Курсовое применение тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги у собак Российский патент 2022 года по МПК A61K31/496 A61P25/22 

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для лечения сепарационной тревоги у собак.

Предлагается способ курсового применения тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги (тревоги разлуки) у собак, заключающийся во введении животному, нуждающемуся в таком лечении, тразодона сукцината в соответствии со следующей схемой: первые три дня приема - в разовой дозе 3-6 мг/кг, 2 раза в день с интервалом 12 часов; последующие дни - в разовой дозе 6-10 мг/кг, 2 раза в день с интервалом 12 часов, где общая продолжительность курса определяется достижением устойчивого купирования признаков сепарационной тревоги.

Предлагаемый способ позволяет эффективно купировать признаки тревоги разлуки у собак, такие, как частая чрезмерная вокализация, повышенная двигательная активность, выраженное деструктивное поведение, гиперсаливация, постоянное вылизывание, нечистоплотное поведение (уринация и/или дефекация в неположенном месте), повышенная привязанность к хозяину и др., не нанося вреда состоянию здоровья животному в ходе длительного применения вплоть до года.

Введение

С 2015 по 2019 гг. популяция мелких домашних животных в нашей стране выросла на 14%. Сегодня в России питомцы живут в каждой второй семье, что составляет 55,5 млн домохозяйств. В семьях живут 18,9 млн собак [https://www.kommersant.ru/doc/4180648]. По оценкам специалистов, постоянный рост числа домашних животных наблюдается во всем мире [https://www.gfk.com/ru/press/issledovanie-gfk-bolshe-vsego-domashnikh-zhivotnykh-v-rossii-ssha-i-latinskoi-amerike].

В последние десятилетия отмечается явная тенденция приобретения животного для совместного проживания, при этом оно начинает выполнять функции социального партнера [Варга, А.Я. Домашний питомец в семейной системе /А.Я. Варга, Е.Ю. Федорович // Вопросы психологии. - 2010. -№1. - С. 56-65.], члена семьи [Kruger К., Serpell J., Animal-Assisted Interventions in on Animal-Assisted Therapy: Theoretical Foundations and Guidelines for Practice. 2. New York, NY: Academic Press; 2006. pp.21-38]. Более того, сегодня родственниками, друзьями или даже детьми своих питомцев считают 76% хозяев собак [https://www.kommersant.ru/doc/4180648].

Однако вместе с удовольствием, которое получают владельцы домашних питомцев от общения с ними, появление в доме животного влечет за собой и необходимость решения хозяевами целого ряда новых для них проблем, связанных не только с уходом за любимцем и состоянием его здоровья, но и с особенностями его поведения в различных жизненных, в частности, стрессовых ситуациях. Так, например, хорошо известно, что, пребывая в состоянии стресса, который у многих кошек и собак вызывает транспортировка, посещение ветеринарной клиники, а также период половой охоты, животные демонстрируют аномальное поведение, которое доставляет немало хлопот их владельцам.

У собак одной из наиболее распространенных причин девиантного поведения, является сепарационная тревога (СТ), часто определяемая также как «тревога разлуки» (Parthasarathy V, Crowell-Davis SL. Relationship between attachment to owners and separation anxiety in pet dogs. J Vet Behav 2006; 1: 109-120; Borchelt PL, Voith VL. Diagnosis and treatment of separation-related behaviour problems in dogs. In: Vet Clin North Am: Small Anim Pract 1982; 12: 625-635. WB Saunders, Philadelphia; Mugford RA. Canine behavioural therapy In: The domestic dog: Its evolution, behaviour and interactions with people. 1995, pp.139-15 2 Cambridge University Press, UK). В среднем частота встречаемости этой формы тревожного расстройства собак составляет 20-40%, причем известно, что с возрастом доля таких животных в популяции увеличивается (Voith VL, Borchelt PL. Separation Anxiety in dogs In: Readings in Companion animal behavior, ed. VL Voith and PL Borchelt 1996, pp.124-139. Veterinary Learning Systems, Trenton.).

Сепарационная тревога входит в тройку самых частых поведенческих нарушений у собак по всему миру.

Собаки, подверженные СТ, испытывают сильный стресс в отсутствие хозяев, при этом они обычно громко воют, бывают нечистоплотны, часто разрушают домашнюю обстановку. Большинство владельцев собак не имеют представление о глубине этой проблемы, в связи с чем некорректные попытки ее решить приводят к ухудшению ситуации, а само заболевание более часто встречается и проявляется во все более тяжелых формах.

Сепарационная тревога является источником регулярно повторяющегося стресса как для животных, так и для их владельцев. У собак хронический стресс ведет к снижению сопротивляемости болезням и, соответственно, к ухудшению их физического состояния в целом. Систематическое проявление животным ярко выраженных поведенческих отклонений иногда становится причиной нарушения отношений между владельцем и его питомцем, в результате чего некоторые хозяева отправляют животное в приют или даже подвергают его эвтаназии.

