_100_В_1.0 ML _8MIN, скорость потока: 1,00 мл/мин) с получением двух изомеров в виде пика 1 (1,25 г, выход 41%) и пика 2 (1,35 г, выход 45%) соответственно.

Пик 1: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,98-7,83 (m, 1Н), 7,73-7.62 (m, 1Н), 7,45-7,34 (m, 1Н), 5,35 (s, 1Н), 4,74 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,52-3,36 (m, 2H), 2,59 (d, J=4,3 Гц, 3H), 1,21 (s, 3H). Хиральная чистота 99,93%, (RT 3,75). Пик 2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95-7,84 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 5,35 (s, 1H),4,74 (t, J=6,1 Гц, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,59 (d, J=4,3 Гц, 3H), 1,21 (s, 3H). Хиральная чистота 93,76%, (RT 4,28).

Стадия 4: (R)-N-(1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пик 1) и (R)-N-(1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пик 2)

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 4 примера 4 (пик 1 и пик 2 соответственно). (Пик 1): (1,60 г, выход 63%).

MS(ES+) масса/заряд = 366,35 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,79-7,68 (m, 1Н), 7,64-7,55 (m, 1Н), 7,42-7,32 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,73 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,48-3,36 (m, 2H), 2,68 (d, J=2,5 Гц, 3H), 1,22 (s, 3Н), 1,08 (s, 9H).

(Пик 2): (1,80 г, выход 71%).

MS(ES+) масса/заряд = 366,35 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78-7,68 (m, 1Н), 7,63-7,54 (m, 1Н), 7,42-7,31 (m, 1H), 5,33 (s, 1Н), 4,73 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 3,50-3,38 (m, 2H), 2,68 (d, J=2,6 Гц, 3Н), 1,23 (s, 9H), 1,08 (s, 3H).

Стадия 5a: (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу реакции, указанному в стадии 5 примера 4 (пик 1) (0,45 г, выход 37%).

(Основной изомер пика 1):

MS(ES+) масса/заряд = 368,35 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69-7,63 (m, 1Н), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,71-4,65 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (s, 3Н), 1,11 (s, 9Н).

Стадия 5b: (R)-N-((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии -4, следуя аналогичному протоколу реакции, указанному в стадии 5 примера 4 (пик 2) (0,41 г, выход 34%) (основной изомер пика 2):

MS(ES+) масса/заряд = 368,35 (M+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69-7,63 (m, 1Н), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,76-4,61 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (s, 3Н), 1,11 (s, 9H).

Стадия 6а: гидрохлорид (R/S)-3-(3-((R/S)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 5а, следуя аналогичному протоколу, как описано в стадии 6 примера 4 (основной изомер пика 1) (0,42 г, выход 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,62 (s, 2Н), 7,84-7,76 (m, 1Н), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 5,43-5,21 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (s, 3Н), MS(ES+) масса/заряд = 264,15 (M+1).

Стадия 6b: гидрохлорид (3/Е)-3-(3-((3/К)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 5а, следуя аналогичному протоколу, как описано в стадии 6 примера 4 (основной изомер пика 2) (0,52 г, выход 86%).

MS(ES+) масса/заряд = 364,15 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,60 (s, 2Н), 7,81-7,74 (m, 1Н), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 5,37-5,28 (m, 1H), 4,76 (t, J=6,1 Гц, 1H), 4,73-4,61 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (s, 3Н).

Пример 10. Гидрохлорид (R/S)-1-(3-(1-аминоэтил)фенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола

Стадия 1: 1-(3-бромфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ол

Указанные в заголовке соединения синтезировали из коммерчески доступного этил-2-(3-бромфенил)-2,2-дифторацетата (коммерческий), следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 2 примера 4 (выход 65%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73-7,69 (m, 1Н), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Стадия 2: 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этан-1-он

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 4 (3,80 г, выход 67%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,13-8,07 (m, 1Н), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,67-7,60 (m, 1Н), 5,41 (s, 1Н), 2,62 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

Стадия 3: (R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 4 примера 4 (4,0 г, выход 72,5%),

MS(ES+) масса/заряд = 332,28 (М+1).

Стадия 4: (R/S)-2-метил-N-((R/S)-1-(3-(1,1,2,2-тетрафтор-2-гидроксиэтил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 5 примера 4 (1,6 г, выход 39,5%).

MS(ES+) масса/заряд = 334,11 (М+1).

Стадия 5: гидрохлорид (R/S)-1-(3-(1-аминоэтил)фенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4 (1,1 г, выход 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,68-8,53 (m, 3Н), 7,69-7,64 (m, 1Н), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,57-4,38 (m, 1H), 1,53 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,13 (m, 6H).

Пример 11. Гидрохлорид (R/S)-2-(3-(1-аминоэтил)-2-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола

Стадия 1: этил-2-(3-ацетил-2-метилфенил)-2,2-дифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезировали посредством применения 1-(3-йод-2-метилфенил)этан-1-она (коммерчески доступный) и в соответствии с аналогичным протоколом реакции, как описано в стадии 3 примера 4 (11,5 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 257,2 (М+1).

Стадия 2: (R/S)-N-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору этил-2-(3-ацетил-2-метилфенил)-2,2-дифторацетата (стадия 1, продукт примера 11) (10 г, 39,0 ммоль) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,20 г, 42,9 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота и реакционную массу нагревали до 80°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного материала обеспечивали охлаждение реакционной смеси до -78°С с последующим добавлением борогидрида натрия (5,17 г, 137 ммоль), затем температуру смеси постепенно повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь снова отслеживали посредством TLC, которая показала полное израсходование образовавшегося промежуточного имина. Реакционную массу выливали в ледяную воду, затем в нее добавляли этил ацетат (200 мл) перемешивали в течение 30 мин. Образовавшуюся суспензию фильтровали, остаток промывали этил ацетатом (50 мл × 3). Отделенные два слоя фильтрата и водяной слой снова промывали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта и его очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с применением элюента 20% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,5 г, выход 20,06%).

MS(ES+) масса/заряд = 320,03 (М+1).

Стадия 3: гидрохлорид (R/S)-2-(3-(1-аминоэтил)-2-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола

Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением продукта промежуточного соединения 11 стадии 2 и следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4 (1,2 г, выход 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,72-8,58 (m, 3Н), 7,86-7,73 (m, 1Н), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 1Н), 4,72-4,54 (m, 1H), 3,90 (t, J=14,5 Гц, 2H), 2,43-2,39 (m, 3H), 1,49-1,46 (m, 3H).

Пример 12. -(R/S)-1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этан-1-амин

Стадия 1: (R)-N-((R/S)-1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К перемешиваемому раствору (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,0 г, 3,09 ммоль) (продукт стадии 3 из примера 5) в THF (5,0 мл) добавляли 18-краун-6 (0,409 г, 1,546 ммоль) и карбонат цезия (3,02 г, 9,28 ммоль) в атмосфере азота и реакционную массу нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (30,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 40-50% этилацетат : н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, 76%).

(MS(ES+) масса/заряд = 304,34 (М+1).

Стадия 2: (R/S)-1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этан-1-амин

Указанное в заголовке соединение синтезировали из промежуточного соединения стадии 1, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4 (0,35 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 198,18 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,60 (s, 2Н), 7,80-7,73 (m, 1Н), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,95-4,81 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 1H), 1,53 (d, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 13. Синтез гидрохлорида (R/S)-2-(3-((S/R)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола

Стадия 1: 1-бром-2-фтор-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол

К перемешиваемому раствору бромида метил-трифенилфосфония (16,81 г, 47,0 ммоль) в THF (20,0 мл) добавляли н-бутиллитий (18,07 мл, 45,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор 1-(3-бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (10,2 г, 37,6 ммоль) в THF (20,0 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl (5,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (10,0 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (5,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного остатка. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 10-20% этилацетат : н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 84%).

MS(ES+) масса/заряд = 268,06, 270,06 (M, М+2).

Стадия 2: 2-(3-бром-2-фторфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диол

К перемешиваемому раствору 1-бром-2-фтор-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола (8,2 г, 30,5 ммоль) в ацетоне (80,0 мл) и воде (20,0 мл) добавляли 4-метилморфолин-N-оксид (7,14 г, 61,0 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,674 г, 1,82 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100,0 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-60% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82-7,70 (m, 2Н), 7,28-7,18 (m, 1Н), 6,87 (s, 1H), 5,25 (t, J=5,7 Гц, 1H), 4,27-4,13 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 1H).

Стадия 3: (R&S)-1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этан-1-он

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 3 примера 4, и энантиомеры отделяли посредством хиральной препаративной HPLC с применением способа HPLC - хиральная HPLC, подвижная фаза А Нех+0,1% DEA, подвижная фаза В: IPA - МеОН (1:1) + 0,1% DEA.

а. Пик 1: (R/S)-1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этан-1-он

(Пик 1: 3,4 г, выход 41%, T_ret 3,75 мин, хиральная чистота 99,62%)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,05-7,94 (m, 1Н), 7,86-7,78 (m, 1Н), 7,38 (t, J=7,8 Гц 1Н), 6,87 (s, 1Н), 5,25 (s, 1Н), 4,30-4,10 (m, 1Н), 4,08-3,94 (m, 1Н), 2,58 (d, J=4,2 Гц, 3Н).

b. Пик 2: (S/R)-1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-нл)фенил)этан-1-он

Пик 2: (3,4 г, выход 41%, T_ret 4,73 мин, хиральная чистота: 99,85)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,05-7,94 (m, 1Н), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Гц 1H), 6,88 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,30-4,10 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 1H), 2,58 (d, J=4,2 Гц, 3Н).

Стадия 4a: (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения стадии 3 (пик 1), следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 2 примера 11 (0,60 г, выход 15,36%). Основной изомер переносили на следующую стадию.

MS(ES+) масса/заряд = 372,02 (М+1).

(Основной изомер пика 1): ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,68-7,61 (m, 1Н), 7,59-7,52 (m, 1Н), 7,24 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,84 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,14 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,71-4,62 (m, 1Н), 4,20-4,11 (m, 1Н), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (s, 9H).

HPLC ацетонитрил-вода (9:1) + 0,1% муравьиной кислоты T_ret: 1,47 мин.

Стадия 4b: (R)-N-((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Указанные в заголовке соединения синтезировали из промежуточного соединения пика 2 стадии 3, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 2 примера 11 (0,90 г, выход 23,04%)). Основной изомер переносили на следующую стадию.

MS(ES+) масса/заряд = 372,04 (М+1).

(Основной изомер пика 2): ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67-7,61 (m, 1Н), 7,59-7,53 (m, 1Н), 7,24 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,79 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,15 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,71-4,63 (m, 1Н), 4,19-4,09 (m, 1Н), 4,05-3,98 (m, 1 Н), 1,39 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (s, 9Н).

HPLC ацетонитрил-вода (9:1) + 0,1% муравьиной кислоты T_ret: 1,56 мин.

Стадия 5а: гидрохлорид (R/S)-3-(3-((R/S)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола

Указанные в заголовке соединения синтезировали с применением промежуточного соединения стадии 4а, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в стадии 6 примера 4 (0,55 г, выход 96%).

MS(ES+) масса/заряд = 268,92 (М+1).

(Основной изомер стадии 5а): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,66 (bs, 3Н), 7,81-7,75 (m, 1Н), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,69-4,55 (m, 1H), 4,25-4,16 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,52 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 5b: гидрохлорид (R/S)-3-(3-((S/R)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола

Указанные в заголовке соединения синтезировали, следуя аналогичному протоколу реакции, как описано в получении стадии 6 из примера 4 с применением стадии 4b (0,70 г, выход 95%).

MS(ES+) масса/заряд = 268,91 (М+1).

(Основной изомер стадии 5b): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82-7,73 (m, 1Н), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1Н), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,51 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 14. Получение (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 1)

Стадия 1: метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (10,0 г, 48,3 ммоль) (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 6, p. 1571-1575) в уксусной кислоте (200,0 мл) медленно добавляли дымящуюся азотную кислоту (88,0 мл, 1931,0 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500,0 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой (500,0 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 99,0%) в виде белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд = 252,14 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,32 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,79 (s, 2Н),3,82 (s, 3Н).

Стадия 2: метил-4-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (2,0 г, 7,93 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли K₂CO₃ (4,38 г, 31,7 ммоль), иодид калия (0,26 г, 1,586 ммоль) и йодметан (2,48 мл, 39,7 ммоль) и реакционную массу нагревали при 50°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили в воде (100,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (150,0 мл), органический слой промывали водой (100,0 мл), солевым раствором (100,0 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения. Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-30% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения метил-4-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (1,6 г, выход 76,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд = 266,05 (М+).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,74 (s, 1Н), 7,52 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).

Стадия 3: метил-7-амино-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

К суспензии метил-4-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (1,5 г, 5,63 ммоль) в уксусной кислоте (30,0 мл) добавляли железо (0,94 г, 16,90 ммоль) при перемешивании при 90°С в течение 30 мин и затем смесь фильтровали. Полученный фильтрат промывали водным раствором K₂CO₃ (100,0 мл), затем водный слой экстрагировали этилацетатом (100,0 мл × 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-7-амино-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (1,2 г, выход 90%) в виде грязно-белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд = 236,14 (М+).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,33 (s, 1Н), 6,63 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).

Стадия 4: 2,6-диметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

К перемешиваемому раствору метил-7-амино-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (1,2 г, 5,08 ммоль) в ацетонитриле (20,0 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (2,31 мл, 35,6 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 16 ч в герметизированной пробирке. После завершения реакции реакционную массу выпаривали и остаток разбавляли с помощью 30,0 мл воды и нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора гидроксида натрия с получением белого осадка. Осадок фильтровали, промывали водой (15,0 мл) и остаток высушивали с получением указанного в заголовке соединения 4-гидрокси-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,780 г, выход 62,6%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 246,33 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,17 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Стадия 5: (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

К перемешиваемому раствору 2,6-диметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8H)-диона (0,40 г, 1,63 ммоль) в DMF (15,0 мл) добавляли DBU (1,23 мл, 8,16 ммоль), ВОР (0,72 г, 1,63 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (0,59 г, 2,447 ммоль) и реакционную массу нагревали до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную массу концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-4% метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,36 г, выход 51,2%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 432,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, J=1,9 Гц, 1H), 5,63-5,53 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 3Н).

Примеры 15-21 в таблице 1 синтезировали, следуя аналогичному протоколу реакции, применяемому для получения примера 14 с применением соответствующих хиральных аминов и коммерчески доступного хирального амина, например 20.

Пример 22. Получение (R/S)-4-((1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 9)

В суспензию 2,6-диметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-диона (0,17 г, 0,69 ммоль) (промежуточное соединение примера 14, стадии 4), карбоната калия (0,283 г, 2,08 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли тример фосфонитрилхлорида (0,241 г, 0,69 ммоль) и реакционную массу перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли (R/S)-1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этан-1-амин (0,097 г, 0,485 ммоль) и реакционную массу перемешивали в течение 1 ч, добавляли водный раствор аммиака (0,45 мл, 20,80 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. После этого добавляли насыщ. водный раствор K₂CO₃ (5,0 мл) и реакционную массу перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, органический слой отделяли и концентрировали с получением неочищенного соединения. Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-4% метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения (R/S)-4-((1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,012 г, выход 4,06%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 427,10 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,27 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,61-7,47 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 2H), 5,84-5,76 (m, 1H), 4,88 (t, J=16,7 Гц, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н).

Пример 23. Получение (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 10)

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 1) в THF (5,0 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (3,0 мл, 3,01 ммоль) при 0°С и затем реакционную массу нагревали до 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную массу охлаждали при 0°С, гасили с помощью добавления метанола и фильтровали через целит, фильтрат экстрагировали этилацетатом (50,0 мл × 2) и водой (25,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством препаративной обращенной фазы с получением указанного в заголовке соединения (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (0,07 г, выход 27,8%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 417,10 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1Н), 5,60-5,54 (m, 3H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,00 (s, 3H),2,31 (s, 3H), 1,54 (d, J=7,1 Гц, 3Н).

Пример 24. Получение (R&S)-4-(((R)-1-(3-амино-5(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 11)

Стадия 1: (R&S)-метил-7-нитро-3-оксо-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 примера 14 и 3-(бромметил)тетрагидрофурана посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (1,1 г, выход 68,70%).

MS (ES+) масса/заряд = 337,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 4,87 (s, 2Н), 4,12-3,94 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,82-3,74 (m, 1Н), 3,73-3,55 (m, 2Н), 3,49-3,41 (m, 1Н), 2,63-2,55 (m, 1Н), 1,98-1,86 (m, 1Н), 1,65-1,52 (m, 1Н).

Стадия 2: (R&S)-метил-7-амино-3-оксо-4-((тетрагадрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b]-[1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (0,85 г, выход 85,00%).

MS (ES+) масса/заряд = 307,2 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43 (s, 1Н), 6,63 (s, 2H), 6,42 (s, 1Н), 4,64 (s, 2H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,65 1,52 (m, 1H).

Стадия 3: (R&S)-2-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,6 г, выход 12,90%).

MS (ES+) масса/заряд = 316,2 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,21 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,67-3,53 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,73-1,52 (m, 1H).

Стадия 4: (R&S)-4-(((R)-1-(3-амино-5(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 11)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14

Хиральное разделение представленного выше соединения обеспечивало два стереоизомера.

Пик 1: 4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-(((R/S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 11а)

MS (ES+) масса/заряд = 502,19 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,04 (bs, 1 Н), 7,11 (bs, 1H), 6,90-6,82 (m, 2H), 6,71 (bs, 1H), 5,69-5,53 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,30-4,08 (m, 2Н), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,53-3,40 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 4H).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-DCM (1:1) 0,1%, DEA(10:90), t_ret: 3,68 мин.

Пик 2: 4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 11b)

MS (ES+) масса/заряд = 502,19 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (bs, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 6,89-6,83 (m, 2Н), 6,71 (bs, 1Н), 5,69-5,54 (m, 3Н), 4,78 (s, 2Н), 4,31-4,08 (m, 2Н), 3,85-3,75 (m, 1Н), 3,72-3,55 (m, 2Н), 3,53-3,40 (m, 1Н), 2,67-2,57 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н), 1,96-1,81 (m, 1Н), 1,67-1,54 (m, 4Н).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-DCM (1:1) 0,1%, DEA(10:90), t_ret: 4,59 мин.

Пример 25. Получение (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-(циклопропилметил)-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 12)

Стадия 1: метил-4-(циклопропилметил)-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 примера 14 и (бромметил)циклопропана посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (1,69 г, выход 93,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,58 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,92 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,31-1,25 (m, 1Н), 0,64-0,57 (m, 2Н), 0,52-0,46 (m, 2Н).

Стадия 2: метил-7-амино-4-(циклопропилметил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (1,61 г, неочищенный выход 100%).

MS (ES+) масса/заряд = 277,2 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,49 (s, 1Н), 6,62 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,12-0,92 (m, 1H), 0,53-0,44 (m, 2H), 0,40-0,29 (m, 2H).

Стадия 3: 6-(циклопропилметил)-2-метил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,89 г, выход 57,50%).

MS (ES+) масса/заряд = 286,27 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,18 (s, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18-1,07 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,42-0,34 (m, 2H).

Стадия 4: (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-(циклопропилметил)-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 12)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14 (0,51 г, выход 78,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 472,23 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 6,90-6,83 (m, 2Н), 6,71 (bs, 1Н), 5,69-5,49 (m, 3Н), 4,77 (s, 2Н), 4,09-4,00 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,23-1,20 (m, 1Н), 0,60-0,19 (m, 4Н).

Пример 26. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 13)

Стадия 1: метил-4-этил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 примера 14 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (4,36 г, выход 78,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,75 (s, 1Н), 7,56 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,01 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-7-амино-4-этил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (3,2 г, выход 90,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 251,1 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,37 (s, 1Н), 6,62 (bs, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 4,62 (s, 2H), 3,86 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: 6-этил-2-метил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (2,71 г, выход 84,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 260,1 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,20 (s, 1Н), 7,66 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,17-3,88 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28-1,01 (m, 3H).

Стадия 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 13)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 3 и соответствующего амина с применением подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14 (0,028 г, выход 8,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 461,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,64-7,61 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (m, 1Н), 7,28-7,24 (m, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 5,87-5,78 (m, 1Н), 5,77-5,68 (m, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 4,24-4,09 (m, 2Н), 3,99-3,90 (m, 2Н), 2,31 (s, 3Н), 1,63 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,28-1,22 (m, 3Н).

Пример 27. Получение (R)4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 14)

Стадия 1: 2-этил-6-метил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 примера 14 и пропионитрила посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (1,4 г, выход 85,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,14 (s, 1Н), 7,63 (s, 1 Н), 7,12 (s, 1Н), 4,80 (s, 2H), 3,36 (s, 3Н), 2,6 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,23 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

Стадия 2: (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 14)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14 (0,09 г, выход 18,5%).

MS (ES+) масса/заряд = 446,11 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1 Н), 7,11 (s, 1Н), 6,92-6,83 (m, 2Н), 6,70 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 5,61-5,47 (m, 3Н), 4,78 (s, 2Н), 3,43 (s, 3Н),2,62 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,17 (t, J=7,6 Гц, 3Н).

Пример 28. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенилнил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 15)

Стадия 1: 4-хлор-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

К перемешиваемому раствору 2-этил-4-гидрокси-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,9 г, 3,47 ммоль) (стадия 1 примера 27) в хлорбензоле (50,0 мл) добавляли DIPEA (6,06 мл, 34,7 ммоль), а затем POCl₃ (1,94 мл, 20,83 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого реакционную смесь нагревали при 92°С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь разбавляли холодной водой (50,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30,0 мл × 2). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-30% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения 4-хлор-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,68 г, выход 70,5%).

GCMS масса/заряд=277,0 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 4,88 (s, 2Н), 3,38 (s, 3Н), 2,82 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,33 (t, J=7,6 Гц, 3Н).

Стадия 2: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 15)

К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,06 г, 0,216 ммоль) в 1,4 диоксане (5,0 мл) добавляли гидрохлорид (R)-2-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола и основание Хунига (0,19 мл, 1,08 ммоль) в микроволновом флаконе и реакционную массу нагревали при 120°С в течение 18 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством применения элюента 60-70% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,048 г, выход 48,0%).

MS (ES+) масса/заряд=461,0 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,64-7,56 (m, 1Н), 7,46-7,35 (m, 1Н), 7,27-7,20 (m, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 5,83-5,76 (m, 1Н), 5,72 (t, J =6,5 Гц, 1Н), 4,79 (s, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,63 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,11-1,06 (m, 3H).

Пример 29. Получение (R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(SH)-она (соединение-16)

Стадия 1: 2-циклопропил-6-метил-3,6-дигадро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 примера 14 и циклопропанкарбонитрила посредством применения подобного протокола, указанного в стадии4 примера 14 (1,02 г, выход 59,2%).

MS (ES+) масса/заряд=272,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,39 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 4,78 (s, 2H), 3,33 (s, 3Н), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 4H).

Стадия 2: 4-хлор-2-циклопропил-6-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,62 г, выход 58,0%).

MS (ES+) масса/заряд=290,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,55 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 4,92 (s, 2Н), 3,43 (s, 3Н), 2,31-2,21 (m, 1Н), 1,17-1,03 (m, 4Н).

Стадия 3: (R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 16)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 2 и соответствующего амина с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,021 г, выход 13,0%).

MS (ES+) масса/заряд=473,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d,J=6,5 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,57-7,50 (m, 1Н), 7,43-7,37 (m, 1Н), 7,25-7,20 (m, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 5,76-5,71 (m, 1Н), 5,63-5,60 (m, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 3,95-3,90 (m, 2Н), 3,45 (s, 3Н), 1,86-1,82 (m, 1Н), 1,60 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,04-0,94 (m, 1Н), 0,86-0,82 (m, 1Н), 0,73-0,62 (m, 1Н), 0,51-0,40 (m, 1Н).

Пример 30. Получение (R&S)-(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (соединение 17а и 17b)

Стадия 1: 1-(5-бром-2-гидрокси-4-метилфенил)этан-1-он

К перемешиваемому раствору 1-(2-гадрокси-4-метилфенил)этан-1-она (30,0 г, 200,0 ммоль) в хлороформе (300,0 мл) при -12°С добавляли бром (10,50 мл, 204,0 ммоль) в хлороформе (80,0 мл) в течение 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -12°С в течение 1 ч, затем выливали в воду (300,0 мл) и разбавляли с помощью 300,0 мл DCM. Органический слой промывали водой (200,0 мл), 10% тиосульфатом натрия (2 × 200,0 мл) и солевым раствором (100,0 мл), органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения. Данное неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-10% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения, 1-(5-бром-2-гидрокси-4-метилфенил)этан-1-она (39,0 г, выход 85,0%), в виде грязно-белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд=230,10 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,80 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 6,99 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 2,62 (s, 3Н), 2,33 (d, J=0,7 Гц, 3Н).

Стадия 2: этил-6-бром-7-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(5-бром-2-гидрокси-4-метилфенил)этан-1-она (1,1 г, 4,80 ммоль) и диэтилоксалата (1,97 мл, 14,41 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли по частям трет-бутоксид калия (39,2 г, 349,0 ммоль) при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0-5°С в атмосфере азота. Затем добавляли конц. раствор HCl (0,5 мл) в 10 мл воды при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20,0 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в этаноле (5,0 мл) и последовательно добавляли конц. HCl (1,60 мл, 19,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-15% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения этил-6-бром-7-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (0,8 г, выход 53,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=311,21 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 (s, 1Н), 7,54 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 4,48 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,56 (d, J=0,8 Гц, 3Н), 1,45 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: этил-6-бром-7-(бромметил)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-6-бром-7-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (13,0 г, 41,8 ммоль) в тетрахлорметане (130,0 мл) добавляли NBS (7,81 г, 43,9 ммоль) и AIBN (0,69 г, 4,18 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-5% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения этил-6-бром-7-(бромметил)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (12,0 г, выход 73,6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,19 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 4,85 (s, 2Н), 4,41 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4: этил-6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат

К смеси этил-6-бром-7-(бромметил)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (10,0 г, 25,6 ммоль) и молекулярных сит 30,0 г в ацетонитриле (100,0 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метил-4-оксидоморфолин-4-ий (10,51 г, 90 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью 150,0 мл этилацетата и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (50,0 мл), 1 н HCl (15,0 мл) и солевым раствором (25,0 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил-6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (8,1 г, выход 97,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 4,42 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 5: 6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновая кислота

К смеси этил-6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (8,0 г, 24,61 ммоль) в уксусной кислоте (70,0 мл) добавляли конц. HCl (7,48 мл, 246,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°С. Смесь разбавляли с помощью 100,0 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетате (80,0 мл × 3), органическое вещество промывали водой (35,0 мл) и солевым раствором (50,0 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты (7,2 г, 98,49%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,27 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,00 (s, 1Н).

Стадия 6: 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбальдегид

К перемешиваемому раствору 6-бром-7-формил-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты (7,1 г, 23,90 ммоль) в DMF (60,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли гексафторфосфат бром(трипирролидин-1-ил)фосфания (13,37 г, 28,7 ммоль), пирролидин (2,04 г, 28,7 ммоль) с последующим добавлением основания Хунига (8,35 мл, 47,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливали в воду (100,0 мл) и разбавляли с помощью 100,0 мл дихлорметана. Органический слой промывали водой (50,0 мл) и солевым раствором (50,0 мл), органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-50% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбальдегида (4,8 г, выход 57,4%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=350,22 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,28 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 3,80-3,75 (m, 2Н), 3,52-3,48 (m, 2Н), 1,91-1,88 (m, 4Н).

