СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет и преимущество предварительной патентной заявки США серийный номер 62/785903, поданной 28 декабря 2018, таким образом включенной в виде ссылки полностью.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения когнитивного расстройства у стареющих домашних животных, включающим соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, подходящее для перорального введения. Настоящее изобретение относится к способам лечения когнитивных нарушений, включая собачьи CDS, дистимию, инволютивную депрессию и синдром спутанности.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Количество домашних животных во всем мире стабильно увеличивается. Количество домашних собак и кошек в 20 ведущих странах оценивают как приблизительно 256 миллионов и приблизительно 236 миллионов, соответственно. Домашние кошки и собаки живут значительно дольше в настоящее время из-за улучшения питания, лечения заболеваний и улучшенного ветеринарного ухода и ухода владельцами. Следовательно, существует нарастающий интерес в лечении заболеваний у домашних животных, связанных с возрастом.
Ряд старых или стареющих собак и кошек страдают от когнитивных нарушений, которые возникают в результате расстройств нервной системы, включая CDS, дистимию, инволютивную депрессию и синдром спутанности. Когнитивные нарушения определяют, как трудности в запоминании, обучении новым вещам, концентрации или принятии решений, которые могут влиять на повседневную жизнь. CDS представляет собой связанное с возрастом дегенеративное заболевание головного мозга у собак и кошек. Сообщают, что частота CDS варьируется от 14% до 60% у собак в возрасте старше 8 лет [1-4]. В других источниках описывают, что 62% домашних собак в возрасте 11-16 лет страдают от CDS, с частотой, заметно увеличивающейся с возрастом [5]. Следовательно, большое количество собак страдает от CDS, что может ухудшать связь человек-животное, снижать качество жизни животных и, следовательно, укорачивать продолжительность жизни животных [6-8].
Патофизиологические изменения, наблюдаемые при собачьей CDS, включают атрофию цереброкортикальных и базальных ганглиев; увеличение размеров желудочков; демиелинизацию; увеличение размера и количества глиальных клеток; потерю нейронов, особенно в корковых областях над гиппокампом; дегенерацию аксонов; накопление бляшек бета-амилоида [6, 9, 10]. Кошки с СDS также имеют сниженное количество нейронов, отложения бета амилоида, и увеличение глиальных клеток, сходные с CDS собак. В противоположность болезни Альцгеймера (БА (AD)) у людей, нейрофибриллярные сплетения, широко распространенные при БА, не обнаруживали в головном мозге собак и кошек с CDS, предполагая, что CDS у собак и кошек отличается от БА [11].
Собаки и кошки с диагнозом CDS демонстрируют прогрессирующее ухудшение когнитивных и неврологических функций. Они демонстрируют различные поведенческие проблем, такие как потеря в доме, проявляют меньшую дневную активность, больше не приветствуют своих знакомых или других знакомых животных, отсутствие реакции, когда их зовут по имени, хождение по кругу или мочеиспускание в необычном месте [10, 12-15].
Хотя в настоящее время наблюдают быстро растущую популяцию кошек и собак с CDS, CDS остается нерешенной медицинской проблемой. Селегилин, селективный необратимый ингибитор моноаминоксидазы B (MAO-B), является единственным фармацевтическим медицинским препаратом, который одобрен FDA для лечения CDS [16]. Предшествующие сообщения показали, что селегилин усиливает когнитивные функции и улучшает поведенческие функции. Однако, последние данные показывают, что его полезные эффекты не сохраняются в течение длительного времени, демонстрируя, что терапия селегилином является только симптоматическим лечением. Например, когнитивная функция у собак с CDS улучшалась в течение первых 2 недель после лечения селегилином, но полезный эффект у большинства собак исчезал через 8 недель после лечения [17-19]. Более того, большое клиническое исследование, включающее 474 собак с CDS в возрасте старше 8 лет, заключило, что лечение селегилином должно проводиться при раннем развитии клинических признаков [19].
Ряд нефармакологических методов лечения коммерчески доступны включая пищевые добавки с антиоксидантами, L-карнитином, и омега-3 жирными кислотами, которые только улучшают благополучие собаки посредством облегчения тревоги и поддержания когнитивной функции. Для оптимальных результатов такая пищевая добавка должна начинаться на ранней стадии CDS собак. Поскольку не существует излечения от CDS у собак и кошек, заболевания и методы, модифицирующие заболевание, которые могут остановить или замедлить прогрессирование CDS, должны быть разработаны.
Более 400 клинических исследований лечения БА были проведены с 2002 до 2012, но мемантин, антагонист рецептора N-метил-D-аспартат с низкой до умеренной афинностью, был единственным лекарственным средством, одобренным для симптоматического лечения БА на основании открытий, которые показали небольшое улучшение ментальной функции и способность осуществлять ежедневную активность при умеренной-тяжелой БА. После этого, крупные клинические исследования III фазы лекарственных средств, нацеленных на бета амилоид, воспаление или окислительный стресс, проводились для БА, но все провалились в проявлении полезных эффектов, ухудшая ситуацию. Однако, почти все провалившиеся лекарственные средства уменьшали нагрузку амилоидных бляшек и улучшали когнитивную функцию в двух стандартных моделях на мышах AD, Tg2576 и APP/PS1, которые избыточно экспрессируют мутации генов семейной БА, мутантный белок предшественник амилоида (APP), или APP и пресенилин, соответственно. Следовательно, фармацевтическая эффективность лекарственных средств кандидатов, одобренных в доклинических моделях БА на животных, не переносится на лечение БА у людей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль используется в лечении БА и нейродегенеративных заболеваний (Пат. США No. 6964982). В предшествующем исследовании, 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту подтвердили, как сильную молекулу спиновой ловушки и ингибитор микросомальной простагландин E(2) синтазы-1 (mPGES-1), эффективную в наномолярной концентрации, которая приводит не только к блокаде нейрональной смерти, аксонопатии и образования аутофагосом, но также увеличивает активность моторной функции и продолжительность жизни в мышиной модели бокового амиотрофического склероза [20].
Соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль изучали в отношении лечения CDS у домашних животных. Неожиданно, пероральное введение 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты в течение более чем 4 недель заметно улучшало когнитивные и нейроповеденческие функции у старых домашних собак, страдающих от тяжелой CDS. Более того, полезные эффекты 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты сохранялись в течение по меньшей мере 4 недель после последнего введения. Следовательно, было предположено, что 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойная кислота может быть потенциальной терапевтической опцией для лечения CDS посредством ингибирования и окислительного стресса и воспаления. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, например, при неврологических заболеваниях, у домашних животных.
Техническая проблема
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции и способы, применимые для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, например, при неврологических заболеваниях, таких как CDS, дистимия, инволютивная депрессия и синдром спутанности у домашних животных.
Техническое решение
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, например, при неврологическом заболевании, у домашнего животного:
где,
X выбирают из CO, SO2 и (CH2)n;
R1 выбирают из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 алканоила;
R2 выбирают из водорода и C1-C6 алкила;
R3 выбирают из водорода и C1-C5 ацетил группы; и
R4 выбирают из фенильной группы, феноксигруппы, и 5-10-членной арильной группы, которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из нитро, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C5 алкокси, и C1-C5 галоалкокси;
n представляет собой целое число от 1 до 5, включительно;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, например, при неврологических заболеваниях, включающие введение домашнему животному, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I):
где,
X выбирают из CO, SO2 и (CH2)n;
R1 выбирают из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 алканоила;
R2 выбирают из водорода и C1-C6 алкила;
R3 выбирают из водорода и C1-C5 ацетил группы; и
R4 выбирают из фенильной группы, феноксигруппы и 5-10-членной арильной группы, которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителей, каждый независимо выбираемый из нитро, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C5 алкокси, и C1-C5 галоалкокси;
n представляет собой целое число от 1 до 5, включительно;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ряд соединений формулы (I) были получены и оценены. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции и способы включают соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты представляет собой 5-бензиламиносалициловую кислоту, как таковую.
