Композиции для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями Российский патент 2025 года по МПК A61K31/195 A61K31/496 A61P25/24 A61P43/00 

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями.

Предлагается применение ветеринарной композиции для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями, содержащей сукцинат тразодона и габапентин в весовом соотношении от 1:1 до 1:4 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, в которой количество сукцинат тразодона составляет от 2 мг до 420 мг. Терапевтически эффективная доза сукцината тразодона при однократном применении составляет 0,7-6 мг/кг веса животного.

Изобретение позволяет быстро, эффективно и безопасно повысить качество жизни собак с хроническими заболеваниями.

Область техники

По данным опроса, проведенного компанией Mars Petcare, популяция собак в российских семьях за последние три года выросла на 21% и продолжает расти (https://tass.ru/obschestvo/11078339; https://vetandlife.ru/sobytiya/v-2023-godu-pochti-tret-rossiyan-zaveli-domashnee-zhivotnoe/). Домашние питомцы все чаще становятся членами семьи, хозяева заботятся об их здоровье, регулярно посещают ветеринарных врачей, проходят специальные обследования и, в случае выявления каких-либо проблем со здоровьем, осуществляют соответствующее лечение, улучшая качество жизни животного и обеспечивая тем самым ему долгую и счастливую жизнь.

«Качество жизни» - понятие, которое включает в себя множество факторов, описывающих общее самочувствие питомца в том числе, положительные и отрицательные эмоции, переживаемые животными, физическое состояние и здоровье, способность осуществлять естественное поведение.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6070017) К внешним проявлениям жизнедеятельности животного, по которым судить о качестве жизни можно отнести: двигательную активность, эмоциональный статус, энергичность, обучаемость, взгляд, состояние шерстного покрова, аппетит, физическое состояние, самостоятельный грумминг и др.

Огромный выбор всевозможных кормов и лекарственных препаратов не только позволяет повысить качество жизни домашнего любимца, но и помогает поддерживать его здоровье в домашних условиях.

Нередко у домашних питомцев выявляют заболевания, которые, несмотря на новые разработки в области ветеринарной медицины мдж, не поддаются полному излечению и переходят в хроническую форму. Животные вынуждены жить с хроническими заболеваниями, влияют весьма негативно на самочувствие животного, сопровождаются значительным ухудшением качества жизни и требуют немалых финансовых затрат.

Среди таких заболеваний чаще всего встречаются заболевания мочевыделительной системы, в частности, хроническая почечная недостаточность, которая стоит на втором месте среди причин смертности у собак (https://www.bio4pets.com/shop/blog/khronicheskaya-pochechnaya-nedostatochnost/), панкреатит, который является одним из часто встречаемых заболеваний у собак (https://vetacademy.ru/obuchenie/stati/pankreatit-u-sobak/). В рассматриваемую группу входят также и некоторые онкологические заболевания, которые требуют постоянного наблюдения и ухода за животным (https://bgsha.ru/files/images/Vestnik/4_2021/013.%20Рр.95-101.pdf), хронические заболевания опорно-двигательного аппарата, в частности, остеоартрозы, которыми наиболее часто страдают собаки крупных и средних пород в возрасте после года (25% от общего числа) (https://infovet.ru/lib/ortopediya/osteoartroz-gruppa-zabolevaniy-razlichnoy-etiologii/; https://holistic-shop.ru/blog/kak-kormit-sobaku-esli-ona-boleet), некоторые заболевания сердечно-сосудистой

(https://vetconsultplus.ru/nauka/hronicheskaya-bolezn-klapanov-u-sobak-diagnostika-i-terapiya.html и пищеварительной системы (Д. Симпсон, Р. Элс Болезни пищеварительной системы собак и кошек, Аквариум, 2013) и др.

Следует отметить, что хроническим заболеваниям подвержены не только взрослые животные, но и животные возрастом менее года (Akol K.G., Washabau R.J., Saunders Н.М. & Hendrick M.J., 1993, 'Acute pancreatitis in cats with hepatic lipidosis', Journal of Veterinary Internal Medicine 7(4), 205-209. 10.1111/j. 1939-1676.1993.tbO 1008.x; Cook A.K., Breitschwerdt E.B., Levine J.F, Bunch S.E. & Linn L.O., 1993, 'Risk factors associated with acute pancreatitis in dogs: 101 cases (1985-1990)', Journal of the American Veterinary Medical Association 203(5), 673-679.; Hess R.S., Saunders H.M., Van Winkle T.J., Shofer F.S. & Washabau R.J., 1998, 'Clinical, clinicopathologic, radiographic, and ultrasonographic abnormalities in dogs with fatal acute pancreatitis: 70 cases (1986-1995)', Journal of the American Veterinary Medical Association 213(5), 665-670.).

В связи с этим, постоянно возрастает потребность в новых надежных, действенных и удобных в применении средствах, которые помогают улучшить качество жизни собак с хроническими заболеваниями, выражающееся в увеличении двигательной активности животного, сохранении нормального аппетита, самостоятельном груминге, нормализации эмоционального статуса, нормализации физического состояния, режима еды и питья и др. Таким образом, улучшение качества жизни животных с хроническими заболеваниями является важной и актуальной задачей.

Уровень техники.