Стадия 7: 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбоновая кислота

В перемешиваемую суспензию 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбальдегида (4,7 г, 13,42 ммоль) и сульфаминовой кислоты (1,69 г, 17,45 ммоль) в ацетоне (40,0 мл) добавляли раствор хлорита натрия (1,7 г, 18,79 ммоль) в воде (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка и его экстрагировали этилацетатом (50,0 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (50,0 мл), солевым раствором (20,0 мл), и высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбоновой кислоты (4,7 г, выход 95,72%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=366,16 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 3,77-3,73 (m, 2Н), 3,51-3,48 (m, 2Н), 2,18-1,85 (m, 4Н).

Стадия 8: 2-метил-7-(пирролидин-1-карбонил)-3Н-пирано[2,3-g]хиназолин-4,9-дион

В перемешиваемую суспензию 6-бром-4-оксо-2-(пирролидин-1-карбонил)-4Н-хромен-7-карбоновой кислоты (4,6 г, 12,56 ммоль) и гидрохлорида ацетамидина (1,78 г, 18,84 ммоль) в DMF (50,0 мл) добавляли карбонат цезия (8,19 г, 25,1 ммоль). Смесь тщательно дезоксигенировали посредством продувания азота в течение 15 мин, а затем добавляли иодид меди(I) (0,48 г, 2,51 ммоль), полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Горячую реакционную массу фильтровали через слой целита и промывали с помощью DMF (20,0 мл × 2) и фильтрат концентрировали с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-6% метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения 2-метил-7-(пирролидин-1-карбонил)-3Н-пирано[2,3-g]хиназолин-4,9-диона (1,7 г, выход 41,6%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=326,13 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,46 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 3,86-3,73 (m, 2Н), 3,59-3,41 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,93-1,87 (m, 4Н).

Стадия 9: (R&S)-(4-гидрокси-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

К перемешиваемому раствору 4-гидрокси-2-метил-7-(пирролидин-1-карбонил)-9Н-пирано[2,3-g]хиназолин-9-она (1,0 г, 3,07 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли Pd/C (3,27 г, 30,7 ммоль) и его подвергали восстановлению в атмосфере водорода в смесителе Парра в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целит и растворитель выпаривали с получением неочищенного соединения. Данное неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-5% метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения (4-гидрокси-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (0,4 г, выход 41,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=314,40 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,00 (s, 1Н), 7,33 (d, J=2,9 Гц, 2Н), 5,03-4,98 (m, 1Н), 3,70-3,60 (m, 1Н), 3,58-3,49 (m, 1Н), 3,38-3.30 (m, 2Н), 3,00-2,86 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,14-1,97 (m, 2Н), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,83-1,76 (m, 2Н).

Стадия 10: (R&S)-(4-хлор-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 9 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,13 г, выход 79,0%).

MS (ES+) масса/заряд=332,34 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,76 (s, 1Н), 7,46-7,36 (m, 1Н), 5,18 (dd, J=6,7, 3,9 Гц, 1Н), 3,70-3,62 (m, 1Н), 3,53 (dt, J=10,3, 6,1 Гц, 1Н), 3,40-3,29 (m, 2Н), 3,06 (dt, J=12,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,01-2,89 (m, 1Н), 2,69 (s, 3Н), 2,19-2,05 (m, 2Н), 1,96 1,88 (m, 2Н), 1,84 1,76 (m, 2Н).

Стадия 11: получение (R&S)-(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 10 и соответствующего хирального амина с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,15 г, выход 13,0%).

Диастереомер, образующийся в данном продукте, отделяли посредством препаративной HPLC с обращенной фазой.

Пик 1: ((R/S)-4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон (соединение 17а)

MS (ES+) масса/заряд=500,02 (М+1).

HPLC RT: 1,39 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₄) δ 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,33 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,61-5,45 (m, 3H), 5,07-4,97 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,52 (d, J=1,0 Гц, 3H).

Пик 2: (S/R)-(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7Н-пирано[2,3-g]хиназалин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон (соединение 17b)

MS (ES+) масса/заряд=500,30 (М+1).

HPLC RT: 1,58 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 6,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (bs, 1H), 5,60-5,45 (m, 3H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 2H) 3,04-2,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,52 (d, J=7,1 Гц, 3Н).

Пример 31. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 18)

Стадия 1: метил-2,2-диметил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из метил-2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (получен посредством способа, описанного в документе ЕР 2243779) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 (8,24 г, выход 99,0%).

MS (ES+) масса/заряд=281,27 (М+1).

Стадия 2: метил-2,2,4-триметил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (4,13 г, выход 98%).

GCMS масса/заряд=294,07 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,72 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 1,48 (s, 6Н).

Стадия 3: метил-7-амино-2,2,4-триметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (3,57 г, выход 99,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,33 (s, 1Н), 6,62 (s, 2Н), 6,38 (s, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,23 (s, 3Н), 1,40 (s, 6Н).

Стадия 4: 2,6,8,8-тетраметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (3,1 г, выход 86%).

MS (ES+) масса/заряд=274,27 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,17 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 3,38 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,46 (s, 6Н).

Стадия 5: 4-хлор-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,35 г, выход 65,6%).

MS (ES+) масса/заряд=292,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-_d) δ 7,63 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 3,47 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н), 1,52 (s, 6Н).

Стадия 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 18)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 и соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,05 г, выход 21,96%).

MS (ES+) масса/заряд=475,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,74-7,60 (m, 1Н), 7,52-7,37 (m, 1Н), 7,32-7,20 (m, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 5,92-5,77 (m, 1Н), 5,77-5,64 (m, 1Н), 4,12-3,81 (m, 2Н), 3,47 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,62 (d,J=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н).

Следующие примеры 32-34, раскрытые в таблице 2, получали с применением подобной процедуры, описанной в примере 31, с применением соответствующего хирального амина и коммерческого хирального амина для соединения 19.

Пример 35. 4-(((R&S)-1-(2-фтор-3-((R&S)-1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 22)

Указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии2 примера 28.

MS (ES+) масса/заряд=523,32 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,67-7,58 (m, 1Н), 7,61-7,48 (m, 1Н), 7,20 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 5,91-5,82 (m, 1Н), 5,23 (s, 1Н), 4,24-4,03 (m, 2Н), 3,47 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н).

Хирально чистые диастереомеры получали по отдельности с применением хирально чистого амина следующим образом.

Пик 1: 4-(((R/S)-1-(2-фтор-3-((S/R)-1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 22а)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 и промежуточного соединения стадии 5а примера 13 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28

MS (ES+) масса/заряд=523,32 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,18 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,19 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,59 (d, 7=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н).

Пик 2: 4-(((R/S)-1-(2-фтор-3-((R/S)-1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 22b)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 и стадии 5b примера 13 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28.

MS (ES+) масса/заряд=523,19 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц; DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,65-7,61 (m, 1Н), 7,53 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 5,89-5,82 (m, 1Н), 5,24 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,12 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3,47 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н).

Пример 36. 4-(((R&S)-1-(3-((R&S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 23)

Указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28

Хирально чистые диастереомеры получали по отдельности с применением хирально чистого амина следующим образом.

Пик 1: 4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 23а)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 и стадии 6а примера 9 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28.

MS (ES+) масса/заряд=519,32 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,64-7,57 (m, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 5,88-5,80 (m, 1Н), 5,24 (s, 1Н), 4,70 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 3,52-3,41 (m, 5Н), 2,31 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,20 (s, 3Н).

Пик 2: 4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 23b).

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 и стадии 6b примера 9 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии2 примера 28.

MS (ES+) масса/заряд=519,32 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,66-7,56 (m, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,29-7,16 (m, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 5,91-5,79 (m, 1Н), 5,27 (s, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н).

Пример 37. (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амин (соединение 24)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 34 посредством применения подобного протокола, указанного в примере 23 (0,017 г, выход 11,69%).

MS (ES+) масса/заряд=446,3 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 6,96-6,19 (m, 2H), 6,76 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 5,74-5,42 (m, 3Н), 3,11 (s, 2H), 3,04 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,55 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,33 (s, 6H).

Пример 38. Получение (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 25)

Стадия 1: метил-3-оксо-3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-4-(1-(этоксикарбонил)циклопропокси)-3-нитробензоата (2,8 г, 9,05 ммоль) (получен посредством способа, описанного в WO 2009/106599) в уксусной кислоте (15,0 мл) добавляли железо (1,52 г, 27,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, остаток разбавляли водой (20,0 мл) и повышали его основность насыщенным раствором K₂CO₃. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50,0 мл × 2), органическое вещество промывали водой (50,0 мл), солевым раствором (50,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения метил-3-оксо-3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-6-карбоксилата (1,4 г, выход 66,3%) в виде грязно-белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд=233,05 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,96 (s, 1Н), 7,58-7,51 (m, 2Н), 7,01-6,95 (m, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 1,31-1,09 (m, 4Н).

Стадия 2: метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 (1,1 г, выход 65,9%).

GCMS масса/заряд=278,01 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,41 (s, 1Н), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,45-1,27 (m, 4H).

Стадия 3: метил-4-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (0,91 г, выход 61,9%).

MS (ES+) масса/заряд=293,09 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 1,39-1,30 (m, 4Н).

Стадия 4: метил-7-амино-4-метил-3-оксо-3,4-дигидроспиро[бензо[b][1,4]оксазин-2,1'-циклопропан]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (0,8 г, выход 99,0%).

GCMS масса/заряд=262,02 (M+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, обмен D₂O) δ 7,34 (s, 1Н), 6,33 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,25-1,05 (m, 4H).

Стадия 5: 2',6'-диметил-3',6'-дигидроспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-4',7'-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,19 г, выход 22,96%).

MS (ES+) масса/заряд=272,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,20 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 3,39 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,35-1,27 (m, 4Н).

Стадия 6: 4'-хлор-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-7'(6'H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,12 г, выход 65,0%).

MS (ES+) масса/заряд=289,21 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61 (s, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 3,47 (s, 3Н), 2,69 (s, 3Н), 1,46-1,31 (m, 4Н).

Стадия 7: (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-7'(6'H)-он (соединение 25)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 и соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,05 г, выход 21,96%).

MS (ES+) масса/заряд=472,96 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,89-5,79 (m, 1H), 5,74-5,71 (m, 1H), 4,11-3,90 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,41-1,23 (m, 4H).

Пример 39. Получение (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,8,8-триметил-7-морфолино-8Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 26)

Стадия 1: метил-2,2-диметил-3-морфолино-7-нитро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2,2-диметил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (2,5 г, 8,92 ммоль) (промежуточное соединение стадии 1 примера 31) в SOCl₂ (13,02 мл, 178,0 ммоль) добавляли по каплям DMF (0,14 мл, 1,784 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл) и TEA (1,24 мл, 8,92 ммоль) с последующим добавлением морфолина (2,33 мл, 26,8 ммоль) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой (30,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (30,0 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-30%) этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения, метил-2,2-диметил-3-морфолино-7-нитро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (2,5 г, выход 80%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=350,41 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,54 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 3,70-3,66 (m, 4Н), 3,61-3,57 (m, 4Н), 3,33 (s, 3Н), 1,57 (s, 6Н).

Стадия 2: метил-7-амино-2,2-диметил-3-морфолино-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (1,8 г, выход 82,0%).

MS (ES+) масса/заряд=320,22 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,41 (s, 1Н), 6,56 (s, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,67-3,62 (m, 4Н), 3,26-3,20 (m, 4Н), 1,46 (s, 6Н).

Стадия 3: 2,8,8-триметил-7-морфолино-3,8-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,8 г, выход 51,9%).

MS (ES+) масса/заряд=329,47 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,95 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 3,72-3,65 (m, 4Н), 3,46-3,40 (m, 4Н), 2,30 (s, 3Н), 1,54 (s, 6Н).

Стадия 4: 4-хлор-2,8,8-триметил-7-морфолино-8Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,21 г, выход 39,8%).

MS (ES+) масса/заряд=347,34 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 3,71-3,68 (m, 4Н), 3,58-3,56 (m, 4Н), 2,65 (s, 3Н), 1,61 (s, 6Н).

Стадия 5: (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,8,8-триметил-7-морфолино-8Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 26)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 4 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,081 г, выход 33,6%).

MS (ES+) масса/заряд=558,32 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,26 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,67-7,58 (m, 1Н), 7,33-7,26 (m, 1Н), 7,25-7,14 (m, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 5,85-5,74 (m, 1Н), 5,32 (s, 1Н), 3,73-3,67 (m, 4Н), 3,47-3,42 (m, 4Н), 2,28 (s, 3Н), 1,58-1,51 (m, 9Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 40. Получение (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединение 27)

Стадия 1: метил-2-бром-4-((1-метокси-1-оксопропан-2-ил)амино)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору метил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоата (10,0 г, 36,0 ммоль) (WO 200879759) и метилаланината (5,56 г, 54,0 ммоль) в DMF (100,0 мл) добавляли TEA (12,53 мл, 90,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, ее разбавляли этилацетатом (100,0 мл) и промывали с помощью Н₂О (50,0 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-20%) этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения метил-2-бром-4-((1-метокси-1-оксопропан-2-ил)амино)-5-нитробензоата (10,0 г, выход 77,0%) в виде желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=361,10 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,49 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-7-бром-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2-бром-4-((1-метокси-1-оксопропан-2-ил)амино)-5-нитробензоата (10,0 г, 27,7 ммоль) в безводном этаноле (100,0 мл) добавляли хлорид олова(II) (26,3 г, 138,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. После завершения реакции обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Реакционную смесь затем нейтрализовали водным NaHCO₃ (10% 100,0 мл) и добавляли этилацетат (100,0 мл), затем фильтровали на слое целита. После разделения фильтрата водный слой экстрагировали этилацетатом (200,0 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой (100,0 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-7-бром-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (6,5 г, выход 78,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=299,21 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,47 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 4,07-3,93 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 3: метил-7-бром-1,2,4-триметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-7-бром-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (3,0 г, 10,03 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли гидрид натрия (60%) (1,44 г, 30,1 ммоль) и метилиодид (1,57 мл, 25,07 ммоль) и реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при 0°С. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой (50,0 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100,0 мл), органический слой промывали водой (100,0 мл) и солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения метил-7-бром-1,2,4-триметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1,9 г, выход 57,9%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=327,22 (М+1), 329,22 (М+2).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,44 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 4,15 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 4: 7-бром-1,2,4-триметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил-7-бром-1,2,4-триметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (4,1 г, 12,53 ммоль) в метаноле (20,0 мл), THF (20,0 мл) и воде (20,0 мл) добавляли гидроксид лития (3,0 г, 125 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную массу концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Повышали основность неочищенного соединения с помощью 50% NaHCO₃ (50,0 мл) и его экстрагировали с помощью этилацетата (100,0 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой (50,0 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 7-бром-1,2,4-триметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты (3,2 г, выход 82,0%), в виде коричневого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=313,21 (М+1), 315,15 (М+2).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,84 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 4,14 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,29 (s, 3Н), 2,90 (s, 3Н), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 5: 2,6,8,9-тетраметил-3,6,8,9-тетрагидропиразино[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 8 примера 30 (2,3 г, выход 83,0%).

MS (ES+) масса/заряд=273,15 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,93 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 4,17 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,36 (s, 3Н), 2,94 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 6: 4-хлор-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,38 г, выход 35,60%).

MS (ES+) масса/заряд=291,21 (М+1), 293,27 (М+2).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43 (s, 1Н), 6,96 (s, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,35 г, выход 54,80%). Хиральное разделение представленного выше соединения обеспечивало два стереоизомера, как указано ниже.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он (соединение 27а).

MS (ES+) масса/заряд=502,31 (М+1).

Хиральная HPLC: ACN_0,1%DEA-MEOH-0,1%, DEA (90:10), t_ret: 4,26 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₄) δ 8,52 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67-7,60 (rn, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,94-5,80 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,25-4,11 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,11 (d, J=б,9 Гц, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-он (соединение 27b).

MS (ES+) масса/заряд=502,31 (М+1).

Хиральная HPLC: ACN_0,1%DEA-MEOH-0,1%, DEA (90:10), t_ret: 4,64 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,89-5,84 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,28-4,13 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,13-1,09 (m, 3Н).

Пример 41. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8,9-пентаметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 28)

Стадия 1: метил-2-бром-4-((1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)-5-нитробензоат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 2-бром-4-фтор-5-нитробензоата (WO 200879759) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 40 (2,1, выход 78,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,66 (d, J=4,3 Гц, 3Н), 1,65 (s, 6Н).

Стадия 2: метил-7-бром-2,2-диметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 40 (1,40 г, выход 80,0%).

MS (ES+) масса/заряд=313,28 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 6,95 (s, 1H), 3,93 (s, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 1,47 (s, 6H).

Стадия 3: метил-7-бром-1,2,2,4-тетраметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 40 (1,2 г, выход 79,0%).

MS (ES+) масса/заряд=341,34 (М+1), 343,34 (М+2).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,44 (s, 1Н), 7,02 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

Стадия 4: 7-бром-1,2,2,4-тетраметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 40 (1,1 г, выход 96,0%).

MS (ES+) масса/заряд=329,0 (M+2).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

Стадия 5: 2,6,8,8,9-пентаметил-3,6,8,9-тетрагидропиразино[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 8 примера 30 (0,70 г, выход 72,70%).

MS (ES+) масса/заряд=287,34 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,94 (s, 1Н), 7,49 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).

Стадия 6: 4-хлор-2,6,8,8,9-пентаметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,15 г, выход 28,20%).

MS (ES+) масса/заряд=305,28 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,44 (s, 1Н), 7,08 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).

Стадия 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8,9-пентаметил-8,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,065 г, выход 29,60%).

MS (ES+) масса/заряд=516,28 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,96 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,75-7,71 (m, 1Н), 7,45-7,34 (m, 1Н), 7,32-7,27 (m, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 5,99-5,92 (m, 1Н), 5,36 (s, 1Н), 3,50 (s, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 2,96 (s, 3Н), 1,69 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,43 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 42. Получение (R)-9-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,7-триметилпиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 29)

Стадия 1: 2-бромтерефталевая кислота

В раствор 3-бром-4-метилбензойной кислоты (15,0 г, 69,8 ммоль) в 200,0 мл 1:1 смеси трет-бутанола и воды добавляли перманганат калия (62,8 г, 398 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток дополнительно подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученный в результате раствор дополнительно разбавляли водой (10,0 мл) и полученные в результате осадки собирали посредством фильтрации. Осадки дополнительно высушивали с получением 2-бромтерефталевой кислоты в виде неочищенного белого твердого вещества. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением элюента 60-70% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения, 2-бромтерефталевой кислоты (15,1 г, выход 88,0%), в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,60 (s, 2Н), 8,15 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1Н).

Стадия 2: диметил-2-бромтерефталат

К перемешиваемому раствору 2-бромтерефталевой кислоты (15,0 г, 61,2 ммоль) в метаноле (150,0 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (4,91 мл, 67,3 ммоль) при 0°С. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали посредством TLC, реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали с применением дихлорметана (3 × 150,0 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (200,0 мл), солевым раствором (100,0 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Данную реакционную смесь концентрировали с получением 26,7 г неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением элюента 0-30% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения, диметил-2-бромтерефталата (15,5 г, выход 93%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=274,04 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н).

Стадия 3: метил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилат

В раствор диметил-2-бромтерефталата (3,00 г, 10,99 ммоль) и 1-метилмочевины (1,06 г, 14,28 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (7,16 г, 21,97 ммоль), xantphos (0,64 г, 1,099 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,00 г, 1,099 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. К неочищенному твердому веществу добавляли 60,0 мл дихлорметана и перемешивали в течение 5 минут. Данную реакционную смесь фильтровали с получением неочищенного твердого вещества, которое очищали посредством колоночной хроматографии с применением элюента 0 10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения метил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилата (1,5 г, выход 58,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 235,27 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,63 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).

Стадия 4: метил-3-метил-6-нитро-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилат

В раствор метил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилата (0,5 г, 2,135 ммоль) в серной кислоте (10,0 мл) при 0°С медленно добавляли нитрат калия (0,22 г, 2,13 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду (10,0 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10,0 мл дихлорметана, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Данную реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением элюента 0 50% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения, метил-3-метил-6-нитро-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилата (0,5 г, выход 84,0%), в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 278,21 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,18 (s, 1H), 8,53 (s, 1Н), 7,39 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н).

Стадия 5: метил-1,3-диметил-6-нитро-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 40 (1,6 г, выход 95,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 294,02 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н).

Стадия 6: метил-6-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (1,35 г, выход 94,0%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 264,15 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,60 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,46 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н).

Стадия 7: 1,3,7-триметил-1,8-дигидропиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4,9(3Н)-трион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (1,1 г, выход 82,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 273,15 (М+1).

Стадия 8: 9-хлор-1,3,7-триметилпиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4(1H,3H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,35 г, выход 43,70%).

MS (ES+) масса/заряд = 291,21 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1Н), 3,61 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н).

Стадия 9: (R)-9-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,7-триметилпиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (6) (соединение 29)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 8 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,04 г, выход 23,19%).

MS (ES+) масса/заряд = 502,43 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,81 (s, 1Н), 8,24-8,18 (m, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,65 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пример 43. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 30)

Стадия 1: метил-2-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-6ензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 с применением метил-2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (ссылка: US5597820) (12,2 г, выход 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,30 (s, 1H), 7,69 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,93 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3Н), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-2,4-диметил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (11,0 г, выход 87,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,75 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 4,98 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,35 (s, 3Н), 1,50 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 3: метил-7-амино-2,4-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (7,2 г, выход 73,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,33 (s, 1Н), 6,63 (s, 2Н), 6,41 (s, 1H), 4,73 (q, J=6,7 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 4: 2,6,8-триметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (5,2 г, выход 71,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,38 (s, 1H), 7,64 (s, 1Н), 7,13 (s, 1H), 4,91 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 5: 4-хлор-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (1,3 г, выход 60,7%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1Н), 5,05 (q, J=6,8 Гц, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,69 (s,3H), 1,54 (d, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 30)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,22 г, выход 53,10%).

Данное соединение разделяли посредством хиральной препаративной HPLC с получением двух стереоизомеров, как указано ниже.

Пик 1: (3/R)-4-(((b)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 30а)

MS (ES+) масса/заряд = 461,17 (M+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,73 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, 7=7,1 Гц, 3H), 1,49 (d, 7=6,7 Гц, 3H).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) (60:40), t_ret: 4,72 мин.

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 30b)

MS (ES+) масса/заряд = 461,17 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,61 (m, 1Н), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,89-5,77 (m, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, 7=7,0 Гц, 3H), 1,48 (d, 7=6,8 Гц, 3H).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) (60:40), t_ret: 5,41 мин.

Пример 44. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 31)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 примера 43 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,3 г, выход 54,80%).

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 31а)

MS (ES+) масса/заряд = 489,1 (М+1).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) (60:40), t_ret: 4,23 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,51 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,91-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,95-4,79 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,50 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 31b)

MS (ES+) масса/заряд = 489,2 (М+1).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeoH (1:1) (60:40), t_ret: 4,69 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,57 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,91-5,77 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,97-4,85 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 45. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 32)

Стадия 1: метил-2-изопропил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из метил-2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (получен посредством способа, описанного в документе WO2017/40963) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 (5,10 г, выход 90,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,33 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,67 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,94 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-2-изопропил-4-метил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (4,10 г, выход 78,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 4,69 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 2,27-2,19 (m, 1Н), 1,14-0,99 (m, 3Н), 0,94 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 3: метил-7-амино-2-изопропил-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (2,81 г, выход 78,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,32 (s, 1Н), 6,61 (s, 2Н), 6,41 (s, 1H), 4,43 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,23 (s, 3Н), 2,23-2,17 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,90 (d, 7=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 4: 8-изопропил-2,6-диметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (1,75 г, выход 60,5%).

MS (ES+) масса/заряд = 288,0 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-8-изопропил-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,95 г, выход 59,5%).

MS (ES+) масса/заряд = 306,34 (М+), 308,40 (М+2).

Стадия 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 32)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфении)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,3 г, выход 50,76%).

Хиральное разделение представленного выше соединения обеспечивало два стереоизомера, как указано ниже.

Пик 1: (S/R)-4-(((4)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 32а)

MS (ES+) масса/заряд = 516,82 (М+).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) (60:40), t_ret: 3,95 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,48 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,66-7,57 (m, 1Н), 7,38-7,27 (m, 1Н), 7,23 (t, J=7,7 Гц 1Н), 7,11 (s, 1Н), 5,89-5,75 (m, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 4,58 (d, J=5,7 Гц 1Н), 3,47 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,22-2,07 (m, 1Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Пик 2: СЕУЭ)-4-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-OH (соединение 32b)

MS (ES+) масса/заряд = 516,82 (М+).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) (60:40), t_ret: 4,49 мин.

¹R ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,57 (m, 1H), 7,41-7,28 (m, 1H), 7,22 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,89-5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,58 (d, J=6,1 Гц, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Пример 46. (R)-4-((1-(3-(1,1-Дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 33)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 примера 31 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с применением подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,070 г, выход 27,1%) (соединение 33).

MS (ES+) масса/заряд = 503,4 (M+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J=1,1 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,92-5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 47. (R)-1,1-Дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 34)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 46 посредством применения подобного протокола, указанного в примере 23 (0,037 г, выход 29,30%).

MS (ES+) масса/заряд = 489,24 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,89-5,73 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,58 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 48. (R)-2,2-Дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ол (соединение 35)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 31 посредством применения подобного протокола, указанного в примере 23 (0,015 г, выход 17,17%).

MS (ES+) масса/заряд = 461,23 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,09 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 2Н), 7,27-7,23 (m, 1Н), 6,77 (s, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 5,72 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,99-3,88 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,l Гц, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н).

Пример 49. (R&S)-2,2-Дифтор-2-(2-фтор-3-((R)-1-((-2,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ол (соединение 36)

Два стереоизомера синтезировали по отдельности, как указанно ниже.

Пик 1: 2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-((R)-1-(((S/R)-2,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ол (соединение 36а)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 30а посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23.

MS (ES+) масса/заряд = 447,17 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,93 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,59 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1,34 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Пик 2: 2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-((R)-1-(((R/S)-2,6,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ол (со единение 36b)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 30b посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23.

MS (ES+) масса/заряд = 447,17 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1Н), 8,03 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Пример 50. (R)-1,1-Дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,7,7-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 37)

Стадия 1: метил-4-ацетил-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

В раствор метил-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (8,1 г, 36,6 ммоль) (ссылка: WO40963) и пиридина (29,6 мл, 366 ммоль) в DCM (80,0 мл) добавляли ацетилхлорид (3,90 мл, 54,9 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM (50,0 мл × 3), органический слой промывали с помощью 30,0 мл воды, 20,0 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с градиентом этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,9 г, 92,0%) в виде бесцветного полутвердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,70-7,61 (m, 2Н), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,00 (s, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,44 (s, 6Н).

Стадия 2: метил-4-ацетил-3,3-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 (5,1 г, выход 87,0%).