Предпочтительные примеры соединений 5-бензиламиносалициловой кислоты включают, без ограничения, 2-гидрокси-5-фенэтиламинобензойную кислоту (Соединение 1), 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту (Соединение 2), 2-гидрокси-5-[2-(3-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту (Соединение 3), 5-[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 4), 2-гидрокси-5-[2-(2-нитрофенил)этиламино]бензойную кислоту (Соединение 5), 5-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 6), 5-[2-(3,4-дифторфенилэтиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 7), 5-[2-(3,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 8), 5-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 9), 5-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 10), 2-гидрокси-5-[2-(4-метоксифенил)этиламино]бензойную кислоту (Соединение 11), 2-гидрокси-5-(2-o-толилэтиламино)бензойную кислоту (Соединение 12), 2-гидрокси-5-(3-фенилпропиламино)бензойную кислоту (Соединение 13), 2-гидрокси-5-[3-(4-трифторметилфенил)пропиламино]бензойную кислоту (Соединение 14), 5-[3-(4-фторфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 15), 5-[3-(3,4-дихлорфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 16), 2-гидрокси-5-(3-p-толилпропиламино)бензойную кислоту (Соединение l7), 2-ацетокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту (Соединение 18), 5-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойную кислоту (Соединение 19), 5-бензиламиносалициловую кислоту (Соединение 20), 5-(4-нитробензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 21), 5-(4-хлорбензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 22), 5-(4-трифторметилбензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 23), 5-(4-фторбензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 24), 5-(4-метоксибензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 25), 5-(2,3,4,5,6-пентафторбензил)аминосалициловую кислоту (Соединение 26), 5-(4-нитробензил)амино-2-гидроксиэтилбензоат (Соединение 27), 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-гидроксиэтилбензоат (Соединение 28), 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-ацетоксиэтилбензоат (Соединение 29), 5-(4-нитробензоил)аминосалициловую кислоту (Соединение 30), 5-(4-нитробензолсульфонил)аминосалициловую кислоту (Соединение 31), 5-[2-(4-нитрофенил)этил]аминосалициловую кислоту (Соединение 32), и 5-[3-(4-нитрофенил)-н-пропил]аминосалициловую кислоту (Соединение 33). В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой Соединение 2, 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет структуру
Соединение 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть получено, без ограничения, схемами реакции, представленными в пат. США № 6573402.
В некоторых вариантах осуществления изобретения когнитивные и/или нейроповеденческие нарушения представляют собой CDS, дистимию, инволютивную депрессию или синдром спутанности. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I) лечат когнитивные и/или нейроповеденческие нарушения у домашних животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения когнитивным и/или нейроповеденческим нарушением является CDS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений осуществляется посредством сопутствующего фармакологического ингибирования окислительного стресса и воспаления. В некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений происходит посредством ингибирования окислительного стресса и синтеза простагландина E2. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений происходит посредством ингибирования окислительного стресса и микросомальной простагландин E синтазы-1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения домашние животные проявляют симптомы, включающие поведенческие изменения, выбираемые из аппетита, питьевого поведения, звукообразования, выделения, режима сна, бесцельного поведения, адаптивных способностей, социального поведения, способности ощущения, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное проявляет симптомы включающие изменения поведения, выбираемые из звукообразования, выделения, сна, бесцельного поведения, социального поведения, способности ощущений, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашние животные проявляют симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из сна, социального поведения, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашние животные проявляют симптомы, включающие изменения памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашние животные проявляют симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из ориентации (например, залипание взгляда и потеря в доме), памяти (например, отсутствие узнавания владельцев и нечистоплотное поведение), апатии (например, уменьшение времени активности и избегание контакта с владельцами), нарушение обоняния (например, затруднения в поиске еды), и передвижения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное проявляет симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из ориентации в пространстве, социального взаимодействия, цикла сна-бодрствования и нечистоплотного поведения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное проявляет патофизиологические изменения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, патофизиологические изменения выбирают из атрофии коры головного мозга; атрофии базальных ганглиев; увеличения размера желудочков; демиелинизации; увеличения размера глиальных клеток; увеличения количества глиальных клеток; потери нейронов, особенно в области коры над гиппокампом; дегенерации аксонов; и накопления бляшек бета-амилоида. В некоторых вариантах осуществления изобретения, патофизиологические изменения выбирают из увеличения размера глиальных клеток; увеличения количества глиальных клеток; потери нейронов; и увеличения отложений бета-амилоида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное выбирают из кошки, шиншиллы, собаки, хорька, песчанки, морской свинки, хомяка, ежа, мыши, кролика и крысы. В определенных вариантах осуществления изобретения домашним животным является кошка или собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашним животным является представитель семейства собачьих или кошачьих.
Определения
Определения терминов, описанных ниже, являются применимыми для применения термина, как такового, или в комбинации с другим термином.
Термин “ацетокси” относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилC(O)O-, предпочтительно алкилC(O)O-.
Термин “ацетил” относится к группе, представленной общей формулой CH3C(O)-.
Группа “алкил” (включая ‘алкил’ галоалкила) или “алкан” представляет собой линейный или разветвленный неароматический углеводород, который является полностью насыщенным. Обычно линейная или разветвленная алкильная группа имеет от 1 до около 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 10, если не указано иначе. C1-C6 линейная или разветвленная алкильная группа также называется как группа "низший алкил". В некоторых вариантах осуществления изобретения алкилом является Cl-C5 алкил, и более предпочтительно Cl-C3 алкил. Более специфически, предпочтительные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Более того, термин “алкил” (или “низший алкил”), как используется на всем протяжении спецификации, примеров и формулы изобретения, включают и “незамещенные алкилы” и “замещенные алкилы”, последние из которых относятся к алкильным компонентам, имеющим заместители, замещающие водород на одном или более углеродов углеводородной цепи. Такие заместители, если не указано иначе, могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил, или ацил, такой как алкилC(O)), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, силиловый эфир, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, или ароматический или гетероароматический компонент. Специалист в области техники понимает, что компоненты, замещенные на углеводородной цепи, могут сами по себе быть замещенными, если необходимо. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорила (включая фосфонат и фосфинат), сульфонила (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат), и силильные группы, а также простые эфиры, алкилтиолы, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), -CF3, -CN и подобные. Примерные замещенные алкилы описаны ниже. Циклоалкилы могут дополнительно быть замещенными алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтиолами, аминоалкилами, карбонил-замещенными алкилами, -CF3, -CN, и подобными.
Термин “Cx-y” при использовании в сочетании с химическим компонентом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил, или алкокси, включают группы, которые содержат от x до y углеродов в цепи. Например, термин “Cx-yалкил” относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включающим линейные и разветвленные алкильные группы, которые содержат от x до y углеродов в цепи, включая галоалкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил, и др. C0 алкил показывает водород, где группа находится в терминальном положении, связь внутренняя. Термины “C2-yалкенил” и “C2-yалкинил” относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможным замещениям алкилов, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.
Термин “алканоил” относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбил-C(O)-, предпочтительно алкил-C(O)-.
Термин “алкокси” (включая ‘алкокси’ галоалкокси) относится к алкильной группе, предпочтительно, низшей алкильной группе, имеющей кислород, прикрепленной к ней. В некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительно алкокси является Cl-C5 алкокси, и более предпочтительно Cl-C3 алкокси. Более специфически, предпочтительно алкокси включает, без ограничения, метокси, этокси, и пропанокси. Галоген включает, без ограничения, фторид, хлорид, бромид и йодид. Предпочтительно, алканоил представляет собой C2-C10 алканоил, и более предпочтительно C3-C5 алканоил. Более специфически, предпочтительно алканоил включает, без ограничения, этаноил, пропаноил и циклогексанкарбонил.
Термины “амин” и “амино” известны в области техники и относятся и к незамещенным и к замещенным аминам и их солям, например, компоненту, который может быть представлен
где каждый R10 независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два R10 вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в структуре цикла.
Термин “арил”, как используется в настоящем описании, включает замещенные или незамещенные одноцикловые ароматические группы, в которых каждый атом цикла является углеродом. Предпочтительно циклом является 5-10-членный цикл, более предпочтительно 6-10-членный цикл или 6-членный цикл. Термин “арил” также включает полициклические системы циклов, имеющие два или более циклов, в которых два или более углеродов являются общими для соседних циклов, где по меньшей мере один цикл является ароматическим, например, другие циклические циклы могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами, и/или гетероциклилами. Арильные группы включают бензол, нафталан, фенантрен, фенол, анилин, и подобные. Примерное замещение на арильной группе включает, например, галоген, галоалкил, такой как трифторметил, гидроксил, карбонил (такие как карбоксил, алкоксикарбонил, формил, или ацил, такой как алкилC(O)), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, силиловый эфир, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, или ароматический или гетероароматический компонент
Термины “гало” и “галоген”, как используется в настоящем описании, обозначают галоген и включают хлор, фтор, бром, и йод.