Как отмечалось ранее, хронические заболевания обычно не поддаются полному излечению, при этом, наличие у животного длительно текущей болезни, как правило, сопровождается существенным ухудшением общего состояния здоровья, связанного с той или иной степенью нарушения функционирования целого ряда систем организма, а следовательно, и снижением качества жизни питомца в целом. Животное становится малоподвижным, апатичным, испытывает стресс, у него нарушается качество кожного и шерстного покрова, отсутствует аппетит, теряется вес, наступает истощение, появляется патологическая жажда, частое мочеиспускание или задержка мочи, меняется картина крови и т.д. Такое животное нуждается в специализированной помощи, повышающей качество его жизни, результат которой определяется специалистами как улучшение одной или нескольких из числа следующих характеристик: координация движения, ловкость, способность к дрессуре, эмоциональный статус, энергичность, качества кожи и шерсти, обучаемость, внимательность, аппетит, интерес к корму и воде, сохранение мышечной массы, общее физическое состояние и др.

В настоящее время на ветеринарном рынке существует целый спектр диетических кормов, и лекарственных препаратов, направленных на улучшение и поддержание качества жизни собак с хроническими заболеваниями.

Лечебный корм помогает нормализовать состояние питомца за счет состава, адаптированного под конкретное заболевание. Такие корма могут улучшать качество жизни питомцев при болях в суставах и костях, хронической почечной недостаточности, при некоторых проблемах с пищеварительным трактом, онкологических заболеваниях и др. Популярные бренды лечебных кормов для животных представлены компаниями Hills, Monge VetSolution, Royal Canin Veterinary, Purina Pro Plan Veterinary Diets, Farmina Vet Life, Brit Veterinary Diet, Wolfsblut VetLine и др.

Однако диетические корма, помимо их низкой эффективности при непрерывном применении, во всех случаях являются лишь вспомогательным средством и обычно применяются на фоне основного лечения.

Что касается лекарственных средств, то для улучшения качества жизни собак сегодня используют, в основном, такие известные лекарственные препараты как Мексидол-вет, обладающий антиоксидантным и антигипоксантным действием

(https://dobropesik.ru/articles/138-meksidol-vet-unikalnyj-preparat-reshayushchij-srazu-neskolko-problem-u-koshek-i-sobak/); иммуномодуляторы, в частности, Азоксивет, улучшающий качество жизни онкологических хронических больных, Гамавит, применяемый пациентам с ренальной анемией (http://micro-plus.ru/ru/articles/15-spetsialistam/melkie-domashnie-zhivotnye/129-otsenka-effektivnosti-preparata-gamavit-pri-korrektsii-renal-noj-anemii-u-koshek-s-khbp-kontroliruemoe-randomizirovannoe-issledovanie); цитокины, например, Ронколейкин, применяемый для улучшения качества жизни у старых и ослабленных животных (https://www.vetlek.ru/articles/?id=209\ НПВС (Найз, Трококсил, Карпрофен в сочетании с гиалуроновой кислотой), которые позволяют улучшить качество жизни онкологически больных собак, а также животных с остеоартритом (Нафиева Алина Илалтдиновна, Химиотерапия в комплексе с нестероидными противовоспалительными препаратами гериатрических собак и кошек с онкологическими заболеваниями репродуктивной системы, Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук, Казань - 2017, http://vvrsvw.dslib.net/selekcia-zhi votnyx/himioterapij a-v-komlekse-s-nesteroidnymi-pritivovospalitelnymi-preparatami.html; https://www.spbvet.org/load/vp2011/2-2011.pdf), глюкокортикоиды (http://xn--80aejjkq4b.xn--plai/stati/glyukokortikoidyi.html) и др.

Однако специалистами отмечается, что применение вышеуказанных лекарственных препаратов, как правило, сопровождается наличием ряда противопоказаний и побочных эффектов, усугубляющих и без того, непростое состояние питомца, в частности, применение Мексидол-Вет противопоказано при острых нарушения функции печени и почек, а Азоксивет и Гамавит могут вызвать аллергическую реакцию. Ронколейкин вызывает повышение температуры, нарушение ритма сердца, имеет ограничения для применении при некоторых онкологических заболеваниях, НПВС могут вызвать язву ЖКТ, рвоту, отеки и др., трококсил помимо таких побочных эффектов, как язва и диарея, противопоказан к применению животным с нарушением функции печени, применение карпрофена может вызвать потерю аппетита, рвоту, диарею, изменение биохимических показателей функции почек, глюкокортикоиды вызывают полиурию и полидипсию, мышечную атрофию и алопецию у собак.

Таким образом, диетические корма не проявляют выраженного терапевтического действия, поскольку используются только в качестве вспомогательных средств к основному лечению, а вышеперечисленные лекарственные средства, применяемые для улучшения качества жизни у собак, обладают в той или иной степени выраженным отрицательным влиянием на организм и требуют постоянного контроля специфических биохимических показателей крови, а также проведения других контрольных исследований, что вызывает неудобство как у животного, так и у хозяина.

Эффективное улучшение качества жизни собак с хроническими заболеваниями сегодня продолжает оставаться актуальной проблемой, что подтверждается многообразием патентных документов, посвященных разработкам новых ЛС, предназначенных для этой цели.

Известен европейский патент, предоставляющий правовую охрану композиции, в частности, для собак, содержащей окислительно-преобразованный каротиноид, ежедневное применение которой в смеси с кормом улучшает качество шерсти, повышает подвижность суставов и уровень активности животного (ЕР 2424512 В1, 03.06.2020).