GCMS масса/заряд 308,18 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1Н), 4,08 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,43 (s, 6Н).

Стадия 3: метил-3,3-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

В раствор метил-4-ацетил-3,3-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (5,1 г, 16,54 ммоль) в МеОН (50,0 мл) добавляли K₂CO₃ (9,15 г, 66,2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой (200,0 мл) и экстрагировали с помощью DCM (100,0 мл × 3), органический слой промывали солевым раствором (50,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат : н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 93,0%) в виде желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 266,18 (M+).

Стадия 4: метил-3,3,4-триметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (3,5 г, выход 83,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 280,09 (М+).

Стадия 5: метил-7-амино-3,3,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (2,95 г, выход 97,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 250,12 (М+).

Стадия 6: 2,6,7,7-тетраметил-3,6,7,8-тетрагидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (2,7 г, выход 90,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 260,0 (М+1).

Стадия 7: 4-хлор-2,6,7,7-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,35 г, выход 40,8%).

MS (ES+) масса/заряд = 278,27 (М+1).

Стадия 8: (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,7,7-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 37)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 7 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,094 г, выход 21,38%).

MS (ES+) масса/заряд = 489,12 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61-7,57 (m, 1Н), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,86-5,76 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,20 (s, 6H).

Пример 51. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он (соединение 38)

Стадия 1: метил-4-формил-3-пропионамидобензоат

К перемешиваемому раствору метил-3-бром-4-формилбензоата (3,0 г, 12,34 ммоль) (Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 4, p. 688-695, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 92, p. 818-838) добавляли пропионамид (1,35 г, 18,51 ммоль), Pd₂(dba)₃ (1,13 г, 1,234 ммоль), xantphos (1,43 г, 2,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (10,05 г, 30,9 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (50,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (100,0 мл). Органические слои промывали солевым раствором (30,0 мл) и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-50% этил ацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,8 г, выход 62,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 235,14 (M+).

Стадия 2: метил-3-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-карбоксилат

Раствор метил-4-формил-3-пропионамидобензоата (2,9 г, 12,33 ммоль) и K₂CO₃ (2,56 г, 18,49 ммоль) в DMF (10,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь разбавляли водой (30,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (50,0 мл × 2). Объединенный органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента элюента этилацетат : н-гексан с получением указанного в заголовке соединения 1,5 г, выход 56,0% в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,69 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н).

Стадия 3: метил-3-метил-6-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 14 (1,0 г, выход 92%).

MS (ES+) масса/заряд = 260,96 (М-1).

Стадия 4: метил-1,3-диметил-6-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (0,90 г, выход 85%).

MS (ES+) масса/заряд = 277,08 (М+1).

Стадия 5: метил-6-амино-1,3-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (0,65 г, выход 81,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 247,21 (М+1).

Стадия 6: 2,6,8-триметил-3,6-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,20 г, выход 38,6%).

MS (ES+) масса/заряд = 256,02 (М+1).

Стадия 7: 4-хлор-2,6,8-триметилпиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,19 г, выход 89,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 274,08 (М+1).

Стадия 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он (соединение 38)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 7 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,03 г, выход 8,92%).

MS (ES+) масса/заряд = 485,24 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,94-7,88 (m, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,45 (m, 1Н), 7,41-7,29 (m, 1Н), 7,27-7,18 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 1,65 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 52. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-он (соединение 39)

Стадия 1: этил-7-бром-2-метил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-7-бром-2-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагадрохиноксалин-6-карбоксилата (4,6 г, 14,69 ммоль) (WO2019/243823) в THF (50,0 мл) добавляли диоксид марганца (12,77 г, 147,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью этилацетата (100,0 мл) и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3,5 г, 77,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 311,21 (М+1).

Стадия 2: этил-7-бром-2,4-диметил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 40 (2,8 г, выход 77,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,04 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 4,39 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: 7-бром-2,4-диметил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 40 (1,8 г, выход 70,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,78 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Стадия 4: 2,6,8-триметил-3,6-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 8 примера 30 (1,49 г, выход 90,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 257,14 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-2,6,8-триметилпиразино[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,05 г, выход 11,66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Стадия 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиразино[2,3-g]хиназолин-7(6H)-он (соединение 39)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,023 г, выход 15,31%).

MS (ES+) масса/заряд = 486,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,67 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1Н), 7,90 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,90-5,82 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,65 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 53. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7,8-дион (соединение 40)

Стадия 1: этил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (40,5 г, 153,0 ммоль) (US2018/291002, 2018, А1) в этаноле (300,0 мл) при 0°С добавляли по каплям H₂SO₄ (16,35 мл, 307,0 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь концентрировали и гасили посредством насыщ. раствора NaHCO₃ (100,0 мл) и экстрагировали этил ацетатом (2×200,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100,0 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, этил-2-бром4-фтор-5-нитробензоата (36,5 г, выход 81,0%), в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,53 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 4,38 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,35 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: этил-2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоата (6,0 г, 20,54 ммоль) в этаноле (60,0 мл) и 40% метенамина (7,97 мл, 41,1 ммоль) в этаноле добавляли при 0°С. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир (100,0 мл) и осадок разделяли посредством фильтрации. Продукт высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил-2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоата (5,4 г, выход 87,0%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70-8,46 (m, 2Н), 7,27 (s, 1H), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,00 (d, J=4,5 Гц, 3Н), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: этил-2-бром-4-(2-этокси-N-метил-2-оксоацетамидо)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоата (5,3 г, 17,49 ммоль) в THF (50,0 мл) медленно добавляли TEA (24,37 мл, 175 ммоль) и этилоксалилхлорид (19,57 мл, 175 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 30 мин. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, гасили с помощью насыщ. раствора NaHCO₃ (100,0 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2×200,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100,0 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (6,0 г) в виде липкого твердого вещества, которое применяли как таковое для следующей стадии.

MS (ES+) масса/заряд = 403,1 (М+1).

Стадия 4: этил-7-бром-1-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-(2-этокси-N-метил-2-оксоацетамидо)-5-нитробензоата (6,0 г, 14,88 ммоль) в THF (30,0 мл), этаноле (30,0 мл) и воде (30,0 мл) добавляли дитионат натрия (9,20 г, 44,6 ммоль) при комнатной температуре и реакционную массу нагревали при 100°С в течение 3 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции ее охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом (2×100,0 мл). Органический слой промывали водой (100,0 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (1-5%) метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения этил-7-бром-1-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1,9 г, выход 39,0%) в виде белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 327,22 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,50 (s, 3Н), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 5: этил-7-бром-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-7-бром-1-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1,9 г, 5,81 ммоль) в DMF (50,0 мл) добавляли K₂CO₃ (2,41 г, 17,42 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилиодида (1,09 мл, 17,42 ммоль) и реакционную массу перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой, твердое осажденное вещество фильтровали. Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения этил-7-бром-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1,7 г, выход 86,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 341,22 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,71 (s, 1Н), 7,70 (s, 1H), 4,36 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 6: этил-7-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-7-бром-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (0,6 г, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане (15,0 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (0,31 г, 2,64 ммоль), Cs₂CO₃ (0,688 г, 2,110 ммоль) и суспензию дегазировали азотом в течение 10 мин. В него добавляли xantphos (0,122 г, 0,211 ммоль) и трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0) (0,081 г, 0,088 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в DCM с получением указанного в заголовке соединения этил-7-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (0,6 г, выход 90,0%) в виде коричневого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 378,35 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,37 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).

Стадия 7: гидрохлорид этил-7-амино-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата

К перемешиваемому раствору этил-7-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (0,6 г, 1,59 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (9,94 мл, 39,7 ммоль) и реакционную массу нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC, при этом после завершения реакции реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного гидрохлорида этил-7-амино-1,4-диметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (0,48 г, выход 96,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 278,21 (М+1).

Стадия 8: 2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-4,7,8(3H)-трион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,31 г, выход 74,4%).

MS (ES+) масса/заряд = 273,15 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,51 (s, 1H), 3,61 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н).

Стадия 9: 4-хлор-2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7,8-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,22 г, выход 74,10%).

MS (ES+) масса/заряд = 291,21 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,65 (s, 3Н), 2,75 (s, 3Н).

Стадия 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразино[2,3-g]хиназолин-7,8-дион (соединение 41)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,2 г, выход 55,2%).

MS (ES+) масса/заряд = 502,31 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,54 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H), 5,92-5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 54. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 41)

Стадия 1: метил-4-этил-2,2-диметил-7-нитро-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 примера 18 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (5,7 г, выход 74,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 309,34 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1Н), 4,09-3,94 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 1,47 (s, 6Н), 1,20-1,05 (m, 3Н).

Стадия 2: метил-7-амино-4-этил-2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (3,48 г, выход 70,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,35 (s, 1Н), 6,61 (s, 2Н), 6,39 (s, 1H), 3,84 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 1,39 (s, 6Н), 1,12 (t, 7=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: 6-этил-2,8,8-триметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (3,2 г, выход 89,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1Н), 7,10 (s, 1H), 4,01 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 1,46 (s, 6Н), 1,19 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4: 4-хлор-6-этил-2,8,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (1,8 г, выход 53,7%).

MS (ES+) масса/заряд = 306,1 (М+1).

Стадия 5: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 4 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,52 г, выход 77,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 517,3 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,32-1,19 (m, 9H).

Пример 55. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-она (соединение 42)

Стадия 1: метил-3-(3-метилбут-2-енамидо)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-3-аминобензоата (10,0 г, 66,2 ммоль) в DCM (100,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (57,8 мл, 331,0 ммоль), добавляли по каплям 3-метилбут-2-еноилхлорид (8,63 г, 72,8 ммоль) в течение 10 мин и затем - 4-диметиламинопиридин (0,81 г, 6,62 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100,0 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (100,0 мл) и солевым раствором (100,0 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенную массу очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с применением элюента 0-70% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения метил-3-(3-метилбут-2-енамидо)бензоата (14,0 г, выход 91,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 234,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,06 (s, 1Н), 8,45-8,26 (m, 1H), 7,99-7,73 (m, 1Н), 7,71-7,53 (m, 1Н), 7,47-7,29 (m, 1H), 5,97-5,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,17-2,10 (m, 3Н), 1,91-1,85 (m, 3Н).

Стадия 2: метил-4,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат

Перемешиваемую смесь метил-3-(3-метилбут-2-енамидо)бензоата (5,0 г, 21,43 ммоль) и хлорида алюминия (5,72 г, 42,9 ммоль) нагревали при 150°С в течение 1 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли этилацетатом (100,0 мл). Органический слой промывали водой (30,0 мл), солевым раствором (30,0 мл). Отделенный органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество очищали от диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения, метил-3-(3-метилбут-2-енамидо)бензоата (1,33 г, 26,6%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд = 234,25 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,34 (s, 1Н), 7,58 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 1,25 (s, 6Н).

Стадия 3: метил-4,4-диметил-6-нитро-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 42 (0,23 г, выход 96,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 278,91 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,84 (s, 1H), 8,00 (s, 1Н), 7,16 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,39 (s, 2Н), 1,29 (s, 6Н).

Стадия 4: метил-1,4,4-триметил-6-нитро-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 40 (0,21 г, выход 87,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 292,94 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,03 (s, 1H), 7,45 (s, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,35 (s, 3Н), 2,59 (s, 2H), 1,29 (s, 6Н).

Стадия 5: метил-6-амино-1,4,4-триметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (0,17 г, выход 88,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 263,33 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 6,53 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,23 (s, 3Н), 2,39 (s, 2Н), 1,19 (s, 6Н).

Стадия 6: 4-хлор-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 4 примера 14 (0,13 г, выход 79,0%).

MS (ES+) масса/заряд = 272,25 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,20 (s, 1H), 7,59 (s, 1Н), 7,52 (s, 1H), 3,37 (s, 3Н), 2,52 (s, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,29 (s, 6Н).

Стадия 7: 4-хлор-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,07 г, выход 61,8%).

MS (ES+) масса/заряд=289,21 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

Стадия 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 7 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,025 г, выход 24,12%).

MS (ES+) масса/заряд=501,50 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,40 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1Н), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1Н), 5,89-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,48 (s, 3Н), 2,53 (s, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,30 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 56. Получение N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((R/S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 43)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 24а посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23 (0,005 г, выход 17,14%),

MS (ES+) масса/заряд=488,20 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35-7,32 (m, 1Н), 6,91-6,74 (m, 2Н), 6,69 (s, 1Н), 5,69-5,46 (m, 3Н), 4,41-4,22 (m, 2Н), 3,90-3,77 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1Н), 3,54-3,37 (m, 3Н), 3,35-3,26 (m, 2Н), 3,00 (s, 2Н), 2,31 (s, 3Н), 2,08-1,96 (m, 1Н), 1,72-1,66 (m, 1Н), 1,60-1,52 (m, 3Н)

Пример 57. Получение N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 44)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 24b посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23 (0,005 г, выход 12,86%) (соединение 44).

MS (ES+) масса/заряд=488,24 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1H), 6,94-6,79 (m, 2Н), 6,69 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 5,75-5,35 (m, 3Н), 4,37-41,19 (m, 2Н), 3,88-3,78 (m, 2Н), 3,70-3,67 (m, 2Н), 3,54-3,45 (m, 3Н), 2,80-2,62 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,56 (d, J=7,0 Гц, 3Н).

Пример 58. Получение (R)-1-(3-(1-((2,6-диметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединение 45)

Указанное в заголовке соединение получали из примера 16 посредством применения подобного протокола, указанного в примере 23 (0,008 г, выход 27,4%) (соединение 45).

MS (ES+) масса/заряд=461,20 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,64-7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1Н), 7,36-7,24 (m, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 5,92-5,73 (m, 1H), 5,33 (s, 1Н), 4,39-4,25 (m, 2Н), 3,43-3,36 (m, 2Н), 3,03 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 59. (R&S)-4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 46)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 43 и с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,2 г, выход 40,20%).

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 46а)

MS (ES+) масса/заряд=446,17 (М+1).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-DCM (1:1) (70:30), W 5,16 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,26 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (bs, 1H), 5,66-5,58 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,91-1,81 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, 7=7,0 Гц, 3H), 1,49 (d, 7=6,8 Гц, 3H).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8-триметал-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 46b)

MS (ES+) масса/заряд=446,11 (M+l).

Хиральная HPLC: HEX 0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) 0,1%, DEA(70:30) t_ret: 6,11 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 5,64-5,58 (m, 1H), 5,58-5,54 (m, 2H), 4,93-4,83 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, 7=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (d, 7=6,8 Гц, 3Н).

Пример 60. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-10-фтор-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 47)

Стадия 1: метил-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоат

Во флакон с завинчивающейся пробкой добавляли N-гидроксиацетамид (5,38 г. 71,7 ммоль), K₂CO₃ (16,52 г, 120,0 ммоль), метил-2-бром-3,4-дифторбензоат (6,0 г, 23,90 ммоль) и DMSO (20,0 мл). Сосуд запечатывали, нагревали при 80°С в течение 2 ч и отслеживали для преобразования посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили примерно 9 экв. 2 М HCl до конечного рН примерно 3 6. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20,0 мл), солевым раствором (20,0 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с 40% этилацетата в н-гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход 92,0%) в виде белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=247,14 (М-2) (режим -ve).

Стадия 2: метил-2-бром-3-фтор-4-гидрокси-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору метил-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоата (5,5 г, 22,09 ммоль) в H₂SO₄ (10,0 мл) при 0°С добавляли по частям соединение пероксоазотной кислоты и калия (2,46 г, 24,29 ммоль) в течение 10 мин, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с 40% этилацетата в н-гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, выход 92,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1Н), 8,21-8,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).

Стадия 3: метил-5-амино-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (5,0 г, выход 93,0%).

MS (ES+) масса/заряд=264,02 (М+).

Стадия 4: метил-7-бром-8-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

К смеси метил-5-амино-2-бром-3-фтор-4-гидроксибензоата (3,5 г, 13,26 ммоль) в DMF (40,0 мл) добавляли Et₃N (5,54 мл, 39,8 ммоль) и по каплям добавляли 2-бромацетилбромид (3,21 г, 15,91 ммоль) в течение 10 мин и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100,0 мл) и промывали с помощью Н₂О (20,0 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с 10% этилацетата в н-гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход 92,0%).

MS (ES+) масса/заряд=302,21 (М-2) (режим -ve).

Стадия 5: метил-7-бром-8-фтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (1,9 г, выход 79,0%).

MS (ES+) масса/заряд=319,34 (М+1).

Стадия 6: 10-фтор-2,6-диметил-3,6-дигидро-4Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4,7(8Н)-дион

Смесь метил-7-бром-8-фтор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (0,5 г, 1,57 ммоль), гидрохлорида ацетимидамида (0,223 г, 2,36 ммоль), иодида меди(1) (0,06 г, 0,314 ммоль) и карбоната цезия (1,02 г, 3,14 ммоль) в DMF (10,0 мл) нагревали при 120°С в течение 12 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали эти л ацетатом (2×100,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 85,0%) в виде желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=264,15 (М+1).

Стадия 7: 4-хлор-10-фтор-2,6-диметил-6H-[l,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,25 г, выход 78,0%).

MS (ES+) масса/заряд=282,15 (М+1).

Стадия 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-10-фтор-2,6-диметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 47)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 7 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,025 г, выход 5,72%).

MS (ES+) масса/заряд=493,36 (M+1),

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,49 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52-7,65 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,89-5,73 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H),

Пример 61. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гадроксиэтил)-2-фтор фенил)этил)амин о)-6-(2-метоксиэтил)-2-метил-6Н-[1,4] оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 48)

Стадия 1: метил-4-(2-метоксиэтил)-7-нитро-3-оксо-3,4-дигадро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 примера 14 и 1-6ром-2-метоксиэтана посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 14 (1,6 г, выход 87,0%),

MS (ES+) масса/заряд=311,34 (М+1),

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d₆) δ 7,61 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 4,76 (s, 2Н), 4,17 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 3,69 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,36 (s, 3Н).

Стадия 2: метил-7-амино-4-(2-метоксиэтил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [1,4]оксазин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 3 примера 14. (1,4 г, выход 97,0%).

MS (ES+) масса/заряд=281,1 (М+1).

Стадия 3: 4-гидрокси-6-(2-метоксиэтил)-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии

4 примера 14 (0,3 г, выход 20,76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-4) δ 12,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1Н), 7,11 (s, 1H), 4,80 (s, 2Н), 4,17 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,25 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н).

Стадия 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 48)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 и с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14. (0,02 г, выход 4,01%).

MS (ES+) масса/заряд=491,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-40 5 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,64-7,61 (m, 1Н), 7,45-7,41 (m, 1Н), 7,28-7,25 (m, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 5,85-5,77 (m, 1H), 4,77 (s, 2Н), 4,47-4,20 (m, 3Н), 3,94 (t,J=14,4 Гц, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,26 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,63 (d,,7=7,1 Гц, 3Н).

Пример 62. Получение (R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 49)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 примера 26 и посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 5 примера 14 (0,089 г, выход 17,27%) (соединение 49).

MS (ES+) масса/заряд=446,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,11 (s, 1H), 6,93-6,83 (m, 2Н), 6,73-6,69 (m, 1H), 5,68-5,58 (m, 1H), 5,57 (s, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,26-3,99 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,22 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

Пример 63. Получение (R)-1-(3-(1-((6-этил-2,8,8-триметил-7,8-дигидро-6Н-[l,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединение 50)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 41 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23 (0,165 г, выход 42,4%).

MS (ES+) масса/заряд=503,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92 (d,J=7,5 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,42 (s, 1Н), 7,34-7,25 (m, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 6,76 (s, 1Н), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,33 (s, 1Н), 3,65-3.54 (m, 2Н), 3,14 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 1,18 (m, 3Н).

Пример 64. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 51)

Перемешиваемый раствор (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она соединения 18 (0,25 г, 0,53 ммоль) в DMF (5,0 мл) дегазировали с помощью N₂, добавляли NaH (0,023 г, 0,58 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли по каплям йодметан (0,036 мл, 0,58 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции смесь гасили в 10,0 мл ледяной воды, твердое осажденное вещество фильтровали и высушивали с получением неочищенного твердого соединения. Неочищенное твердое вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением (5 6% метанола в DCM) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,140 г, выход 54,4%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=489,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (d,J=7,1 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 1Н), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 1Н), 5,85-5,78 (m, 1Н), 4,00 (t, J=14,0 Гц, 2Н), 3,47 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н).

Пример 65. Получение (R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 52)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 51 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 23 (0,036 г, выход 37,1%).

MS (ES+) масса/заряд=475,17 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 2Н), 7,27-7,23 (m, 1Н), 6,76 (s, 1Н), 5,85-5,78 (m, 1Н), 3,99 (t, J=14,0 Гц, 2Н), 3,34 (s, 3Н), 3,12 (s, 2Н), 3,07 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,59 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н).

Пример 66. Получение (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 53)

Стадия 1: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7 (8Н)-он

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,4 г, 0,796 ммоль) в DCM (2,0 мл) добавляли трифториддиметиламино серы (0,315 мл, 2,388 ммоль) при -78°С и его перемешивали в течение 30 мин. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20,0 мл дихлорметана, промывали с помощью 10,0 мл 10% HCl, 5,0 мл воды и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,37 г, выход 96,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=485,33 (М+1).

Стадия 2: 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Перемешиваемый раствор (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,32 г, 0,660 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (5,0 мл), добавляли пероксид водорода 50% (0,02 мл, 0,660 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и повышали ее основность с помощью насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,33 г, выход 100,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=501,09 (М+1).

Стадия 3: (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

К перемешиваемому раствору 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фтор фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,13 г, 0,26 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли мет оксид натрия 30% в метаноле (0,234 г, 1,299 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью 20,0 мл дихлорметана и промывали с помощью 5,0 мл воды и 5,0 мл солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения 0,14 г, при этом твердое соединение подвергали хиральной препаративной очистке с получением обоих изомеров в виде грязно-белого твердого вещества. Хиральное разделение представленного выше соединения обеспечивало два стереоизомера.

Пик 1: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2-гадрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 53а)

MS (ES+) масса/заряд=533,50 (М+1).

Хиральная HPLC: HEX 0,1%, DEA: IPA-МеОН (1:1) (85:15), t_ret: 9,78 мин.

Пик 1: ¹Н ЯМР (400 МГц, DM30-d6) δ 8,42 (bs, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пик 2: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он (соединение 53b)

MS (ES+) масса/заряд=533,5 (М+1),

Хиральная HPLC: HEX 0,1%, DEA: IPA-МеОН (1:1) (85:15), t_ret: 10,64 мин.

Пик 2: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н).

Пример 67. Получение (R&S)-4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(1,1,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 54)

К перемешиваемому раствору 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,20 г, 0,40 ммоль) (стадия 2 примера 66) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли HF-пиридин (0,28 г, 1,998 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью 20,0 мл дихлорметана и промывали с помощью 10,0 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 5,0 мл воды и 5,0 мл солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в дихлорметане с получением неочищенного соединения 0, 280 г, которое подвергали очистке с помощью препаративной RP-хромат о графи и с получением указанного в заголовке соединения, (R&S)-4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(1,1,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (0,099 г, выход 47,6%), в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=521,42 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSC-d₆) δ 8,39-8,34 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 4,58-4,22 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,31 (d, J=3,8 Гц, 3Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,27 (d, J=8,0 Гц, 3Н).

Пример 68. Получение (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 55)

В раствор 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,16 г, 0,320 ммоль) (стадия 2 примера 66) в IPA (3,0 мл) добавляли метанамин в этаноле (301,0 мг, 3,20 ммоль), затем воду (1,0 мл) и TEA (0,089 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную реакционную смесь разбавляли 20,0 мл дихлорметана и промывали с помощью 5,0 мл воды, 5,0 мл солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Полученное неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (0-10%) метанола в дихлорметане с получением 0,3 г твердого соединения, которое подвергали очистке с помощью препаративной RP-очистки с получением указанного в заголовке соединения (R&S)4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (0,13 г, выход 77,0%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=532,13 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMS0-d₄) δ 8,39-8,34 (m, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 1Щ 7,33-7,30 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 6H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

Пример 69. Получение (R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединение 56)

Стадия 1: 7-бромхроман

К смеси 7-бромхроман-4-она (8,0 г, 35,2 ммоль) в TFA (70,0 мл) добавляли триэтилсилан (28,1 мл, 176,0 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и разбавляли с помощью 90,0 мл воды и в смесь добавляли 90,0 мл водного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией этил ацетатом (90,0 мл × 3). Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с применением элюента 10% этил ацетат:н-гексан с получением указанного в заголовке соединения 7-бромхромана (5,5 г, выход 73,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,02-6,95 (m, 2Н), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,29-4,10 (m, 2Н), 2,75 (t,J=6,5 Гц, 2Н), 2,11-1,91 (m, 2Н).

Стадия 2: 1-(7-бромхроман-6-ил)этан-1-он

К перемешиваемому раствору ацетилхлорида (2,39 мл, 33,6 ммоль) в сухом DCM (50,0 мл) в бане с температурой -10°С добавляли малыми частями хлорид алюминия (3,79 г, 28,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, пока раствор не стал однородным. Данный раствор добавляли по каплям в раствор 7-бромсхромана (5,5 г, 25,8 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при -10°С в течение 10 мин. После завершения добавления раствор перемешивали при -10°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выливали в смесь 50,0 г измельченного льда и 10,0 мл конц. HCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50,0 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 10-15% этилацетата в н-гексане с получением указанного в заголовке соединения 1-(7-бромхроман-6-ил)этан-1-она (6,1 г, выход 93,0%) твердого соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d₆) δ 7,37 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,26-4,16 (m, 2Н), 2,80-2,72 (m, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,05-2,02 (m, 2Н).

Стадия 3: 7-бромхроман-6-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору гидроксида калия (13,72 г, 245,0 ммоль) в воде (50,0 мл) при 0°С добавляли по каплям бром (4,20 мл, 82,0 ммоль) в течение 10 мин. В полученный раствор добавляли по каплям 1-(7-бромхроман-6-ил)этан-1-он (5,2 г, 20,38 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 55°С и поддерживали в течение 16 ч. Протекание реакции отслеживали посредством TLC. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью 40,0 мл тиосульфата натрия. Смесь подкисляли до рН 2 3 с помощью конц. HCl (30,0 мл). Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации, и промывали водой, и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 7-бромхроман-6-карбоновой кислоты (5,21 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,62 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,19 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,72 (t,J=6,4 Гц, 2Н), 1,96-1,86 (m, 2Н).

Стадия 4: 2-метил-3,6,7,8-тетрагидро-4Н-пирано[3,2-g]хиназолин-4-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 8 примера 30 (1,80 г, выход 41,2%).

MS (ES+) масса/заряд=217,51 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-40 S 12,04-11,77 (m, 1H), 7,78 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,45-4,09 (m, 2Н), 2,87 (t,J=6,4 Гц, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,14-1,86 (m, 2Н).

Стадия 5: 4-хлор-2-метил-7,8-дигидро-6H-пирано[3,2-g]хиназолин

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 1 примера 28 (0,35 г, выход 64,5%).

MS (ES+) масса/заряд=235,33 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 4,51-4,26 (m, 2Н), 3,05 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,10-1,95 (m, 2Н).

Стадия 6: (R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2-метил-7,8-дигидро-6Н-пирано[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ол (соединение 56)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,03 г, выход 10,87%).