Состояние сепарационной тревоги с устойчивым и воспроизводящимся набором поведенческих признаков - это тяжелое психическое заболевание, с точки зрения нейрохимии, объединяющее под одним названием несколько разных расстройств.

При этом следует отметить, что установление точного диагноза данного тревожного расстройства до настоящего времени остается для специалистов непростой задачей. Так, некоторые из них недооценивают сепарационную тревогу и считают ее поведенческие проявления обычной эмоциональной реакцией на некомфортные для животного условия. Например, если собака воет, грызет стены и проявляет нечистоплотное поведение (отправление естественных надобностей в неподходящем месте), то, по их мнению, это не обязательно сепарационная тревога и причиной такого поведения может служить то, что у собаки имеется специфическое заболевание, не связанное с тревогой, в частности, заболевание мочеполовой системы (уринация) или ЖКТ (дефекация), недостаток витаминов и минералов в рационе (животное грызет штукатурку), а также банальная скука или т.н. «щенячье поведение». Другие же, наоборот, переоценивают частоту проявлений животным тревоги разлуки и ставят диагноз СТ без достаточных на то оснований.

К общепринятым диагностическим критериям сепарационной тревоги как заболевания сегодня относится триада поведенческих проблем: вой + деструктивное поведение (разрушения дома) + нечистоплотность в отсутствие хозяина (как минимум две, а то и все три проблемы присутствуют обязательно) (https://baskina.com/archives/8716). При этом, вокализация при сепарационной тревоге характеризуется одномоментно лаем, визгом и воем, причем неважно какие поведенческие признаки проявляет собака, при сепарационной тревоге все они достигают пика в течении первых 5-30 минут после ухода хозяина и в дальнейшем повторяются через каждые 25 минут (Lund JD, Jorgensen МС.Behaviour patterns and time course of activity in dogs withseparation problems. Appl Anim Behav Sci 1999; 63: 219-236.;Voith VL, Borchelt PL. Separation anxiety in dogs. In: Voith VL, Borchelt PL, eds. Readings in Companion Animal Behavior. 1 edition. Trenton, N.J: Veterinary Learning Systems; 1996:125-139).

Стоит отметить, что СТ у собак обычно характеризуется экстремальными эмоциональными и поведенческими реакциями: степень беспокойства, проявляемая животными, соответствует диагностическим критериям панических атак и другим более серьезным психическим расстройствам (Schwartz, S. (2003). Separation anxiety syndrome in dogs and cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, 222(11), 1526-1532. doi: 10.2460/javma.2003.222.1526).

Достаточно давно была высказана гипотеза, что в основе сепарационной тревоги может лежать нейробиологический механизм, включающий участие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который играет решающую роль в выживании нейронов (Aydemir С, Yalcin ES, Aksaray S, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)changes in the serum of depressed women. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30:1256-1260).

В 2020 году Alexandra Moesta и др. было проведено исследование, в котором напрямую сравнивались уровни BDNF у собак с СТ и без нее, были получены данные, согласно которым у собак с проявлениями тревоги разлуки уровень BDNF был значительно ниже, чем у контрольных животных. Так уровень BDNF в сыворотке крови у больных животных в среднем составлял 0,1 (0,02-1,05) нг/мл, а у здоровых собак - 0,4 (0,03-9,980 нг/мл) (Alexandra Moest et.all. "Comparison of serum brain-derived neurotrophic factor in dogs with and without separation anxiety", Journal of Veterinary Behavior Volume 35, January-February 2020, Pages 14-18). Полученные данные позволяют в дальнейшем использовать определение в сыворотке крови уровня BDNF в качестве объективного дополнительного критерия при постановке диагноза СТ у собак.

Таким образом, очевидно, что прежде, чем поставить окончательный диагноз СТ необходимо провести тщательное всесторонне исследование состояния животного, а именно собрать подробный анамнез, зарегистрировать комплекс характерных признаков поведения, по возможности, исследовать сыворотку крови на содержание BDNF, тем самым исключив собак с иными патологиями или состояниями, с которыми можно справится медикаментозной терапией (пролечить цистит, колит и др.), диетотерапией (обеспечить полноценное по витаминам и минералам кормление), путем интенсификации общения (уделять собаке больше внимания) и др.

Постановка обоснованного диагноза и своевременное назначение курса лечения позволит эффективно справится с этим заболеванием и в итоге существенно улучшить качество жизни как питомца, так и его владельца.

В свете вышеизложенного очевидно, что создание новых способов лечения сепарационной тревоги у собак с использованием современных фармацевтических средств продолжает оставаться актуальной и важной задачей ветеринарии МДЖ.

Уровень техники.

Сепарационная тревога у собак достаточно трудно поддается лечению. В настоящее время существует несколько официально разрешенных лекарственных препаратов для лечения данного заболевания, использование которых, позволяет больному животному оставаться в доме без ухудшения качества жизни как своей, так и владельца.