Термин “низший” при использовании в сочетании с химическим компонентом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил, или алкокси, включает группы, которые имеют десять или меньше атомов не-водорода в заместителе, предпочтительно шесть или меньше. “Низший алкил”, например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или меньше атомов углерода, предпочтительно шесть или меньше. В определенных вариантах осуществления изобретения, ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил, или алкокси заместители, определенные в настоящем описании, представляют собой соответственно низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, или низший алкокси, отдельно или в комбинации с другими заместителями, такими как в формулировках гидроксиалкил и аралкил (в таком случае, например, атомы в арильной группе не считаются при подсчете атомов углерода в алкильном заместителе).
Термин “замещенный” относится к компонентам, имеющим заместители, замещающие водород на одном или более углеродах основы. Понимают, что “замещение” или “замещенный” включает безоговорочное ограничение, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое спонтанно не подвергается трансформации, например, посредством переориентации, циклизации, элиминации и др. Как используется в настоящем описании термин “замещенный” включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одним или более или одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители водорода и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем описании, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем описании, например, галоген, галоалкил, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил, или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат, или тиоформат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, или ароматический или гетероароматический компонент. Специалист в области техники понимает, что заместители могут быть замещены сами по себе, если необходимо. Если не указано специфически, как “незамещенный,” ссылки на химические компоненты в настоящем описании включают замещенные варианты. Например, ссылка на “арильную” группу или компонент четко включает и замещенный и незамещенный варианты.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” по настоящему изобретению обозначает соли, полученные из нетоксичной или немного токсичной кислоты или основания. В случае, когда соединение по настоящему изобретению является кислым, аддитивные соли основания соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством реакции свободного основания соединения с достаточным количеством желаемого основания и адекватного инертного растворителя. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния или соли органического амина. В случае, когда соединение по настоящему изобретению является основным, аддитивные соли кислот соединения могут быть получены посредством реакции свободного основания соединения с достаточным количеством желаемой кислоты и адекватным инертным растворителем. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают, без ограничения, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янатарную кислоту, пробковую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталовую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толилсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, виннокаменную кислоту, метансульфоновую кислоту, соляную кислоту, бромистую кислоту, азотную кислоту, углеродистую кислоту, моногидрокарбоновую кислоту, фосфорную кислоту, моногидрофосфорную кислоту, дигидрофосфорную кислоту, серную кислоту, моногидросерную кислоту, гидройодид, и фосфорную кислоту. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включает, без ограничения, соль аминокислоты, как аргинат, и аналог органической кислоты, как глюкуроновая или галактуроновая.
Например, фармацевтически приемлемая соль 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты (Соединение 2), один предпочтительный пример по настоящему изобретению, может быть получена посредством нижеуказанной схемы реакции 1. Однако, следующие методы реакции предложены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок изобретения.
<Схема реакции 1>
На схеме 1 M представляет собой приемлемое металлическое или основное органическое соединение, такое как диэтиламин, литий, натрий и калий.
Более подробно, соль диэтиламина может быть получена посредством растворения соединения в спирте, добавления по каплям диэтиламина, перемешивания смеси, дистилляции в вакууме, и кристаллизации остатка посредством добавления эфира. Соль щелочного металла может быть получена посредством получения желаемой соли с неорганическим реагентом, как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия в растворителе как спирт, ацетон, ацетонитрил и затем лиофилизации. Кроме того, в соответствии со сходным методом, соль лития может быть получена с ацетатом лития, соль натрия может быть получена с 2-этилгексаноатом натрия или ацетатом натрия и соль калия может быть получена с ацетатом калия.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть гидратированной формой и могут существовать в виде сольватированной или несольватированной формы. Часть соединений по настоящему изобретению существует в виде кристаллической формы или аморфной формы, и любая физическая форма включается в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных атомов углерода или двойную связь, и, следовательно, существует в двух или более стереоизомерных формах, как рацемат, энантиомер, диастереомер, геометрический изомер и др. Настоящее изобретение включает такие отдельные стереоизомеры соединений.
Композиции
Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, включающую производное 5-бензиламиносалициловой кислоты, представленное вышеуказанной химической формулой (I), или ее фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или добавку. Производное 5-бензиламиносалициловой кислоты, представленное вышеуказанной химической формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут вводиться отдельно. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию, включающую соединение формулы (I), вводят с любым удобным носителем, разбавителем и др.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от около 10 мг до около 1000 мг соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от около 1 мг до около 500 мг соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от около 1 мг до около 100 мг соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от около 2 мг до около 50 мг соединения формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для введения может быть однодозовой или многодозовой. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает одну дозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает много доз.
Композиция для перорального применения по настоящему изобретению может быть рецептирована в твердой или жидкой форме. Твердая композиция включает, без ограничения, порошок, гранулы, таблетки, капсулы, суппозитории и др. Также, твердая композиция может дополнительно включать, без ограничения, разбавитель, ароматизатор, вяжущее вещество, консервант, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество, наполнитель, пластификатор, и др. Жидкая композиция включает, без ограничения, раствор, такой как водный раствор и раствор пропиленгликоля, суспензию, эмульсию и др., и может быть получена посредством добавления подходящих добавок, таких как краситель, ароматизатор, стабилизатор, загуститель и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят в форме, выбираемой из капсулы, таблетки, порошка и раствора. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят посредством смешивания с пищевой добавкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят посредством смешивания с пищей. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят в качестве пищевой композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композицию вводят посредством растворения в воде. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят в виде капсулы с водой. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию вводят в виде жевательной таблетки.
Например, порошок может быть получен посредством простого смешивания производного 5-бензиламиносалициловой кислоты по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза. Гранула может быть получена, как указано далее: смешивание соединения, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает разбавитель и/или фармацевтически приемлемое вяжущее вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения, вяжущим веществом является поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и др.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию получают посредством влажного гранулирования с адекватным растворителем как вода, этанол, изопропанол и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию получают посредством прямого прессования с прессующим порошком. Кроме того, таблетка может быть получена посредством смешивания гранул с фармацевтически приемлемым смазывающим веществом, таким как стеарат магния, и таблетирования смеси.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в формах, без ограничения, пероральной композиции, инъекционной композиции (например, внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной, инфузионной, подкожной, имплантируемой), ингаляционной, интраназальной, вагинальной, ректальной, сублингвальной, трансдермальной, местной и др. в зависимости от расстройств, которые лечат, и состояния животного. Композиция по настоящему изобретению может быть рецептирована в подходящей лекарственной форме, включающей фармацевтически приемлемый и нетоксичный носитель, добавку и/или носитель, которые все обычно используют в области техники, в зависимости от пути введения. Депо тип композиции, способный длительно высвобождать лекарственное средством в течение желаемого периода времени, также включают в рамки настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композицией является капсула, включающая:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
от около 50% масс/масс до около 70% масс/масс моногидрата лактозы;
от около 2% масс/масс до около 8% масс/масс кроскармеллозы натрия;
от около 0,1% масс/масс до около 1% масс/масс стеарата магния; и
от около 0,1% масс/масс до около 2% масс/масс лаурилсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой капсулу, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
около 60% масс/масс моногидрата лактозы;
около 5% масс/масс кроскармеллозы натрия;
около 0,5% масс/масс стеарата магния; и
около 1% масс/масс лаурилсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой пищевую композицию, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
от около 30% масс/масс до около 50% масс/масс крахмала;