MS (ES+) масса/заряд=417,04 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23-8,12 (m, 2Н), 7,64 (t, J=7,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 1Н), 7,24 (t,J=7,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,84-5,65 (m, 2Н), 4,28-4,20 (m, 2Н), 3,94 (t, J=14,4 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,02-1,97 (m, 2Н), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 3Н).

Пример 70. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6Н-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 57)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 31 с применением соответствующего хирального амина посредством применения подобного протокола, указанного в стадии 2 примера 28 (0,072 г, выход 43,30%).

MS (ES+) масса/заряд=485,42 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) d 8,32 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,71-5,62 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,14 (s, 6H).

Пример 71. Получение (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 58)

Стадия 1: 6'-бромспиро[циклопентан-1,3'-индслин]-2'-он

В перемешиваемую суспензию 6-6роминдопин-2-она (30,0 г, 141 ммоль) и TMEDA (42,4 мл, 283,0 ммоль) в THF (500,0 мл) добавляли по каплям n-BuLi (113,0 мл, 283 ммоль) в течение 30 минут при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 1,4-дибромбутана (84,0 мл, 707 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до -20°С в течение периода 1 ч, затем - до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью этилацетата (2×500,0 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии в 10% этилацетата-гексане с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г, 37,2%).

MS(ES+) масса/заряд=266,0 (M+l).

Стадия 2: 6'-бром-5'-(2-хлорацетил)спиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он

В суспензию 6'-бромспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-она (4,4 г, 16,53 ммоль) и хлорида алюминия (7,94 г, 59,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50,0 мл) добавляли по каплям 2-хлорацетилхлорид (2,76 мл, 34,7 ммоль) при 0°С.Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество высушивали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в 20% этилацетат-н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 88,0%).

MS(ES+) масса/заряд=344,22 (М+1).

Стадия 3: 6'-бром-2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоновая кислота

Смесь 6'-бром-5'-(2-хлорацетил)спиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2,-она (5,0 г, 14,59 ммоль) и пиридина (34,2 мл, 423 ммоль) нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. Образованный осадок отфильтровывали и промывали этанолом (25,0 мл). В данное твердое вещество добавляли водный раствор NaOH (50,0 мл, 2,5 М) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч с получением темно-красного раствора. Реакционную смесь подкисляли с применением хлористоводородной кислоты (5,0 М) до рН=2-3 с получением желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (30,0 мл) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 33,1%).

MS(ES+) масса/заряд=310,28 (М+1).

Стадия 4: метил-6'-бром-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

В суспензию 6'-бром-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,84 ммоль) в МеОН (20,0 мл) добавляли H₂SO₄ (0,258 мл, 4,84 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, МеОН выпаривали и остаток нейтрализовали с применением водн. раствора бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 96%).

MS(ES+) масса/заряд=323,90 (М), 326,15 (М+2).

Стадия 5: метил-6'-бром-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

В охлажденный льдом раствор метил-6'-бром-2,-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилата (1,5 г, 4,63 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли K₂CO₃ (0,799 г, 5,78 ммоль) и Mel (0,318 мл, 5,09 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, твердое вещество фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд=338,40 (М), 340,22 (М+2).

Стадия 6: метил 6'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6'-бром-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилата (0,90 г, 2,66 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (15,0 мл) добавляли трет-бутшкарбамат (0,34 г, 2,93 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин с последующим добавлением Cs₂CO₃ (1,56 г, 4,79 ммоль), xantphos (0,185 г, 0,319 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,122 г, 0,133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,90 г, выход 90%о).

MS(ES+) масса/заряд=375,3 (М+1).

Стадия 7: метил-6'-амино-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил 6'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1'-метил-2,-оксомпиро[циклопентан-1,3,-индолин]-5'-карбоксилата (1;8 г, 4,81 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) добавляли HCl в диоксане (4 М, 8,0 мл) при 25°С, реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением липкого остатка. Остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 66,9%). Его применяли как таковой для следующей реакции.

MS(ES+) масса/заряд=275,27 (М+1).

Стадия 8: 2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-4',7'(3'Н,8'Н)-дион

К перемешиваемому раствору метил-6'-амино-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3,-индолин]-5,-карбоксилата (0,6 г, 2,187 ммоль) в ацетонитриле (15,0 мл) добавляли MSA (1,420 мл, 21,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в этилацетате (25,0 мл). Органический слой промывали водн. раствором NaHCO₃ (2×10,0 мл) и водой (10,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 40,3%).

MS(ES+) масса/заряд=284,40 (М+1).

Стадия 9: 4'-хлор-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-он

В суспензию 2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-4',7'(3'Н,8,Н)-диона (0,030 г, 0,106 ммоль) в хлорбензоле (3,0 мл) добавляли DIPEA (0,050 мл, 0,286 ммоль) с последующим добавлением по каплям POCl₃ (0,025 мл, 0,265 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2×10,0 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (25,0 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд=302,34 (М+1).

Стадия 10: (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7, (8'H)-он (соединение 58)

К перемешиваемому раствору 4'-хлор-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8'H)-она (0,060 г, 0,199 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли гидрохлорид (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтср-2-метилпропан-2-ола (0,068 г, 0,239 ммоль) и DIPEA (0,174 мл, 0,994 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали и высушивали в высоком вакууме. Неочищенное соединение очищали с применением препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, выход 34,3%).

MS(ES+) масса/заряд=512,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,62-7,58 (m, 1Н), 7,35-7,27 (m, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,05 (s, 1Н), 5,86-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,17-1,95 (m, 6Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,59 (d, J=7,1 Гц, 3Н),1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Примеры 72-75 в таблице 3 синтезировали, следуя аналогичной процедуре, как описано в примере 71, с применением соответствующего промежуточного соединения и соответствующего хирального амина, а также коммерчески доступного хирального амина в случае соединения 73.

Пример 76. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 63)

Стадия 1: диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)малонат

В охлажденный (0°С) раствор диметилмалоната (12,17 мл, 106,0 ммоль) в DMF (165,0 мл) добавляли метил-2-хлор-4-фтор-5-нитробензоат (16,5 г, 70,6 ммоль) и K₂CO₃ (29,3 г, 212,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяной 2М водный раствор HCl и экстрагировали этилацетатом (2×200,0 мл), объединенный органический слой промывали водой (200,0 мл), селевым раствором (150,0 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии в 10% этилацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (18,2 г, выход 74,5%).

MS(ES+) масса/заряд=346,14 (М+1).

Стадия 2: метил-2-хлор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-нитробензоат

Раствор диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)малоната (10,0 г, 28,9 ммоль), LiCl (2,453 г, 57,9 ммоль) в DMSO (100,0 мл) и воде (1,042 мл, 57,9 ммоль) нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200,0 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, 67,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 8,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

Стадия 3: метил-2-хлор-4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору метил-2-хлор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-нитробензоата (1,0 г, 3,48 ммоль) и метилиодида (0,543 мл, 8,69 ммоль) в DMF (10.0 мл) добавляли гидрид натрия (0,417 г, 10,43 ммоль) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водн. раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (2×20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением маслянистой массы. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в 30% этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 72,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Стадия 4: метил-5-хлор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2-хлор-4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-нитробензоата (0,8 г, 2,53 ммоль) в смеси уксусная кислота:этанол (1:1. 20,0 мл) добавляли железо (0,388 г, 6,95 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20,0 мл) и этилацетатом (50,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в MeOH-DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 93%).

MS(ES+) масса/заряд=254,27 (М+1).

Стадия 5: метил-5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-5-хлор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (стадия 4, 2 г, 7,88 ммоль) в ацетонитриле (30,0 мл) добавляли по каплям K₂CO₃ (1,63 г, 11,83 ммоль) при 0°С с последующим добавлением 1-бром-2-метоксиэтана (1,315 г, 9,46 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили водн. раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2×20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Полученную неочищенную массу очищали посредством флэш-хроматографии в элюенте этилацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход 65,1%).

MS(ES+) масса/заряд=311,97 (М+1).

Стадия 6: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,3 г, выход 95%).

MS(ES+) масса/заряд=393,22 (М+1).

Стадия 7: метил-5-амино-1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,22 г, выход 88%).

MS(ES+) масса/заряд=293,15 (М+1).

Стадия 8: 6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,2 г, 87%).

MS(ES+) масса/заряд=302,34 (М+1).

Стадия 9: 4-хлор-6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,1 г, выход 47,1%).

MS(ES+) масса/заряд=319,96 (М+1).

Стадия 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 63)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71

(0,020 г, 17,22%).

MS(ES+) масса/заряд=531,57 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,19 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,97 (t, 7=6,2 Гц, 2H), 3,69 (t, 7=6,0 Гц, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, 7=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 77. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 64)

Стадия 1: метил-5-хлор-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 примера 76 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 76, обрабатываемого этилбромидом, с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд=282,34 (М+1).

Стадия 2: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,4 г, выход 78%).

MS(ES+) масса/заряд=363,41 (М+1).

Стадия 3: метил-5-амино-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,65 г, выход 99%).

MS(ES+) масса/заряд=263,15 (М+1).

Стадия 4: 6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,45 г, выход 83%).

MS(ES+) 272,27 (М+).

Стадия 5: 4-хлор-6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71. Его применяли как таковое для следующей стадии.

MS(ES+) масса/заряд=289,15 (М+).

Стадия 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 64)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71

(0,030 г, выход 17,37%).

MS(ES+) масса/заряд=501,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,91 (s, 1Н), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,83 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,21 (s, 3H).

Пример 78. Получение (R)-6-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 65)

Стадия 1: метил-5-хлор-1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 примера 76 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 76, обрабатываемого циклопропилбромидом (0,15 г, выход 59%).

MS(ES+) масса/заряд = 294,15 (М+1).

Стадия 2: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,40 г, выход 44,8%).

MS(ES+) масса/заряд = 375,28 (М+1).

Стадия 3: метил-5-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,30 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 275,08 (М+1).

Стадия 4: 6-циклопропил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,25 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 284,27.

Стадия 5: 4-хлор-6-циклопропил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,24 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 302,28.

Стадия 6: (R)-6-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 65)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд = 512,43 (М+).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 5,87-5,60 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17-1,09 (m, 2H), 0,98-0,84 (m, 2H).

Пример 79. Получение (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 66)

Стадия 1: 6'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного 6-броминдолин-2-она и 1,2-дибромэтана посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 71 (2,0 г, 35,6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,68 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 1Н), 7,03 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J=7,9 Гц, 1H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H).

Стадия 2: 6'-бром-5'-(2-хлорацетил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 71 (11,2 г, выход 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,99 (s, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 2H).

Стадия 3: 6'-бром-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 71 (7,5 г, выход 76%).

MS(ES+) масса/заряд = 282,21, 284,09 (М, М+2).

Стадия 4: метил-6'-бром-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 71 (7,4 г, 97%).

MS(ES+) масса/заряд = 296,21(М+), 298,21 (М+2).

Стадия 5: метил-6'-бром-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (1,9 г, 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 310,1 (М).

Стадия 6: 6'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (1,95 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 347,51 (М+1)/247,51 (М-100).

Стадия 7: метил-6'-амино-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (1,5 г, выход 97%).

MS(ES+) масса/заряд = 247,2 (М+1).

Стадия 8: 2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-4',7'(3'Н,8'Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (1,1 г, выход 87%).

MS(ES+) масса/заряд = 256,27 (М+1).

Стадия 9: 4'-хлор-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,065 г, выход 76%).

MS(ES+) масса/заряд = 274,21 (М+1).

Стадия 10: (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-он (соединение 66)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 9 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,025 г, выход 25%).

MS(ES+) масса/заряд = 457,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,06 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,94 (t, J=14,3 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 80 в таблице 4 синтезировали, следуя аналогичной процедуре, как описано в стадии 10 примера 71 с применением соответствующего промежуточного соединения и подходящих хиральных аминов.

Пример 81. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 68)

Стадия 1: метил-5-хлор-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2-хлор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-нитробензоата (стадия 2 примера 76, 5,6 г, 19,47 ммоль) в смеси этанол-уксусная кислота (60,0 мл, соотношение 1:1) добавляли железо (2,19 г, 38,9 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и остаток нейтрализовали водн. раствором NaHCO₃ (30,0 мл). Добавляли этилацетат (60,0 мл) и полученную смесь фильтровали через слой целита. Отделенный водный слой из фильтрата экстрагировали этилацетатом (50,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением 0 50% этилацетат н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 27,3%) в виде белого твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд = 225,19 (М+), 227,14 (М+2).

Стадия 2: метил-5-хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-5-хлор-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (1,2 г, 5,32 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли метилиодид (0,998 мл. 15,96 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли по частям NaH (0,64 г, 15,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водн. раствором хлорида аммония (20,0 мл), экстрагировали этилацетатом (3×30,0 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30,0 мл), солевым раствором (30,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением 0-20% этилацетат-н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 84%).

MS(ES+) масса/заряд = 268,40 (М+1).

Стадия 3: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

В раствор метил-5-хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (1,2 г, 4,48 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (15,0 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (0,683 г, 5,83 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,63 г, 8,07 ммоль). Суспензию дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли xantphos (0,311 г, 0,538 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,205 г, 0,224 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента эти л ацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г. выход 70,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 349,2 (М+1).

Стадия 4: гидрохлорид метил-5-амино-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата

В раствор метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (1,1 г, 3,16 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане, 8,0 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением липкого остатка. Остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, выход 95%). Неочищенный материал применяли как таковой для следующей реакции.

MS(ES+) масса/заряд = 249,27 (свободный амин).

Стадия 5: 2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-3H-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

В раствор гидрохлорида метил-5-амино-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,45 г, 1,580 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1,026 мл, 15,80 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный остаток растворяли в этил ацетате (25,0 мл). Органический слой промывали водн. раствором бикарбоната натрия (2×10,0 мл) и водой (10,0 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давление с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, выход 198%). Неочищенный материал применяли как таковой для следующей стадии.

MS(ES+) масса/заряд = 258,1 (М+1).

Пример 81, стадия 5: промежуточное соединение также может быть синтезировано следующими путями.

Стадия 1a: метил-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (10,0 г, 52,3 ммоль) в DMF 100,0 мл добавляли метилиодид (11,45 мл, 183 ммоль) с последующим добавлением по частям гидрида натрия (7,99 г, 183 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (250,0 мл), полученный осадок фильтровали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (8,2 г, 69,7%).

MS(ES+) масса/заряд = 234,27 (М+1).

Стадия 2а: метил-5-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (1,0 г, 4,29 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли н-бромсукцинимид (0,76 г, 4,29 ммоль) при -10°С. Изначально реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и дополнительно нагревали и перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью холодной воды (50,0 мл), осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, выход 60%).

MS(ES+) масса/заряд = 312,15 (М+1).

Стадия 3а: 2,6,8,8-тетраметил-3H-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7(6H,8H)-дион

К перемешиваемому раствору метил-5-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,50 г, 1,602 ммоль) в DMF (30,0 мл) добавляли гидрохлорид ацетимидамида (0,182 г, 1,922 ммоль), L-пролин (0,037 г, 0,320 ммоль), Cs₂CO₃ (1,56 г, 4,81 ммоль), смесь перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли иодид меди(1) (0,030 г, 0,160 ммоль) и нагревали его в атмосфере N₂ при 80°С в течение 18 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии в MeOH-DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, выход 80%).

MS(ES+) масса/заряд = 257,02 (М+).

Стадия 4а: 5-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил-5-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,80 г, 2,56 ммоль) в THF (2,0 мл), МеОН (2,0 мл) и воде (2,0 мл) добавляли LiOH (0,30 г, 12,81 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли лед и реакционную смесь подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 300,15 (М+2).

Стадия 5а: 2,6,8,8-тетраметил-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7(6Н,8Н)-дион

Смесь 5-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоновой кислоты (0,740 г, 2,482 ммоль), гидрохлорида ацетамидамида (0,352 г, 3,72 ммоль), карбоната цезия (2,426 г, 7,45 ммоль) и иодида меди(1) (0,095 г, 0,496 ммоль) нагревали в DMF (10,0 мл) в атмосфере N₂ при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, выход 77%).

MS(ES+) масса/заряд = 257,02 (М⁺).

Стадия 6а: метил-1,3,3-триметил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,5 г, 2,143 ммоль) в H₂SO₄ (10,0 мл) при 0°С добавляли по частям KNO₃ (2,14 г, 0,22 ммоль) в течение 10 мин, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 75%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,28 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).

Стадия 7a: метил-5-амино-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1,3,3-триметил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,5 г, 1,797 ммоль) в уксусной кислоте (10,0 мл) добавляли железо (0,291 г, 5,21 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и остаток нейтрализовали с помощью водн. раствора NaHCO₃ (30,0 мл), добавляли этилацетат (100 мл) и полученную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента МеОН-DCM с получением указанного в заголовке соединения. (0,250 г, выход 56,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,16 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).

Стадия 8a: 2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7а посредством применения аналогичного протокола, применяемого в стадии 5 примера 81 (0,2 г, выход 77%).

MS(ES+) масса/заряд = 258,17 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

В суспензию 2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-диона (0,380 г, 1,477 ммоль) в хлорбензоле (6,0 мл) добавляли DIPEA (0,696 мл. 3,99 ммоль) с последующим добавлением по каплям POCl₃ (0,344 мл. 3,69 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом (2×20,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, выход 98%).

MS(ES+) масса/заряд = 276,2 (М+1).

Стадия 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 68)

К перемешиваемому раствору 4-хлор-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (100 мг, 0,363 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли гидрохлорид (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (86 мг, 0,302 ммоль) и DIPEA (0,264 мл, 1,511 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством RP HPLC с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 17,00%).

MS(ES+) масса/заряд = 487,2 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,25-7,17 (m, 1H), 5,85-5,79 (m, 1Н), 5,34 (s, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Примеры 82-87b в таблице 5 синтезировали, следуя аналогичной процедуре, как описано в примере 81 с применением соответствующего промежуточного соединения и соответствующих хиральных аминов.

Пример 88. -(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 75)

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (0,1 г, 0,206 ммоль) (соединение 68 из примера 81) в THF (2,0 мл) добавляли BH_3.DMS (0,154 мл, 0,308 ммоль) при 0°С и его нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали и остаток перемешивали в 1 М HCl (10,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, выход 20,59%).

MS(ES+) масса/заряд = 473,42, 474,33.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61-7,55 (m, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,23-7,16 (m, 2Н), 5,84-5,76 (m, 1Н), 5,34 (s, 1H), 3,17 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,58 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,30 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 89. 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 76)

Стадия 1: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 68 из примера 81) (0,25 г, 0,514 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли DAST (1,82 г, 11,3 ммоль, 1,49 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч и постепенно нагревали до 0°С в течение еще 0,5 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO₃ (30,0 мл), экстрагировали с помощью DCM (50,0 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии в 5% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 469,53 (М+1).

Стадия 2: 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (0,20 г, 0,427 ммоль) (стадия 1) в ацетоне (2,0 мл), трет-бутаноле (0,800 мл) и воде (0,800 мл) добавляли NMO (0,125 г, 1,067 ммоль) и тетраоксид осмия (6,70 мкл, 0,021 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия, экстрагировали с помощью DCM (2×25,0 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г). Диастереомеры разделяли посредством хиральной хроматографии.

Способ хирального разделения: CHIRALPAK IE CRL-005 НЕХ_IPA_50_50_А_B_1.0 ML_8MIN_241NM, 1,0 мл/мин.

Пик 1: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 76а)

t_ret(мин)=4,45.

MS(ES+) масса/заряд = 503,42 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,70 (t, J=6,1 Гц, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,60 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пик 2: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 76b)

t_ret(мин)=5,18.

MS(ES+) масса/заряд = 503,42 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2Н), 7,33-7,30 (m, 1Н), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,84-5,81 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н).

Пример 90. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 77)

Стадия 1: метил-2-бром-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (16,18 г, 144 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли по каплям этил-2-хлорацетат (11,78 г, 96 ммоль) в течение 10 мин при -78°С с последующим добавлением метил-2-бром-5-нитробензоата в DMF (150,0 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до -60°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (700,0 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (3×300,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (500,0 мл), солевым раствором (300,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента этилацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,30 г, выход 24,94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,49 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 4,15 (s, 2Н), 4,10 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 1,18 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-2-бром-4-(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-5-нитробензоат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 76 (1,0 г, выход 61,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 4,01 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 1,63 (s, 6Н), 1,10 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: этил-2-метил-2-(2-метил-6-нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)пропаноат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, как в стадии 3а примера 81 (0,334 г, выход 50,8%).

MS(ES+) масса/заряд = 320,22 (М+1).

Стадия 4: (R)-этил-2-(4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-метил-6-нитрохиназолин-7-ил)-2-метилпропаноат.

В суспензию этил-2-метил-2-(2-метил-6-нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)пропаноата (0,05 г, 0,157 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ол (0,04 г, 0,157 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл, 0,783 ммоль) при 0°С с последующим добавлением по частям ВОР (0,083 г, 0,188 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (30,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, выход 34,9%).

MS(ES+) масса/заряд = 549,33 (М+1).

Стадия 5: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-он соединение 77

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 76 (0,045 г, выход 52,2%).

MS(ES+) масса/заряд = 473,33 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,98 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 5,91-5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 91. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-изопропил-2,8,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 78)

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (0,04 г, 0,085 ммоль) в NMP (100,0 мл) добавляли 2-бромпропан (0,016 г, 0,127 ммоль) и карбонат калия (10,8 г, 78 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100,0 мл) и органический слой промывали водой (50,0 мл), солевым раствором (50,0 мл), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 50-70% этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, выход 34,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 515,42 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,26 (d,J=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,34-7,29 (m, 1Н), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,62-4,55 (m, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 1,62 (d,J=7,1 Гц, 3Н), 1,59-1,51 (m, 6Н), 1,32 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 92. Получение (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 79)

Стадия 1: 1-трет-бутил 6-метил-5-хлор-2-оксоиндолин-1,6-дикарбоксилат

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения стадии 4 примера 76 (2,45 г, 10,86 ммоль) в THF (25,0 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,28 мл, 14,12 ммоль) и Na₂CO₃ (1,381 г, 13,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 70°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной массы. Неочищенную массу очищали посредством флэш-хроматографии с применением 20-40% этилацетат-н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г, выход 51,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 1,67 (s, 9Н).

Стадия 2: 1'-трет-бутил 6'-метил-5'-хлор-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1',6'-дикарбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутил)-6-метил-5-хлор-2-оксоиндолин-1,6-дикарбоксилата (3,4 г, 10,44 ммоль) в DMSO (5,0 мл) добавляли K₂CO₃ (5,77 г, 41,8 ммоль) и 1,2-дибромэтан (2,160 мл, 14,72 ммоль) при -10°С в течение 15 мин. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2×100,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100,0 мл), солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте эти л ацетат гексан градиент с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 49%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 1,97-1,91 (m, 2Н), 1,68 (s, 9Н), 1,67-1,64 (m, 2Н).

Стадия 3: метил-5'-хлор-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-карбоксилат

К перемешиваемому раствору стадии 2 (1,8 г, 5,12 ммоль) в DCM (20,0 мл) добавляли HCl в 1,4-диоксане (8,53 мл, 25,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную массу выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2×20,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20,0 мл), солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной массы. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 96%).

MS(ES+) масса/заряд = 252,17 (М+1).

Стадия 4: метил-5'-хлор-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 76 (0,75 г, выход 59,2%).

MS(ES+) масса/заряд = 265,92 (М+1).

Стадия 5: метил-5'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,60 г, выход 92%).

MS(ES+) масса/заряд = 247,11 (М-100).

Стадия 6: метил-5'-амино-1'-метил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,030 г, выход 56,3%).

MS(ES+) масса/заряд = 247,17 (М+1).

Стадия 7: 2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-4',7'(3'Н,6'Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,010 г, выход 32,2%).

MS(ES+) масса/заряд = 256,17 (М+1).

Стадия 8: 4'-хлор-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,055 г, выход 64,1%).

MS(ES+) масса/заряд = 273,94 (М+1).

Стадия 9: (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-]хиназолин]-7'(6'H)-он (соединение 79)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 8 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,025 г, выход 31,6%).

MS(ES+) масса/заряд = 485,10 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25 (s, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26-7,17 (m, 1Н), 5,86-5,79 (m, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 3,36 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,80-1,71 (m, 2Н), 1,66-1,63 (m, 2Н), 1,61 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 93. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 80)

Стадия 1: 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-он

К перемешиваемому раствору 6-броминдолин-2-она (5,0 г, 23,58 ммоль) в THF (50,0 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (12,70 г, 113 ммоль) и комплекс бромид меди(I)-диметилсульфид (0,970 г, 4,72 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли метилиодид (1,327 мл, 21,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония (20,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×150,0 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и полученное соединение очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г, выход 88%).

MS(ES+) масса/заряд = 241,4 (М), 243,4 (М+2).

Стадия 2: 6-бром-5-(2-хлорацетил)-3,3-диметилиндолин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 71 (2,5 г, выход 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,78 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).

Стадия 3: 6-бром-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 71 (1,67 г, выход 74,4%), которое применяли в следующей реакции без очистки.

MS(ES+) масса/заряд = 284,34 (М), 286,15 (М+2).

Стадия 4: метил-6-бром-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 71 (1,0 г, выход 79%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3Н), 1,28 (s, 6Н).

Стадия 5: метил-6-бром-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (0,9 г, выход 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 1,29 (s, 6Н).

Стадия 6: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,8 г, выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,65 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).

Стадия 7: метил-6-амино-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,6 г, выход 92%).

MS(ES+) масса/заряд = 217,5 (М+1).

Стадия 8: 2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,45 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 257,2 (М+1).

Стадия 9: 4-хлор-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (10714-168)

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,4 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 276,08 (М+1).

Стадия 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 80)

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 9 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,020 г, выход 17,18%).

MS(ES+) масса/заряд = 459,23 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 1Н), 7,46-7,37 (m, 1Н), 7,31-7,21 (m, 1Н), 7,09 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,75-5,70 (m, 1Н), 4,02-3,89 (m, 2Н), 3,21 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,39 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н).

Примеры 94-98b в таблице 6 синтезировали, следуя аналогичной процедуре, как описано в примере 93, с применением соответствующего промежуточного соединения и соответствующего хирального амина/коммерчески доступного хирального амина для соединения 96.

Пример 99. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 86)

Стадия 1: 2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигадро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 примера 93 с применением пропионитрила посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,45 г, выход 74,9%).

MS(ES+) масса/заряд = 272,0 (М+1).

Стадия 2: 4-хлор-2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,40 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 290,27 (M+1).

Стадия 3: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 86)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 2 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,11 г, выход 42,5%).

MS(ES+) масса/заряд = 501,3 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36 (s, 1Н), 8,17 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (m, 1Н), 7,35-7,26 (m, 1Н), 7,24-7,16 (m, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 5,82-5,77 (m, 1H), 5,32 (s, 1Н, способный к обмену), 3,21 (s, 3Н), 2,60-2,54 (m, 2Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,47-1,36 (m, 6Н), 1,24 (s, 3Н), 1,20 (s, 3Н) 1,10 (t, J=1,5 Гц, 3Н).