Основным недостатком предложенной композиции является то, что для достижения необходимого эффекта требуется ее длительное (до 6 месяцев) применение.

В международной заявке WO 2013158130 А1 раскрывается применение терапевтически эффективного количества тетрациклического антидепрессанта, а именно, миртазапина для улучшения аппетита у собак с хроническими заболеваниями почек.

Недостаток предложенной композиции состоит в том, что для действующего вещества (миртазапин), характерны такие выраженные побочные реакции, как седация, тремор, рвота, повышенное слюноотделение и др.

В международной заявке WO 2016123233 А1 предлагается использование композиции, содержащей от 1,0 мг до 3,0 мг/кг капроморелина (агонист рецептора грелина) для лечения снижения массы тела у собаки, в частности, страдающей от злокачественного новообразования, или болезни сердца, или хронической болезни почек.

Недостатком предложенной композиции является отсутствие быстрого эффекта, для улучшения состояния животного композицию применяют не менее 30 дней. Кроме того, известно, что использование капроморелина может вызвать снижение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение уровня глюкозы в крови, рвоту и гиперсаливацию.

Принимая во внимание то, что ввиду хороших условий содержания количество домашних животных с годами увеличивается, а значит, растет и количество животных с хроническими заболеваниями, которые нуждаются в эффективном поддержании качества их жизни. В связи с этим, сегодня продолжается работа ветеринарных специалистов по созданию новых ЛС, которые являлись бы максимально эффективными в улучшении качества жизни животных, страдающих хроническими заболеваниями и при этом не обладали побочными эффектами предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение решает указанные выше проблемы, предлагая применение ветеринарного состава на основе сукцината тразодона и габапентина, взятых в весовом соотношении от 1:1 до 1:4, который обеспечивает эффективное и безопасное улучшение качества жизни собак с различными хроническими заболеваниями.

Состав может применяться курсами. Применение состава может включать один и более курс. Длительность курса составляет не менее 7 дней, не менее 10 дней, не менее 20 дней или другое. Длительность и количество курсов определяется специалистом в зависимости от состояния животного. Состав может быть введен 1, 2 или более раз в день. Число введений определяется дозой. Необходимость повторного введения определяется периодом ремиссии. При обострении или возобновлении заболевания состав вводится повторно, длительность определяется наступлением ремиссии. Состав подходит для регулярного использования. Число введений определяется специалистом. Состав может быть введен 1, 2 или более раз в день.

Состав подходит для постоянного использования. Постоянное использование позволяет поддерживать улучшенное качество жизни на протяжении всей жизни животного.

Раскрытие изобретения.

Поставленная задача достижения быстрого, эффективного и безопасного улучшения качества жизни страдающих хроническими заболеваниями собак решается путем применения ветеринарной композиции, содержащей сукцинат тразодона и габапентин в соотношении от 1:1 до 1:4(1:1-1:2, 1:1-1:3, 1:1-1:4) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, в которой количество сукцината тразодона составляет от 2 мг до 420 мг.

Заявленное изобретение позволяет быстро, эффективно и безопасно повысить качество жизни животного, которое после применения заявленной композиции будет демонстрировать по меньшей мере, улучшение одного из следующих показателей: способности к дрессуре, координации движения, ловкости, эмоционального статуса, энергичности, мышечной массы, качества кожи и шерсти, обучаемости, внимательности, аппетита и питьевого режима, интереса к корму, общего физического состояния и др.

В частности, заявленное изобретение позволяет эффективно и безопасно повысить качество жизни собак с хроническими заболеваниями, в части показателей, не сопровождающихся болевыми ощущениями. Применение заявленного изобретения также позволяет длительно поддержать улучшенное качество жизни питомца.

Способы определения и анализ этих показателей качества жизни известны квалифицированным специалистам в данной области техники. Так, существуют специализированные опросники для владельцев животных, например, CHEW (Freeman L.M., Rodenberg С, Narayanan A., Olding J., Gooding M.A., Koochaki P.E. Development and initial validation of the Cat HEalth and Wellbeing (CHEW) Questionnaire: a generic health-related quality of life instrument for cats. 2016 Sep;18(9):689-701. doi: 10.1177/1098612X16657386), a также опросники, предназначенные для оценки качества жизни собак, больных онкологическими заболеваниями (https://sci-hub.ru/10.1111/j.476-5829.2010.00244.x; http://ww.vetkuban.com/num5_201807.html; https://www.researchgate.net/publication/51577929_Development_of_a_questionnaire_assessing_ health-related_quality-of-life_in_dogs_and_cats_with_cancer; http://www.vetkuban.com/num5_201807.html). Собранные из опросников сведения анализируются, статистически обрабатываются, в результате чего получают данные, на основании которых и оценивается качество жизни животного. Данные опросники были использованы нами для оценки эффективности исследуемой ветеринарной композиции в отношении улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями.

Действующие вещества ветеринарной композиции.

Тразодон

Тразодон известен как антидепрессант, участвующий в обмене серотонина и при этом представляющий собой пример мультимодальных препаратов, т.е. препаратов, обладающих более, чем одним механизмом действия. Он одновременно является антагонистом группы серотониновых рецепторов, преимущественно типа 5-НТ2, с отчетливой дозозависимой функциональностью (способностью по мере увеличения дозы усиливать определенный эффект или присоединять к нему новые эффекты в силу различного сродства к различным их типам), и ингибитором обратного захвата серотонина из синаптического пространства (Чабан О.С. и др., Международный неврологический журнал. №2(56); 2013; https://medi.ru/info/11157).