от около 15% масс/масс до около 25% масс/масс сырого белка;
от около 10% масс/масс до около 20% масс/масс сырого жира;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс сырых волокон;
от около 1% масс/масс до около 10% масс/масс минеральных веществ;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс аргинина;
от около 0,1% масс/масс до около 2.5% масс/масс кальция;
от около 0,1% w/w масс/масс до около 3% масс/масс лизина;
от около 0,1% w/w масс/масс до около 3% масс/масс метионин плюс цистин; и
от около 0,1% w/w масс/масс до около 2.5% масс/масс фосфора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой пищевую композицию, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
около 42,7% масс/масс крахмала;
около 21,0% масс/масс сырого белка;
около 14% масс/масс сырого жира;
около 1,9% масс/масс сырого волокна;
около 6,1% масс/масс минеральных веществ;
около 1,4% масс/масс аргинина;
около 0,75% масс/масс кальция;
около 1,1% масс/масс лизина;
около 1,18% масс/масс метионин плюс лизин; и
около 0,5% масс/масс фосфора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой пищевую добавку, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
от около 5% масс/масс до около 20% масс/масс сырого белка;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс сырого жира;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс сырых волокон;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс минеральных веществ;
от около 0% масс/масс до около 1% масс/масс кальция;
от около 0% масс/масс до около 2% масс/масс калия; и
от около 60% масс/масс до около 95% масс/масс воды.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой пищевую добавку, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
около 12,0% масс/масс сырого белка;
около 1,5% масс/масс сырого жира;
около 0,4% масс/масс сырых волокон;
около 1,5% масс/масс минеральных веществ;
около 0,02% масс/масс кальция;
около 0,1% масс/масс калия; и
около 78,0% масс/масс воды.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой жевательную таблетку, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс диоксида кремния;
от около 0% масс/масс до около 2% масс/масс бензойной кислоты;
от около 0% масс/масс до около 1% масс/масс сорбиновой кислоты;
от около 0,1% масс/масс до около 10% масс/масс стеарата магния;
от около 10% масс/масс до около 30% масс/масс целлюлозы;
от около 30% масс/масс до около 50% масс/масс куриного источника;
от около 0,1% масс/масс до около 5% масс/масс сухих дрожжей; и
от около 10% масс/масс до около 30% масс/масс глюкозы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой жевательную таблетку, включающую:
от около 1 мг до около 1000 мг соединения формулы (I);
около 3% масс/масс диоксида кремния;
около 0,05% масс/масс бензойной кислоты;
около 0,01% масс/масс сорбиновой кислоты;
около 5% масс/масс стеарата магния;
около 20% масс/масс целлюлозы;
около 40% масс/масс куриного источника;
около 3% масс/масс сухих дрожжей; и
около 19% масс/масс глюкозы.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение производного 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения когнитивных нарушений у животных. То есть настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения когнитивных нарушений у животных, включающую производное 5-бензиламиносалициловой кислоты, представленное химической формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль. Более специфически, производное 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для лечения когнитивных нарушений у животных, включая синдром когнитивной дисфункции (например, синдром когнитивной дисфункции собак), дистимию, инволютивную депрессию, и синдром спутанности. В некоторых вариантах осуществления изобретения когнитивные нарушения вызваны CDS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции используют в получении лекарственного препарата для лечения синдрома когнитивной дисфункции (CDS) у домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции использовали в получении лекарственного препарата для лечения CDS посредством одновременного фармакологического ингибирования окислительного стресса и воспаления. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции используют в получении лекарственного препарата для лечения CDS посредством ингибирования окислительного стресса и синтеза простагландина E2. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции используют в получении лекарственного препарата для лечения CDS посредством ингибирования окислительного стресса и микросомальной синтазы-1 простогландина E. Однако, применение производного 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению не ограничено вышеуказанными конкретными наименованиями заболеваний.
Изобретение обеспечивает применение производного 5-бензиламиносалициловой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического продукта для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, таких как уменьшение или замедление снижения социальных взаимодействий, уменьшение поведенческих изменений, связанных с возрастом, увеличение способности к дрессировке, улучшение внимания, сохранение здоровья функции головного мозга, уменьшение потери памяти и лечение когнитивного снижения у домашнего животного, такого как собака или кошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное демонстрирует симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из аппетита, питьевого поведения, вокализации, выделения, режима сна, бесцельного поведения, адаптивных способностей, социального поведения, способности ощущений, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения, домашнее животное демонстрирует симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из вокализации, выделения, режима сна, бесцельного поведения, социального поведения, способности ощущений, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное демонстрирует симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из режима сна, социального поведения, дезориентации и памяти. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное демонстрирует симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из ориентации (например, тупой взгляд и потеря в доме), памяти (например, потеря распознавания владельцев и нечистоплотное поведение), апатия (например, снижение времени активности и избегание контакта с владельцем), нарушение обоняния (например, трудности в поиске пищи), и передвижение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное демонстрирует симптомы, включающие изменения поведения, выбираемые из ориентации в пространстве, социальных взаимодействий, цикла сна-бодрствования и загрязнения дома.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, домашнее животное проявляет патофизиологические изменения. В некоторых вариантах осуществления изобретения патофизиологические изменения выбирают из атрофии коры головного мозга; атрофии базальных ганглиев; увеличения размера желудочков; демиелинизации; увеличения размера глиальных клеток; увеличения количества глиальных клеток; потери нейронов, особенно в корковых областях над гиппокампом; дегенерации аксонов; и накопления бляшек бета-амилоида. В некоторых вариантах осуществления изобретения патофизиологические изменения выбирают из увеличения размера глиальных клеток; увеличения количества глиальных клеток; потери нейронов; и увеличения отложений бета-амилоида.
Для лечения когнитивных нарушений у домашних животных семейства кошек соединение по настоящему изобретению можно вводить ежедневно в дозе приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) вводят в дозе от около 0,1 мг на килограмм массы тела до около 10 мг на килограмм массы тела. Однако, дозировка может варьироваться в соответствии с состоянием животного (возраст, пол, масса тела и др.), тяжести заболевания у животного, нуждающегося в нем, используемых эффективных компонентов, корма и др. Соединение по настоящему изобретению можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки в отдельных дозах, если необходимо. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) вводят один, два или три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) вводят один раз в сутки.
ПРИМЕРЫ
Соединение 2,2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты использовали в качестве характерного соединения. Далее настоящее изобретение описано в значимых деталях, чтобы помочь специалисту в области техники понять настоящее изобретение. Однако, следующие примеры предложены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок изобретения. Очевидно, что различные изменения могут быть сделаны без отклонения от смысла и рамок изобретения или отрицательного влияния на все его материальные преимущества.
1. Дизайн и участники исследования
По предварительным данным максимальные полезные эффекты, такие как улучшение когнитивных и моторных функций, были показаны в моделях БА на животных (мыши APP/PS1) и амиотрофического бокового склероза (мыши G93A) после перорального введения Соединения 2 в дозе 2,5 мг/кг.
После перорального введения Соединения 2 в дозе 2,5 мг/кг у мышей, Cmax (средняя максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под кривой уровня в плазме относительно времени) измеряли как 5,19±0,96 мкг/мл и 9,61±1,38 мкг·ч/мл, соответственно.
Системный токсический потенциал Соединения 2 у гончих собак исследовали в Huntington Life Science, крупной неклинической контрактной исследовательской организации в Cambridgeshire, England. Три группы, каждая состоящая из трех самцов и трех самок, получали Соединение 2 в дозах 20, 65, или 200 мг/кг/сутки в течение 13 недель. Ежедневное пероральное введение Соединения 2 гончим собакам вызывало адаптивные изменения в печени и почках и вторичные изменения в щитовидной железе. Не наблюдали токсичности, хотя животные, получающие лечение, пытались бороться в момент введения дозы. Принципиальные связанные с лечением изменения все показали по меньшей мере частичное восстановление в течение четырехнедельного периода восстановления, с большинством, демонстрирующим полное выздоровление. Следовательно, 200 мг/кг/сутки расценивали, как уровень с отсутствием нежелательных явлений (NOAEL) у собак.
В фармакокинетическом исследовании, Cmax и AUC у гончих собак составили 10,6 мкг/мл и 75,1 мкг·ч/мл, соответственно после перорального введения 20 мг/кг/сутки Соединения 2. На основании профиля безопасности и фармакокинетического профиля Соединения 2, доза 10 мг/кг/сутки была выбрана для исследования безопасности и эффективности Соединения 2 при CDS собак.
В исследовании стабильности Соединение 2 было стабильно при 25°С в течение по меньшей мере 60 месяцев. Кроме того, капсулы и жевательные композиции Соединения 2 были стабильными при 25°С в течение по меньшей мере 24 и 12 месяцев, соответственно.