Пример 100. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-изопропил-6,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 87)

Стадия 1: 2-изопропил-6,6,8-триметил-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7(6Н,8Н)-дион 10673-528

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 примера 93 с применением изобутиронитрила посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,39 г, выход 97%).

MS(ES+) масса/заряд = 286,34 (М+1).

Стадия 2: 4-хлор-2-изопр опил-6,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он 10673-530

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,40, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 304,40 (М+1).

Стадия 3: (R)-4-((1-(3-(1Д-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-изопропил-6,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8H)-он (соединение 87)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 2 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,012 г, выход 14,17%).

MS(ES+) масса/заряд = 515,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,84-2,74 (m, 1H), 1,60 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,43-1,36 (m, 6H), 1,24, (s, 3H), 1,20 (s, 3H) 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,02 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 101: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 88)

Стадия 1: метил-6-бром-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата стадия 4 примера 93 (0,5 г, 1,67 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли K₂CO₃ (0,29 г, 2,09 ммоль) и этилиодид (0,15 мл, 1,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2×25,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного твердого вещества, которое очищали посредством флэш-хроматографии с применением 50% эти л ацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,83 (s, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,74 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,29 (s, 6Н), 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,31 г, выход 55,8%).

MS(ES+) масса/заряд = 348,34 (М+1).

Стадия 3: метил-6-амино-1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,22 г, выход 86%).

MS(ES+) масса/заряд = 231,39 (М+1).

Стадия 4: 8-этил-2,6,6-триметил-3H-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7(6H,8H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,20 г, выход 73,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 272,27 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-8-этил-2,6,6-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,14 г, выход 87%).

MS(ES+) масса/заряд = 289,21 (М+1).

Стадия 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 88)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 10 (0,014 г, выход 13%).

MS(ES+) масса/заряд = 473,23 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,37 (s, 1Н), 8,30-8,18 (m, 1Н), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,46 7,41 (m, 1Н), 7,29-7,23 (m, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 5,87-5,75 (m, 1Н), 5,75-5,67 (m, 1Н), 3,95 (t, J=14,3 Гц, 2Н), 3,78 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,40-1,37 (m, 6Н), 1,18 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Пример 102. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 89)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 примера 101 и гидрохлорида (R)-l-(3-(l-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,007 г, выход 5,79%).

MS(ES+) масса/заряд = 501,19 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1Н), 7,68-7,57 (m, 1Н), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1Н), 5,89-5,74 (m, 1Н), 5,34 (s, 1H), 3,83-3,72 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,40-1,37 (m, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,22-1,18 (m, 3Н).

Пример 103. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 90)

Стадия 1: 9-бром-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

К перемешиваемому раствору 2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-диона (0,180 г, 0,700 ммоль) (стадия 8 примера 93) в хлороформе (10,0 мл) добавляли NBS (0,149 г, 0,840 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5 0-5 5°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20,0 мл) и промывали водой (20,0 мл), солевым раствором (20,0 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте DCM-MeOH с получением указанного в заголовке соединения (0,165 г, 70,2%).

MS(ES+) масса/заряд = 336,1 (М+).

Стадия 2: 2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Перемешиваемый раствор 9-бром-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-диона (стадия 1, 0,165 г, 0,491 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,123 г, 2,061 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали газообразным N₂ в течение 15 мин. Добавляли комплекс PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,040 г, 0,049 ммоль) и Na₂CO₃ (0,218 г, 2,061 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 30 ч. Реакционную массу разбавляли с помощью DCM (10,0 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (10,0 мл), солевым раствором (10,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 61,6%).

MS(ES+) масса/заряд = 272,2 (М+1).

Стадия 3: 4-хлор-2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,060 г, выход 80%).

MS(ES+) масса/заряд = 289,65 (М)+.

Стадия 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 90)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 3 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,14 г, выход 47%).

MS(ES+) масса/заряд = 501,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (s, 1Н), 8,13-8,06 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 5,84-5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пример 104: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 91)

Стадия 1: 6-бром-5-(2-хлорацетил)индолин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали из 6-броминдолин-2-она посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 71 (38 г, выход 93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,80 (s, 1H), 7,71 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,10 (s, 1Н), 5,00 (s, 2Н), 3,53(s, 2Н).

Стадия 2: 6-бром-2-оксоиндолин-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 71 (27 г, выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,93 (s, 1H), 10,74 (s, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,07 (s, 1Н), 3,51 (s, 2Н).

Стадия 3: метил-6-бром-2-оксоиндолин-5-карбоксилат (10716-209)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 71 (20 г, выход 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,77 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,52 (s, 2Н).

Стадия 4: метил-6-бром-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (2,0 г, выход 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,71 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,58 (s, 2Н), 3,15 (s, 3Н).

Стадия 5: метил-6-бром-3,3-диэтил-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (0,54 г, 1,901 ммоль) и этилиодида (0,338 мл, 4,18 ммоль) в DMF (15,0 мл) добавляли по частям гидрид натрия (0,19 г, 4,75 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20,0 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте н-гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-t₆) δ 7,74 (s, 1H), 7,46 (s, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 1,92-1,69 (m, 4Н), 0,52-0,37 (m, 6Н).

Стадия 6: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диэтил-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,450 г, выход 58,1%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-4,) 5 10,67 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 1,86-1,69 (m, 4Н), 1,51 (s, 9Н), 0,51-0,42 (m, 6Н).

Стадия 7: метил-6-амино-3,3-диэтил-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,300 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 277,21 (М+1).

Стадия 8: 6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,150 г, выход 97%).

MS(ES+) масса/заряд = 286,0 (М+1).

Стадия 9: 4-хлор-6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 304,2 (М+1).

Стадия 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 91)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,030 г, выход 11,81%).

MS(ES+) масса/заряд = 514,19 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25 (s, 1Н), 8,18 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,66-7,57 (m, 1Н), 7,36-7,18 (m, 2Н), 7,10 (s, 1Н), 5,83-5,77 (m, 1Н), 5,33 (s, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,94-1,79 (m, 4Н), 1,59 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,58-0,48 (m, 6Н).

Пример 105. Получение (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 92)

Стадия 1: метил-6-бром-3,3-бис(гидроксиметил)-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

В суспензию метил-6-бром-1 -метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (стадия 4 примера 104, 0,30 г, 1,056 ммоль) и Na₂CO₃ (0,022 г, 0,211 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли раствор формальдегида (водный раствор 37%, 0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-эти л ацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 68,8%).

MS(ES+) масса/заряд = 346,28 (М+2).

Стадия 2: метил-6-бром-3,3-бис(фторметил)-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-3,3-бис(гидроксиметил)-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (0,20 г, 0,581 ммоль) в DCM (5,0 мл) медленно добавляли DAST (0,384 мл, 2,91 ммоль) при -78°С и затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и ее экстрагировали с помощью DCM (50,0 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, выход 49,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 348,28 (М+).

Стадия 3: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-бис(фторметил)-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,080 г, выход 72,5%).

MS(ES+) масса/заряд = 285,21 (М-100), 384,54 (М+).

Стадия 4: метил-6-амино-3,3-бис(фторметил)-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,060 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 285,21 (М+1).

Стадия 5: 6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,015 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 294,21 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,015 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 312,15 (М+1).

Стадия 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 92)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,010 г, выход 11,93%).

MS(ES+) масса/заряд = 523,32 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,51 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,23 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 5,83-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,91 (s, 2Н), 4,79 (s, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,59 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 106. Получение (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 93а и соединение 93b)

Стадия 1: диэтил-2-(4-бром-5-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалонат

Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного мети л-2-6ром-5-фтор4-нитробензоата посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 76 (3,7 г, выход 47,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,31 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 4,31-4,21 (m, 4Н), 4,00 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н), 1,30-1,20 (m, 6Н).

Стадия2: 3-этил-5-метил-6-бром-3-метил-2-оксоиндолин-3,5-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 76 (2,6 г, выход 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,13 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,20-4,02 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 1,54 (s, 3Н), 1,07 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: 3-этил-5-метил-6-бром-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,5-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (1,1 г, выход 81%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4: метил-6-бром-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору 3-этил-5-метил-6-бром-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,5-дикарбоксилата (стадия 3) (3,0 г, 8,10 ммоль) в TFA (6,24 мл. 81,0 ммоль) добавляли H₂SO₄ (30% водн., 14,40 мл, 81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2×150,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (60,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте эти л ацетат н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1H), 3,83 (s, 3H)S 3,60-3,48 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,36 (d, J=7,6 Гц, 3H).

Стадия 5: метил-6-бром-3-этил-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (0,40 г, 1,342 ммоль) (стадия 4) в DMF (5,0 мл) добавляли NaH (0,064 г, 1,610 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0,130 мл. 1,610 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2×150,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (60,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 87%).

MS(ES+) масса/заряд = 367,28 (М+41).

Стадия 6: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-этил-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,35 г, выход 83%).

MS(ES+) масса/заряд = 363,2 (М+1).

Стадия 7: метил-6-амино-3-этил-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,28 г, выход 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,53 (s, 1Н), 6,34 (s, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,08 (s, 3Н), 1,78-1,66 (m, 2Н), 1,21 (s, 3Н), 0,49 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Стадия 8: 6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,20 г, выход 79%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 0,49 (t, 7=7,4 Гц, 3Н).

Стадия 9: 4-хлор-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,20 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 290,1 (М+1).

Стадия 10: (R &S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-луорофенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,11 г, выход 31%).

MS(ES+) масса/заряд = 501,31 (М+1).

Данное соединение дополнительно подвергали хиральной препаративной HPLC, два стереоизомера разделяли и характеризовали следующим образом.

Способ хирального разделения: CHIRALPAK ОХ-Н CRL-081 НЕХ_0.1%DEA_IPA-MEOH_80_20_B_A_1.2 ML _10MIN_264NM,

1,20 мл/мин.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 93а)

MS(ES+) масса/заряд = 501,31 (М+1).

t_ret(мин) = 6,53.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 1Н), 7,37-7,27 (m, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,09 (s, 1Н), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,94-1,79 (m, 2Н), 1,59(d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,54 (t, 7=7,3 Гц, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 93b)

MS(ES+) масса/заряд = 501,31 (М+1).

t_ret(мин) = 7,70.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,84-5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,59 (d, 7=7,0 Гц, 3Н), 1,37 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,56 (t, 7=7,3 Гц, 3Н).

Пример 107. Получение (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (соединение 94)

Стадия 1: метил-6-бром-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 примера 106 с применением хлор(метокси)метана посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 106 (0,22 г, выход 63,9%).

MS(ES+) масса/заряд = 342,22(М+), 344,22(М+2).

Стадия 2: метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,15 г, выход 61,7%).

MS(ES+) масса/заряд = 379,28 (М+1).

Стадия 3: метил-6-амино-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,12 г, выход 96%).

MS(ES+) масса/заряд = 279,21 (М+1).

Стадия 4: 6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,10 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 287,96 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,10 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 306,28 (М+1).

Стадия 6: 4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-сла (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,055 г, выход 45%).

MS(ES+) масса/заряд = 517,24 (М+1).

Очищенное соединение подвергали разделению с помощью хиральной колонки, и два стереоизомера выделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ хирального разделения: CHIRALPAK ОХ-Н CEL-081 НЕХ_0.1%DEA_IPA-MEOH_80_20_B_A_1.2 ML _10MIN_264NM, 1,20 мл/мин.

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 94а)

MS(ES+) масса/заряд = 517,07 (М+1).

Пик 1, t_ret(мин) = 5,42

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,65-7,56 (in, 1Н), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,84-5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,19 (s, 3H),3,12(s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н),

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 94b)

MS(ES+) масса/заряд = 517,24 (М+1),

Пик 2, t_ret(мин) = 5,92,

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32 (s, 1Н), 8,16 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,83-5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,12(s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,59 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,30 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), l,21(s, 3Н),

Пример 108. Получение (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 95)

Стадия 1: 3-этил-5-метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,5-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 примера 106 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (2,25 г, выход 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,66 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 4,17-4,0 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 1,51 (s, 9Н), 1,37 (s, 3Н), 1,06 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2: этил-2,6,8-триметил-4,7-диоксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,48 г, 30,9%). В данном случае защищенное с помощью Вое соединение подвергали циклизации в кислотной среде.

MS(ES+) масса/заряд = 316,34 (М+1).

Стадия 3: этил-4-хлор-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,172 г, 96%).

MS(ES+) масса/заряд = 334,40 (М+1).

Стадия 4: этил-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 3 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,073 г, выход 26,0%).

MS(ES+) масса/заряд = 545,20 (М+1).

Стадия 5: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 95)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 106 (0,080 г, 92%).

MS(ES+) масса/заряд = 473,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1Н), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 1H),7,05 (s, 1H), 5,87-5,77 (m, 1H), 5,36-5,31 (m, 1H), 3,70 (q, J=1,5 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,58 (d, J=1,0 Гц 3H), 1,50-1,43 (m, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 109. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 96)

К перемешиваемому раствору 4-(((R-)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она, соединения 95 (7,5 г, 15,87 ммоль), в МеОН (150,0 мл) добавляли CAN (9,14 г, 34,9 ммоль) при 25°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением липкого соединения, которое растворяли в DCM (200,0 мл) и промывали водой (3×100,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.

Два диастереомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (0,60 г, выход 7,52%) (соединение 96а)

MS(ES+) масса/заряд = 503,43 (М+1).

RT: t_ret(мин) = 9,96.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,46 (s, 1Н), 8,38 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,65-7,56 (m, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1Н), 5,82-5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1Н), 3,22 (s, 3Н), 2,92 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,58 (d, /=7,0 Гц, 3Н), 1,54 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (0,45 г, выход 5,64%) (соединение 96b)

MS(ES+) масса/заряд = 503,43 (М+1).

RT: t_ret(мин) = 10,61.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 8,44 (s, 1Н), 8,37 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,27 -7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,81-5,76 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,53 (s, 3Н) 1,24 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н).

Соединение 96a и 96b (пример 109) также может быть получено посредством следующего способа:

Стадия 1: 6-бром-1-метилиндолин-2-он

Перемешиваемую суспензию 6-бром-1-метилиндолин-2,3-ди он а (4,3 0 г, 17,91 ммоль) и гидрата гидразина (11,54 мл, 233 ммоль) нагревали при 125°С в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали с помощью DCM (2×50,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси. Неочищенную смесь очищали посредством флэш-хроматографии с 10% этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, выход 69,0%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS(ES+) масса/заряд = 227,89 (М+1).

Стадия 2: 6-бром-5-(2-хлорацетил)-1-метилиндолин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 71 (3,0 г, выход 64%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).

Стадия 3: 6-бром-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 71 (2,0 г, выход 74,7%).

MS(ES+) масса/заряд = 270,08 (М+1).

Стадия 4: метил-6-бром-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 71 (0,27 г, выход 36,7%).

MS(ES+) масса/заряд = 284,21 (М+2).

Стадия 5: метил-6-бром-1-метил-2,3-диоксоиндолин-5-карбоксилат

Перемешанную суспензию метил-6-бром-1-метил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (1,0 г, 3,52 ммоль) и диоксида селена (0,98 г, 8,80 ммоль) в DMSO (5,0 мл) нагревали при 50°С в течение 1 ч. Воду добавляли в реакционную смесь и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,90 г, выход 86%) в виде красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).

Стадия 6: метил-6-бром-3-гидрокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-метил-2,3-диоксоиндолин-5-карбоксилата (1 г, 3,35 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли диметилцинк (15,21 мл. 22,81 ммоль, 1,5 М раствор в толуоле) при 0°С и его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Контроль реакции выполняли посредством демонстрации завершения реакции с помощью TLC. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и ее экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищали посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 85%).

MS(ES+) масса/заряд = 314,28 (М+1).

Стадия 7: метил-6-бром-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (0,13 г. выход 89%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (s, 1Н), 7,53 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).

Стадия 8: 6-бром-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил-6-бром-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-5-карбоксилата (0,35 г, 1,067 ммоль) в THF (0,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли LiOH (0,13 г, 5,33 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50,0 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, выход 90%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1Н), 7,48 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,88(s, 3Н), 1,44 (s, 3Н).

Стадия 9: 6-метокси-2,6,8-триметил-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7(6Н,8Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии За примера 81а (0,02 г, выход 46,0%).

MS(ES+) масса/заряд = 274,21 (М+1).

Стадия 10: 4-хлор-6-метокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из стадии 9 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,030 г, выход 94%). MS(ES+) масса/заряд = 292,02 (М+1).

Стадия 11: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси получали из стадии 10 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,030 г, выход 94%).

Аналитические данные совпадали с данными, представленными в примере 109 (соединение 96а и соединение 96b).

Пример 110. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 97)

К перемешиваемому раствору этил-4-(((R-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-6-карбоксилата (стадия 4 примера 108, 0,070 г, 0,129 ммоль) в EtOH (0,7 мл) добавляли LiOH.H₂O (0,006 г, 0,154 ммоль) посредством растворения в воде (0,3 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали водой (10,0 мл). Водный слой декантировали и высушивали при пониженном давлении и полученные диастереомеры очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения. Два диастереомера разделяли посредством препаративной HPLC с обращенной фазой.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (0,012 г, выход 19,11%) (соединение 97а)

MS(ES+) масса/заряд=489,31 (М+1).

Хроматография с обращенной фазой, t_ret(мин)=1,26.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) d 8,46 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,33(3, 1H), 3,18(s, 3H), 2,32(s, 3H), 1,58 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,24 (з, 3H),1,22 (s, 3H).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (0,012 г, выход 19,11%) (соединение 97b)

MS(ES+) масса/заряд=489,31 (M+1).

Хроматография с обращенной фазой, t_ret(мин)=1,28.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,45 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,66-7,56 (m, 1Н), 7,35-7,26 (m, 1Н), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,06 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 5,86-5,77 (m, 1Н), 5,33 (s, 1Н), 3,18 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,57 (d,J=7,1 Гц, 3Н), 1,50 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 111. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 98)

Стадия 1: диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалонат

К перемешиваемому раствору диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)малоната, стадия 1 примера 76 (2,6 г, 7,52 ммоль), в DMF (25,0 мл) добавляли K₂CO₃ (1,455 г, 10,53 ммоль), затем - метилиодид (0,658 мл, 10,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом (100,0 мл), ее промывали водой (30,0 мл × 2) и солевым раствором (30,0 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и удаление растворителя обеспечивало получение неочищенного материала. Данный неочищенный материал очищали флеш-хроматографей с применением 10% этилацетат-н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 96%).

MS(ES+) масса/заряд=360,16 (М+1).

Стадия 2: диметил-5-хлор-3-метил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 76 (2,0 г, 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,02 (s, 1H), 7,54 (s, 1Н), 7,24 (s, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,62 (s, 3Н), 1,56 (s, 3Н).

Стадия 3: диметил-5-хлор-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (8,0 г, выход 76%).

MS(ES+) масса/заряд=312,28.

Стадия 4: метил-5-хлор-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4 примера 106 (0,82 г, выход 84%).

MS(ES+) масса/заряд=254,08 (М+1).

Стадия 5: метил-5-хлор-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 4 и метоксиметилхлорида с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 106 (0,55 г, выход 78%).

MS(ES+) масса/заряд=298,21 (М+1).

Стадия 6: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,090 г, выход 79%).

MS(ES+) масса/заряд=379,35 (М+1).

Стадия 7: метил-5-амино-3-(метоксиметил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,45 г, выход 98%).

MS(ES+) масса/заряд=279,27 (М+1).

Стадия 8: 8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,30 г, выход 73,0%).

MS(ES+) масса/заряд=287,96 (М+1).

Стадия 9: 4-хлор-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,28 г, выход 88%).

MS(ES+) масса/заряд=306,28 (М+1).

Стадия 10: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 98)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия ба примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ HPLC: CHIRALPAK 1С CEL-087

HEX_0.1%DEA_IPA_DCM_80_20_A_B_1.2 ML_15MIN_238NM, 1,20 мл/мин

Пик 1: -(R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (0,020 г, выход 18,18%) (соединение 98 а)

MS(ES+) масса/заряд=517,30 (М+1).

t_ret (мин)=7,16.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (s, 1Н), 7,88 (s, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,74 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,30-1,16 (m, 9H).

Пик 2: -(S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (0,032 г, выход 29,1%) (соединение 98b)

MS(ES+) масса/заряд=517,30 (М+1).

t_ret(мин)=9,20.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 1H), 5,92-5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,74 (d, J=8,9Гц, 1H), 3,63 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,32-1,20 (m, 9H).

Пример 112. Получение (R&S) 4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пиррсло[2,-g]хиназолин-7-она (соединение 99)

Стадия 1: диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалонат

В раствор диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)малоната (стадия 1 примера 76, 65 г, 188 ммоль) в DMF (250 мл) добавляли последовательно K₂CO₃ (36,4 г, 263 ммоль) и метилиодид (16,46 мл, 263 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2 × 500,0 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 × 500,0 мл), солевым раствором (500,0 мл) и высушивали на безводном Na₂SO₄. Органический слой выпаривали на ротационном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (60 г, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд=360,22 (М+1).

Стадия 2: диметил-2-(5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалонат

В раствор диметил-2-(5-хлор-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалоната (10 г, 27,8 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (150,0 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (4,89 г, 41,7 ммоль), Cs₂CO₃ (11,78 г, 36,1 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли Xantphos (1,930 г, 3,34 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (2,55 г, 2,78 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (10 г, выход 82%).

MS(ES+) масса/заряд=441,23 (М+1).

Стадия 3: диметил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилат

К перемешиваемому раствору диметил-2-(5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил)-2-метилмалоната (10 г, 22,71 ммоль) в этаноле (120,0 мл) и уксусной кислоте (20,0 мл) добавляли железо (2,54 г, 45,4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между этилацетатом (200,0 мл) и водой (100,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (8,51 г, выход 99%).

MS(ES+) масса/заряд=379,35 (М+1).

Стадия 4: диметил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилат

К перемешиваемому раствору диметил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилата (8,5 г, 22,46 ммоль) в DMF (100,0 мл) добавляли последовательно нитрофенил)малоната, стадия 1 примера 76 (2,6 г, 7,52 ммоль), в DMF (25,0 мл) добавляли K₂CO₃ (4,04 г, 29,2 ммоль) и метилиодид (1,826 мл, 29,2 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200,0 мл), промывали водой (2 × 300,0 мл) и солевым раствором (100,0 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, применяемый элюент: 0-30% EtOAc в гексане) с получением диметил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилата (7 г, 17,84 ммоль, выход 79%).

MS(ES+) масса/заряд=393,2 (М+1).

Стадия 5: гидрохлорид диметил-5-амино-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилата

В раствор диметил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилата (7,0 г, 17,84 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане, 12,0 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного материала. Неочищенный продукт растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, выход 95%). Неочищенный продукт применяли как таковой для следующей стадии.

MS(ES+) масса/заряд=293,34 (М+1, бессолевой амин).

Стадия 6: метил-2,6,8-триметил-4,7-диоксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилат

В раствор гидрохлорида диметил-5-амино-1,3-диметил-2-оксоиндолин-3,6-дикарбоксилата (5,5 г, 16,73 ммоль) в цетонитриле (20,0 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (10,86 мл, 167 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли, добавляли этилацетат (50,0 мл), промывали водн. раствором бикарбоната натрия (2 × 15,0 мл) и водой (15,0 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного метил-2,6,8-триметил-4,7-диоксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (3,2 г, 10,62 ммоль, выход 63,5%).

MS(ES+) масса/заряд=302,2 (М+1).

Стадия 7: метил-4-хлор-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилат

В суспензию метил-2,6,8-триметил-4,7-диоксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (1 г, 3,32 ммоль) в хлорбензоле (15,0 мл) добавляли DIPEA (1,739 мл, 9,96 ммоль) с последующим добавлением по каплям POCl₃ (0,773 мл, 8,30 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 90°С в 2,5 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом (2 × 30,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25,0 мл), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали до сухого состояния под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд=319,96 (М+).

Стадия 8: метил-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилат

В суспензию метил-4-хлор-2,6,8-триметал-7-оксо-7,8-дигадро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (1 г, 3,13 ммоль) в диоксане (15,0 мл), добавляли гидрохлорид (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (0,887 г, 3,13 ммоль) и DIPEA (2,73 мл, 15,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный материал очищали посредством флэш-хромат о графи и в градиенте MeOH-DCM с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 72,3%).

MS(ES+) масса/заряд=531,44 (М+1).

Стадия 9: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (соединение 99)

В раствор метил-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (1 г, 1,885 ммоль) в TFA (1,452 мл, 18,85 ммоль) добавляли H₂SO₄ (3,35 мл, 18,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в лед и осажденное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество растворяли в DCM, высушивали над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд=473,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,24-8,16 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,37-5,31 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,32 (d, J=1,6 Гц, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,45-1,37 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 113. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g] хиназолин-7-он (соединение 100)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 примера 112 посредством применения аналогичного протокола, указанного в примере 110.

Диастереоизомеры, образуемые в продукте, разделяли посредством препаративной HPLC с обращенной фазой.

Пик 1: (S/R)-4-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-гидрокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-OH (соединение 100а)

MS(ES+) масса/заряд=489,42 (М+1).

Хроматография с обращенной фазой t_ret(мин)=1,81.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,25-8,18 (m, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,87-5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,46 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-гидрокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-OH (соединение 100b)

MS(ES+) масса/заряд=489,42 (М+1).

Хроматография с обращенной фазой, t_ret(мин)=1,87.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36-8,25 (m, 1Н), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,52 (m, 2Н), 7,36-7,27 (m, 1Н), 7,25-7,16 (m, 1Н), 6,20 (s, 1H), 5,85-5,79 (m, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 3.26 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,61 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Хроматография с обращенной фазой, t_ret(мин)=1,87.

Пример 114. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (соединение 101)

К перемешиваемому раствору 4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,-g]хиназолин-7-она (0,8 г, 1,693 ммоль) в метаноле (15,0 мл) добавляли нитратоцерат аммония (2,042 г, 3,72 ммоль) при 25°С в инертной атмосфере и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением липкого соединения, которое растворяли в DCM (20,0 мл) и промывали водой (3 × 10,0 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством RP HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (0,17 г, выход 20%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1Н), 7,56 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1Н), 5,87-5,78 (m, 1Н), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,90 (S, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н),

(ЯМР спектры диастереомерной смеси).

MS(ES+) масса/заряд=503,43 (М+1),

Диастереомеры из примера 114 разделяли посредством препаративной хиральной HPLC,

Способ HPLC: CHIRALPAK IC CRL-087 НЕХ0,1% DEA_IPA-DCM_70_30_A_B_1,2 ML _10MIN_290nm, 1,2 мл/мин.

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-он (0,015 г, выход 1,763%) (соединение 101а)

t_ret(мин)=4,58.

MS(ES+) масса/заряд=503,43 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1Н), 5,87-5,78 (m, 1Н), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s,3H).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-мегилпропил)-2-фторфенил)этил) амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-он (0,020 г, выход 2,3%) (соединение 101b)

t_ret(мин)=5,39.

MS(ES+) масса/заряд=503,44 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 115. -(S/R.)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 102)

Стадия 1: 8-гадрокси-4-метокси-2,6,8-триметил-6Н-пиррсло[2,-g]хиназолин-7(8Н)-он

Раствор метил-4-хлор-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигадро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (2,65 г, 8,29 ммоль) со стадии 7 примера 112 в метаноле (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 минут и охлаждали до к.т., добавляли LiOH (0,595 г, 24,86 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и колонку очищали с применением метанола в дихлорметане (0-5%) с получением 8-гидрокси-4-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (2,02 г, 7,39 ммоль, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд=274,21 (М+1).