Так, для лечения тревоги разлуки у собак наиболее часто используются селективные ингибиторы обратного захвата серотинина (флуоксетин и пароксетин в дозе 1-2 мг/кг каждые 24 часа), трициклические антидепрессанты (кломипрамин и амитриптилин в дозе 2-4 мг/кг каждые 12 часов), антиконвульсанты (габапентин в дозе 10-30 мг/кг каждые 8-12 часов), ингибиторы моноаминоксидазы (селегилин в дозе 0,5-1 мг/кг каждые 24 часа) (https://www.canadianveterinarians.net/documents/proceedings-2016-kenneth-martin-separation-anxiety,

https://www.vetfolio.com/learn/article/effects-of-reconcile-fluoxetine-chewable-tablets-plus-behavior-management-for-canine-separation-anxiety).

Однако специалистами отмечается, что применение вышеуказанных лекарственных веществ часто сопровождается наличием ряда побочных эффектов, в частности, снижением аппетита в первые две недели лечения. Кроме того, сообщается, что прием флуоксетина вызывает тошноту, тревожность и беспокойство, прием трициклических антидепрессантов вызывает седативный эффект, рвоту, повышенную жажду, повышение внутриглазного давления, запор и др., применение габапентина часто сопровождается повышением аппетита. Известно также исследование, где применение кломипрамина, без сопутствующей терапии, было малоэффективным (Podberscek AL, Hsu Y, Serpell JA. Evaluation of clomipramine as an adjunct to behavioural therapy in the treatment of separation-related problems in dogs. Vet Rec 1999; 145:365-369).

Следует отметить, что иногда для решения проблемы сепарационной тревоги у собак в сочетании с вышеуказанными основными группами веществ ситуационно используются бензодиазепины, альфа 2 агонисты, модуляторы серотонина и др.

(https://www.canadianveterinarians.net/documents/proceedings-2016-kenneth-martin-separation-anxiety).

Однако, есть данные, что использование бензодиазепинов нередко вызывает атаксию, раздражительность и мышечное расслабление, применение модулятора серотонина - буспирона может вызывать у животных агрессию, а тразодона гидрохлорид- выраженный седативный эффект.

Также известно, что признаки сепарационной тревоги у собак могут быть уменьшены с помощью специальных веществ и добавок, в частности, с этой целью используются феромоны (Adaptil, Feliway), ароматерапия, диетические корма (Royal Canin Calm, Zilkene, Anxitane и др.), однако данные средства оказывают лишь вспомогательное действие и применяются только в сочетании с традиционной терапией

(https://www.canadianveterinarians.net/documents/proceedings-2016-kenneth-martin-separation-anxiety).

Таким образом, вышеперечисленные лекарственные средства, в настоящее время наиболее часто применяемые для лечения СТ у собак, либо обладают в той или иной степени выраженным отрицательным влиянием на организм животного и требуют постоянного контроля специфических биохимических показателей крови, корректировки доз при лечении, а также проведения других контрольных исследований, либо не проявляют выраженного терапевтического действия, поскольку используются только в качестве вспомогательных средств к основному лечению.

То, что лечение сепарационной тревоги у собак сегодня является актуальной проблемой подтверждает и анализ патентных документов, посвященных разработкам, связанным с новыми препаратами и способами их применения при данном заболевании.

Известна американская заявка US 2003018027 А1, 23.01.2003, в которой раскрывается способ профилактики проблемного поведения собак, связанного с сепарационной тревогой, заключающийся в оральном или парентеральном введении усилителей рецепторов GABAA (бензодиазепинов) и др. в течении 7 дней, где дневная доза вводимого вещества в зависимости от состояния животного может составлять для орального введения до 500 мг/кг массы тела животного, для парентерального до 1 мг/кг массы тела животного. Недостатком предложенного способа является использование достаточно высоких доз бензодиазепинов, которые, как отмечалось выше, могут приводить к развитию целого ряда побочных эффектов.

Из заявки US 2020069650 А1, 05.03.2020 известен способ курсового лечения сепарационной тревоги у животного компаньона-собаки, заключающийся в применении животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли в форме оромукозального геля, где однократная доза препарата содержит от 0,001 до 0,2 мас. %, активного вещества и обеспечивает облегчение симптомов сепарационной тревоги в течении 30, 45 или 60 минут после нанесения. Препарат задают один раз в день утром, а лечение продолжается до тех пор, пока симптомы сепарационной тревожности не исчезнут. Согласно примерам описания лечение может продолжаться до 3-х месяцев, в связи с чем может возникнуть вопрос о безопасности для животного столь длительного срока применения ЛС, для которых известны такие неблагоприятные воздействия на организм животных, как уменьшение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания (https://www.vidal.ru/veterinar/molecule/medetomidine).