Домашними животными, которых тестировали в исследовании, были 22 старых собаки (в возрасте 12-19 лет) с диагнозом CDS. Участники примеров представлены в таблице 1. Каждая собака, включенная в настоящее исследования, соответствовала следующим критериям: масса тела <12 кг (вне зависимости от пола), собаки, которые жили с владельцем по меньшей мере 90 дней, собаки, которые были способны принимать пероральные лекарства, собаки с CDS, диагностированным исследователем (оценка по шкале когнитивной дисфункции собак (CCDR) ≥50 баллов) и собаки с информированным согласием их владельцев. Исключали собак беременных или лактирующих, с гиперчувствительностью к производным салициловой кислоты или с предсуществующим заболеваниями (т.е. нарушение почечной функции, потеря зрения, сердечная недостаточность или почечная недостаточность). Кроме того, исключали собак, которые участвовали в любом другом клиническом исследовании в течение 90 дней, или собак, которые имели не только CDS, но также другие нейродегенеративные заболевания.
Исследование было рандомизированным, слепым, плацебо-контролируемым клиническим исследованием для изучения эффективности и безопасности Соединения 2 у собак с CDS. Для изучения эффективности Соединения 2 были разработаны два опросника: шкала CCDR и шкала деменции собак (CADES). Для оценки безопасности Соединения 2, у собак оценивали не только развитие нежелательных явлений, но также показатели жизненно-важных функций, физикальное обследование и исследования крови. Соединение 2 назначали для перорального введения 10 мг/кг один раз в сутки в течение 8 недель. Участники 3 и 4 получали Соединение 2 дополнительно в течение 4 недель с одобрения главного исследователя. Вместо Соединения 2 участники 18-22 получали плацебо в течение 8 недель. В этом исследовании авторы позволили вводить соединение 2 собакам различными способами: смесь и пищевые добавки (участники 1 и 3), смесь с пищей (участники 2 и 6), растворение в воде (участник 4), или капсула с водой (участник 5), или жевательная таблетка с водой (участники 7-22).
Таблица 1. Участники примеров
2. Опросники для собак с CDS
Оценивающие шкалы являются необходимыми средствами для диагностики CDS, стадирования, оценки и тщательного мониторинга симптомов заболевания, а таже для оценки эффективности терапевтических стратегий. Несколько оценивающих шкал были разработаны в течение последнего десятилетия, например, шкала CCDR [21-24]. Для оценки тяжести CDS в этом исследовании два опросника (шкала CCDR и CADES) проводили до и после перорального введения Соединения 2 ветеринаром. Опросники включают широкий диапазон пунктов, оценивающих аппетит, питьевое поведение, лай, выделение, цикл сна день/ночь, бесцельное поведение, адаптивные способности, социальное поведение, способность ощущений, дезориентацию и память.
2.1 Оценка в соответствии со шкалой CCDR
Шкала CCDR состоит из 13 пунктов на основании симптомов CDS (таблица 2). 13 видов поведения включали различные проблемы, связанные с ориентацией (тупой взгляд, потеря в доме), памятью (отсутствие узнавания владельцев, загрязнение дома), апатией (уменьшение времени проводимого активно, избегание контакта с владельцами), нарушенным обонянием (затруднения в поиске еды), и передвижением. Такие проблемы нарушали и качество жизни собаки, и связь собаки и владельца [25, 26]. Оценка ≥50 по CCDR является показателем CDS у старых собак (в возрасте 12-19 лет). В настоящем исследовании авторы сравнили баллы по CCDR до и после введения соединения 2 у собак с CDS.
Таблица 2. Шкала оценки когнитивных нарушений собак (CCDR)
Хотя всего 22 домашних собаки с CDS были включены в исследование, 17 домашних собак получили 8-недельное лечение Соединением 2, у участников 1 и 2 развилась возрастная нефротоксичность и естественная смерть на 7 неделе после введения. Даже через четыре недели после перорального введения Соединения 2, большинство домашних собак с CDS продемонстрировали заметное уменьшение частоты вариантов поведения по шкале CCDR, показывая, что собаки, получающие лечение Соединением 2, проявляли почти нормальные когнитивные функции в течение 4 недель (Таблица 3). Также частота патологического поведения снижалась и социальное взаимодействие улучшалось у большинства собак. Улучшенный балл CCDR после введения Соединения 2 наблюдали до 8 недель.
Таблица 3. Балл CCDR участников после введения Соединения 2
Для определения, могут ли полезные эффекты Соединения 2 сохраняться после прекращения лечения лекарственным средством, наблюдательные исследования проводили у 6 домашних собак. У собак 3, 4, 7, 8, 10, и 11, которые получали 8- или 12-недельное лечение Соединением 2, полезные эффекты Соединения 2 наблюдали в течение 4 или 8 недель после последнего введения лекарственного средства (Таблицы 4 и 5). Важно, социальное взаимодействие, соответствующее выделение, изменения цикла активности сна-бодрствования были значительно улучшены. Это показывает, что Соединение 2 может применяться для лечения CDS посредством улучшения когнитивного дефицита и замедления прогрессирования заболевания.
↓
Таблица 4. Балл CCDR участников, после введения и прекращения Соединения 2
↓
Таблица 5. Балл CCDR участников после введения и прекращения Соединения 2
2.2 Обследование в соответствии с CADES
Для обеспечения и подтверждения шкалы CCDR авторы использовали дополнительный опросник, CADES, который содержит 17 пунктов, распределенных в четыре группы, относящиеся к изменениям в поведении собак: ориентация в пространстве, социальное взаимодействие, цикл сна-бодрствования, и загрязнение дома (таблица 6) [3]. Он может быть классифицирован в соответствии с различными стадиями когнитивных нарушений: легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения. Хорошо известно, что CADES также подходит для длительной оценки прогрессирования когнитивных нарушений у собак, и потенциально в качестве оценки эффективности лечения.
2 балла - патологическое поведение собаки наблюдали по меньшей мере один раз в последние 6 месяцев
3 балла - патологическое поведение наблюдается по меньшей мере один раз в месяц
4 балла - патологическое поведение наблюдали 2-4 раза в месяц
5 баллов - патологическое поведение наблюдали несколько раз в неделю.
Таблица 6. Шкала деменции собак (CADES)
Оценки пространственной ориентации и вариации представлены в таблице 7. Через 4 недели после введения 10 (59%) из 17 домашних собак продемонстрировали улучшение пространственной дезориентации. Участники 3, 4, и 10 демонстрировали почти нормальное поведение в пунктах пространственной ориентации. У 9 (60%) из 15 домашних собак, полезные эффекты наблюдали через 8 недель после перорального введения Соединения 2. В общем, полученные результаты показывают, что Соединение 2 улучшает способность пространственной ориентации у собак с CDS.
Таблица 7. Баллы CADES пространственной ориентации (пункты 1-5) у участников через 0, 4, и 8 недель после введения Соединения 2
Баллы социального взаимодействия по CADES представлены в таблице 8. После 4 недель введения Соединения 2, социальное взаимодействие у большинства собак участников, за исключением участников 5, 8, 11, 12, 14, и 17 заметно улучшалось. Хотя 3 собаки (участники 3, 4, и 10) демонстрировали патологическое социальное поведение до лечения Соединением 2, их социальное поведение было почти сходным с нормальными старыми собаками через 4 недели после лечения. Кроме того, большинство собак продемонстрировали улучшенную социальную активность через 8 недель после лечения Соединением 2. Важнее, 8 (53%) из 15 домашних собак через 8 недель после введения Соединения 2 продемонстрировали дополнительное улучшение социального взаимодействия по сравнению с улучшением через 4 недели после введения Соединения 2. В общем, полученные результаты показывают, что Соединение 2 улучшает активность социального взаимодействия у собак с CDS.
Таблица 8. Баллы социального взаимодействия по CADES (пункты 6-10) у участников через 0, 4, и 8 недель после введения Соединения 2
Изменения цикла сна-бодрствования по CADES количественно оценивали в таблице 9. Перед введением Соединения 2 все собаки за исключением участника 14 демонстрировали тяжелое патологическое поведение в цикле сна-бодрствования (пункт 11), но у 10 (67%) 15 домашних собак существенно улучшилось через 8 недель после введения Соединения 2. Между тем переход от бессонницы к сонливости (пункт 12) наблюдали у 14 (82%) из 17 домашних собак, но патологические изменения почти исчезали после введения Соединения 2.
Таблица 9. Баллы CADES цикла сна-бодрствования (пункты 11-12) у участников через 0, 4, и 8 недель после введения Соединения 2
Частота загрязнения дома показана в таблице 10. После 8 недель введения Соединения 2 нарушение поведения выделения было снижено у всех участников за исключением участников 4, 12, 13, и 17. В частности, участники 3, 5, и 10 не загрязняли через 8 недель после введения Соединения 2.