Стадия 2: 4,8-диметокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8Н)-он

К перемешиваемому раствору 8-гидрокси-4-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (2,300 г, 8,42 ммоль) и MeI (1,052 мл, 16,83 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли по частям NaH (0,539 г, 13,47 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (50,0 мл × 2). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Энантиомеры разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ HPLC: CHIRALPAK IC CRL-087 Column ACN_0.1%DEA_100_B_1.0 ML_10MIN_254NM

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Пик 1: -(R/S)-4,8-диметокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (0, 49 г, выход 20,2%).

t_ret(мин)=5,22.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,13 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н).

Пик 2: -(S/R.)-4,8-диметокси-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (0,49 г, выход 20,2%) (0,35 г, 14,47%)

t_ret(мин)=5,98.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,13 (s, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н).

Стереохимия изомера пика 2 представляет собой "S", подтверждена посредством рентгеноструктурной кристаллографии.

Промежуточное соединение стадии 2 также может быть получено следующим способом.

Стадия 2а: метил-3-гидрокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору коммерчески доступного метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (1 г, 4,56 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли 1,5 М раствор диметилцинка (9,12 мл, 13,69 ммоль) в толуоле при -20°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до к. т.и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Контроль реакции выполняли посредством демонстрации с помощью TLC завершения реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2*50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии в 20-30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 74,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.

GCMS масса/заряд: 235,20 (М+).

Стадия 2b: метил-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2а посредством следующего аналогичного протокола, как указано в стадии 2 примера 115.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (m, 2H), 3,89 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 2,87 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н).

Стадия 2с: метил-5-бром-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2b посредством следующего аналогичного протокола, как указано в стадии 2а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=330,28 (М+2).

Стадия 2d: 5-бром-3-метокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2с посредством следующего аналогичного протокола, как указано в стадии 4а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=314,25 (М+).

Стадия 2е: 8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2d посредством следующего аналогичного протокола, как указано в стадии 5а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=274,40 (М+1).

Стадия 2f: 4-хлор-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2е посредством следующего аналогичного протокола, как указано в стадии 9 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=292,25 (М+1).

Стадия 2g: 4,8-диметокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Раствор 4-хлор-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (стадия 2f, 100 мг, 0,360 ммоль) с 10 мл метанола перемешивали при 60°С в течение 15 мин. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали на ротационном испарителе и колонку очищали с применением 30% этилацетата в н-гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 67,7%).

MS(ES+) масса/заряд=288,17 (М+1).

Стадия 3: (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 102)

В суспензию гидрохлорида (R/S)-3-(3-((R/S)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола (0,051 г, 0,171 ммоль) (стадия 6А примера 9) в DIPEA (2 мл) добавляли (S/R)-4,8-диметокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (пик 2 стадии 2) (0,041 г, 0,143 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 12 ч в запечатанном флаконе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM-MeOH (5,0 мл) и концентрировали в вакууме до сухого состояния, Остаток очищали посредством препаративной HPLC с обеспечением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 20,21%) (соединение 102),

MS(ES+) масса/заряд=519,42 (М+1),

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,35-7,30 (m, 1Н), 7,24-7,19 (m, 1Н), 5,86-5,79 (m, 1H), 5,24 (s, 1Н), 4,73-4,67 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2Н), 3,30 (s, 3Н), 2,89 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,61 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 116. -(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 103)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 (пик 2) примера 115 и гидрохлорида (S/R)-3-(3-((S/R)-1-аминоэтил)-2-фторфенил)-3,3-дифтор-2-метилпропан-1,2-диола (стадия 6b примера 9) посредством применения аналогичного протокола, указанного в примере 115 (0,025 г, выход 29%).

MS(ES+) масса/заряд=519,42 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,29 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,64-7,59 (m, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,36-7,27 (m, 1Н), 7,26-7,17 (m, 1Н), 5,86-5,79 (m, 1H), 5,27 (s, 1Н), 4,73-4,65 (m, 1Н), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1Н), 3,30 (s, 3Н), 2,89 (s, 3H), 2,36(s, 3Н), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н).

Соединения 101а и 101b (пример 114) также могут быть синтезированы посредством энантиомеров [указанных пиком 1 и пиком 2 стадии 2 (пример 115) соответственно] с применением гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола посредством применения аналогичного протокола, указанного в примере 115.

Пример 117. Получение (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-этил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 104)

Стадия 1: 2-бром-4-фтор-5-нитробензойная кислота

К перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор бензоин ой кислоты (26,3 г, 120 ммоль) в H₂SO₄ (235,0 мл) при 0°С добавляли по частям KNO₃ (12,75 г, 126 ммоль) в течение 10 мин, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31,0 г, выход 98%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,50 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=10,9 Гц, 1H).

Стадия 2: этил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору 2-бром-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (25,0 г, 95 ммоль) в этаноле (200,0 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (10,0 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Реакционную смесь гасили ледяным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 г, выход 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=10,9 Гц, 1H), 4,38 (q, 2Н), 1,35 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: этил-2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоата (5,0 г. 17,12 ммоль) в МеОН (25,0 мл) добавляли по каплям метенамин (2,66 г. 34,2 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляли диэтиловый эфир (50,0 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход 77%)

MS(ES+) масса/заряд=303,15 (М+1), 305,15 (М+2).

Стадия 4: этил-5-амино-2-бром-4-(метиламино)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (2,5 г, выход 92%) в виде твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд=273,08 (М+), 275,08 (М+2).

Стадия 5: этил-6-бром-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-5-амино-2-бром-4-(метиламино)бензоата (2,5 г, 9,15 ммоль) в DMF (15,0 мл) добавляли CDI (2,23 г, 13,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. в запечатанной трубке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли измельченный лед, осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд=297,15 (М+), 299,21 (М+2).

Стадия 6: этил-6-бром-3-этил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (0,45 г, выход 82%) в виде твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд=327,15 (М), 329,15 (М+2).

Стадия 7: этил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-этил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d] имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,365 г, выход 72,7%).

MS(ES+) масса/заряд=363,41 (М+1).

Стадия 8: этил-6-амино-3-этил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,291 г, выход 99%).

MS(ES+) масса/заряд=263,14.

Стадия 9: 1-этил-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2,8(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,195 г, выход 74,4%).

MS(ES+) масса/заряд=258,39 (М+).

Стадия 10: 8-хлор-1-этил-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 9 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,200 г, выход 98%).

MS(ES+) масса/заряд=277,15 (М+1).

Стадия 11: (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-этил-3,6-диметил-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3H)-он (соединение 104)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 10 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,065 г, выход 36,9%).

MS(ES+) масса/заряд=488,36 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,18 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,69-1,56 (m, 3H), 1,39-1,31 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23-1,19 (m, 3H).

Пример 118. Получение (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-изопропил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 105)

Стадия 1: этил-6-бром-3-изопропил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 117 и соответствующего алкилгалогенида посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (0,25 г, выход 54,8%).

MS(ES+) масса/заряд=343,22 (M+2).

Стадия 2: этил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-изопропил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [d] имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,18 г, выход 86%).

MS(ES+) масса/заряд=378,28 (М+1).

Стадия 3: этил-6-амино-3-изопропил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,14 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд=278,28 (М+1).

Стадия 4: 1-изопропил-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2,8(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,10 г, выход 82%).

MS(ES+) масса/заряд=273,15 (М+1).

Стадия 5: 8-хлор-1-изопропил-3,6-диметил- 1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,080 г, выход 74,9%).

MS(ES+) масса/заряд=290,40 (М+1).

Стадия 6: (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-изопропил-3,6-диметил-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3Н)-он (соединение 105)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,010 г, выход 9,66%).

MS(ES+) масса/заряд=502,43 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,19 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 5,93-5,81 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,68-1,52 (m, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 119. Получение (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3H)-она (соединение 106)

Стадия 1: этил-6-бром-3-(2,2-дифторэтил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 примера 117 и 1,1-дифтор-2-йодэтана с применением аналогичного протокола реакции, указанного в стадии 5 примера 71 (0,24 г, выход 39,5%).

MS(ES+) масса/заряд=363,22 (М+), 365,10 (М+2).

Стадия 2: этил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифторэтил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,140 г, выход 55,3%).

MS(ES+) масса/заряд=400,10 (М+1).

Стадия 3: этил-6-амино-3-(2,2-дифторэтил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,115 г, выход 98%).

MS(ES+) масса/заряд=300,21 (М+1).

Стадия 4: 1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2,8(3Н,7Н)-дион (10716-297)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,070 г, выход 69,4%).

MS(ES+) масса/заряд=295,15 (М+1).

Стадия 5: 8-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1Н-имидазо[4-g]хиназолин-2(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,065 г, выход 87%).

MS(ES+) масса/заряд=313,21 (М+1).

Стадия 6: (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3H)-он (соединение 106)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,025 г, выход 22,97%).

MS(ES+) масса/заряд=524,32 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1Н), 8,14-8,08 (m, 1Н), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 2Н), 7,25-7,19 (m, 1Н), 6,66-6,31 (m, 1H), 5,88-5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 4,4-4,28 (m, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

MS(ES+) масса/заряд=524,32 (М+1).

Пример 120: ((R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((1,2,2,3,6-пентаметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 107) и (соединение 108)

Стадия 1: 2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали из этил-2-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоата со стадии 3 примера 117 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии4а примера 81 (1,51 г, выход 83%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,62 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54-8,46 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,95 (m, 3Н).

Стадия 2: 2-метил-7-(метиламино)-6-нитрохиназолин-4(3Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5а примера 81а (0,100 г, выход 58,7%).

MS(ES+) масса/заряд=235,08.

Стадия 3: 4-хлор-N,2-диметил-6-нитрохиназолин-7-амин

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,10 г, выход 54,5%).

MS(ES+) масса/заряд=253,08 (М+1).

Стадия 4: (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2-метил-7-(метиламино)-6-нитрохиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение получали посредством промежуточного соединения стадии 3 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,110 г, выход 60,0%).

MS(ES+) масса/заряд=464,30 (М+1).

Стадия 5: (R)-1-(3-(1-((6-амино-2-метил-7-(метиламино)хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (0,58 г, выход 98,0%).

MS(ES+) масса/заряд=434,23 (М+1).

Стадия 6: (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,2,3,6-тетраметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 107)

К перемешиваемому раствору (11)-1-(3-(1-((6-амино-2-метил-7-(метиламино)хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (0,20 г, 0,461 ммоль) в ацетоне (6,0 мл) добавляли pTsOH (0,088 г, 0,461 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (20,0 мл) и 6,0 мл полученной в результате смеси водн. раствора NaHCO₃ фильтровали через подушку слоя целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 10,0 мл) и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄. Органический слой концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с применением 0-40% этилацетат н-гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,218 г, выход 92,0%).

MS(ES+) масса/заряд = 474,36 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61-7,51 (m, 1Н), 7,41 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,89 (s, 1Н), 6,45 (s, 1H), 6,11 (s, 1Н), 5,83-5,67 (m, 1Н), 5,31 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3Н).

Пример 121. (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((1,2,2,3,6-пентаметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 108)

К перемешиваемому раствору (R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,2,3,6-тетраметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (0,030 г, 0,063 ммоль) (соединение 107 примера 120) в АсОН (1,0 мл) добавляли параформальдегид (0,019 г, 0,634 ммоль) и его перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли последовательно цианоборгидрид натрия (0,020 г, 0,317 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (2,0 мл) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (0,007 г, выход 22,66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (m, 1Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 7,23-7,17 (m, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 5,82-5,73 (m, 1Н), 2,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

MS(ES+) масса/заряд = 488,36 (М+1).

Пример №122. (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,6-триметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-он (соединение 109)

Стадия 1: -2-хлор-4-(метиламино)-5-нитробензойная кислота

Метенамин (3,54 г, 45,5 ммоль) добавляют в охлажденную льдом смесь 2-хлор-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (10,0 г, 45,5 ммоль) и воды (150,0 мл). И полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 10% HCl. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, выход 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,65 (s, 1Н), 8,53 (q, J=4,9 Гц, 1Н), 7,06 (s, 1H), 2,99 (d,J=4,9 Гц, 3H).

Стадия 2: -метил-2-хлор-4-(метиламино)-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-(метиламино)-5-нитробензойной кислоты (10,5 г, 45,5 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли тионилхлорид (4,98 мл, 68,3 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в холодной воде (100,0 мл), фильтровали под вакуумом и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,62 (s, 1Н), 8,58 (q, J=5,0 Гц, 1Н), 7,06 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (d, J=5,0 Гц, 3H).

Стадия 3: -метил-5-амино-2-хлор-4-(метиламино)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-2-хлор-4-(метиламино)-5-нитробензоата (6,0 г, 24,53 ммоль) в этаноле (60,0 мл) добавляли железо (6,85 г, 123 ммоль), водн. раствор NH₄Cl (35,0 мл, 245 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали над слоем целита. Слой целита промывали 20% этилацетата:МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали и полученный таким образом остаток растворяли в этилацетате (2×100,0 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат градиент получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 34,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,14 (s, 1Н), 6,35 (s, 1H), 5,64 (q, J=4,8 Гц, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,73 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Гц, 3H).

Стадия 4: -метил-6-хлор-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 117 (2,3 г, выход 93%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1Н), 7,36 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).

Стадия 5: -метил-6-хлор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (1,1 г, выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,61 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 6Н).

Стадия 6: -метил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,70 г, выход 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,33 (d, J=1,9 Гц, 6Н), 1,50 (s, 9Н).

Стадия 7: -метил-6-амино-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,49 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,37 (s, 1H), 6,51 (s, 1Н), 3,79 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).

Стадия 8: -1,3,6-триметил-1,7-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2,8(3H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,25 г, выход 60,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,03 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Стадия 9: -8-хлор-1,3,6-триметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 8 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,060 г, 46,5% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

Стадия 10: (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,6-триметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-он (соединение 109)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 9 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,040 г, выход 40%).

MS(ES+) масса/заряд = 474,42 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,14 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,64-7,57 (m, 1Н), 7,36-7,27 (m, 2Н), 7,25-7,19 (m, 1H), 5,91-5,76 (m, 1Н), 5,33 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, 7=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 123. (R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 110)

Стадия 1: 2-циклопропил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 примера 93 и циклопропилнитрила с применением аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,450 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд = 284,34 (М+1).

Стадия 2: 4-хлор-2-циклопропил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,100 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 302,34 (М+1).

Стадия 3: (R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 110)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 2 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71

MS(ES+) масса/заряд = 512,32 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1Н), 8,14 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (m, 1Н), 7,34-7,27 (m, 1Н), 7,23-7,16 (m, 1Н), 7,06 (s, 1Н), 5,69-5,58 (m, 1H), 5,32 (s, 1Н), 3,21 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,58 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 1Н), 0,73-0,66 (m, 1Н), 0,59-0,51 (m, 1Н).

Пример 124. (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,6-диметилоксазоло[4,5-g]хиназолин-2(1Н)-он (соединение 111)

Стадия 1: этил-2-бром-4-гидрокси-5-нитробензоат

К перемешиваемому раствору N-гидроксиацетамида (4,63 г, 61,6 ммоль) в DMSO (40,0 мл) добавляли карбонат калия (14,20 г, 103 ммоль) и этил-2-бром-4-фтор-5-нитробензоат (6,0 г, 20,54 ммоль) во флаконе с завинчивающейся пробкой. Сосуд запечатывали и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью 2М хлористоводородной кислоты (рН=3-6) и экстрагировали этилацетатом (100,0 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50,0 мл) и высушивали над безводным Na₂SC₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, выход 87%) в виде желтого твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд = 290,52 (М+).

Стадия 2: этил-5-амино-2-бром-4-гидроксибензоат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 14 (3,1 г, выход 69,1%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд = 261,96 (М+2).

Стадия 3: этил-6-бром-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору этил-5-амино-2-бром-4-гидроксибензоата (3,1 г, 11,92 ммоль) в безводном THF (20,0 мл) при 25°С добавляли CDI (2,12 г, 13,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлористоводородной кислоты (50,0 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100,0 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход 38,1%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,03 (s, 1H), 7,76 (s, 1Н), 7,43 (s, 1H), 4,32 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 4: этил-6-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (1,25 г, выход 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 4,34 (q J=7,1 Гц, 2Н), 3,36 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 5: этил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6 примера 71 (0,41 г, выход 91%).

MS(ES+) масса/заряд = 337,40 (М+1).

Стадия 6: этил-6-амино-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7 примера 71 (0,33 г, выход 99%).

MS(ES+) масса/заряд = 237,20 (М).

Стадия 7: 1,6-диметил-1,7-дигидрооксазоло[4,5-g]хиназолин-2,8-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,017 г, выход 60,8%).

MS(ES+) масса/заряд = 232,20 (М+1).

Стадия 8: 8-хлор-1,6-диметилоксазоло[4,5-g]хиназолин-2(1Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,070 г, выход 38,1%).

MS(ES+) масса/заряд = 250,08 (М+1).

Стадия 9: (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,6-диметилоксазоло[4,5-g]хиназолин-2(1H)-он (соединение 111)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 8 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,035 г, выход 29,2%).

MS(ES+) масса/заряд = 461,30 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н), 7,64-7,57 (m, 1Н), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 1Н), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,86-5,78 (m, 1Н), 5,34 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 125. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7,8-дион (соединение 112)

Стадия 1: метил-5-хлор-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору коммерчески доступного метил-5-хлор-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (7,0 г, 31,0 ммоль) в DCE (100,0 мл) добавляли 2-гидроперокси-2-метилпропан (8,59 мл, 62,0 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли другую порцию 2-гидроперокси-2-метилпропана (8,59 мл, 62,0 ммоль) и 0,1 экв. Cu(ОАс)₂ и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100,0 мл) и промывали водой (3 × 50,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 67,3%).

MS(ES+) масса/заряд = 241,02 (М+2).

Стадия 2: метил-5-хлор-5',5'-диметил-2-оксоспиро[индолин-3,2'-[1,3]диоксан]-6-карбоксилат

Смесь метил-5-хлор-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (0,90 г, 3,76 ммоль), 2,2-диметилпропан-1,3-диола (0,430 г, 4,13 ммоль) и pTsOH (0,072 г, 0,376 ммоль) в циклогексане (25,0 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и реакционную смесь разбавляли холодной водой. Водный слой экстрагировали в этилацетате (2 × 20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, выход 69,1%).

MS(ES+) масса/заряд = 326,05 (М+1).

Стадия 3: метил-5-хлор-1,5',5'-триметил-2-оксоспиро[индолин-3,2'-[1,3]диоксан]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5 примера 71 (0,760 г, выход 87%).

MS(ES+) масса/заряд = 338,58.

Стадия 4: 5-хлор-1,5',5'-триметил-2-оксоспиро[индолин-3,2'-[1,3]диоксан]-6-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метил-5-хлор-1,5',5'-триметил-2-оксоспиро[индолин-3,2'-[1,3]диоксан]-6-карбоксилата (0,17 г, 0,494 ммоль) в MeOH-THF (4,0 мл (1:1) и воде (1,0 мл) добавляли LiOH (0,024 г, 0,989 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток подкисляли (рН: 4-5) с применением раствора лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,154 г, выход 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1Н), 7,37 (s, 1H), 4,48 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,55 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,11 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).

Стадия 5: 2,5',5',6-тетраметил-3,6-дигидроспиро[пирроло[2,3-g]хиназолин-8,2'-[1,3]диоксан]-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5а примера 81а (0,090 г, выход 60,1%).

MS(ES+) масса/заряд = 330,25.

Стадия 6: 4-хлор-2,5',5',6-тетраметилспиро[пирроло[2,3-g]хиназолин-8,2'-[1,3]диоксан]-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5, следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 9 примера 71 (0,025 г, выход 23,67%).

MS(ES+) масса/заряд = 348,33 (М+1).

Стадия 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,5',5',6-тетраметилспиро[пирроло[2,3-g]хиназолин-8,2'-[1,3]диоксан]-7(6Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4), следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 10 примера 71 (0,015 г, выход 62,3%).

MS(ES+) масса/заряд = 559,50 (М+1).

Стадия 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7,8-дион (соединение 112)

Смесь (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,5',5',6-тетраметилспиро[пирроло[2,3-g]хиназолин-8,2'-[1,3]диоксан]-7(6Н)-он (0,024 г, 0,043 ммоль), концентрированной HCl (0,559 мл, 6,44 ммоль) и АсОН (0,492 мл, 8,59 ммоль) в диоксане (0,5 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли холодным насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали в этилацетате (2 × 20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (0,007 г, выход 34,5%).

MS(ES+) масса/заряд = 473,42 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,85-5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,62 (d,J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пример 126. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 113)

Смесь (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7,8-диона (соединение 55, 0,100 г, 0,212 ммоль) и раствора гидрата гидразина в воде (98%) (1329 мкл, 42,3 ммоль) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (10,0 мл) и экстрагировали в этилацетате (2 × 10,0 мл). Органический слой выделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте МеОН DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,044 г, выход 45,3%).

MS(ES+) масса/заряд = 459,23 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,63-7,59 (m, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1Н), 5,81-5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 127. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-8Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-8-он (соединение 114)

Стадия 1: метил-6-амино-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору диметил-2-амино-5-цианотерефталата (2,2 г, 9,39 ммоль) в МеОН (45,0 мл), TEA (11,00 мл, 79 ммоль) и диоксане (30,0 мл) добавляли никель Ренея (0,551 г, 9,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100 фунтов/кв. дюйм Н₂ при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте DCM-MeOH с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 18,07%).

MS(ES+) масса/заряд = 207,17 (М+1).

Стадия 2: метил-6-бром-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-6-амино-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилата (1,5 г, 7,27 ммоль) в ацетонитриле (30,0 мл) добавляли трет-бутилнитрит (1,92 мл, 14,55 ммоль) при 0°С в течение периода 10 мин. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч в реакционную смесь добавляли по частям CuBr (1,56 г, 10,91 ммоль) в течение 10 мин и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью DCM (100,0 мл) и промывали водой (50,0 мл) и води, раствором HCl (1 н, 50,0 мл) с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте гексан этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, выход 35,6%).

MS(ES+) масса/заряд = 270,17. (М+), 272,17 (М+2).

Стадия 3: метил-6-бром-2,3,3-триметил-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2, следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 2а примера 81 (0,8 г, 72,9%).

MS(ES+) масса/заряд = 314,17 (М+2).

Стадия 4: 6-бром-2,3,3-триметил-1-оксоизоиндолин-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4а примера 81а (0,025 г, выход 65,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 297,17 (М+1).

Стадия 5: 2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-3H-пирроло[3,4-g]хиназолин-4,8-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4, следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 5а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд = 258,25 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-8Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-8-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5, следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 9 примера 71 (0,050 г, выход 78%).

MS(ES+) масса/заряд = 276,25 (М+1).

Стадия 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-8Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-8-он (соединение 114)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадии 6а примера 4), следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 10 примера 71 (0,010 г, выход 16,19%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMS-d₆) δ 8,71 (s, 1Н), 8,50 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1Н), 7,27-7,21 (m, 1Н), 5,86-5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 3,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,63 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,57-1,52 (m, 6Н), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

MS(ES+) масса/заряд = 487,42 (М+1).

Пример 128. 4-((1-(2-Фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 115а) и (соединение 115b)

Стадия 1: 1-(3-бром-2-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-2-фторфенил)ацетонитрила (коммерческий) (14,0 г, 65,4 ммоль) и 1,2-дибромэтана (7,36 мл, 85 ммоль) в THF (150,0 мл) добавляли частями гидрид натрия (60% дисперсии в минеральном масле) (6,54 г, 164 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь гасили посредством добавления изопропилового спирта (10,0 мл) и воды (200,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 200,0 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента 0-5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, выход 57,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,60-7,53 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 1Н), 1,77-1,71 (m, 2Н), 1,46-1,38 (m, 2Н).

Стадия2: этил-1-(3-бром-2-фторфенил)циклопропан-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору 1-(3-бром-2-фторфенил)циклопропан-1-карбонитрила (9 г, 37,5 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли H₂SO₄ (15 мл) при 25-30°С и перемешивали его при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2 × 200,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента эти л ацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, выход 41,8%) в виде бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,53-7,47 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H),4,13 (q, J=7,1 2Н), 1,71-1,67 (m, 2Н), 1,22-1,16 (m, 5Н).

Стадия 3: этил-1-(3-ацетил-2-фторфенил)циклопропан-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 3 примера 4 (3,8 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,85-7,78 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1Н), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,68 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2Н), 1,25-1,16 (m, 5Н).

Стадия 4: этил- 1-(3-(1-)-трет-бутилсульфинил)амино)этил)-2-фторфенил) циклопропан-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 4 и стадии 5 примера 4 (4 г, выход 70,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43-7,37 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 4,73-4,62 (m, 1Н), 4,08-3,95 (m, 2Н), 1,54-1,44 (m, 3H), 1,41-1,36 (m, 2Н), 1,22-1,14 (m, 2Н), 1,12-1,04 (m, 12Н).

Стадия 5: гидрохлорид этил-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)циклопропан-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадия 3 примера 1 (2,5 г, выход 77%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,69 (s, 3H), 7,67-7,49 (m, 1Н), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,69-4,52 (m, 1H), 4,11-3,93 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 5H), 1,28-1,17 (m, 2H), 1,13-1,02 (m, 3H).

Стадия 6: (R/S)-этил-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)циклопропан-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и хлорсодержащего промежуточного соединения (стадия 6 примера 81) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,60 г, выход 84%).

MS(ES+) масса/заряд = 491,13 (М+).

Стадия 7: 1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору этил-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)циклопропан-1-карбоксилата (0,300 г, 0,612 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли раствор NaOH (0,122 г, 3,06 ммоль) в 1 мл воды и его перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (10 мл) и подкисляли конц. HCl (РН=6-7). Осажденное твердое вещество затем фильтровали и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, 0,216 ммоль, выход 35,4%).

MS(ES+) масса/заряд = 463,10 (М+1).

Стадия 8: (R/S)-4-((1-(2-фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

К перемешиваемому раствору 1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (0,200 г, 0,432 ммоль) в THF (1 мл) добавляли триэтиламин (0,090 мл, 0,649 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (0,056 г, 0,519 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и ополаскивали с помощью безводного THF (5 мл). THF-фильтрат перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ и добавляли МеОН (2 мл) с последующим добавлением по частям NaBH₄ (0,1 6 г, 0,432 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 35 минут. Затем после завершения реакции добавляли насыщенный раствор Na₂SO₄. Смесь экстрагировали эти л ацетатом (2 × 10 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали до сухого состояния и очищали с помощью препаративной HPLC и дополнительно с помощью хиральной препаративной HPLC (HEX_0.1%DEA_IPA_DCM_70_30_A_D_1.0 ML_12MIN_250nm) с получением указанного в заголовке соединения.

Пик 1: (R/S)-4-((1-(2-фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (0,010 г, выход 5,16%) (соединение 115а)

MS(ES+) масса/заряд = 449,42 (М+1).

Хиральное RT - 5,89 мин.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21-8,12 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40-7.33 (m, 1Н), 7,22-7,16 (m, 1Н), 7,07-7,01 (m, 1Н), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,53-3,42 (m, 2Н), 3,28 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,87-0,85 (m, 2Н), 0,70-0,65 (m, 2Н).