Тразодон достаточно давно и успешно используется в медицине. Сегодня медицинское применение тразодона включает лечение депрессии, фобий, панических атак, генерализованного тревожного расстройства, бессонницы, хронического болевого синдрома, бензодиазепиновой лекарственной зависимости и др. На мировом рынке лекарственных препаратов тразодон представлен такими известными марками, как Trittiko, Oleptro, Desyrel и др., содержащих его в виде солянокислой соли (гидрохлорида), однако прием тразодона в виде гидрохлорида часто сопровождается такими побочными эффектами как рвота, диарея, сонливость, нарушение координации движений, вялость, слабость, вплоть до обморочного состояния. В качестве основного недостатка чаще всего указывается избыточно выраженное седативное действие (Fabre LF. 1990, J Clin Psychiatry.; 51 Suppl:23-6).

Сегодня на ветеринарном рынке существует единственный ветеринарный тразодон-содержащий препарат, не обладающий побочными эффектами, характерными для хлорида тразодона, который выпускается под торговым названием Экспресс Успокоин® таблетки (ООО "НВП "Астрафарм"). В качестве действующего вещества данный препарат содержит тразодон в виде янтарно-кислой соли (сукцината). Преимущества применения ветеринарного препарата на основе сукцината тразодона, предназначенного для коррекции поведения мелких домашних животных в стрессовых ситуациях раскрыты в патенте RU 2706700 С1, 20.11.2019 и обзорной статье (Д.В. Белоглазов, С.В. Мукасеев, О.А. Зейналов «Тразодона сукцинат - новые возможности фармакологической коррекции ситуационных поведенческих отклонений у собак и кошек, Российский ветеринарный журнал, 2021, №4, с. 5-13. DOI: 10.32416/2500-4379-2021-4-5-13).

В патенте RU 2706700 С1 (Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" (RU)), 24.09.2019, описано эффективное применение тразодона сукцината в дозе от 5 мг/кг до 14 мг/кг для предотвращения чувства страха или тревоги у кошек и собак при транспортировке, громких звуках, посещении новых мест, разлуке с хозяином, а также в период половой охоты, со стойким успокоительным эффектом, продолжающимся в среднем не менее 6 часов.

Однако ни в данном патенте, ни в научно-технической и патентной литературе не раскрывается и не предполагается использование тразодона сукцината в фармацевтической композиции для продолжительного улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями.

Габапентин

Габапентин - лекарственное средство, антиконвульсант, использующийся для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли (А.Б. Данилов. Габапентин в лечении нейропатической боли, 13 сентября 2010 года; Backonja М. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus. Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), 57-59). По строению сходен с ГАМК (гамма амино-масляной кислотой), однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на ГАМК-рецепторы и выяснен не полностью. Габапентин был разработан в Parke-Davis и впервые описан в 1975 году (Sneader, Walter. Drug discovery: a history. Wiley, 2005. C. 219- 220. ISBN 9780470015520: The Art of Drug Synthesis /Douglas S. Johnson, Jie Jack Li. - 2007-06-20. doi:l0.1002/9780470134979). Под торговой маркой Neurontin он был впервые одобрен в мае 1993 года для лечения эпилепсии в Великобритании и продавался в Соединенных Штатах в 1994 году (Jie Jack Li. Blockbuster Drugs: The Rise and Fall of the Pharmaceutical Industry. OUP США, 2014. С.158. ISBN 9780199737680.)

В настоящее время Габапентин (ГП) во многих странах зарегистрирован в качестве лекарственного средства и получил достаточно широкое распространение в медицинской практике для лечения эпилепсии и нейропатической боли. На мировом рынке лекарственных препаратов габапентин представлен такими известными марками как Габагамма, Габапентин-Канон, Габапентин-СЗ, Катэна, Конвалис, Нейронтин и др.

Эти известные медицинские препараты сегодня нередко используются для контроля боли у пациентов с циститом, хроническим панкреатитом, сахарным диабетом, раком и др. и некоторыми практикующими ветеринарными врачами (https://vetpharma.org/articles/168/6902/.

Сравнительно недавно (2018 г.) было проведено исследование по оценке влияния ГП на уровни активности и нарушения подвижности у возрастных питомцев с остеоартритом, результатом которого стало подтверждение эффективности габапентина как обезболивающего средства. При этом, автором исследования отмечалось, что весь период лечения габапентином сопровождался выраженным седативным эффектом

(https://veter96.m/zabolevaniya/travmatologiya-i-ortopediya/ocenka-vliyaniya-gabapentina-n), что ограничивает его длительное использование.

Известны также некоторые исследования, касающиеся возможности применения ГП у собак в качестве препарата для понижения уровня стресса и агрессии, для улучшения общения с человеком при транспортировке и ветеринарном обследовании (Карушева К.Ю., Винникова С.В. ДЕЙСТВИЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТА НА СТРЕСС У КОШЕК, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины», г. Санкт-Петербург, Россия, УДК:615.213:616-092.19:636.8), а также в комплексной терапии для снижения страха и тревожности у собак httpd://www.dvm360.com/view/use-gabapentin-help-maynage-anxiety-dogs).