В европейской заявке ЕР 1411946 А1, 28.04.2004 раскрывается способ лечения аномального тревожного поведения, в частности, сепарационной тревоги у собаки, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении животному антагониста рецептора NK-1 в оптимальной дозе один или два раза в день курсом от двух до 4-х месяцев в виде разнообразных лекарственных форм (оральных, парентеральных, местных и др.). Недостатком предложенного способа является довольно длительный курс лечения с периодической корректировкой доз.

Патент US 5547995 В1, 27.01.1998 относится к способу лечения поведенческого расстройства, в частности, сепарационной тревоги у собак, заключающийся во введении животному активного ингредиента, выбранного из селегилина, его рацемата, его левовращающегося изомера, или их смесей или фармацевтических приемлемых солей, в частности, селегелина гидрохлорида с фармацевтическим приемлемым носителем. Суточная доза активного компонента составляет от 0,25 до 1 мг/кг веса животного в случае для перорального введения, в случае же подкожного введения суточная доза составляет от 0,25 до 4 мг/кг веса животного, курс терапии составляет от 3 до 6 недель.

В качестве недостатка данного способа может быть отмечено, что его практическое применение осложняется тем, что селегилин отпускается по рецепту и требует строго соблюдения указанных доз, превышение которых является крайне нежелательным (https://ru.pets-howto.com/1112-selegiline-hcl-anipryl-eldepryl-for-dogs-and-cats.html).

Известна заявка US 20030215531 А1, относящаяся к способу лечения или профилактики депрессии, хронической боли, тревожности, в том числе сепарационной тревоги у домашних животных, заключающийся в применении нуждающемуся животному терапевтически эффективного количества растения семейства рутовых (или экстракта такого растения) которое может быть добавлено в корм для животных в количестве от 1 до 10% от массы корма.

Недостатком данной разработки является то, что предлагаемое для лечения средство обладает неспецифическим успокоительным эффектом и его эффективность для лечения СТ в виде курса не получила достаточного подтверждения.

Принимая во внимание то, что проблема сепарационной тревоги в современном мире приобретает все более масштабный характер и требует эффективного подхода к ее решению, в настоящее время продолжается работа ветеринарных специалистов по созданию новых препаратов и способов лечения этого заболевания, которые являлись бы максимально эффективными и при этом не обладали побочными эффектами предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение решает указанные выше проблемы, предлагая эффективную схему применения лекарственного средства на основе тразодона сукцината, обеспечивающую расширение арсенала способов курсового лечения сепарационной тревоги у собак.

Раскрытие изобретения

Поставленная задача создания эффективного и безопасного способа лечения сепарационной тревоги собак была решена путем разработки курса применения для этой цели препарата, содержащего в качестве ДВ янтарно-кислую соль тразодона (сукцинат тразодона).

Тразодон известен как антидепрессант, участвующий в обмене серотонина и при этом представляющий собой пример мультимодальных препаратов, т.е. препаратов, обладающих более, чем одним механизмом действия. Он одновременно является антагонистом группы серотониновых рецепторов, преимущественно типа 5-НТ2, с отчетливой дозозависимой функциональностью (способностью по мере увеличения дозы усиливать определенный эффект или присоединять к нему новые эффекты в силу различного сродства к различным их типам), и ингибитором обратного захвата серотонина из синаптического пространства (Чабан О.С. и др., Международный неврологический журнал. №2(56); 2013; https://medi.ru/info/11157).

Известно, что серотониновая система имеет решающее значение в регуляции поведенческих функций у млекопитающих [Harvey P.J., Li X., Li Y., Bennett DJ. 5-HT2 receptor activation facilitates a persistent sodium current and repetitive firing in spinal motoneurons of rats with and without chronic spinal cord injury. J. Neurophysiol. 2006; 96: 1158-1170. doi: 10.1152/jn.01088.2005.]. Она обеспечивает регуляцию поведения в различных ситуациях или путем подавления усвоенных моделей поведения, которые были бы неуместны, или путем корректировки времени ответов для обеспечения более адаптированного поведения [Jacobs B.L., Azmitia Е.С.Structure and function of the brain serotonin system. Physiol. Rev. 1992; 72: 165-229. doi: 10.1152/physrev.1992.72.1.165.; Soubrie P. Reconciling the role of central serotonin neurons in human and animal behavior. Behav. Brain Sci. 1986; 9: 319- 335].

Тразодон достаточно давно и успешно используется в медицине. Сегодня медицинское применение тразодона включает лечение депрессии, фобий, панических атак, генерализованного тревожного расстройства, бессонницы, хронического болевого синдрома, бензодиазепиновой лекарственной зависимости и др. На мировом рынке лекарственных средств тразодон представлен такими известными препаратами, как Trittiko, Oleptro, Desyrel и др., содержащих его в виде солянокислой соли (гидрохлорида).