Пик 2: (S/R)-4-((1-(2-фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (0,006 г, выход 3,09%) (соединение 115b)

MS(ES+) масса/заряд = 449,42 (M+1).

Хиральное RT - 6,63 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16-8,09 (m, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,91-5,80 (m, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H), 0,7343,63 (m, 2H).

Пример 129. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 116)

Стадия 1: 4-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Раствор метил-4-хлор-2,6,8-триметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-8-карбоксилата (стадия 7 примера 112) (1 г, 3,13 ммоль) в МеОН (10,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры, добавляли LiOH (0,187 г, 7,82 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии с применением MeOH-DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде минорного продукта.

MS(ES+) масса/заряд = 257,17 (М+1).

Стадия 2: 8-фтор-4-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

В охлажденный льдом раствор 4-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (0,100 г, 0,389 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли SELECTFLUOR (0,413 г, 1,166 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента МеОН-DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г, выход 70,1%).

MS(ES+) масса/заряд = 276,17 (М+1).

Стадия 3: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 116)

Указанное в заголовке соединение получали с применением реакции промежуточного соединения стадии 2 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в примере 115.

Два диастереомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 116а)

MS(ES+) масса/заряд = 491,42 (М+1).

Хиральное RT: 4,35 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1Н), 7,62-7,54 (m, 1Н), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1Н), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (d, 7=23,0 Гц, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 116b)

MS(ES+) масса/заряд = 491,39 (М+1).

Хиральное RT: 4,98 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 1Н), 7,65-7,56 (m, 1Н), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1Н), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,79 (d, J=23,0 Гц, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пример 130. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-мегилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 117)

Стадия 1: метил-3,3-дифтор-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (0,200 г, 0,912 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DAST (0,603 мл, 4,56 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводн. Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного остатка. Его очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,170 г, выход 77%).

MS(ES+) масса/заряд = 241,25 (М+).

Стадия 2: метил-3,3-дифтор-1-метил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Раствор метил-3,3-дифтор-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (0,050 г, 0,207 ммоль) в серной кислоте (1,0 мл) охлаждали до -5°С и добавляли по частям нитрат калия (0,023 г, 0,228 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную массу выливали в ледяную воду (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г, 0,210 ммоль, выход 101%) в виде неочищенного твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд = 286,21 (М).

Стадия 3: метил-5-амино-3,3-дифтор-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3,3-дифтор-1-метил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,500 г, 1,747 ммоль) в МеОН (30 мл) и THF (15,00 мл) добавляли Pd-C (1,673 г, 1,572 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь гидрогенизировали в смесителе Парра при 70 фунтов/кв. дюйм в течение 5 ч. Реакционную массу фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии в гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд = 256,46 (М+).

Стадия 4: 8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 3 с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71 (0,250 г, выход 60%).

MS(ES+) масса/заряд = 266,17 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 4 с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,15 г, выход 70%).

MS(ES+) масса/заряд = 284,25 (М+1).

Стадия 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 117)

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71

(0,045 г, выход 32,3%).

MS(ES+) масса/заряд = 495,42 (М+1).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (d,J=7,2 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,99-7,95 (m, 1Н), 7,64-7,57 (m, 1Н), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1Н), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,35 (s, 1Н), 3,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 131. (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-6-он (соединение 118)

Стадия 1: метил-4-бром-5-йод-2-метилбензоат

К перемешиваемому раствору 4-бром-5-йод-2-метилбензойной кислоты (28,0 г, 82 ммоль) в МеОН (300,0 мл) добавляли по каплям H₂SO₄ (17,51 мл, 329 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали, реакционную смесь выливали в воду (50,0 мл) и ее экстрагировали с помощью DCM (2×500,0 мл), органический слой промывали водой (100,0 мл), солевым раствором (100,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (26,5 г, выход 91%).

G-C/MS масса/заряд = 354,08 (М+) 356,08 (М+2).

Стадия 2: метил-4-бром-2-(бромметил)-5-йодбензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-бром-5-йод-2-метилбензоата (8 г. 22,54 ммоль) в тетрахлорметане (80 мл) добавляли AIBN (0,740 г, 4,51 ммоль) и NBS (4,41 г, 24,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток разделяли между водой (50,0 мл) и DCM (50,0 мл). Органический слой промывали водой (50,0 мл), солевым раствором (50,0 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, выход 38,9%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 4,86 (s, 2Н), 3,97 (s, 3H).

Стадия 3: 5-бром-6-йодизоиндолин-1-он

Метил-4-бром-2-(бромметил)-5-йодбензоат (3,6 г, 8,30 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл), добавляли NH₄OH (12,92 мл, 83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между водой и DCM. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали полностью с получением неочищенного продукта. Его очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте MeOH-DCM с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 53,5%).

MS(ES+) масса/заряд=340,08 (М+2).

Стадия 4: 5-бром-6-йод-2,3,3-триметилизоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3, следуя аналогичному протоколу, применяемому в стадии 2 примера 81 (1,6 г, выход 95%).

MS(ES+) масса/заряд = 380,20/382,17 (М+), (М+2).

Стадия 5: 6-бром-1,1,2-триметил-3-оксоизоиндолин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 5-бром-6-йод-2,3,3-триметилизоиндолин-1-она (1,6 г, 4,21 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Cu(I)CN (0,377 г, 4,21 ммоль), температуру реакционной смеси повышали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой и экстрагировали с помощью DCM (25 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в этилацетате в гексане в качестве градиента с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд = 280,85 (М+2).

Стадия 6: 6-бром-1,1,2-триметил-3-оксоизоиндолин-5-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 6-бром-1,1,2-триметил-3-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (1,1 г, 3,94 ммоль) в воде (5,0 мл) добавляли серную кислоту (4,20 мл, 79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в холодную воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25,0 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, выход 85%).

MS(ES+) масса/заряд = 300,09 (М+2).

Стадия 7: 2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-3H-пирроло[3,4-g]хиназолин-4,6-дион

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 6 с использованием аналогичного протокола, как указано в стадии 5а примера 81 (0,61 г, 2,371 ммоль, выход 70,7%).

MS(ES+) масса/заряд = 258,03 (М+2).

Стадия 8: 4-хлор-2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-6-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 7 с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,32 г, выход 66%).

MS(ES+) масса/заряд = 276,25.

Стадия 9: (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6Н-пирроло[3,4-g]хиназолин-6-он (соединение 118)

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 8 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71 (0,077 г, выход 295).

MS(ES+) масса/заряд = 487,42 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,84 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1Н), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,86-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1Н), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пример 132. (R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-он (соединение 119)

К перемешиваемому раствору (R)-1-(3-(1-((6-амино-2-метил-7-(метиламино)хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадии 5 примера 120) 0,077 г, 0,178 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли CDI (0,043 г, 0,266 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, высушивали и очищали с помощью RP HPLC с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, выход 12,25%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,36 (s, 1Н), 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 1Н), 7,34-7,25 (m, 1Н), 7,24-7,15 (m, 2Н), 5,87-5,74 (m, 1H), 5,32 (s, 1Н), 3,34 (s, 3H),2,31 (s, 3H), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

MS(ES+) масса/заряд = 460,30 (М+1).

Пример 133. (S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 120)

Указанное в заголовке соединение получали с применением промежуточного соединения пика 2 стадии 2а примера 114 и гидрохлорида (S)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6b примера 4) с использованием аналогичного протокола, указанного в примере 115 (0,015 г, выход 17%).

MS(ES+) масса/заряд = 503,42 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,87-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H),

Пример 134. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (соединение 121а и соединение 121b)

Стадия 1: метил-3-гидрокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-кар6оксилат

К перемешиваемому раствору метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-кар6оксилата (7 г, 31,9 ммоль) в THF (70 мл) добавляли бромид метилмагния (15,97 мл, 47,9 ммоль) при -60°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь отслеживали посредством TLC, которая показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью этилацетата (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали путем ротационного выпаривания и полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь 30-80% этилацетат-гексан в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 17,85 ммоль, 55,9% выход) в виде красного твердого вещества.

Стадия 2: метил-3-этокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-гидрокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (4,2 г, 17,85 ммоль) в DMF 15 мл добавляли этилиодид (1,731 мл, 21,43 ммоль) с последующим добавлением по частям NaH (1,285 г, 21,43 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь отслеживали посредством TLC, которая показала полное израсходование исходного материала. Реакционную массу разбавляли водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали путем ротационного выпаривания и полученный неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь 30 80% этилацетат гексан в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 11,77 ммоль, выход 65,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,79-7,72 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 2Н), 3,88 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 2Н), 1,44 (s, 3H), 1,01 (t, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 3: метил-3-этокси-1,3-диметил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали с применением промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6а примера 81.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,17 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 3,11-2,99 (m,2Н), 1,50 (s, 3Н), 1,04 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 4: метил-5-амино-3-этокси-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали с применением промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 14.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,19 (s, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 6,67 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 3,09 (s, 3Н), 3,06-2,92 (m, 2Н), 1,38 (s, 3Н), 1,02 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 5: 8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3H-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 3 с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=288,09 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 5 с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=306,4 (М+1).

Стадия 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ хиральной HPLC: HEX_0.1%DEA_IPA_DCM_70_30_В_С_1.0 ML_10MIN, 1,0 мл/мин

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (80 мг, выход 23,68%) (соединение 121а).

MS(ES+) масса/заряд=517,24 (М+1). RT - 4,53 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36-8,22 (m, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,63-7,57 (m, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1Н), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,14-2,94 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05-0,99 (m, 3H).

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-OH (80 мин, выход 23,68%) (соединение 121b)

MS(ES+) масса/заряд=517,24 (М+1). RT - 5,13 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,33-8,26 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 1Н), 5,86-5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,49 (s, 3Н), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05-0,98 (m, 3H).

Пример 135. (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 122)

Стадия 1: 1-(трет-6утил)-6-метил-2-оксо-2',3',5',6'-тетрагадроспиро[индолин-3,4|-пиран]-1,6-дикарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали посредством применения промежуточного соединения стадии 1 примера 92 и соответствующего дибромсодержащего соединения с использованием аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 92.

MS(ES+) масса/заряд=261,96 (М-100), 303,21 (М-55).

Стадия 2: метил-2-оксо-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[индолин-3,4'-пиран]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 7 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=262,2 (М+1).

Стадия 3: метил-1-метил-2-оксо-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[индолин-3,4'-пиран]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 5 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=276,40 (М+1).

Стадия 4: метил-5-бром-1-метил-2-оксо-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[индолин-3,4'-пиран]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 2а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=354,33(M+), 356,17 (М+2).

Стадия 5: 5-бром-1-метил-2-оксо-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[индолин-3,4'-пиран]-6-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 4а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=342,25 (М+2).

Стадия 6: 2',6'-диметил-2,3,3',5,6,6'-гексагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-4',7'-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 5а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=300,25 (М+1).

Стадия 7: 4'-хлор-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 9 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=318,46 (М+1).

Стадия 8: (R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 122)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 7 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 10 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=529,37 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,24 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н).

Пример 136. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 123а и соединение 123b)

Стадия 1: метил-5-хлор-3-(2-метоксиэтил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (10716-456)

В раствор метал-5-хлор-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,500 г, 1,971 ммоль) стадия 4 примера 111 в DMF (10,0 мл) в атмосфере азота добавляли Cs₂CO₃ (1,284 г, 3,94 ммоль) с последующим добавлением 1-бром-2-метоксиэтана (329 мг, 2,365 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и гасили с помощью добавления воды (10,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, выход 90%).

MS(ES+) масса/заряд=312,40 (М+1).

Стадия 2: метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-метоксиэтил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-5-хлор-3-(2-метоксиэтил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0, 45 г, 1,443 ммоль) в диоксане (10,0 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (254 мг, 2,165 ммоль), Cs₂CO₃ (1,035 г, 3,18 ммоль) и суспензию дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (32,4 мг, 0,144 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (103 мг, 0,217 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, выход 88%).

MS(ES+) масса/заряд=393,29 (М+1).

Стадия 3: метил-5-амино-3-(2-метоксиэтил)-1,3-диметил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 7 примера 71 (0,40 г, выход 95%).

MS(ES+) масса/заряд=293,34 (М+1).

Стадия 4: 8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 8 примера 71 (0,250 г, выход 68,2%).

MS(ES+) масса/заряд=302,46 (М+1).

Стадия 5: 4-хлор-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 9 примера 71 (0,250 г, выход 94%).

MS(ES+) масса/заряд=320,03 (М+1).

Стадия 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 123)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 5 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71. Очистку выполняли с применением препаративной HPLC.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Пик 1: (S/R)-4-((R-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 123а)

MS(ES+) масса/заряд=531,43 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32-8,24 (m, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,04-2,93 (m, 5Н), 2,33 (s, 3Н), 2,19-2,10 (m, 2Н), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,25 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пик 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигадро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 123b)

MS(ES+) масса/заряд=531,43 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,41-8,28 (m, 1Н), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 5,89-5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05-2,89 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пример 137. (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-дион (соединение 124)

Стадия 1: метил-3-гидрокси-1-метил-3-(нитрометил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

В раствор метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (500 мг, 2,281 ммоль) в нитрометане (2785 мг, 45,6 ммоль) добавляли DABCO (25,6 мг, 0,228 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (20,0 мл) и водой (20,0 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в 50% ЕА-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,520 г, выход 81%).

MS(ES+) масса/заряд=280,08 (М+).

Стадия 2: метил-3-(аминометил)-3-гидрокси-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-гидрокси-1-метил-3-(нитрометил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (0,5 г, 1,784 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15,0 мл) добавляли по частям пылевидный активированный цинк (2,33 г, 35,7 ммоль) в течение 45 мин в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и фильтровали слой целита. Слой целита промывали с помощью АсОН. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, неочищенное, выход 100).

MS(ES+) масса/заряд=251,17 (М+1).

Стадия 3: метил-1-метил-2,2'-диоксоспиро[индолин-3,5'-оксазолидин]-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-(аминометил)-3-гидрокси-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (500 мг, 1,998 ммоль) в THF (25,0 мл) добавляли CDI (389 мг, 2,398 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой целита промывали с помощью THF (30,0 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте МеОН-DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, выход 56,2%).

Стадия 4: метил-1,3'-диметил-2,2'-диоксоспиро[индолин-3,5'-оксазолидин]-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1-метил-2,2'-диоксоспиро[индолин-3,5'-оксазолидин]-6-карбоксилата (100 мг, 0,362 ммоль) в THF (объем: 5 мл) в атмосфере N₂ добавляли метилиодид (77 мг, 0,543 ммоль) при к. т. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (17,37 мг, 0,724 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч смесь гасили с помощью 20 мл водн. раствора NH₄Cl. Водную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2^*15 мл). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали в 80-90% ЕА-гексан с его получением в виде 0,06 г коричневатого твердого вещества.

MS(ES+) масса/заряд=291,17 (М+1).

Стадия 5: метил-1,3'-диметил-5-нитро-2,2'-диоксоспиро[индолин-3,5'-оксазолидин]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6а примера 81 (0,82 г, выход 89%).

MS(ES+) масса/заряд=336,25 (М+1).

Стадия 6: метил-5-амино-1,3'-диметил-2,2'-диоксоспиро[индолин-3,5'-оксазолидин]-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 7а примера 81.

MS(ES+) масса/заряд=306,25 (М+1).

Стадия 7: 2',3,6'-триметил-3',6'-дигидроспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,4',7'-трион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 8 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=315,25 (М+1).

Стадия 8: 4'-хлор-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 7 посредством применения аналогичного протокола, как указано в стадии 9 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=333,40 (М+1).

Стадия 9: (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8,-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 8 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC как указано ниже.

Способ хиральной HPLC: CHIRALPAK 1С CRL-087_МЕОН_0.1%DEA_А_1.0ML_8MIN

Пик 1: (S/R)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8,-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-дион (соединение 124а)

HPLC Rt: 4,02 мин.

MS(ES+) масса/заряд=543,87 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (d, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 5,85-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Пик 2: (R/S)-4'-((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гадрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-дион (соединение 124b)

HPLC RT: 4,45 мин.

MS(ES+) масса/заряд=543,87 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,36 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,85-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 138. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 125а и соединение 125b)

Стадия 1: метил-3-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (0,5 г, 2,281 ммоль) в сухом THF (10,0 мл) добавляли по каплям трифторметилтриэтилсилан (0,515 мл, 2,74 ммоль) при комнатной температуре. В него добавляли TBAF 1,0 М в THF (0,456 мл, 0,456 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои собирали и высушивали безводным сульфатом натрия с последующим удалением растворителя при пониженном давлении с получением неочищенного остатка (0,6 г). Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением элюента (20-30% этилацетата в гексане) с получением метил-3-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (0,251 г, 0,868 ммоль, выход 38,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=290,17 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,94 (s, 1H), 7,80 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,65-7,60 (m, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,24 (s, 3Н).

Стадия 2: метил-3-метокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (2,2 г, 7,61 ммоль) (стадия 1) в сухом DMF (объем: 5 мл) добавляли NaH (0,365 г, 9,13 ммоль) при 0°С, перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли MeI (0,713 мл, 11,41 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения проверяли посредством TLC, реакционную смесь гасили охлажденной льдом водой и экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Органические слои собирали и высушивали безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка (3,0 г). Данный неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии, колоночной хроматографии с применением элюента (30% этилацетата в гексане) с получением метил-3-метокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (2,155 г, 7,11 ммоль, выход 93%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=304,42 (М+1).

Стадия 3: метил-3-метокси-1-метил-5-нитро-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилат

Соединение пероксоазотной кислоты и калия (KNO₃)(0,092 г, 0,907 ммоль) добавляли по частям в раствор метил-3-метокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (0,25 г, 0,824 ммоль) (продукт стадии 2) в H₂SO₄ (5 мл) при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду, осаждали твердое вещество, которое фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-3-метокси-1-метил-5-нитро-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (0,28 г, выход 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,20 (s, 1Н), 7,70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).

Стадия 4: метил-5-амино-3-метокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-3-метокси-1-метил-5-нитро-2-оксо-3-(трифторметил)индолин-6-карбоксилата (2,0 г, 5,74 ммоль) (продукт стадии 3) в МеОН (30 мл), добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и воду (4 мл), а также хлорид аммония (3,07 г, 57,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 90°С, затем в нее добавляли по частям железо (0,962 г, 17,23 ммоль) при 90°С и продолжали нагревание в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через подушку из слоя целита и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного остатка (3,0 г). Данный неочищенный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с градиентным элюированием (50%) этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (955 мг, 3,00 ммоль, 52,2% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.

MS (ES+) масса/заряд=319,08 (М+1).

Стадия 5: 8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71.

MS (ES+) масса/заряд=328,17 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71 (0,305 г, выход 64,2%).

MS (ES+) масса/заряд=346,34 (М+1).

Стадия 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ хиральной препаративной хроматографии (HEX_0.1%DEA_IPA_DCM _70_30_B_C_1.0ML_10MIN_250nm)

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 125а)

MS (ES+) масса/заряд=557,32 (М+1).

Пик 1: время удерживания (мин) - 4,17.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,48 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 125b)

MS (ES+) масса/заряд=557,32 (М+1).

Пик 2: время удерживания (мин) - 4,69.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,54-8,46 (m, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,87-5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Пример 139. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 126а) и (соединение 126b)

Стадия 1: метил-3-этил-3-гидрокси-1-метил-2-оксоиндолин-6-кар6оксилат

Указанное в заголовке соединение получали из метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата и бромида этилмагния посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 134.

MS (ES+) масса/заряд=273,40 (М+23).

Стадия 2: метил-3-этил-3-метокси-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 134.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 2,88 (s, 3Н), 1,95-1,77 (m, 2Н), 0,62 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

Стадия 3: метил-3-этил-3-метокси-1-метил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6а примера 81.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,12 (s, 1Н), 7,52 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 2H), 0,67 (t,J=7,5 Гц, 3Н).

Стадия 4: метил-5-амино-3-этил-3-метокси-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 3 примера 14.

MS(ES+) масса/заряд=279,46 (М+1).

Стадия 5: 8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=288,09 (М+1).

Стадия 6: 4-хлор-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71.

MS(ES+) масса/заряд=306,46 (М+1).

Стадия 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этал-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Способ хиральной HPLC HEX 0.1% DEA_IPA_МЕОН_90_10_А_С_1.5ML_16MIN_294nM

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 126а)

MS (ES+) масса/заряд=517,50.

Хиральная HPLC, RT: 7,38 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 5,86-5,75 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,64 (t, J=7,4 Гц, 3H).

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 126b)

MS (ES+) масса/заряд=517,50.

Хиральная HPLC, RT: 8,60 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,36-7,28 (m, 1Н), 7,26-7,17 (m, 1Н), 5,91-5,73 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,91 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,97-1,87 (m, 2Н), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

Пример 140, 4-(((R)-l-(3-((R&S)-1,1-Дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 127)

Стадия 1: 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (стадия 1 примера 89, 2,0 г, 4,27 ммоль) в муравьиной кислоте (10,0 мл) добавляли 50% H₂O₂ (5,23 мл, 85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (10,0 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 87%). Неочищенный продукт применяли как таковой для следующей стадии.

MS (ES+) масса/заряд=435,3 (М+1).

Стадия 2: 4-(((1R)-1-(3-(R&S)-(1,1-дифтор-2-гадрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

К перемешиваемому раствору 4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (стадия 1, 0,50 г, 1,032 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли мет оксид натрия (0,929 г, 5,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе, гасили с помощью ледяной воды и дважды экстрагировали с помощью этилацетата (2×20,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10,0 мл), высушивали, и объединенный органический слой промывали солевым раствором (15,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте DCM-MeOH с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, выход 30%) в виде диастереомерной смеси. Два диастереомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC с по лучением указанно го в заголовке соединения.

Способ хирального разделения: CHIRALPAK IC CRL-087 НЕХ_0.1%DEA_IPA _75_25_B_D_1.2ML_12MIN_250nm, 1,2 мл/мин

Пик 2: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 127а)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 1H), 5,88-5,72 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,32-3,27 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=517,36 (М+1).

Хиральная HPLC, Rt: 6,51 мин.

Пик 1: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 127b)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2Н), 7,35-7,27 (m, 1Н), 7,25-7,14 (m, 1H), 5,88-5,72 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=517,3 (М+1).

Хиральная HPLC, Rt: 5,46 мин.

Пример 141. (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-Дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 128)

Стадия 1: метил-2'-оксо-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,3'-индолин]-6'-карбоксилат

К раствору гидрида натрия (2,301 г, 57,5 ммоль) добавляли смесь 1-хлор-2-(хлорметокси)этана (4,72 г, 36,6 ммоль) и метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (5,0 г, 26,2 ммоль) в DMF (50,0 мл) при -10°С. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. и реакционную смесь гасили с помощью нас. раствора NH₄Cl. Полученную реакционную массу экстрагировали этилацетатом (2×50,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30,0 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии в градиенте этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 77%).

MS (ES+) масса/заряд=248,33 (М+1).

Стадия 2: метил-1'-метил-2'-оксо-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,3'-индолин]-6'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 81.

MS (ES+) масса/заряд=262,21 (М+1).

Стадия 3: метил-5'-бром-1'-метил-2,-оксо-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,3'-индолин]-6'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2а примера 81.

MS (ES+) масса/заряд=340,34 (М+), 342,34 (М+2).

Стадия 4: 5'-бром-1'-метил-2'-оксо-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,3'-индолин]-6'-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 4а примера 81.

MS (ES+) масса/заряд=326,28 (М+), 328,34 (М+2).

Стадия 5: 2',6'-диметил-3',4,5,6'-тетрагадро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-4',7'-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 5а примера 81.

MS (ES+) масса/заряд=286,46 (М+1).

Стадия 6: 4'-хлор-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71.

MS (ES+) масса/заряд=304,46 (М+1).

Стадия 7: (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 128)

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения.

Способ хиральной HPLC: CHIRALPAK IC CRL-087 HEX-0.1%DEA_IPA_DCM _65_35_A_B_1.2ML_15MIN_243nm, 1,2 мл/мин

Пик 1: (S/R)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)зтил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 128а)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,28 (s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 738-7,27 (m, 1Н), 7,21 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 5,92-5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,90 (q, J=8,6 Гц, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s,3H).

MS (ES+) масса/заряд=514,93 (M+1).

Хиральная HPLC, Rt: 6,28 мин.

Пик 2: (R/S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2Н-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 128b)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,24 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,91 (s, 1Н), 7,64-7,55 (m, 1H),7,52 (s, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,21 (t, J=1,1 Гц, 1H), 5,87-5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд=514,93 (M+1).

Хиральная HPLC, Rt: 7,07 мин.

Пример 142a. 4-(((R)-1-(3-((R/S)-3-(Диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 129а)

К перемешиваемому раствору 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 76а, 0,100 г, 0,199 ммоль) в пиридине (3,0 мл) при 0°С добавляли по каплям мезилхлорид (0,019 мл, 0,239 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 0,21 г неочищенного промежуточного соединения мезила. Данное промежуточное соединение растворяли в 2-пропаноле (3,0 мл) и добавляли диметиламин (8,97 мг, 0,199 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (5,0 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3×10,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с применением препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, выход 38,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,66-7,55 (m, 2Н), 7,33-7,28 (m, 1Н), 7,25-7,16 (m, 1Н), 5,84-5,78 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,25 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=530,49 (М+1).

Пример 142b. 4-(((R)-1-(3-((S/R)-3-(Диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 129b)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 76b путем применения аналогичного протокола, как указанно в примере 142.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,60-7,55 (m, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,21 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 5,86-5,78 (m, 1Н), 3,28 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,29-2,22 (m, 2Н), 2,21 (s, 6Н), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,27 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=530,42 (М+1).

Пример 143а. 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-Дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 130а)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 76а путем применения аналогичного протокола, как указано в примере 142.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,69-7,56 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,27-7,18 (m, 1Н), 5,85-5,77 (m, 1H), 5,31 (s, 1Н), 3,28 (s, 3H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=516,18 (М+1).

Пример 143b. 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-Дифтср-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 130b)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 76b путем применения аналогичного протокола, как указано в примере 142.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,66-7,55 (m, 2Н), 7,39 -7,28 (m, 1Н), 7,25-7,16 (m, 1Н), 5,92-5,79 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,63-2,55 (m, 1Н), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=516,18 (М+1).

Пример 144. (S)-4-(((R)-1-(3-Амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 131)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 2f примера 115 и (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (стадия 4 примера 1) путем применения аналогичного протокола, как указано в стадии 10 примера 71.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,19 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 6,89-6,85 (m, 1Н), 6,84-6,62 (m, 1Н), 5,72-5,47 (m, 3Н), 3,27 (s, 3Н), 2,90 (s, 3Н),2,40 (s, 3Н), 1,57 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд=460,43 (М+1).

Пример 145. (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 132)

Стадия 1: метил-3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

К раствору метил-1-метил-2,3-диоксоиндолин-6-карбоксилата (3,0 г, 13,69 ммоль) в ацетальдегиде (60,3 г, 1369 ммоль) добавляли диэтиламин (0,715 мл, 6,84 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Избыток ацетальдегида удаляли посредством ротационного выпаривания при пониженном давлении и остаток экстрагировали с помощью DCM (2×20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения в виде альдегида. Данное промежуточное соединение растворяли в метаноле (50,0 мл) и добавляли NaBH₄ (0,570 г, 15,06 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин и гасили водой. Водный слой экстрагировали с помощью этил ацетата. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 63,4%).