Таким образом габапентин применяется в настоящее время в ветеринарной практике для лечения боли, а также используется в качестве анксиолитика в некоторых стрессовых ситуациях. При этом для получения терапевтического эффекта обычно требуются относительно высокие дозы ГП, применение которых часто сопровождается побочными эффектами, в частности, диареей, тошнотой, рвотой, болью в животе, тремором, гипертензией, беспокойством, враждебностью и седацией (https://www.vidal.ru/drugs/gabapentin_45283).

В связи с этим, в последнее время многие отечественные и зарубежные фармацевтические компании ветеринарного профиля активно занимаются усовершенствованием ЛС для домашних питомцев на основе габапентина. Это, например, средство для снятия стресса, содержащее ГП в форме микрокапсул, которое характеризуется повышенной поедаемостью животными (CN 114028350 А, 11.02.2012); твердая ветеринарная фармацевтическая композиция для лечении боли и эпилепсии, раскрытая в патенте US 10610498 В2, 07.04.2020; защищенная европейским патентом ЕР 1628656 В1, 15.10.2008 жидкая или полутвердая фармацевтическая композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих, где ГП представлен в форме танната.

Однако основным направлением новых разработок ЛС с габапентином является создание комбинированных препаратов, включающих помимо габапентина, другие действующие вещества. В частности, в патентных документах раскрыта фармацевтическая композиция для лечения нейропатических болей или судорог на основе проявляющей синергию комбинации ГП с блокатором натриевых каналов (US 2004054005 А 1,18.03.2004), а также синергетическая комбинация для лечения боли и/или воспаления у собак, включающая карпрофен и габапентин (ЕА 200702280 А1, 28.04.2008).

Однако в контексте настоящего изобретения наибольший интерес представляют известные на сегодня комбинации ГП (габапентин) с TP (тразодон).

В патентной документации представлено несколько заявок и патентов итальянской компании АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А., которой был осуществлен синтез гидрохлорида тразодона, относящихся к различным по своим количественным характеристикам фармацевтическим составам, включающим синергетическую комбинацию TP и ГП.

Так, евразийским патентом ЕА 037838 В1, 26.05.2021 защищено применение фармацевтической композиции, включающей синергетическую комбинацию тразодона или его соли в количестве равном или меньшем, чем 70 мг, и габапентин или его соли, или пролекарства в количестве, равном или меньшем, чем 1000 мг и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для лечения боли, которую выбирают из группы, состоящей из воспалительной боли и нейропатической боли, где массовое соотношение тразодона к габапентину составляет от 1:15 до 1:5 и, по меньшим мере, где указанным пролекарством габапентина является габапентина энакарбил.

В евразийской заявке ЕА 202193050 А1, 10.02.2022 раскрывается фармацевтическая композиция, включающая комбинацию тразодона или его соли и габапентина для лечения боли, возникающей в результате диабетической нейропатии, где массовое соотношение тразодона к габапентину составляет от 1:40, предпочтительно менее, чем 1:40, до 1:100.

Евразийская заявка ЕА 202190626 А2, 30.06.2021 относится к фармацевтической композиции для лечения боли, которая включает синергетическую комбинацию тразодона или его соли в количестве равном или ниже 70 мг и габапентин или его соль или пролекарство в количестве равном или ниже 1000 мг, где массовое соотношение тразодона или его соли и габапентина или его соли, или его пролекарства составляет от 1:20 до 1:1, предпочтительно от 1:15 до 1:5.

Очевидно, что вышеперечисленные источники раскрывают составы, содержащие соль тразодона и габапентин, но при этом назначением всех предложенных фармацевтических композиций является, исключительно, лечение боли.

При этом, ни в одном из вышеуказанных источников не раскрывается и не предполагается быстрое, безопасное и эффективное применение ветеринарной композиции, содержащей сукцинат тразодона и габапентин в соотношении от 1:1 до 1:4, для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями. Между тем, качество жизни собак с хроническими заболеваниями не тождественно «обезболиванию», поскольку, как указывалось выше, оно характеризуется совокупностью показателей, большинство из которых не имеет непосредственного отношения к подавлению выраженного болевого синдрома от основного заболевания, в частности, к таким показателям относятся эмоциональный статус, энергичность, обучаемость, взгляд, состояние шерстного покрова, аппетит и др. Кроме того, далеко не все хронические болезни сопровождаются выраженным болевым синдромом

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20152589/:

https://www.researchgate.net/publication/349478012_The_

Prevalence_and_Severity_of_Chronic_Pain_in_Patients_With_

Chronic_Kidney_Disease_A_Systematic_Review_and_Meta-Analysis; https://www.msdvetmanual.com/digestive-system/the-exocrine-pancreas/pancreatitis-in-dogs-and-cats)

С учетом имеющихся литературных данных и результатов собственных исследований, при решении задачи улучшения качества жизни у собак с хроническими заболеваниями представлялось перспективным применить для этой цели ветеринарную композицию на основе комбинации габапентина с сукцинатом тразодона.

Предложенное нами при создании настоящего изобретения применение ветеринарной композиции сТР+ГП для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями, которое подробно раскрыто в разделе описания «Осуществление изобретения», обеспечивает высокую терапевтическую эффективность и полную безопасность для здоровья животного.

Осуществление изобретения Изобретение проиллюстрировано примерами, которые дополнительно раскрывают изобретение, но не предназначены для ограничения объема и не должны толковаться как таковое ограничение

Практически разработка включала следующие этапы:

- получение составов по изобретению

- отбор животных для эксперимента, сбор анамнеза, заполнение владельцами опросников CHEW или CHQLS-21 до и после применения исследуемой композиции

- статистическая обработка полученных в опросниках данных до и после применения исследуемой композиции (в баллах)

- анализ показателей крови (БАК, OAK) и мочи до и после применения исследуемой композиции

- заключение о безопасности и эффективности композиции

Пример 1. Методика приготовления состава в форме таблеток.

В заданную емкость помещали необходимое количество действующих веществ, а именно, сукцината тразодона (сТР) и габапентина (ГП) и смешивали их с заданным количеством по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, в качестве которого использовались по меньшей мере одно, выбранное из: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза моногидрат, кроскармеллоза, кремния диоксид и поливинилпирролидон и др., полученную смесь подвергали влажной грануляции при стандартных условиях, после смесь высушивали и проводили сухую грануляцию также при стандартных условиях, затем в полученный гранулят добавляли магния стеарат и вкусовую добавку и осуществляли процесс таблетирования, после завершения которого таблетки покрывали оболочкой. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут быть использованы и иные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, нежели те, что перечислялись в примере 1, которые известны специалисту в данной области техники.

Пример 2. Методика приготовления состава в жидкой форме.

В заданную емкость, содержащую очищенную воду, нагретую до 40-45°С добавляли необходимое количество сукцината тразодона и перемешивали до полного его растворения, затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Далее к полученному раствору прибавляли необходимое количество габапентина, перемешивали до полного растворения последнего. Через 10 минут к полученному раствору, содержащему сукцинат тразодона и габапентин добавляли в необходимом количестве консерванты, в качестве которых, но не ограничиваясь ими, могут быть использованы этилендиаминтетрауксусной кислоты натриевая соль и пропилгаллат и пищевую вкусовую добавку, затем полученный раствор разливали по флаконам заданного объема.

В случае необходимости, например, для улучшения растворения ДВ (действующих веществ) в методике изготовлении жидких лекарственных форм в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут быть использованы, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере, одно из: гидроксипропил-β-циклодекстрин, β циклодекстрин, глицерин, лимонная кислота и др. фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, известные специалисту в данной области техники. Следует отметить, что при изготовлении как жидких, так и твердых форм в качестве фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества могут быть использованы по меньшей мере одно, из следующих: загустители, глиданты, вяжущие вещества, дезинтегрирующие вещества, наполнители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, смазывающие вещества, увлажнители, абсорбенты, соли для регуляции осмотического давления, эмульгаторы, ароматизаторы, красители, подсластители и другие вспомогательные вещества, известные специалисту в данной области техники.

Для определения эффективных доз и проведения клинических испытаний получали несколько рабочих вариантов составов в форме раствора объемом 1 мл для собак и в форме таблеток массой 300 мг для собак. Перечень изготовленных для испытания жидких форм состава для собак указаны в таблице 1, твердых форм состава для собак в таблице 3.

В случае необходимости таблетки могут быть получены массой, отличной от 300 мг, например, от 50 мг до 4,5 грамм, например, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 2,5 грамма и т.д. и т.п., а растворы объемом 0,5 мл или более 1 мл, например, 2 мл, 3 мл, 5 мл, 10 мл и т.д. и т.п.и использованы в количестве, необходимом для достижения запланированных доз, в мг/кг веса животного.

Как видно из вышеуказанных таблиц для проведения экспериментов таблетки и растворы использовали в количестве, необходимом для достижения запланированных доз, в мг/кг веса животного, в частности, в таблицах приведены примеры использования определенного количества таблеток и объема растворов для собак весом 10 кг. В случае если животное имело бы вес менее 10 кг или более 10 кг, специалист легко подобрал бы необходимое количество таблеток или объем раствора с учетом запланированных доз, в мг/кг веса животного с сохранением исследуемых соотношений ДВ.

Специалист в данной области, зная что терапевтически эффективная доза сТР составляет от 0,7 до 6 мг/кг веса животного, а соотношение сТР к ГП 1:1 до 1:4 с легкостью сможет изготовить подходящие растворы и таблетки для разных весовых категорий животных, так, например, для животных весом 40 кг таблетка будет содержать от 28 до 240 мг сТР и соответствующее количество ГП, согласно известному соотношению сТР к ГП как от 1:1 до 1:4+по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СОСТАВОВ, СОДЕРЖАЩИХ СУКЦИНАТ ТРАЗОДОНА И ГАБАПЕНТИН.

Общие положения

Планом клинического исследования было предусмотрено включение в эксперимент животных, отвечающих следующим критериям включения: собаки любой породы и пола, содержащиеся в условиях квартиры, весом 10 кг, возрастом от 1 года и старше с установленными ветеринарным врачом диагнозами: хронический панкреатит (ХП), хроническая почечная недостаточность (ХПН), остеоартроз (OA) и онкологическое заболевание (ОЗ).

Критерии исключения животного из эксперимента

- непереносимость сукцината тразодона, габапентина и вспомогательных компонентов композиции

- применение психотропных лекарственных средств и БАД для коррекции поведения в предыдущий месяц

- эпилепсия

Работа проводилась в 2022 году на базе ветеринарных клиник Москвы и Московской области. Отобранные животные соответствовали всем критериям отбора и подходили для рандомизации, которая проводилась однократно, бесповторным методом по мере поступления животных в ветеринарные клиники.

Собаки

Отобранные для эксперимента собаки были разделены на 4 группы по хроническому заболеванию (ХП, ХПН, OA или ОЗ), в каждой группе находилось по 102 особи, которые были распределены на 17 групп по 6 животных в каждой группе. Во всех группах были применены композиции, представленные в форме таблеток, охарактеризованные в таблице 3. В группах 1-10 были применены таблетки, которые в качестве ДВ содержали сТР и ГП в соотношении 1:1; 1:2, 1:3, 1:4 и 1:5. В группах 11-14 применялись таблетки, содержащие в качестве ДВ только сукцинат тразодона, в группах 15-17, содержащие в качестве ДВ только габапентин, при этом количество таблеток или их частей, которые получались в результате деления таблетки подбиралось с учетом запланированных доз, в мг/кг веса животного.

Таблетки задавали животным перорально ежедневно, вне зависимости от кормления и времени суток, таблетки могли быть даны либо однократно, либо, в случае необходимости, в несколько приемов. Исследование длилось 6-7 дней с ежедневным наблюдение за животными.

Оценка эффективности применения испытуемой композиции проводилась путем обработки данных, представленных владельцами животных в опросниках CHEW и CHQLS-21, как до, так и после применения исследуемой композиции ежедневно в течении 6-7 дней.

Показатели эффективности применения исследуемого состава оценивались с помощью непараметрических методик (Манна-Уитни, Вилкоксона, Пирсона). Для вычислений значимости различий между сравниваемыми показателями использовался статистический пакет Sigma Plot 12.0. Статистическая значимость различий оценивалась на уровне р≤0,05. Данные по безопасности оценивались по частоте выявления нежелательных реакций.

Оценка безопасности применения исследуемого состава включала следующие показатели:

- частота возникновения нежелательных реакций;

- удовлетворительное состояние пациента по результатам осмотра;

- оценке общего и биохимического анализов крови.

Выбор параметров эффективности и безопасности основывался на литературных данных [Gunn-Moore D.A., Cognitive Dysfunction in Cats: Clinical Assessment and Management. Top Companion Anim Med. 2011 Feb; 26(1): 17-24.] и анамнестических данных, полученных от владельцев испытуемых животных.

Опросники, используемые для оценки качества жизни целевых животных.

Утверждения владельца оценивались по пятибалльной системе оценки Likert (1 - совершенно не согласен, 2 - не согласен, 3 - затрудняюсь ответить, 4 - согласен, 5 - полностью согласен), где 1 - минимальная выраженность; 5 - максимальная выраженность. Далее все оценки суммировались и сравнивались на всем протяжении исследования, в результате выводились усредненные показатели и показатель достоверности, по которым и судили об эффективности исследуемых композиций в отношении улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ СОСТАВА, ВКЛЮЧАЮЩЕГО СУКЦИНАТ ТРАЗОДОНА И ГАБАПЕНТИН.

Пример 3. Оценка качества жизни (КЖ) собак до и после применения исследуемой ветеринарной композиции.

В эксперименте использовались собаки, охарактеризованные в разделе «Общие положения», которым применялись таблетки из таблицы 3, которые использовались в количестве, необходимом для достижения запланированных доз, в мг/кг веса животного и с учетом исследуемых соотношений ДВ в таблетке и жидкой форме.

Качество жизни собак оценивалось по усредненным показателям шкалы CHEW при ИЦ, ХПН и OA и шкалы CHQLS-21 при ОЗ. В начале эксперимента было отмечено, что разовое введение композиции в эффективном количестве приводило к заметному улучшению нескольких целевых показателей здоровья и благополучия животного, в частности, коммуникации с владельцем и членами его семьи, аппетита и груминга. Такая положительная динамика стала основанием для проведения дальнейшего исследования, продолжавшегося в течении 6-7 дней.

Результаты суммарных исследования за 6-7 дней по собакам представлены в таблицах 7-10.

Как следует из данных, представленных в таблице 7 в группе 10, где была применена фармацевтическая композиции, содержащая сТР и ГП в соотношении 1:5 наблюдался побочный эффект - седация, в результате чего композиция с таким соотношением была признана неудовлетворяющей поставленной задаче и исключена из эксперимента. Результаты, полученные в группах 1-9 были признаны достоверно улучшающими качество жизни собак с остеоартрозом по сравнению с состоянием животных до применения композиции. Данные, полученные по группам 11-14 и 15-17, где ДВ композиции применялись по отдельности, свидетельствовали об отсутствии какого-либо эффекта на качество жизни животных с OA.

Как следует из данных, представленных в таблице 8 в группе 10, где была применена фармацевтическая композиции, содержащая сТР и ГП в соотношении 1:5 наблюдался побочный эффект - седация, в результате чего композиция с таким соотношением была признана неудовлетворяющей поставленной задаче и исключена из эксперимента. Результаты, полученные в группах 1-9 были признаны достоверно улучшающими качество жизни собак с онкологическими заболеваниями по сравнению с состоянием животных до применения композиции. Данные, полученные по группам 11-14 и 15-17, где ДВ композиции применялись по отдельности, свидетельствовали об отсутствии какого-либо эффекта на качество жизни животных с ОЗ.

Как следует из данных, представленных в таблице 9 в группе 10, где была применена фармацевтическая композиции, содержащая сТР и ГП в соотношении 1:5 наблюдался побочный эффект - седация, в результате чего композиция с таким соотношением была признана неудовлетворяющей поставленной задаче и исключена из эксперимента. Результаты, полученные в группах 1 -9 были признаны достоверно улучшающими качество жизни собак с идиопатическим циститом по сравнению с состоянием животных до применения композиции. Данные, полученные по группам 11-14 и 15-17, где ДВ композиции применялись по отдельности, свидетельствовали об отсутствии какого-либо эффекта на качество жизни животных с ИЦ.

Как следует из данных, представленных в таблице 10 в группе 10, где была применена фармацевтическая композиции, содержащая (ее) сТР и ГП в соотношении 1:5 наблюдался побочный эффект - седация, в результате чего композиция с таким соотношением была признана неудовлетворяющей поставленной задаче и исключена из эксперимента. Результаты, полученные в группах 1-9 были признаны достоверно улучшающими качество жизни собак с ХПН по сравнению с состоянием животных до применения композиции. Данные, полученные по группам 11-14 и 15-17, где ДВ композиции применялись по отдельности, свидетельствовали об отсутствии какого-либо эффекта на качество жизни животных с ХПН.

Анализы крови и мочи у собак.

У всех животных, принятых в исследование до введения исследуемой композиции по результатам проведения общего анализа крови, были отмечены отклонения от референсных значений по показателям "Гематокрит", "Лейкоциты" и СОЭ, по результатам биохимического анализа крови отклонения по значениям «Креатинин», «Мочевина», «Общий белок». У принятых в исследование собак также были отмечены отклонения по показателям: "Удельный вес мочи" и "рН мочи", количество "Белок в моче", "кровь в моче".

После применения композиции

В группах 1-9 при проведении OAK (общий анализ крови) была зарегистрирована положительная динамика в значениях «гематокрит», «лейкоциты» и «СОЭ», при БАК положительная динамика в значениях «креатинин», «мочевина», «общий белок», а также "удельный вес мочи", "рН мочи", "белок в моче", "кровь в моче" тогда как в других группах значение этих показателей было вне нормы.

Таким образом, анализ данных, полученных из таблиц 7-10 позволяет сделать вывод о том, что применяемая ветеринарная композиция достоверно улучшает качество жизни собак с хроническими заболеваниями.

Исследования эффективности заявленной ветеринарной композиции в отношении улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями в жидкой форме показали, что они были идентичными исследованиям композиций в форме таблеток и не имели достоверных отличий между группами животных, получивших одну и ту же дозу как в жидкой, так и таблетированной форме.

Безопасность

За весь период испытаний средства, содержащего сТР и ГП в заявленных соотношениях у животных не наблюдалось возникновения каких-либо нежелательных побочных эффектов и осложнений, что свидетельствует о безопасности ее применения.

Таким образом, применение исследуемой ветеринарной композиции позволяет значительно улучшить качество жизни собак с хроническими заболеваниями без оказания какого-либо негативного влияния на организм животного.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Суммируя изложенное, можно заключить, что результатом настоящего изобретения является разработка безопасной в применении ветеринарной композиции для собак, максимально эффективно решающей задачу улучшения качества жизни мелких домашних животных с хроническими заболеваниями без эффекта седации.

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями. Предлагается применение ветеринарной композиции, содержащей сукцинат тразодона и габапентин в весовом соотношении от 1:1 до 1:4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, в которой сукцинат тразодона содержится в количестве от 2 мг до 420 мг, для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями в части улучшения показателей, не сопровождающихся болевыми ощущениями, выбранных из по меньшей мер, одного из: способности к дрессуре, координации движения, ловкости, эмоционального статуса, энергичности, мышечной массы, качества кожи и шерсти, обучаемости, внимательности, аппетита и питьевого режима, интереса к корму, общего физического состояния. Изобретение позволяет быстро, эффективно и безопасно повысить качество жизни собак с различными хроническими заболеваниями в части улучшения указанных выше показателей, без эффекта седации. 7 з.п. ф-лы, 3 пр., 10 табл.

1. Применение ветеринарной композиции, содержащей сукцинат тразодона и габапентин в весовом соотношении от 1:1 до 1:4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, в которой сукцинат тразодона содержится в количестве от 2 мг до 420 мг, для улучшения качества жизни собак с хроническими заболеваниями в части улучшения показателей, не сопровождающихся болевыми ощущениями, выбранных из по меньшей мере одного из: способности к дрессуре, координации движения, ловкости, эмоционального статуса, энергичности, мышечной массы, качества кожи и шерсти, обучаемости, внимательности, аппетита и питьевого режима, интереса к корму, общего физического состояния.

2. Применение по п. 1, где терапевтически эффективная доза сукцината тразодона при однократном применении составляет 0,7-6 мг/кг веса животного.

3. Применение ветеринарной композиции по п. 1, где композицию используют по меньшей мере 1 курсом.

4. Применение ветеринарной композиции по п. 3, где длительность курса составляет не менее 7 дней.

5. Применение ветеринарной композиции по п. 1, где композицию используют до наступления ремиссии.

6. Применение ветеринарной композиции по п. 1, где композицию используют пожизненно.

7. Применение ветеринарной композиции по п. 1, отличающееся тем, что композиция представлена в виде твердой лекарственной формы.

8. Применение ветеринарной композиции по п. 1, отличающееся тем, что композиция представлена в виде жидкой лекарственной формы.