В последние годы практикующими ветеринарными врачами предпринимаются попытки применять тразодон для коррекции неадекватного поведения домашних животных в некоторых стрессовых ситуациях (режим доступа: http://www.dvm360.com: John Ciribassi, 01.05.2015; Jennifer L. Garcia; 16. 02.2017; Kathrvn Primm 27.06.2016; Karen L. Overall 01.08.2014 и др.,), однако до недавнего времени из-за отсутствия коммерческих препаратов, специально предназначенных для животных, за рубежом рекомендовалось использовать имеющиеся в продаже медицинские препараты. В свете этого не стал неожиданностью тот факт, что присущие известным коммерческим препаратам побочные эффекты, и прежде всего, глубокий сон, вялость, заторможенность, нарушение координации движений, наблюдаемые в течение нескольких часов после применения тразодон-содержащего препарата, были отмечены и у животных.

Сегодня на ветеринарном рынке существует пока единственный ветеринарный тразодон-содержащий препарат, который выпускается под торговым названием Экспресс Успокоин® таблетки (ООО "НВП "Астрафарм") и в качестве действующего вещества содержит тразодон в виде янтарно-кислой соли (сукцината). Преимущества применения нового ветеринарного препарата на основе сукцината тразодона, предназначенного для коррекции поведения мелких домашних животных в стрессовых ситуациях раскрыты нами в патенте RU 2706700 С1, 20.11.2019 и опубликованной обзорной статье (Д.В. Белоглазов, С.В. Мукасеев, О.А. Зейналов «Тразодона сукцинат - новые возможности фармакологической коррекции ситуационных поведенческих отклонений у собак и кошек, Российский ветеринарный журнал, 2021, №4, с.5-13. DOI: 10.32416/2500-4379-2021-4-5-13).

Объединение в молекуле сукцината тразодона целевого действия тразодона с уникальными свойствами янтарной кислоты, являющейся для млекопитающих одновременно стимулятором энергетического обмена, выраженным антиоксидантом, кардиопротектором, детоксикантом, а также известным средством от сонливости, позволило добиться сохранения высокой эффективности тразодон-содержащего препарата при снижении вероятности проявления побочных эффектов, характерных для медицинских препаратов на основе гидрохлорида тразодона, альтернативы которым до недавнего времени не было.

В нашем патенте RU 2706700 С1 (Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" (RU)), 24.09.2019, наряду с другими стрессовыми ситуациями, было описано (пример 5 описания) однократное ситуационное применение тразодона сукцината при разлуке с хозяином в дозе 6 мг/кг и 9 мг/кг собакам, проявляющим поведенческие признаки сепарационной тревоги. При этом был выявлен стойкий успокоительный эффект, выражающийся в исчезновении основных признаков страха или их ослаблении в среднем на 6 часов.

Однако очевидно, что такой способ применения тразодона сукцината для собак с диагнозом «сепарационная тревога» является неприемлемым, поскольку терапия такого заболевания требует курсового лечения определенной продолжительности, выверенной дозировки и схемы приема препарата, а также оценки собственно возможности и срока длительного применения, не приносящего вреда здоровью животного, которые в данном патенте не раскрываются.

Результаты использования тразодона сукцината для ситуационного применения при тревоге разлуки с хозяином у собак, описанные нами в цитированном патенте, послужили отправной точкой для начала исследований, связанных с возможностью его длительного применения. На сегодняшний день опыт курсового использования тразодона применительно к животным ограничивается единичными исследовательскими работами и не дает необходимой для решения этого вопроса информации, тем более, что тразодон в такого рода исследованиях применяют, в основном, как дополнительный агент к основной терапии, причем всегда в форме гидрохлорида ((Margaret Е. et all "Use of trazodone as an adjunctive agent in the treatment of canine anxiety disorders: 56 cases (1995-2007). J Am Vet Med Assoc 2008 Dec 15;233(12): 1902-7, doi: 10.2460/javma.233.12.1902.; Alexandria Arnold et. all. "Suspected hepatotoxicity secondary to trazodone therapy in a dog", J Vet Emerg Crit Care (San Antonio)2021 Jan;31 (1): 112-116)).

С учетом имеющихся литературных данных и результатов собственных исследований, при решении задачи лечения сепарационной тревоги собак представлялось перспективным разработать новый эффективный способ курсового применения лекарственного препарата именно на основе тразодона сукцината, по нашим данным, имеющего лучшие, чем гидрохлорид, показатели безопасности, при той же эффективности противотревожного действия при применении кошкам и собакам.

Разработанный нами при создании настоящего изобретения способ курсового применения тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги у собак, подробно раскрытый в разделе описания «Осуществление изобретения», обеспечивает расширение ограниченного арсенала эффективных и безопасных для здоровья животных способов лечения данного заболевания.

Осуществление изобретения.

Изобретение проиллюстрировано примерами, которые дополнительно раскрывают изобретение, но не предназначены для ограничения объема и не должны толковаться как такое ограничение.

Практически разработка способа включала следующие этапы:

- обследование и отбор животных в эксперимент;

- сбор анамнеза;

- клинический осмотр животного, взвешивание;

- ознакомление с фото- и видеоматериалами, подтверждающие проблемы поведения;

- регистрация целевых показателей психоэмоционального статуса собак;

- лечение с применением исследуемого препарата (Группа 1) и без препарата (плацебо-Группа 2);

- наблюдение за животными после отмены препарата;

- анализ полученных данных;

- заключение о безопасности и эффективности исследуемого препарата. Животные

Планом клинического исследования было предусмотрено включение 24-х собак разного пола и пород в возрасте от 1 до 10 лет, весом от 3 до 28 кг проявляющие комплекс признаков сепарационной тревоги, выражающийся в чрезмерной вокализации, повышенной двигательной активности, деструктивном поведении, частом вылизывании, гиперсаливации, нечистоплотном поведении и др. Собаки возрастом менее 1 года и более 10 лет не были включены в эксперимент ввиду того, что признаки, характерные для сепарационной тревоги, выявленные у животных такого возраста могут ошибочно приняты за таковые, однако ими могут и не являться, а соответствовать поведению щенка (до года) или когнитивной дисфункции (собаки старше 10 лет) На время проведения исследования животные находились в клинике в отдельном помещении площадью 12 квадратных метров под наблюдением ветеринарных врачей. Животные содержались при стандартном освещении и комнатной температуре, получали одинаковый рацион, который был сбалансирован по основным питательным веществам в соответствии с нормами кормления и имели свободный доступ к питьевой воде. Помещение было оборудовано представленными владельцами лежанками, посудой для кормления и поения, пеленками для туалета, собак выгуливали сотрудники клиники 2 раза в день по 20 минут.

Диагноз «сепарационная тревога» устанавливался с учетом анамнеза, при этом учитывались следующие данные, полученные от хозяев: возраст, пол, в каком возрасте щенка отняли от суки, место приобретение собаки, как долго хозяин владеет животным, количество животных в семье, наблюдается ли постоянное перемещение животного вслед за хозяином по квартире/дому, аппетит и жажда во время отсутствия владельца животного, наличие жалоб на сильную вокализацию во время отсутствия хозяина, жалобы на деструктивное поведение, присутствовало ли самоповреждение во время отсутствия владельца, наблюдается ли нечистоплотное поведение в отсутствие владельца, наблюдается ли страх громких звуков, долго ли длится возбуждение при возвращении владельца животного и др., также изучался видеоматериал, в котором было проанализировано поведение животного в отсутствии хозяев, кроме того, была произведена оценка целевых показателей психоэмоционального статуса собак без введения исследуемого препарата.

I. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ НАЛИЧИЯ СЕПАРАЦИОННОЙ ТРЕВОГИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ.

Пример 1. Исследование наличия признаков сепарационной тревоги в течении дня до введения препарата у всех участвующих в эксперименте животных.

В опыте использовали 24 собаки, которые рандомно были поделены на две группы (опытная Группа 1 (12 особей) и контрольная Группа 2-плацебо (12 особей)), у всех собак регистрировали либо наличие, либо отсутствие признаков сепарационной тревоги до введения исследуемого препарата.

Результаты наличия признаков сепарационной тревоги приведены в таблице 1.

Таблица 1. Наличие признаков сепарационной тревоги у собак Группы-1 и Группы 2.

Как следует из таблицы 1, каждая из собак проявляла как минимум 3 признака сепарационной тревоги: вокализация +, деструктивное поведение +, нечистоплотность +, причем вокализация характеризовалась одномоментно и лаем, и визгом, и воем, данные признаки аномального поведения достигали пика у всех собак в течение первых 5-25 минут после ухода хозяина и повторялись через каждые 20-30 минут.

Пример 2. Исследование выраженности признаков сепарационной тревоги у собак.

В опыте использовали те же собаки, что и в примере 1, поделенные на две группы (опытная Группа 1 (12 особей) и контрольная Группа 2 (12 особей)) у которых фиксировались признаки тревоги разлуки в баллах. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Результаты оценки признаков тревоги разлуки до начала введения лекарственного препарата не выявили значимых различий по показателям между группами.

II. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КУРСОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТРАЗОДОНА СУКЦИНАТА

Общие положения.

В эксперименте использовались разнополые собаки возрастом от 1 до 10 лет в количестве 24 особей, проявляющих признаки сепарационной тревоги. Животные были разделены на 2 группы: опытную (12 особей), в которой применяли тразодон сукцинат и контрольную (12 особей), в которой применяли плацебо. Для улучшения восприятия опытная группа далее по тексту именуется как «Группа 1», контрольная группа - «Группа 2».

В исследовании использовалось лекарственное средство, включающее тразодона сукцинат и фармацевтические приемлемые вспомогательные вещества (см. патент RU 2706700 С1).

В качестве плацебо использовалась смесь, состоящая из лактозы моногидрата, натрия кроскармеллозы, повидона, кремния диоксида коллоидного безводного, магния стеарата, смеси для покрытия таблеток оболочкой, пищевой добавки со вкусом мяса.

Наблюдение за экспериментальными животными проводили в течении 30 дней.

Группам экспериментальных животных вводили исследуемый лекарственный препарат или плацебо по одинаковой схеме в одно и то же время (7⁰⁰ и 19⁰⁰).

Все животные Группы 1 в первые три дня получали тразодон сукцинат в разовой дозе 3-6 мг/кг веса животного 2 раза в день с интервалом в 12 часов, а начиная с четвертого дня лечения и до 30-го разовая доза препарата составляла 6-10 мг/кг и также применялась два раза в день с интервалом в 12 часов, на 31 день препарат отменяли и вели наблюдение за животными.

Животные Группы 2 получали препарат плацебо по аналогичной схеме.

Оценка эффективности лечения проводилась по динамике снижения выраженности признаков сепарационной тревоги собак во время применения курса тразодона сукцината.

Показатели эффективности применения оценивались с помощью непараметрических методик (Манна-Уитни, Вилкоксона). Статистическая значимость различий оценивалась на уровне р≤0,05. Данные по безопасности оценивались по частоте выявления нежелательных реакций.

Определение длительности и качества ремиссии проводилось по отрицательной динамике выраженности негативной симптоматики поведения собак после отмены тразодона сукцината.

Оценка безопасности применения исследуемого препарата включала следующие показатели:

- частота возникновения нежелательных реакций;

- удовлетворительное состояние пациента по результатам осмотра;

- оценке общего и биохимического анализов крови.

Выбор параметров эффективности и безопасности основывался на литературных данных [Gunn-Moore D.A., Cognitive Dysfunction in Cats: Clinical Assessment and Management. Top Companion Anim Med. 2011 Feb;26(l): 17-24.] и анамнестических данных, полученных от владельцев испытуемых животных.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КУРСОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ СУКЦИНАТА ТРАЗОДОНА ПРИ СЕПАРАЦИОННОЙ ТРЕВОГЕ.

Пример 3. Оценка выраженности признаков тревоги разлуки после применения исследуемого лекарственного средства.

В эксперименте использовались животные, охарактеризованные в разделе «общие положения».

Оценка признаков тревоги разлуки проводилась у всех животных в течение 30 дней. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.

По данным таблиц 3 и 4 статистически достоверное снижение выраженности признаков сепарационной тревоги было отмечено на первый день применения препарата, на четвертый же день, произошло полное купирование признаков сепарационной тревоги, которое сохранялось на всем протяжении лечения, которое проводилось в течение 30 дней.

Группа 2 (плацебо) за весь период применения исследуемых образцов не демонстрировала ремиссию тревожного состояния, как это наблюдалось в экспериментальной Группе 1.

Пример 4. Оценка длительности ремиссии после отмены тразодона сукцината у собак Группы 1.

В опыте оценивалась длительность ремиссии у собак Группы 1 через 7, 14 и 21 день после отмены препарата. Результаты исследования приведены в таблице 5.

Как следует из таблицы 5 после завершения 30-ти дневного курса лечения на

7 и 14 сутки наблюдения у собак Группы 1 не было зарегистрировано возвращения признаков СТ. На 21 день исследования у исследуемых животных Группы 1 наблюдалось равномерное выраженное возвращение признаков СТ до уровня 90% от первоначального состояния. Исходный уровень оценки целевых показателей поведения у животных Группы 1 до лечения составлял 8,9±2,8 балла (таблица 4), уровень оценки целевых показателей собак после отмены препарата на 21 день составил 8,0±1,2 балла (таблица 5). Статистически значимая разница отмечалась через 2 недели после отмены исследуемого препарата. Соответственно средний срок продолжительности ремиссии в данном исследовании можно установить примерно в 2 недели.

8 Группе 2 (плацебо) никаких изменений не наблюдалось.

IV. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ КУРСОВОГО ЛЕЧЕНИЯ. Исследования проводились в приюте «БИМ-Хотеичи» в период с апреля по ноябрь 2021 года.

В эксперименте участвовали 18 собак породы метис, возрастом 1 -7 лет, массой тела 14-26 кг, которые были помещены на 7 дней в вольеры для карантина и адаптации с ежедневным контрольным осмотром ветеринарным врачом для выявления проявлений отклонений в здоровье. По результатам осмотра все животные были клинически здоровы. Животные содержались при стандартном освещении и комнатной температуре, получали одинаковый рацион, который был сбалансирован по основным питательным веществам в соответствии с нормами кормления и имели свободный доступ к питьевой воде.

Животных распределяли по группам случайным образом, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы средние показатели массы тела не отличались между группами более чем на 20%.

Были сформированы 3 группы животных (2 опытные и 1 контрольная по 6 голов в каждой). Каждому животному, включенному в исследование, предварительно был имплантирован микрочип, в памяти которого содержится код, состоящий из комбинации букв и цифр, позволяющий однозначно идентифицировать животное.

Собакам исследуемых групп, кроме группы плацебо, задавали тразодон сукцинат два раза в день в одно и тоже время за час до еды в дозах:

Группа 1 (n=6) - 10,0-11,5 (10,8±0,54) мг/кг

Группа 2 (n=6) - 12,6-16,0 (14,4±1,4) мг/кг

Собакам Группы плацебо (n=6) задавали смесь, состоящую из лактозы моногидрата, натрия кроскармеллозы, повидона, кремния диоксида коллоидного безводного, магния стеарата, смеси для покрытия таблеток оболочкой, пищевой добавки со вкусом мяса.

Массу тела животных измеряли утром натощак, после чего производили забор крови, доступ к воде при этом не ограничивали.

Пример 5. Оценка хронической токсичности тразодона сукцината на собаках по влиянию длительного применения на массу тела собак. Для оценки влияния тразодона сукцината на массу тела животных проводили контрольное взвешивание собак на 14, 98, 180, 300 и 380 сутки приема препарата. Результаты исследования представлены в таблице 6.

Как следует из данных представленных в таблице 6, статистически достоверных отличий в динамике массы тела собак на 14, 98, 180, 300 и 380 сутки ежедневного введения тразодона сукцината собакам Групп 1 и 2 в сравнении с показателями группы 77 (плацебо), в которой тразодона сукцинат не применялся, не установлено.

Собаки опытных групп потребляли корм и воду в тех же количествах, что и животные группы плацебо, были активны, беспокойство и вялость у животных не регистрировали, состояние шерстного покрова и видимых слизистых оболочек не изменялось и было в норме. На протяжении всего эксперимента гибели животных не регистрировали.

Пример 6. Оценка хронической токсичности тразодона сукцината на собаках по влиянию длительного применения на биохимические показатели крови.

Для оценки влияния тразодона сукцината на биохимические показатели крови животных производили забор крови у животных утром натощак в течении года, где контрольные точки взятия крови были на 0, 98 день, через 6 и 12 месяцев приема препарата. Результаты исследования представлены в таблице 7.

Исследовались следующие биохимические показатели крови: билирубин общий, билирубин прямой, ACT, АЛТ, мочевина, креатинин, альбумин, ЩФ, альфа-амилаза общая, глюкоза, ЛДГ и глобулин.

Результаты БАК собак, приведенные в таблице 7, свидетельствуют об отдельных статистически достоверных отличиях между опытными группами и группой плацебо по некоторым показателям, которые в целом находились в пределах референтных значений. Данные различия не являются клинически значимыми.

Таким образом, суточная доза 20-23 мг/кг и 25-32 мг/кг тразодона сукцината, превышающие терапевтические дозы более чем в 3 раза, применяемая в течение 12 месяцев собакам, не оказывает отрицательного влияния на общее состояние животных.

В результате ежедневного наблюдения за животными в течение экспериментального периода было установлено, что:

- ежедневное пероральное введение тразодона сукцината собакам в течение 1 года в средней дозе 10,8 мг/кг массы тела животного 2 раза в день не приводит к изменениям в общем состоянии животных;

- ежедневное пероральное введение тразодона сукцината собакам в течение 1 года в средней дозе 14,4 мг /кг массы тела животного 2 раза в день не приводит к изменениям в общем состоянии животных.

При отмене исследуемого препарата нежелательных реакций организма, не выявлено.

Таким образом, нежелательных реакций, связанных с длительным курсовым применением тразодона сукцината не зарегистрировано.

Заключение

Сепарационная тревога является распространенным, тяжелым, но излечимым расстройством у домашних собак. Предложенный нами способ лечения СТ, в основе которого лежит курсовое применение тразодона сукцината, приводит к исчезновению симптомов заболевания и явному улучшению психического состояния животного, повышает качество его жизни и укрепляет связь между собакой и владельцем, решая проблемы проживания животного в доме.

Изобретение относится к области фармацевтики и ветеринарии и представляет собой способ курсового применения лекарственного средства на основе тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги собак, заключающийся во введении животному, нуждающемуся в таком лечении, указанного средства в первые три дня приема - в разовой дозе 3-6 мг/кг веса, 2 раза в день с интервалом в 12 часов, в последующие дни - в разовой дозе 6-10 мг/кг веса, 2 раза в день с интервалом в 12 часов, где общая продолжительность курса определяется достижением устойчивого купирования признаков сепарационной тревоги. Технический результат заключается в эффективности способа, безопасного для животных при длительном применении. 7 табл., 6 пр.

Способ курсового применения лекарственного средства на основе тразодона сукцината для лечения сепарационной тревоги собак, заключающийся во введении животному, нуждающемуся в таком лечении, указанного средства в первые три дня приема - в разовой дозе 3-6 мг/кг веса, 2 раза в день с интервалом в 12 часов, в последующие дни - в разовой дозе 6-10 мг/кг веса, 2 раза в день с интервалом в 12 часов, где общая продолжительность курса определяется достижением устойчивого купирования признаков сепарационной тревоги.