Таблица 10. Баллы CADES загрязнения дома (пункты 13-17) у участников через 0, 4, и 8 недель после введения Соединения 2
Общая оценка CADES показана в таблице 11. Оценка выявила, что поведение когнитивных нарушений у всех домашних собак с CDS, за исключением участника 9, постепенно уменьшалось после введения Соединения 2. Через 8 недель после перорального введения Соединения 2 существенное улучшение когнитивной функции наблюдали от тяжелой до умеренной, слабой или нормального уровня.
Таблица 11. Общий балл CADES собак через 0, 4, и 8 недель после введения Соединения 2
Полезные эффекты Соединения 2 у 6 домашних собак (участники 3, 4, 7, 8, 10, и 11) наблюдали даже в течение следующих 4 или 8 недель после того как введение прекращали (Таблицы 12 и 13). Характер сна, загрязнение дома, социальное взаимодействие и поведение существенно улучшались после лечения Соединением 2. Также участники становились более послушными для своих хозяев и демонстрировали сниженную агрессивность. Такие результаты показывают, что Соединение 2 можно вводить для уменьшения когнитивных нарушений и замедления прогрессирования заболевания при CDS собак.
↓
Таблица 12. Общий балл CADES участников после введения и прекращения введения Соединения 2
↓
Таблица 13. Общий балл CADES участников после введения и прекращения введения Соединения 2
2.3 Результаты CCDR и CADES у собак, получавших плацебо
Для уточнения эффектов Соединения 2 в отношении когнитивного улучшения, 5 собак (участники 18-22) с CDS получали плацебо. Баллы CCDR и CADES у большинства собак, получавших плацебо, продемонстрировали отсутствие значимых изменений или увеличения через 8 недель после лечения плацебо, показывая, что лечение плацебо не влияет на когнитивную функцию. В общем, это точно подтверждает, что Соединение 2 может вводиться для уменьшения когнитивных нарушений при CDS собак.
Таблица 14. Баллы CCDR участников после введения плацебо
Таблица 15. Общие баллы CADES участников после введения плацебо
3. Оценка безопасности у собак с CDS
Во время настоящего исследования безопасность Соединения 2 у собак с CDS оценивали на каждом визите. В результате, значительных изменений в тесте на токсичность по крови не наблюдали и нежелательные явления, связанные с лечением, также не развивались.
4. Заключение
Два опросника использовали для оценки эффектов Соединения 2 на когнитивную функцию у домашних собак с CDS. По шкале CCDR введение Соединения 2 существенно улучшало когнитивную функцию почти обратно до нормальной оценки. В соответствии с шкалой CCDR, тяжелые когнитивные и нейроповеденческие нарушения у собак с CDS значительно облегчались в течение 8 недель после введения Соединения 2. Такие полезные эффекты сохранялись в течение 4 или 8 недель после завершения 8- или 12-недельного введения Соединения 2. Также не наблюдали нежелательных явлений или токсичности в течение исследования. С другой стороны, не было значительного улучшения в группе плацебо. Вместе такие находки четко подтверждают, что Соединение 2 может применяться для лечения CDS у собак и также кошек.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие Соединение 2, и способы введения терапевтически эффективного количества Соединения 2 для лечения когнитивных и нейроповеденческих нарушений при неврологических заболеваниях включая CDS, дистимию, инволютивную депрессию и синдром спутанности у собак или кошек. Композиции и способы по настоящему изобретению являются очень полезными для уменьшения или замедления когнитивных и поведенческих нарушений при связанных с возрастом неврологических заболеваниях у собак или кошек.
ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ
1. Azkona, G., et al., Prevalence and risk factors of behavioural changes associated with age-related cognitive impairment in geriatric dogs. J Small Anim Pract, 2009. 50(2): p. 87-91.
2. Neilson, J.C., et al., Prevalence of behavioral changes associated with age-related cognitive impairment in dogs. J Am Vet Med Assoc, 2001. 218(11): p. 1787-91.
3. Madari, A., et al., Assessment of severity and progression of canine cognitive dysfunction syndrome using the CAnine DEmentia Scale (CADES). Appl Anim Behav Sci., 2015. 171: p. 138-45.
4. Salvin, H.E., et al., Under diagnosis of canine cognitive dysfunction: a cross-sectional survey of older companion dogs. The Veterinary Journal, 2010. 184(3): p. 277-281.
5. Hart, B.L. and L.A. Hart, Selecting, raising, and caring for dogs to avoid problem aggression. Journal of the American Veterinary Medical Association, 1997. 210(8): p. 1129.
6. Landsberg, G.M., J. Nichol, and J.A. Araujo, Cognitive dysfunction syndrome: a disease of canine and feline brain aging. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 2012. 42(4): p. 749-68, vii.
7. Landsberg, G.M., T. Deporter, and J.A. Araujo, Clinical signs and management of anxiety, sleeplessness, and cognitive dysfunction in the senior pet. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 2011. 41(3): p. 565-90.
8. Gonzalez-Martinez, A., et al., Effect of age and severity of cognitive dysfunction on two simple tasks in pet dogs. Vet J, 2013. 198(1): p. 176-81.
9. Cummings, B.J., et al., β-amyloid accumulation correlates with cognitive dysfunction in the aged canine. Neurobiology of learning и memory, 1996. 66(1): p. 11-23.
10. Cummings, B.J., et al., β-amyloid deposition and other measures of neuropathology predict cognitive status in Alzheimer's disease. Neurobiology of aging, 1996. 17(6): p. 921-933.
11. Cummings, B.J., et al., Diffuse plaques contain C-terminal A?42 and not A?40: evidence from cats and dogs. Neurobiology of aging, 1996. 17(4): p. 653-659.
12. Ozawa, M., et al., The Relation between canine cognitive dysfunction and age-related brain lesions. J Vet Med Sci, 2016. 78(6): p. 997-1006.
13. Rofina, J., et al., Cognitive disturbances in old dogs suffering from the canine counterpart of Alzheimer's disease. Brain research, 2006. 1069(1): p. 216-226.
14. Head, E., et al., Visual-discrimination learning ability and ?-amyloid accumulation in the dog. Neurobiology of aging, 1998. 19(5): p. 415-425.
15. Tapp, P.D., et al., Frontal lobe volume, function, and ?-amyloid pathology in a canine model of aging. Journal of Neuroscience, 2004. 24(38): p. 8205-8213.
16. Druce, K., Canine cognitive dysfunction-recognition and treatment. Veterinary Nursing Journal, 2014. 29(8): p. 268-270.
17. Ruehl, W., et al., Canine cognitive dysfunction as a model for human age-related cognitive decline, dementia and Alzheimer's disease: clinical presentation, cognitive testing, pathology and response to 1-deprenyl therapy, in Progress in Brain Research. 1995, Elsevier. p. 217-225.
18. Head, E., et al., Spatial learning and memory as a function of age in the dog. Behavioral neuroscience, 1995. 109(5): p. 851.
19. Campbell, S., A. Trettien, and B. Kozan, A noncomparative open-label study evaluating the effect of selegiline hydrochloride in a clinical setting. Vet Ther, 2001. 2(1): p. 24-39.
20. Shin, J.H., et al., Concurrent blockade of free radical and microsomal prostaglandin E synthase?1?mediated PGE2 production improves safety and efficacy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Journal of neurochemistry, 2012. 122(5): p. 952-961.
21. Colle, M.A., et al., Vascular and parenchymal Abeta deposition in the aging dog: correlation with behavior. Neurobiol Aging, 2000. 21(5): p. 695-704.
22. Pugliese, M., et al., Severe cognitive impairment correlates with higher cerebrospinal fluid levels of lactate and pyruvate in a canine model of senile dementia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2005. 29(4): p. 603-10.
23. Schneider, B.M. and M.H. Erhard, [Canine cognitive dysfunction syndrome: prevalence, diagnosis and therapeutic measures]. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere, 2010. 38(2): p. 113-8.
24. Salvin, H.E., et al., The canine cognitive dysfunction rating scale (CCDR): a data-driven and ecologically relevant assessment tool. Vet J, 2011. 188(3): p. 331-6.
25. Hughes, C.P., et al., A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry, 1982. 140: p. 566-72.
26. Swan, G.E. and D. Carmelli, Impaired olfaction predicts cognitive decline in nondemented older adults. Neuroepidemiology, 2002. 21(2): p. 58-67.
Группа изобретений относится к ветеринарии и фармацевтике и раскрывает применение композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при производстве лекарственного средства для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений у домашнего животного, а также способ лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, включающий введение домашнему животному, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где когнитивное и/или нейроповеденческое нарушение выбрано из синдрома когнитивной дисфункции (CDS), дистимии, инволютивной депрессии и синдрома спутанности. В общей формуле (I) X выбирают из CO, SO2 и (CH2)n; R1 выбирают из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 алканоила; R2 выбирают из водорода и C1-C6 алкила; R3 выбирают из водорода и C1-C5 ацетил группы; и R4 выбирают из фенильной группы, фенокси группы, и 5-10-членной арильной группы, которая является незамещенной или замещенной одной или более из групп, состоящих из нитро, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C5 алкокси, и C1-C5 галоалкокси; n является целым числом от 1 до 5, включительно. 2 н. и 38 з.п. ф-лы, 15 табл.
1. Применение композиции, включающей соединение формулы (I):
где
X выбирают из CO, SO2 и (CH2)n;
R1 выбирают из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 алканоила;
R2 выбирают из водорода и C1-C6 алкила;
R3 выбирают из водорода и C1-C5 ацетил группы; и
R4 выбирают из фенильной группы, фенокси группы, и 5-10-членной арильной группы, которая является незамещенной или замещенной одной или более из групп, состоящих из нитро, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C5 алкокси, и C1-C5 галоалкокси;
n является целым числом от 1 до 5, включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли, при производстве лекарственного средства для лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений у домашнего животного, и
где когнитивное и/или нейроповеденческое нарушение выбрано из синдрома когнитивной дисфункции (CDS), дистимии, инволютивной депрессии и синдрома спутанности.
2. Применение по п. 1, где соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из 2-гидрокси-5-фенэтиламинобензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(3-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(2-нитрофенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(3,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(4-метоксифенил)этиламино]бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(2-o-толилэтиламино)бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(3-фенилпропиламино)бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[3-(4-трифторметилфенил)пропиламино]бензойной кислоты, 5-[3-(4-фторфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[3-(3,4-дихлорфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(3-п-толилпропиламино)бензойной кислоты, 2-ацетокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-бензиламиносалициловой кислоты, 5-(4-нитробензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-хлорбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-трифторметилбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-фторбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-метоксибензил)аминосалициловой кислоты, 5-(2,3,4,5,6-пентафторбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-нитробензил)амино-2-гидроксиэтилбензоата, 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-гидроксиэтилбензоата, 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-ацетосиэтилбензоата, 5-(4-нитробензоил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-нитробензолсульфонил)аминосалициловой кислоты, 5-[2-(4-нитрофенил)этил]аминосалициловой кислоты, и 5-[3-(4-нитро-фенил)-н-пропил]аминосалициловой кислоты.
3. Применение по п. 2, где соединение формулы (I) представляет собой 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где лекарственное средство включает приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Применение по любому из пп. 1-4, где лекарственное средство подходит для перорального введения.
6. Применение по любому из пп. 1-5,
a) где лекарственное средство содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 50% масс./масс. до приблизительно 70% масс./масс. моногидрата лактозы,
от приблизительно 2% масс./масс. до приблизительно 8% масс./масс. кроскармеллозы натрия,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. стеарата магния, и
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. лаурилсульфата натрия; или
b) лекарственное средство представляет собой капсулу, включающую:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 60% масс./масс. моногидрата лактозы,
приблизительно 5% масс./масс. кроскармеллозы натрия,
приблизительно 0,5% масс./масс. стеарата магния, и
приблизительно 1% масс./масс. лаурилсульфата натрия.
7. Применение по пп. 1-5,
a) где лекарственное средство содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 30% масс./масс. до приблизительно 50% масс./масс. крахмала,
от приблизительно 15% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс. сырого белка,
от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 20% сырого жира,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого волокна,
от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. минеральных веществ,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. аргинина,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 2,5% масс./масс. кальция,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 3% масс./масс. лизина,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 3% масс./масс. метионин плюс цистина, и
приблизительно от 0,1% масс./масс. до приблизительно 2,5% масс./масс. фосфора или
b) где лекарственное средство является пищевой композицией, включающей:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 42,7% масс./масс. крахмала,
приблизительно 21,0% масс./масс. сырого белка,
приблизительно 14% масс./масс. сырого жира,
приблизительно 1,9% масс./масс. сырого волокна,
приблизительно 6,1% масс./масс. минеральных веществ,
приблизительно 1,4% масс./масс. аргинина,
приблизительно 0,75% масс./масс. кальция,
приблизительно 1,1% масс./масс. лизина,
приблизительно 1,18% масс./масс. метионин плюс цистин, и
приблизительно 0,5% масс./масс. фосфора.
8. Применение по любому из пп. 1-5,
a) где лекарственное средство содержит:
от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 5% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс. сырого белка,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого жира,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого волокна,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. минеральных веществ,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. кальция,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. калия, и
от приблизительно 60% масс./масс. до приблизительно 95% масс./масс. воды или
b) где лекарственное средство является пищевой добавкой, включающей:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно
приблизительно 1,5% масс./масс. сырого жира,
приблизительно 0,4% масс./масс. сырого волокна,
приблизительно 1,5% масс./масс. минеральных веществ,
приблизительно 0,02% масс./масс. кальция,
приблизительно 0,1% масс./масс. калия, и
приблизительно 78,0% масс./масс. воды.
9. Применение по любому из пп. 1-5,
a) где лекарственное средство содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. диоксида кремния,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. бензойной кислоты,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. сорбиновой кислоты,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. стеарата магния,
от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 30% масс./масс. целлюлозы,
от приблизительно 30% масс./масс. до приблизительно 50% масс./масс. куриного источника,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сухих дрожжей, и
приблизительно от 10% масс./масс. до приблизительно 30% масс./масс. глюкозы или
b) где лекарственное средство является жевательной таблеткой, включающей:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 3% масс./масс. диоксида кремния,
приблизительно 0,05% масс./масс. бензойной кислоты,
приблизительно 0,01% масс./масс. сорбиновой кислоты,
приблизительно 5% масс./масс. стеарата магния,
приблизительно 20% масс./масс. целлюлозы,
приблизительно 40% масс./масс. куриного источника,
приблизительно 3% масс./масс. сухих дрожжей, и
приблизительно 19% масс./масс. глюкозы.
10. Применение по любому из пп. 1-9, где когнитивные и/или нейроповеденческие нарушения представляют собой CDS.
11. Применение по любому из пп. 1-10, где лекарственное средство лечит CDS посредством
a. сопутствующего фармакологического ингибирования окислительного стресса и воспаления;
b. ингибирования окислительного стресса и микросомальной простагландин E синтазы-1; и/или
c. ингибирования окислительного стресса и синтеза простагландина E2.
12. Применение по любому из пп. 1-11, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе от приблизительно 1 мг/кг массы тела до приблизительно 200 мг/кг массы тела один раз в день.
13. Применение по любому из пп. 1-11, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 30 мг/кг массы тела один раз в день.
14. Применение по любому из пп. 1-11, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 10 мг/кг массы тела один раз в день.
15. Применение по любому из пп. 1-14, где домашнее животное выбрано из кошки, шиншиллы, собаки, хорька, песчанки, морской свинки, хомяка, ежа, мыши, кролика и крысы.
16. Применение по п. 15, где домашним животным является собака.
17. Применение по п. 15, где домашним животным является кошка.
18. Применение по п. 16, при котором лекарственное средство улучшает когнитивную функцию собаки в течение по меньшей мере 8 недель.
19. Применение по п. 16 или 18, где
(a) лекарственное средство улучшает когнитивную функцию у собаки от тяжелого до умеренного, слабого или нормального уровня;
или
(b) лекарственное средство восстанавливает у собаки почти нормальную когнитивную функцию.
20. Применение по п. 18 или 19, где когнитивная функция выбирается из улучшения социального взаимодействия, соответствующего устранения, пространственной ориентации и цикла активности сон-бодрствование.
21. Способ лечения когнитивных и/или нейроповеденческих нарушений, включающий введение домашнему животному, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей соединение формулы (I):
где
X выбирают из СO, SO2 и (CH2)n;
R1 выбирают из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 алканоила;
R2 выбирают из водорода и C1-C6 алкила;
R3 выбирают из водорода и C1-C5 ацетил группы; и
R4 выбирают из фенильной группы, фенокси группы, и 5-10-членной арильной группы, которая является незамещенной или замещенной одной или более группами, состоящими из нитро, галоген, C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C5 алкокси, и C1-C5 галоалкокси;
где n является целым числом от 1 до 5, включительно;
или его фармацевтически приемлемая соль,
где когнитивное и/или нейроповеденческое нарушение выбрано из синдрома когнитивной дисфункции (CDS), дистимии, инволютивной депрессии и синдрома спутанности.
22. Способ по п. 21, где соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из 2-гидрокси-5-фенэтиламинобензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(3-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(2-нитрофенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(3,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[2-(4-метоксифенил)этиламино]бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(2-o-толилэтиламино)бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(3-фенилпропиламино)бензойной кислоты, 2-гидрокси-5-[3-(4-трифторметилфенил)пропиламино]бензойной кислоты, 5-[3-(4-фторфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-[3-(3,4-дихлорфенил)пропиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 2-гидрокси-5-(3-п-толилпропиламино)бензойной кислоты, 2-ацетокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойной кислоты, 5-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 5-бензиламиносалициловой кислоты, 5-(4-нитробензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-хлорбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-трифторметилбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-фторбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-метоксибензил)аминосалициловой кислоты, 5-(2,3,4,5,6-пентафторбензил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-нитробензил)амино-2-гидроксиэтилбензоата, 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-гидроксиэтилбензоата, 5-(4-нитробензил)-N-ацетиламино-2-ацетоксиэтилбензоата, 5-(4-нитробензоил)аминосалициловой кислоты, 5-(4-нитробензолсульфонил)аминосалициловой кислоты, 5-[2-(4-нитрофенил)этил]аминосалициловой кислоты, и 5-[3-(4-нитро-фенил)-н-пропил]аминосалициловой кислоты.
23. Способ по п. 22, где соединение формулы (I) представляет собой 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту.
24. Способ по любому из пп. 21-23, где композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ по любому из пп. 21-24, где композиция подходит для перорального введения.
26. Способ по любому из пп. 21-25,
a) где композиция содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 50% масс./масс. до приблизительно 70% масс./масс. моногидрата лактозы,
от приблизительно 2% масс./масс. до приблизительно 8% масс./масс. кроскармеллозы натрия,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. стеарата магния, и
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. лаурилсульфата натрия или
b) где композицией является капсула, включающая:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 60% масс./масс. моногидрата лактозы,
приблизительно 5% масс./масс. кроскармеллозы натрия,
приблизительно 0,5% масс./масс. стеарата магния, и
приблизительно 1% масс./масс. лаурилсульфата натрия.
27. Способ по любому из пп. 21-25,
a) где композиция содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 30% масс./масс. до приблизительно 50% масс./масс. крахмала,
от приблизительно 15% масс./масс. до приблизительно 25% масс./масс. сырого белка,
от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 20% сырого жира,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого волокна,
от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. минеральных веществ,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. аргинина,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 2,5% масс./масс. кальция,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 3% масс./масс. лизина,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 3% масс./масс. метионин плюс цистина, и
приблизительно от 0,1% масс./масс. до приблизительно 2,5% масс./масс. фосфора или
b) где композиция является пищевой композицией, включающей:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 42,7% масс./масс. крахмала,
приблизительно 21,0% масс./масс. сырого белка,
приблизительно 14% масс./масс. сырого жира,
приблизительно 1,9% масс./масс. сырого волокна,
приблизительно 6,1% масс./масс. минеральных веществ,
приблизительно 1,4% масс./масс. аргинина,
приблизительно 0,75% масс./масс. кальция,
приблизительно 1,1% масс./масс. лизина,
приблизительно 1,18% масс./масс. метионин плюс цистин, и
приблизительно 0,5% масс./масс. фосфора.
28. Способ по любому из пп. 21-25,
a) где композиция содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 5% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс. сырого белка,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого жира,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сырого волокна,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. минеральных веществ,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. кальция,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. калия, и
от приблизительно 60% масс./масс. до приблизительно 95% масс./масс. воды или
b) где композицией является пищевая добавка, включающая:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 12,0% масс./масс. сырого белка,
приблизительно 1,5% масс./масс. сырого жира,
приблизительно 0,4% масс./масс. сырого волокна,
приблизительно 1,5% масс./масс. минеральных веществ,
приблизительно 0,02% масс./масс. кальция,
приблизительно 0,1% масс./масс. калия,
приблизительно 78,0% масс./масс. воды.
29. Способ по любому из пп. 21-25,
a) где композиция содержит:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. диоксида кремния,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. бензойной кислоты,
от приблизительно 0% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. сорбиновой кислоты,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. стеарата магния,
от приблизительно 10% масс./масс. до приблизительно 30% масс./масс. целлюлозы,
от приблизительно 30% масс./масс. до приблизительно 50% масс./масс. куриного источника,
от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. сухих дрожжей, и
приблизительно от 10% масс./масс. до приблизительно 30% масс./масс. глюкозы или
b) где композиция представляет собой композицию жевательной таблетки, включающей:
приблизительно от 1 мг до 1000 мг соединения формулы (I),
приблизительно 3% масс./масс. диоксида кремния,
приблизительно 0,05% масс./масс. бензойной кислоты,
приблизительно 0,01% масс./масс. сорбиновой кислоты,
приблизительно 5% масс./масс. стеарата магния,
приблизительно 20% масс./масс. целлюлозы,
приблизительно 40% масс./масс. куриного источника,
приблизительно 3% масс./масс. сухих дрожжей, и
приблизительно 19% масс./масс. глюкозы.
30. Способ по любому из пп. 21-29, где когнитивное и/или нейроповеденческое нарушение представляет собой CDS.
31. Способ по любому из пп. 21-30, где композиция лечит CDS посредством:
a. одновременного фармакологического ингибирования окислительного стресса и воспаления;
b. ингибирования окислительного стресса и микросомальной простагландин Е-синтазы-1; и/или
c. ингибирования окислительного стресса и синтеза простагландина Е2.
32. Способ по любому из пп. 21-31, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе от приблизительно 1 мг/кг массы тела до приблизительно 200 мг/кг массы тела один раз в день.
33. Способ по любому из пп. 21-31, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе приблизительно от 0,1 от мг/кг массы тела до приблизительно 30 мг/кг массы тела один раз в день.
34. Способ по любому из пп. 21-31, где лекарственное средство содержит 2-гидрокси-5-[2-(4-трифторметилфенил)этиламино]бензойную кислоту, которая предназначена для введения в дозе приблизительно от 0,1 от мг/кг массы тела до приблизительно 10 мг/кг массы тела один раз в день.
35. Способ по любому из пп. 21-34, где домашнее животное выбрано из кошки, шиншиллы, собаки, хорька, песчанки, морской свинки, хомяка, ежа, мыши, кролика и крысы.
36. Способ по любому из пп. 21-35, где домашнее животное представляет собой собаку.
37. Способ по любому из пп. 21-35, где домашнее животное представляет собой кошку.
38. Способ по п. 36, где лекарственное средство улучшает когнитивную функцию собаки в течение по меньшей мере 8 недель.
39. Способ по п. 36 или 38, где
(a) лекарственное средство улучшает когнитивную функцию собаки от тяжелого до умеренного, слабого или нормального уровня; или
(b) лекарственное средство восстанавливает у собаки почти нормальную когнитивную функцию.
40. Способ по п. 38 или 39, где когнитивная функция выбрана из улучшения социального взаимодействия, соответствующего устранения, пространственной ориентации и цикла активности сон-бодрствование.
| СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПАЛЛАДИЕВОГО КАТАЛИЗАТОРА ГИДРИРОВАНИЯ АЦЕТИЛЕНА | 2008 |
|
RU2394645C1 |
| WO 2011081445 A2, 07.07.2011 | |||
| US 20070298129 A1, 27.12.2007 | |||
| МНОГОСЕКЦИОННЫЙ АППАРАТ С КИПЯЩИМ СЛОЕМ | 0 |
|
SU236329A1 |
| НОВЫЕ ЛИГАНДЫ ВАНИЛОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2008 |
|
RU2498982C2 |