MS (ES+) масса/заряд=266,33 (М+1).

Стадия 2: метил-3-метокси-3-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 2 примера 115.

MS (ES+) масса/заряд=294,40 (М+1).

Стадия 3: метил-3-метокси-3-(2-метоксиэтил)-1-метил-5-нитро-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточное соединения стадии 2 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 6а примера 81.

MS (ES+) масса/заряд=309,53 (М+1).

Стадия 4: метил-5-амино-3-метокси-3-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 3 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 7а примера 81.

MS (ES+) масса/заряд = 309,53 (M+1).

Стадия 5: 8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-3Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4,7-дион

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 4 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 8 примера 71. Его применяли как таковое для следующей стадии.

MS (ES+) масса/заряд = 318,46 (M+1).

Стадия 6: 4-хлор-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 5 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 9 примера 71.

MS (ES+) масса/заряд = 336,47 (М+1).

Стадия 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное 6 заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения стадии 6 и гидрохлорида (R)-1-(3-(1-аминоэтил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (стадия 6а примера 4) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Хиральный способ НЕХ0. 1%DEA_IPA 60_40_A_D_1.2ML_12MIN_290NM CHIEALPAKIC-087

Пик 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,28-7,14 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3Н), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 546,93 (М+).

Хиральная HPLC, Rt: 4,21 мин.

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,99 (s, 3Н), 2,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3Н), 2,29-2,08 (m, 2H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 546,93 (М+).

Хиральная HPLC, Rt: 5,64 мин.

Пример 146. (R&S)-4-(((R)-1-(2-Фтор-3-((R&S)-пиперидин-3-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 133)

Стадия 1: (R)-4-((1-(3-бром-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 6 примера 81 и коммерчески доступного (R)-1-(3-бром-2-фторфенил)этан-1-амина путем применения подобного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

MS (ES+) масса/заряд = 457,29 (М+).

Стадия 2: трет-бутил-(R)-5-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

К перемешиваемому раствору (R)-4-((1-(3-бром-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (стадия 1, 350 мг, 0,765 ммоль), 1,4-диоксана (10,0 мл) и воды (2,0 мл) добавляли трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (355 мг, 1,148 ммоль), карбонат калия (317 мг, 2,296 ммоль) и PdCl₂(dppf).DCM (62,5 мг, 0,077 ммоль) 6 инертной атмосфере и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч в герметично закрытом флаконе. Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом (30,0 мл) и водой (20,0 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения.

MS (ES+) масса/заряд = 560,43 (М+1).

Стадия 3: (R&S)-трет-бутил-3-(2-фтор-3-((R)-1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-(R)-5-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (стадия 2, 0,3 г, 0,536 ммоль), аммония формиата (0,237 г, 3,75 ммоль) и Pd(OH)₂ на углероде (0,075 г, 0,536 ммоль) в EtOH (10,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученный остаток разделяли между этилацетатом (30,0 мл) и водой (20,0 мл). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с применением градиента MeOH-DCM и дополнительно очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, выход 93%).

MS (ES+) масса/заряд = 562,58 (M+1).

Стадия 4: (R&S)-4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(пиперидин-3-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 133)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-(2-фтор-3-((R)-1-((2,6,8,8-тетраметил-7-оксо-7,8-дигидро-6Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 3, 0,1 г, 0,178 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли 4М раствор HCl в диоксане (0,890 мл, 3,56 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и высушивали с применением азеотропного выпаривания совместно с толуолом и дополнительно очищали посредством препаративной HPLC в основной среде с получением у казанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,61-7,52 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 1H), 6,08-5,94 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 5H), 1,97-1,74 (m, 5H), 1,70 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 462,48 (M+1).

Пример 147. (R/S)-4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 134)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (промежуточное соединение стадии 6 примера 81) и (R/S)-1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этан-1-амина (стадия 3 примера 2) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) d 8,28 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,65 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 447,36 (M+1).

Пример 148. (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(3-(Диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 135)

Стадия 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-метилаллил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 101b посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 89.

MS (ES+) масса/заряд = 485,30 (M+1).

Стадия 2: (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 1 примера 140.

MS (ES+) масса/заряд = 501,44 (M+1).

Стадия 3: (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 135)

Е перемешиваемому раствору (8R&S)-4-(((1R)-1-(3-(дифтор(2-метилоксиран-2-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (0,8 г, 1,598 ммоль) в 2-пропаноле (3,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли диметиламин (1,802 г, 15,98 ммоль) и TEA (0,446 мл, 3,20 ммоль) при комнатной температуре, Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч, Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт (0,360 г) очищали посредством колоночной флэш-хроматографии путем применения от 0 до 10% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 22,93%).

MS (ES+) масса/заряд = 546,42 (M+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,44-8,31 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 5,89-5,77 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 3H), 2,42-2,18 (m, 3H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32-1,22 (m, 4H), 1,22-1,14 (m, 3H), 1,12-1,06 (m, 1H), (ЯМР диастереомерной смеси)

Два стереоизомера разделяли посредством хиральной препаративной HPLC.

Хиральный способ HEX_0,1%DEA_IPA_MEOH_90_10_1,5ML_20Min_225NM CHIRALPAK OX-H CRL-061

Пик 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-((S/R)-3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 135а)

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,3 Гц, 1Н),7,95 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 5,89-5,67 (m, 1H), 5,25 (bs, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 546,42 (М+1), хиральная HPLC, RT: 9,14 мин.

Пик 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-((R/S)-3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 135b)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,31 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,29 (bs, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,89 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,21 (s, 6H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 546,42 (М+1), хиральная HPLC, RT: 10,07 мин.

Пример 149. (R/S)-2,6,8,8-Тетраметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 136)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (промежуточное соединение стадии 6 примера 81) и (R/S)-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-амина посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,80-7,74 (m, 1Н), 7,62-7,55 (m, 3Н), 5,73-5,63 (m, 1Н), 3,27 (s, 3Н), 2,36 (s, 3H), 1,64 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н).

MS (ES+) масса/заряд = 429,42 (M+1).

Пример 150. 4-(((R)-1-(3-Амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 137)

Стадия 1: 4,6-диметокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-6-метокси-2,6,8-триметил-6Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8Н)-она (стадия 10 пример 109) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71, посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

MS (ES+) масса/заряд = 288,27 (M+1).

Стадия 2: (R&S)-4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-он (соединение 137)

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения стадии 1 и (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (стадия 4 примера 1) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71, посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,45-8,37 (m, 1Н), 8,30-8,22 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 5,59-5,50 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,96-2,8S (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 3H), 1,59-1,53 (m, 3H), 1,52 (s, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 460,36 (M+1).

Пример 151. (R)-4'-((1-(3-Амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-он (соединение 138)

Указанное в заголовке соединение получали из 4'-хлор-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'Н)-она (стадия 7 примера 135) и (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (стадия 4 примера 1) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 примера 71.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,14 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,74-6,66 (m, 1H), 5,62-5,51 (m, 3H), 4,17-3,99 (m, 2H), 3,96-3,77 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,90-1,73 (m, 4H), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 486,42 (M+1).

Пример 152. (R&S)-4-(((R)-1-(3-Амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-он (соединение 139)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-хлор-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7Н-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (стадия 6 примера 139) и (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (стадия 4 примера 1) посредством применения аналогичного протокола, указанного в стадии 10 пример а 71.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 6,93-6,86 (m, 2H), 6,76-6,65 (m, 1H), 5,61-5,52 (m, 3Н), 3,28 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1,97-1,79 (m, 2H), 1,57 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,69-0,58 (m, 3H).

MS (ES+) масса/заряд = 474,5 5 (М+1).

Пример 153. Анализ взаимодействия KRAS-SOS1

Анализ взаимодействия проводили для оценки способности соединений нарушать белок-белковые взаимодействия между hSOS1 и hKRASG-12C. Ингибирующий эффект соединений в отношении взаимодействия G-ST-hSOS1, 564-1049аа, экспрессированного и очищенного в лаборатории, и HIS-hKRASG12C (R06-32DH, SignalChem) оценивали с применением технологии HTRF-выявления в биохимическом анализе. Соединения предварительно инкубировали с рабочим раствором hSOS1 с концентрацией 10-50 нМ на лунку 384-луночного планшета (Perkin Elmer, № по кат. 6007290) в течение 10 мин при 20°С в буфере для анализа, содержащем 5 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 10 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 0,05% BSA фракции V и 0,0025% Igepal. Реакцию инициировали посредством добавления рабочего раствора hKRASG-12C с концентрацией 100-300 нМ в буфер для анализа. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 30-60 мин при 20°С. Затем добавляли раствор для выявления, содержащий MAb-d2 к GST (№61GSTDLA, Cisbio BioAssays) и MAb-Tb к HIS (№61HISTLA, Cisbio BioAssays), все полученные в буфере для HTRF-выявления (№61DB10RDF, Cisbio BioAssays), и дополнительно инкубировали в течение 30-60 мин при 20°С. HTRF-сигнал регистрировали на микропланшет-ридере PHERAStar Соотношение сигналов, полученных при 665 нм и 620 нм, использовали для вычисления процента ингибирования у соединения с применением следующей формулы:

где

положительный контроль = hSOS1 + hKRASG12C + MAb-d2 к GST + Mab-Tb к HIS,

отрицательный контроль = hKRASG12C + MAb-d2 к GST + MAb-Tb к HIS.

Значения IC₅₀ в отношении ингибирования KRAS-SOS1 соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения приведены в таблице 7 ниже. Соединения с IC₅₀ от 1 нм до 10 нм сгруппированы в группу А, соединения с IC₅₀ от 11 нм до 25 нм сгруппированы в группу В.

Пример 154. Анализ обмена гуаниновых нуклеотидов (GNEA)

Анализ GNEA проводили для оценки эффектов соединений в отношении обмена нуклеотидов hKRASG12C, опосредованного hSOS1. Ингибирующий эффект соединений в отношении загрузки ГТФ в GST-hKRASG12C, 1-169аа, опосредованной HIS-hSOS1, 564-1049аа, оба из которых экспрессировали и очищали в лаборатории, оценивали с применением технологии HTRF-выявления в биохимическом анализе. Соединения предварительно инкубировали с рабочим раствором hSOS1, содержащим 10-50 нМ hSOS1 и 200 нМ EDA-ГТФ-DY-647Р1 (изготовленным по заказу, Jena Biosciences) на лунку 384-луночного планшета (Perkin Elmer, № по кат. 6007290), в течение 10 мин при 20°С в буфере для анализа, содержащем 10 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,05% BSA фракции V и 0.0025% Igepal. Реакцию инициировали посредством добавления рабочего раствора hKRASG12C, содержащего 25-125 нМ hKRASG12C и MAb-Tb к GST (№61GSTTLA, Cisblo BioAssays), в буфер для анализа. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 30-60 мин при 20°С. HTRF-сигнал регистрировали на микропланшет-ридере PHERAStar. Соотношение сигналов, полученных при 665 нм и 620 нм, использовали для вычисления процента ингибирования у соединения следующим образом:

где

положительный контроль = hSOS1 + EDA-ГТФ-DY-647Р1 + hKRASG12C + MAb-Tb к GST,

отрицательный контроль = EDA-ГТФ-DY-647Р1 + hKRASG12C + MAb-Tb к GST.

Значения IC₅₀ в отношении ингибирования обмена гуаниновых нуклеотидов соединений по настоящему изобретению приведены в таблице 8 ниже. Соединения с IC₅₀ от 1 нМ до 30 нМ сгруппированы в группу А, соединения с IC₅₀ от 31 нМ до 130 нМ сгруппированы в группу В.

Пример 155. Протокол анализа фосфорилирования ERK

Соединения тестировали в отношении их способности ингибировать pERK после стимуляции с помощью EG-F в клетках DLD1. Клетки высевали при 0,2 миллиона клеток на лунку в 96-лун очный планшет для культур тканей со связыванием клеток в 100 мкл полной среды и обеспечивали отстаивание в течение ночи (16-20 ч). На следующий день клетки обрабатывали тестируемыми соединениями при различных значениях концентрации в течение 2 ч с последующей стимуляцией с помощью 200 нг/мл hEGF (разбавленного в PBS) в течение 5 минут. Затем клетки один раз промывали с помощью PBS и подвергали лизису в свежеприготовленном лизирующем буфере (предусмотренном в наборе для анализа ERK1/2 p-T202/Y204 alphascreen surefire, №по кат.: TGRESB10K, Perkin Elmer). Лизис проводили во встряхивателе для планшетов в течение 10-15 мин. Лизат переносили в 386-луночный белый планшет opti-plabe (Perkin Elmer) и проводили анализ alphascreen в отношении pERK согласно инструкциям производителя. Планшет считывали после 2 ч инкубации во встряхивателе для планшетов при h 300 об./мин, 25-28°С. Различие между не стимулированным и стимулированным контролем со средой-носителем рассматривали как 100% фосфорилирование ERK и соответственно рассчитывали % ингибирования у соединений.

Значения IC₅₀ в отношении ингибирования фосфорилирования ERK соединений по настоящему изобретению приведены в таблице 9 ниже. Соединения с IC₅₀ от 1 нМ до 200 нМ сгруппированы в группу А, соединения с IC₅₀ от 201 нМ до 500 нМ сгруппированы в группу В.

Пример 156. Протокол анализа образования колоний (активность отдельного средства)

Клетки DLD-1/MIA РаСа-2 высевали при плотности 300/500 клеток на лунку соответственно в 48-луночный планшет для культур тканей и обеспечивали отстаивание клеток в течение ночи (16-20 ч). На следующий день клетки обрабатывали тестируемым или эталонным соединением при различных значениях концентрации и планшеты для анализа инкубировали в стандартных условиях культивирования клеток (37°С с 5% СО₂). Через 7 дней после обработки лекарственным средством из каждой лунки удаляли среду и планшеты промывали с помощью PBS. Колонии окрашивали раствором кристаллического фиолетового в течение 2-5 мин. Затем планшет осторожно промывали водопроводной водой и высушивали на воздухе. Для количественного определения 200 мкл раствора для отмывки красителя, содержащего 10% ледяной уксусной кислоты, добавляли в каждую лунку и обеспечивали переход кристаллического фиолетового из колоний в раствор в течение 20-30 мин на встряхивателе для планшетов. После растворения оптическую плотность экстрагированного красителя регистрировали на планшет-ридере BioTek Synergy Neo II при 590 нм. Значения оптической плотности были прямо пропорциональны росту колоний.

Примечание: интактный контроль содержит только раствор для отмывки красителя

Пример 157. Анализ противораковой активности в 3D-сфероидах

Клетки MIA РаСа-2 высевали при 2000 клеток на лунку в 96-луночный планшет для культур тканей со сверхнизким связыванием клеток в 100 мкл полной среды и обеспечивали отстаивание клеток в течение ночи (16-20 ч). На следующий день клетки обрабатывали тестируемым или эталонным соединением при различных концентрациях и планшет для анализа инкубировали в стандартных условиях культивирования клеток, указанных выше. На 5-ый день после обработки планшет центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин и среды пополняли свежими средствами обработки. Планшет инкубировали в стандартных условиях культивирования клеток в течение еще 5 дней. Через 10 дней обработки лекарственным средством 100 мкл среды удаляли из каждой лунки с последующим добавлением 100 мкл/лунка реагента Cell Titer Glo (CTG) на лунку. Планшет заворачивали в алюминиевую фольгу и выдерживали на встряхивателе (700 об./мин) в течение 3 минут с последующим дополнительным инкубированном в течение 10 минут в темноте. 100 мкл раствора из каждой лунки переносили в белый непрозрачный 96-луночный планшет для культур тканей и считывали на планшет-ридере BioTek Synergy Neo II. RLU (относительные световые единицы) были прямо пропорциональны количеству активно пролиферирующих клеток.

Примечание: интактный контроль содержит только CTG и среды (без клеток)

Эксперименты in vivo

Эффективность соединений 68, 101b in vivo при дозе 30 мг/кг, b.i.d., p.о., и соединения 81 при дозе 50 мг/кг, b.i.d., р.о., оценивали на модели ксенотрансплантата MIA РаСа-2 рака поджелудочной железы человека на бестимусных мышах.

Фрагменты опухоли MIA РаСа-2 подкожно имплантировали в правый бок бестимусных мышей. Мышей, несущих опухоль, рандомизировали как только опухоли достигали среднего объема ~141-142 мм³ (при объеме опухолей в диапазоне 72-242 мм³). Мышей подразделяли на следующие группы (n=10/группа): контроль со средой-носителем, соединения 68 и 101b при дозе 30 мг/кг, b.i.d., р.о. Обнаружили, что подавление роста опухоли для соединений 68 и 101b при 30 мг/кг, b.i.d., р.о., составляло 63,82% и 65,71% соответственно.

Для оценки эффективности соединения 81 мышей, несущих опухоль, рандомизировали как только опухоли достигали среднего объема ~181-183 мм³ (при объеме опухолей в диапазоне 73-251 мм³). Мышей подразделяли на следующие группы (n=8/группа): контроль со средой-носителем и соединение 81 (50 мг/кг, b.i.d., р.о.). Обнаружили, что подавление роста опухоли при дозе 50 мг/кг составляло 67,68%.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I): кольцо A выбрано из фенила и ; кольцо B выбрано из

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкила, замещенного заместителями, независимо выбранными из галогена, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S; R^c и R^d независимо выбраны из водорода, галогена, -OH, -OC₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкила, галоген C₁-C₆ алкила, пергалоген C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, -C(=O)5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S; необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆ циклоалкил, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, замещенных 1-2 заместителями, выбранными из оксо и C₁-C₆ алкила; R¹ выбран из C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила; R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена и C₁-C₆ алкила; R⁴ выбран из галогена, -NH₂, C₁-C₆ алкила, пергалоген C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, замещенного гидрокси C₁-C₆ алкилом, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и C₁-C₆ алкила, замещенного заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, пергалоген C₁-C₆ алкила, -OC₁-C₆ алкила, -NHC₁-C₆ алкила, -N(C₁-C₆ алкил)₂ и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S; и n представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. Также предложены фармацевтическая композиция и применение соединения формулы (I). Предложенное соединение является ингибитором SOS1 и может применяться для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных SOS1. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 160 пр.

1. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где кольцо A выбрано из фенила и ;

кольцо B выбрано из

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкила, замещенного заместителями, независимо выбранными из галогена, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S;

R^c и R^d независимо выбраны из водорода, галогена, -OH, -OC₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкила, галоген C₁-C₆ алкила, пергалоген C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, -C(=O)5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S; необязательно группы R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆ циклоалкил, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, замещенных 1-2 заместителями, выбранными из оксо и C₁-C₆ алкила;

R¹ выбран из C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила;

R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена и C₁-C₆ алкила;

R⁴ выбран из галогена, -NH₂, C₁-C₆ алкила, пергалоген C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, замещенного гидрокси C₁-C₆ алкилом, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и C₁-C₆ алкила, замещенного заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, пергалоген C₁-C₆ алкила, -OC₁-C₆ алкила, -NHC₁-C₆ алкила, -N(C₁-C₆ алкил)₂ и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S; и

n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

2. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо B выбрано из

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

3. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R¹ выбран из метила, этила, изопропила и циклопропила.

4. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² и R³ независимо выбраны из водорода, фтора и метила.

5. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R⁴ выбран из фтора, -NH₂, -CH₃, -CF₃, -CHF₂, , , , , , , , , , , , , и .

6. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо A выбрано из фенила и ; где кольцо B выбрано из

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ;

R¹ выбран из метила, этила, изопропила и циклопропила; R² и R³ независимо выбраны из водорода, фтора и метила; R⁴ выбран из фтора, -NH₂, -CH₃, -CF₃, -CHF₂, , , , , , , , , , , , , и .

7. Соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 1);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 2);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 3);

4-((1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 4);

4-((1-(3-амино-5-(дифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 5);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 6);

2,6-диметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 7);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 8);

4-((1-(3,3-дифтор-2,3-дигидробензoфуран-7-ил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 9);

(R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6-диметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 10);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 11);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-(циклопропилметил)-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 12);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 13);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 14);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 15);

(R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 16);

(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-8,9-дигидро-7H-пиранo[2,3-g]хиназолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (соединение 17);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 18);

2,6,8,8-тетраметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 19);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 20);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 21);

4-((1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 22);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 23);

(R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 24);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 25);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,8,8-триметил-7-морфолинo-8H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 26);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,9-тетраметил-8,9-дигидропиразинo[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 27);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8,9-пентаметил-8,9-дигидропиразинo[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 28);

(R)-9-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,7-триметилпиримидо[4,5-g]хиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 29);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 30);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 31);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-изопропил-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 32);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 33);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 34);

(R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединение 35);

2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-((1R)-1-((2,6,8-триметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединение 36);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,7,7-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 37);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиридо[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 38);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметилпиразинo[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 39);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9-триметил-6,9-дигидропиразинo[2,3-g]хиназолин-7,8-диона (соединение 40);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 41);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,9,9-тетраметил-8,9-дигидропиридо[2,3-g]хиназолин-7(6H)-она (соединение 42);

N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((R/S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 43);

N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 44);

(R)-1-(3-(1-((2,6-диметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединение 45);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 46);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-10-фтор-2,6-диметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 47);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 48);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-этил-2-метил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 49);

(R)-1-(3-(1-((6-этил-2,8,8-триметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ола (соединение 50);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 51);

(R)-N-(1-(3-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-2-фторфенил)этил)-2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-4-амина (соединение 52);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 53);

4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(1,1,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 54);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 55);

(R)-2,2-дифтор-2-(2-фтор-3-(1-((2-метил-7,8-дигидро-6H-пиранo[3,2-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)этан-1-ола (соединение 56);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-[1,4]оксазино[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 57);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 58);

4'-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 59);

2',8'-диметил-4'-((1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)спиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 60);

4'-((1-(3-(дифторметил)-2-метилфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 61);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопентан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 62);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(2-метоксиэтил)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 63);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 64);

(R)-6-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 65);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 66);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',8'-диметилспиро[циклопропан-1,6'-пирроло[3,2-g]хиназолин]-7'(8'H)-она (соединение 67);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 68);

4-((1-(3-амино-5-(дифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 69);

(R)-4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 70);

(S)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 71);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 72);

4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 73);

4-((1-(2-фтор-3-(1,1,1-трифтор-2,3-дигидроксипропан-2-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 74);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,6,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-4-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 75);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 76);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,8,8-триметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 77);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-изопропил-2,8,8-триметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 78);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметилспиро[циклопропан-1,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 79);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 80);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 81);

4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 82);

2,6,6,8-тетраметил-4-((1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 83);

4-((1-(3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 84);

4-((1-(3-(дифтор(тетрагидрофуран-3-ил)метил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 85);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-этил-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 86);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-изопропил-6,6,8-триметил-6H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 87);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 88);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-2,6,6-триметил-6H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7(8H)-она (соединение 89);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,8,9-пентаметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 90);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-диэтил-2,8-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 91);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6-бис(фторметил)-2,8-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 92);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-этил-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 93);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 94);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 95);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 96);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 97);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(метоксиметил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 98);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 99);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-гидрокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 100);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 101);

(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 102);

(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-дифтор-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 103);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-этил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 104);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-изопропил-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 105);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1-(2,2-дифторэтил)-3,6-диметил-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2(3H)-она (соединение 106);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((2,2,3,6-тетраметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 107);

(R)-1,1-дифтор-1-(2-фтор-3-(1-((1,2,2,3,6-пентаметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-8-ил)амино)этил)фенил)-2-метилпропан-2-ола (соединение 108);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,3,6-триметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 109);

(R)-2-циклопропил-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-6,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 110);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,6-диметилоксазолo[4,5-g]хиназолин-2(1H)-она (соединение 111);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7,8-диона (соединение 112);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 113);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,6,7-тетраметил-6,7-дигидро-8H-пирроло[3,4-g]хиназолин-8-она (соединение 114);

4-((1-(2-фтор-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 115);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-фтор-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 116);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8,8-дифтор-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 117);

(R)-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,7,8,8-тетраметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[3,4-g]хиназолин-6-она (соединение 118);

(R)-8-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-3,6-диметил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-g]хиназолин-2-она (соединение 119);

(S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 120);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 121);

(R)-4'-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 122);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-(2-метоксиэтил)-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 123);

4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',3,6'-триметилспиро[оксазолидин-5,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-2,7'(6'H)-диона (соединение 124);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6-диметил-8-(трифторметил)-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 125);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 126);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-3-метокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 127);

4'-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2',6'-диметил-4,5-дигидро-2H-спиро[фуран-3,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 128);

4-(((1R)-1-(3-(3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 129);

4-(((1R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метил-3-(метиламино)пропил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 130);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 131);

4-(((R)-1-(3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 132);

4-(((1R)-1-(2-фтор-3-(пиперидин-3-ил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 133);

(R)-4-((1-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2,6,8,8-тетраметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 134);

4-(((1R)-1-(3-(3-(диметиламино)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-фторфенил)этил)амино)-8-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 135);

2,6,8,8-тетраметил-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 136);

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-6-метокси-2,6,8-триметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[3,2-g]хиназолин-7-она (соединение 137);

(R)-4'-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,8'-пирроло[2,3-g]хиназолин]-7'(6'H)-она (соединение 138) и

4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-8-этил-8-метокси-2,6-диметил-6,8-дигидро-7H-пирроло[2,3-g]хиназолин-7-она (соединение 139).

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель для лечения заболевания или нарушения, опосредованного SOS1.

9. Применение соединения общей формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления SOS1 у субъекта, включающее введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения.

10. Применение соединения общей формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 для лечения и/или предупреждения заболевания, нарушения и/или состояния посредством подавления взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS у субъекта, включающее введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения.

11. Применение по п. 9 или 10, где указанное заболевание, нарушение и/или состояние представляет собой рак.

12. Применение по п. 11, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, видов рака с мутантным BRAF класса 3, гематологического рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки, синдрома настоящей невромы слизистой оболочки, фиброзного эпулиса и сарком.

13. Применение по п. 9 или 10, где указанное заболевание представляет собой острую инфекцию, вызываемую Staphylococcus aureus (пациенты детского возраста), острый респираторный дистресс-синдром/острое повреждение легких и сепсис.

14. Применение по п. 9 или 10, где указанное заболевание представляет собой RAS-патию.

15. Применение по п. 14, где RAS-патия выбрана из группы, состоящей из нейрофиброматоза 1 типа (NF1), синдрома Нунан (NS), синдрома Нунан с множественными лентиго (NSML), синдрома капиллярной и артериовенозной мальформации (CM-AVM), синдрома Костелло (CS), кардио-фацио-кожного синдрома (CFC), синдрома Легиуса, Нунан-подобного синдрома/синдрома многоочагового гигантоклеточного поражения и наследственного фиброматоза десен (HGF).

16. Применение соединения общей формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 для лечения и/или предупреждения рака, опосредованного SOS1, где указанное соединение вводят в комбинации с по меньшей мере еще одним фармакологически активным веществом.

17. Применение соединения общей формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 для лечения и/или предупреждения рака, опосредованного SOS1, где соединение вводят перед введением, после введения или одновременно с введением по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества.