СИСТЕМА И СПОСОБ ДЛЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2022 года по МПК G16H20/17 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способам, системам и устройствам, приспособленным для медицинской инфузии лечебных жидкостей пациенту. Например, к системе, содержащей модуль, выполненный с возможностью «посуточного» совершенствования тактики лекарственной терапии, такой как тактика инсулинотерапии (суточный интервал взят в качестве примера временного периода).

Уровень техники

Диабет является хроническим метаболическим заболеванием, которое вызвано либо неспособностью организма производить инсулин (сахарный диабет 1 типа - СД-1т), либо неспособностью организма адекватно реагировать на циркулирующий инсулин (сахарный диабет 2 типа - СД-2т). Диабет относится к тяжелым кратковременным или постоянным осложнениям, эффективное лечение которых является крайне важным и неотложным.

Основная цель при лечении диабета заключается в том, чтобы в повседневной жизни избежать гипер- и гипогликемии, чтобы снизить риск как временных, так и постоянных осложнений. С этой целью практикующие врачи стремятся поддерживать почти нормальный уровень гликемии, т.е. концентрации глюкозы, в интервале между верхней и нижней границами, при минимально возможной вариации содержания глюкозы. Лечение СД-1т и СД-2т отличается главным образом из-за сильной зависимости СД-1т от регулярного введения инсулина. СД-2т обычно лечат комбинацией диеты, упражнений и медикаментозной поддержки, например, препаратами сульфонилмочевины, в то время как ведение инсулина извне необходимо на поздних стадиях болезни. С другой стороны, лечение СД-1т заключается во введении инсулина извне на ежедневной основе. В настоящее время различные технические устройства для контроля уровня глюкозы и введения инсулина помогают пациентам и специалистам по диабету в оптимизации контроля диабета.

Чтобы поддерживать свой уровень глюкозы в крови (BG, англ. Blood Glucose), диабетические пациенты вынуждены регулярно измерять/контролировать концентрацию глюкозы. Первый и до настоящего времени самый распространенный способ измерения уровня глюкозы - это самоконтроль уровня глюкозы в крови (SMBG, англ. Self-Monitoring of Blood Glucose) при помощи глюкометров (BGM, англ. Blood Glucose Meter), в которых используется капля цельной крови, взятой путем прокола пальца (процедуры, которая выполняется вручную). За последние годы развитие непрерывного мониторинга глюкозы позволило проводить измерение содержания глюкозы в интерстициальной ткани непрерывно с частотой замеров, которая в настоящее время достигает одного измерения в минуту.

Инсулинотерапия пытается имитировать нормальную панкреатическую реакцию на изменение концентрации глюкозы в крови. Указанная концентрация может медленно изменяться в зависимости от времени суток (например, в конце ночи концентрация будет ниже, чем вечером), и изменяться гораздо быстрее после поглощения пациентом углеводов или при физических нагрузках.

Инфузия инсулина может осуществляться (почти) непрерывно при помощи постоянной подкожной инсулиновой (CSII, англ. Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) помпы (т.е. небольшими ступенями по несколько микролитров в зависимости от погрешности используемого устройства). При данном способе используется помпа, которая производит инфузию инсулина 24 часа в сутки через катетер, помещенный под кожу, чтобы имитировать поведение поджелудочной железы. Существует 2 основных режима введения инсулина - базальный и болюсный. Большинство терапевтических решений, основанных на использовании помпы, требуют, чтобы пациент программировал инсулиновую помпу. Но, даже если использование инсулиновой помпы отличается простотой, то тактика лекарственной терапии очень сложна, требует большой подготовки, при этом часто встречаются ошибки, которые иногда приводят к драматическим результатам.

Что касается скорости введения инсулина при базальном режиме (базальной скорости), то лицо, обслуживающее больного, может предложить одну или несколько скоростей, в то время как некоторые помпы позволяют задать несколько программируемых профилей базального режима, которые соответствуют нескольким типам ритма, которые пациент может принять для своей ежедневной жизни. Например, пациент может задать профиль для рабочего дня, для выходного дня, а для женщин - периоды менструаций. Пациент обязан определить профили скоростей базального режима, которые задают скорости введения инсулина в течение 24 часов, а также болюсные количества. Тем не менее, определение суточного профиля скоростей для базального режима - это сложный процесс.

Что касается болюсного режима, то пациент обязан определить количественную дозу в зависимости от приема пищи или необходимой коррекции. Пациент обязан стать экспертом, чтобы оценивать количество углеводов в принимаемой пище, и преобразовывать его в количество инсулина. Большинство инсулиновых помп предлагают инструментарий для таких оценок, но все равно можно предвидеть множество ошибок.

Чтобы компенсировать потенциальные ошибки тактики лекарственной терапии, пациентам предлагается регулярно измерять уровень глюкозы в крови, и компенсировать плохие уровни введением болюса (в случае гипергликемии) или съеданием углеводов (в случае гипогликемии).

Программирование инсулиновой помпы становится еще более трудным, когда происходят неожиданные или необычные события. Например, закупорка инсулиновой помпы, физическая активность, болезнь, отклонение подачи инсулина или ошибка во введенных данных. Поскольку события такого типа могут уменьшать или увеличивать потребное количество инсулина, тактика лекарственной терапии должна принимать их во внимание, и корректировать базальную скорость, чтобы компенсировать их влияние на контроль глюкозы.

Благодаря появлению средств постоянного контроля уровня глюкозы (CGM, англ. Continuous Glucose Monitoring), в последние годы рынок развивался, сосредоточив внимание на системах с замкнутым контуром. Однако, в настоящее время на рынке доступно очень мало таких изделий, при этом характеристики, которые они предлагают, все еще остаются на зачаточном уровне. Назначение системы с замкнутым контуром заключается в имитации, возможно более точной, поджелудочной железы, и, следовательно, создании своего рода искусственной поджелудочной железы (ИПЖ). Пациент носит на себе систему CGM и инсулиновую помпу. Измерение уровня глюкозы в крови осуществляется непрерывно, автоматически, и этот уровень анализируется программой, которая в реальном времени корректирует количество инсулина. Теоретически, предполагается, что система должна работать совершенно автономно, заменяя неполноценную поджелудочную железу, но системы, отвечающие существующему уровню техники, содержат ряд недостатков, о чем будет сказано ниже.

Сегодня ИПЖ - это передний край исследований в области диабета, но сама идея появилась в начале 70-х годов прошлого века с развитием Biostator, первого алгоритма работы замкнутого контура для постоянной инфузии инсулина. В настоящее время ведутся научные исследования усовершенствованных или новых технологий для CGM-систем и инсулиновых помп с целью уменьшения погрешностей и задержек при подкожном измерении уровня глюкозы, задержек при подкожном всасывании инсулина, и увеличения срока службы CGM-систем и инсулиновых помп. В области алгоритмов интерес направлен на проектирование и развитие более сложных контроллеров. В этом направлении в литературе предложено большое разнообразие алгоритмов, в развитии находится ряд клинических исследований, чтобы дать оценку фактической применимости предложенных методов. Недавно предметом внимания стала необходимость механизма безопасности, действующего наряду с алгоритмом управления, выступающего в качестве обратной связи с процедурами клинических исследований. Были предложены различные алгоритмы, основанные на предсказании уровня глюкозы на ближайшее время для раннего распознавания и обнаружения аномальных метаболических событий, главным образом в целях предотвращения острой гипогликемии из-за избыточной инфузии инсулина. Алгоритм управления и механизм безопасности вместе образуют управляющую систему, которая замыкает контур регулирования между CGM-системой и инсулиновой помпой. Схема такой управляющей системы с взаимодействием алгоритма управления и механизма безопасности изображена на фиг. 2.

Для создания замкнутого контура регулирования в ИПЖ были предложены различные алгоритмы управления. Алгоритмы управления для ИПЖ обычно оценивают по их способности поддерживать уровень глюкозы в целевом интервале 70-180 мг/дл, который повсеместно принят в качестве безопасного диапазона против как гипогликемии, так и гипергликемии с учетом погрешности измерения CGM-устройств.

ИПЖ требует решения ряда серьезных проблем:

- Безопасность пациента: инсулин является сильнодействующим лекарственным веществом, и любая передозировка или недостаточная дозировка могут привести к очень опасным состояниям пациентов, а в определенных обстоятельствах даже к смерти. В случае передозировки пациент сначала войдет в кому - состояние, при котором пациент более не в состоянии реагировать, и, если не внести изменений в терапию, пациент умрет. Поэтому, необходимо гарантировать, чтобы любая замкнутая система, и, в частности, алгоритм, по которому она работает, были способны избегать таких ситуаций, и реагировать, когда такие ситуации возникают. Различные проблемы, о которых пойдет речь ниже, подскажут направление, в котором должно двигаться развитие ИПЖ.

- Погрешности и задержки при измерении уровня глюкозы: технологиям, разработанным к настоящему времени, для наружного выполнения измерения уровня глюкозы, свойственные значительные ограничения. В принципе, среди доступных ресурсов, единственным сигналом, который можно измерять в реальном времени, непрерывно, недорого и удобно для пациента, является концентрация глюкозы в интерстициальных (внутритканевых) жидкостях посредством CGM-систем. Таким образом, измеренная концентрация глюкозы появляется с задержкой 12-20 мин относительно ее эффективной концентрации в крови. В некоторых устройствах также требуется регулярная калибровка CGM путем использования образцов крови - процесс, сильно зависящий от изменчивости физиологии пользователя. Несмотря на неудобство процедуры, точность доступных в настоящее время CGM-устройств остается сравнительно низкой. Другой источник погрешности связан со способностью датчика взаимодействовать только с глюкозой, избегая других метаболитов - проблема, которую можно назвать избирательностью датчика. Кроме того, в настоящее время срок службы CGM-устройств сравнительно короткий - до семи суток - из-за разных отказов, связанных с ухудшением характеристик, выпадением и разрядом батареи.

- Временные задержки при инфузии инсулина: регулирование уровня глюкозы достигается только за счет инфузии инсулина, реакция на которую всегда появляется с некоторой задержкой (порядка получаса для так называемых инсулинов быстрого действия). Кроме того, поскольку инсулин может только понижать уровень глюкозы, компенсация низкой концентрации глюкозы с использованием одностороннего управления инсулином делает процесс еще более неудобным. Таким образом, способность к быстрой реакции на ситуации, когда концентрация глюкозы выходит за допустимые пределы, например, при гипогликемии, ограниченна или даже невозможна.

- Вариабельность у разных пациентов: высокая вариабельность диабета от пациента к пациенту выражается в значительном различии требований лечения инсулином индивидуальных пациентов в смысле суточного дозирования инсулина и схем инфузии. Такая вариабельность связана как с физиологическими различиями между индивидуумами, так и со стилем их жизни. Физиологические различия включают вес тела, возраст, чувствительность к инсулину и другие факторы, которые не определены. Другие различия между индивидуумами включают различия в скорости всасывания инсулина или углеводов.

- Интра-индивидуальная вариабельность: даже в пределах одного и того же пациента интра-индивидуальная вариабельность является значительной на протяжении как коротких периодов времени, так и длительных периодов времени. Кратковременные изменения главным образом связаны с изменениями чувствительности к инсулину, либо физиологической в течение суток (например, феномен «утренней зари»), или в результате физической активности, стресса или других неопределимых факторов. Долговременные изменения могут быть связаны с более необратимыми изменениями в теле: с изменением веса, возраста, стиля жизни и т.п. Вариабельность от пациента к пациенту и интра-индивидуальная вариабельность играют решающую роль в процессе регулирования уровня глюкозы, и увеличивают необходимость в персонализации лечения.

- Возмущающие воздействия на систему: содержание углеводов в пище составляет основной источник изменения концентрации глюкозы за счет внешних факторов, и, таким образом, основное возмущающее воздействие на глюкорегуляторную систему. Почти половина суточной дозы инсулина ориентирована на содержание углеводов в пище, и на исключение гипергликемии, возникающей после приема пищи. В силу того, что производится измерение уровня глюкозы, и существует задержка действия инсулина, предварительное знание содержания углеводов в пище, и расписания приемов пищи является важным для своевременной и точной инфузии инсулина. Часто имеет место ошибочный подсчет углеводов, а физическая активность - это другой важный фактор, тесно связанный как с гликемическим профилем, так и чувствительностью к инсулину. На глюкорегуляторную систему может влиять ряд дополнительных возмущающих факторов, которые не известны или оказывают неизвестное / частично известное воздействие, такие как стресс и заболевание. До тех пор, пока не появится обоснованная информация, как указанные факторы взаимодействуют с гликемическим профилем, они будут рассматриваться, как погрешности системы.

При этом систему с замкнутым контуром можно представить, как систему связанных осцилляторов (фиг. 3). Цель алгоритмов заключается в том, чтобы определить коэффициент "k" связи между обоими осцилляторами в зависимости от данных пациента и входного сигнала от CGM-устройства. Положение массы m1 соответствует величине концентрации глюкозы, измеренной CGM-устройством, а положение массы m2 соответствует скорости инфузии инсулина, заданной на инсулиновой помпе. Законы физики показывают, что такие системы могут быть неустойчивыми для некоторых интервалов величин m1, l1, m2, l2, k и начальных условий системы. Указанные состояния неустойчивости обусловлены главным образом значениями постоянной "k", которые могут ввести систему в режим резонанса для заданных значений m1, l1, m2 и l2. В частности, резонансные частоты зависят от длин l1 и l2, которые внутренне связаны с погрешностями измерений, выполняемых CGM-устройством, и погрешностями подачи инсулина. Чем больше указанные длины, тем больше колебания в режиме резонанса, и больше амплитуда колебаний, и больше риск получить фатальную гипогликемию.

В заключение, системы, отвечающие существующему уровню техники, имеют несколько недостатков, и до сих пор сталкиваются с важными проблемами реализации своего полного потенциала. Например, алгоритмы очень сложны и эффективны только для стабильных пациентов и более спокойных периодов суток - ночных периодов. Они не обладают такой же эффективностью для нестабильных пациентов или менее предсказуемых периодов суток (например, для приемов пищи или периодов большой активности или существенных неожиданных изменений ритма повседневной жизни пациента).

Кроме того, существующие в настоящее время замкнутые системы приходится использовать только с CGM-устройствами, поскольку их алгоритмы нуждаются в сигнале непрерывного измерения уровня глюкозы в крови пациента, и не могут быть использованы с BGM-устройствами. Действительно, в обычном случае, при помощи BGM-устройства за сутки получаются не более десяти или восьми (а иногда только пять) точек данных уровня глюкозы. И существующие устройства не располагают достаточными данными для приближения и предсказания любой потенциальной потребности в инсулине.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является преодоление недостатков, свойственных системам существующего уровня техники, какие были рассмотрены выше. Задачей настоящего изобретения является усовершенствование системы для лечения диабета, например, усовершенствование контроллера для определения параметра(-ов) доставки лекарственного вещества и/или коэффициента, который требуется для расчета количества подаваемого инсулина.

С принципиальной точки зрения, одна из множества задач состоит в том, чтобы не сосредотачиваться на деталях картины (например, на непрерывности измерений уровня глюкозы в крови (BG, Blood Glucose)). Например, согласно одному аспекту настоящего изобретения, предлагается учитывать (только) данные, относящиеся к первому периоду времени, который предпочтительно является продолжительным (например, 12-24 ч или более), так чтобы иметь общий обзор лечения. Предложенное решение позволяет определить базальную скорость и/или углеводно-инсулиновое соотношение (CIR, англ. carbohydrates to insulin ratio) на основе данных измерений BG предпочтительно посредством устройства самоконтроля глюкозы в крови (SMBG-устройства), и на основе других возможных релевантных данных, которые могут быть использованы для последующего периода времени.

Кроме того, система может быть выполнена с возможностью улучшения тактики лечения во времени на основе данных прошедшего времени, например, профиля базальной скорости предыдущих суток или экстремального значения базальной скорости, например, со времени фазы инициализации (будет рассмотрено ниже). При этом данной системе может не требоваться система CGM непрерывного контроля глюкозы, и она может быть применима для диабета 1 типа и/или диабета 2 типа. Таким образом, система может быть выполнена с возможностью улучшения тактики лечения диабета независимо от типа используемого устройства контроля глюкозы, что представляет реальный прогресс в лечении диабета и жизни пациента. Одна из основных причин состоит в том, что устройство самоконтроля уровня глюкозы (SMBG) является самым распространенным устройством контроля для больных диабетом. В самом деле, большинство людей с диабетом, для лечения которых требуется инсулин (диабетом 1 типа и 2 типа), используют SMBG-устройства, а не CGM-устройства, поскольку CGM-устройства и сменные датчики гораздо дороже SMBG-устройств. Кроме того, в большинстве стран CGM-устройства либо недоступны, либо не покрываются медицинской страховкой (или покрываются, но для ограниченного числа пациентов).

Таким образом, система может быть выполнена с возможностью определения коррекции терапии на основе:

- данных глюкозы, эпизодически получаемых системой, и/или

- дискретных данных измерения аналита внутритканевой жидкости, связанных с глюкозой пациента, и/или

- дискретных данных, обеспечиваемых, например, устройством самоконтроля уровня глюкозы (SMBG), и/или

- других данных,

что было бы невозможно при использовании устройств уровня техники, поскольку они требуют частых и/или постоянных изменений.

В настоящем изобретении вышеупомянутые проблемы решаются в соответствии с его первым аспектом посредством способа адаптации терапии к пациенту, содержащего этапы, на которых:

• выполняют по меньшей мере два измерения аналита внутритканевой жидкости пациента при помощи устройства самоконтроля уровня глюкозы за первый период времени;

• извлекают из запоминающего устройства по меньшей мере одно из следующего:

параметр доставки лекарственного вещества, исполнявшийся в первый период времени, включая по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс; и

данные углеводно-инсулинового соотношения (CIR) пациента; и

• определяют, с помощью процессорного устройства, коррекцию терапии путем учета данных указанных по меньшей мере двух измерений и извлеченных данных, причем предпочтительно коррекция терапии может содержать по меньшей мере одно из следующего: коррекция базальной скорости и коррекция CIR.

Способ дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих этапов:

• отображение по меньшей мере части коррекции терапии;

• предложение пациенту коррекции терапии, и

• доставку инсулина в количестве, учитывающем коррекцию терапии для последующего периода времени.

По сравнению с системами, отвечающими существующему уровню техники, в частности системой с замкнутым контуром, «период времени», соответствующий настоящему изобретению, в предпочтительном варианте является более продолжительным, чем период времени, используемый в замкнутых системах, в которых используется CGM-устройство. Например, продолжительность первого периода времени может составлять от 1 ч до 36 ч, предпочтительно от 10 ч до 24 ч или может быть равна одним суткам. Кроме того, интервал между двумя измерениями, которые данный способ принимает в расчет, может составлять от 1 ч до 4 ч.

Именно для того, чтобы иметь общий обзор терапии, процессор не сосредотачивается на данных за короткий период времени. Кроме того, процессорное устройство использует всего несколько измерений уровня BG за период времени, так что становится возможным использование SMBG-устройств.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, способ позволяет определять профиль базальной скорости и/или CIR посредством всего десяти, или восьми или пяти (или менее) измерений BG пациента за период времени, предпочтительно за сутки. Другими словами, настоящее изобретение дает возможность определять инсулиновую терапию, используя данные измерений BG, выполненных BGM-устройством, и базальную скорость текущего периода времени. Это невозможно в замкнутых системах, отвечающих существующему уровню техники, поскольку их алгоритм требует нескольких измерений в минуту. Предпочтительно, чтобы малое число измерений за период времени, непосредственно предшествующий предложению новой базальной скорости и/или нового CIR, компенсировалось тем фактом, что алгоритм может принимать во внимание все сведения, какие были получены из истории пациента (например, базальная скорость или CIR прошедшего периода времени). Чтобы определить коррекцию терапии, для расчета или вычисления измененного параметра может быть использована математическая модель.

Согласно примеру варианта осуществления изобретения, процессорное устройство принимает в расчет ранее исправленные данные (базальную скорость и/или CIR), чтобы определить новую базальную скорость и/или CIR. Таким образом происходит обучение процессорного устройства во времени.

Согласно другому примеру варианта осуществления изобретения, процессорное устройство обучается обычным действиям пациента, и учитывает обычные действия поведения пациента для определения базальной скорости или CIR для последующего периода времени. Например, когда у пациента есть тенденция переоценивать или недооценивать углеводы в пище, процессорное устройство учитывает эту ошибку, и таким образом уменьшает или увеличивает базальную скорость или CIR.

Согласно второму аспекту, настоящее изобретение решает вышеупомянутые проблемы, предлагая систему для лечения диабета у пациента, содержащую:

• устройство ввода (также называемое устройством сбора данных), выполненное с возможностью приема данных глюкозы, относящихся к уровню глюкозы у пациента;

• устройство доставки, выполненное с возможностью подачи инсулина пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества, включающим по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс;

• запоминающее устройство, выполненное с возможностью хранения

по меньшей мере одних данных глюкозы и

по меньшей мере одного из следующего: параметра доставки лекарственного вещества и углеводно-инсулинового соотношения, CIR; и

• машинно-исполнимые инструкции, которые при их исполнении приспособлены для:

извлечения из запоминающего устройства по меньшей мере двух данных глюкозы за первый период времени;

извлечения из запоминающего устройства по меньшей мере одного из следующего:

• параметра доставки лекарственного вещества, исполняемого устройством доставки на протяжении первого периода времени; и

• CIR, и

определения на основе по меньшей мере части извлеченных данных коррекции терапии, включающей в себя коррекцию по меньшей мере одного из следующего:

• базальной скорости, и

• CIR,

Коррекция терапии предпочтительно предназначена для использования в последующий период времени устройством доставки; при этом данные концентрации глюкозы обеспечиваются устройством самоконтроля глюкозы в крови.

Машинно-исполнимые инструкции могут быть дополнительно приспособлены для:

• отображения по меньшей мере части коррекции терапии;

• предложения пациенту коррекции терапии; и/или

• управления устройством доставки в целях подачи количества инсулина с учетом коррекции терапии для последующего периода времени.

Модуль настройки системы реализован программно или аппаратно, и например, содержит процессорное устройство, выполненное с возможностью исполнения вышеупомянутых инструкций. Модуль настройки может быть организован или расположен в устройстве доставки, или в выносном управляющем устройстве, или на удаленном сервере, или в облаке.

Одно из больших преимуществ данного решения заключается в том, что в нем предлагается алгоритм ИПЖ, основанный на измерениях SMBG-устройством, что может быть использовано как диабетиками 1 типа, так и диабетиками 2 типа.

В соответствии с настоящим изобретением в его третьем аспекте, решение вышеописанных проблем состоит в том, что предлагается система и способ для адаптации лечения диабета у пациента независимо от типа используемого устройства контроля глюкозы.

Способ содержит этапы, на которых:

- получают данные по меньшей мере двух измерений уровня глюкозы пациента, выполненных за первый период времени;

- получают по меньшей мере одно из следующего:

параметр доставки лекарственного вещества, исполняемый на протяжении первого периода времени, включающий по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс, и/или

CIR пациента, например, используемое для расчета болюса во время первого периода времени;

- определение или вычисление параметра доставки лекарственного вещества и/или CIR, которые могут быть использованы для последующего периода времени, путем учета полученных данных.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, этап «определения и вычисления» выполняют независимо от устройства, используемого для измерения концентрации глюкозы в крови. Таким устройством может быть SMBG, CGM или любое другое устройство, выполненное с возможностью ручного или автоматического измерения концентрации глюкозы в крови.

Цель данного способа заключается в определении инсулинотерапии независимо от типа устройства контроля глюкозы (например SMBG или CGM) для последующего периода времени.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к компьютерному программному продукту, загружаемому во внутреннюю память цифрового вычислителя, и содержащему программные коды для реализации способа, рассмотренного выше, когда указанный продукт работает в компьютере.

Компьютерный программный продукт содержит долговременный применимый для компьютера носитель, содержащий компьютерную программную логику, позволяющую по меньшей мере одному процессору в компьютерной системе определять информацию о параметре доставки лекарственного вещества и/или углеводно-инсулиновом соотношении (CIR) независимо от типа используемого устройства контроля глюкозы: устройства самоконтроля глюкозы в крови и устройства непрерывного контроля глюкозы. Компьютерная программная логика охватывает этапы:

- получения данных по меньшей мере двух измерений уровня глюкозы пациента, выполненных за первый период времени;

- получения по меньшей мере одного из следующих параметров:

параметра доставки лекарственного вещества, исполняемого на протяжении первого периода времени, включающего по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс, и/или

CIR пациента, например, используемого для расчета болюса во время первого периода времени;

- определения параметра доставки лекарственного вещества и/или CIR, которые могут быть использованы для последующего периода времени, путем учета полученных данных

В соответствии с настоящим изобретением в его четвертом аспекте, данная усовершенствованная технология позволяет получить систему и способ, адаптированные для контроля устройства с замкнутым контуром управления. В этом случае способ содержит этапы, на которых:

- получают данные по меньшей мере двух измерений уровня глюкозы пациента, выполненных за первый период времени;

- получают по меньшей мере одно из следующего:

параметр доставки лекарственного вещества, исполняемый на протяжении первого периода времени, включающий по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс, и/или

CIR пациента, например, используемый для расчета болюса во время первого периода времени;

- определяют или рассчитывают набор приемлемых данных, содержащий по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и/или CIR, которые могут быть использованы для последующего периода времени, путем учета полученных данных; и

- сравнивают указанный набор приемлемых данных с данными, рассчитанными устройством с замкнутым контуром управления для последующего периода времени; или

сравнивают указанный набор приемлемых данных с параметром доставки лекарственного вещества или CIR, предназначенными для использования в течение последующего периода времени.

Если разность больше пороговой величины, то способ дополнительно содержит этапы оповещения пациента или пользователя (например, врача или медсестры, …), или предложения другого параметра доставки лекарственного вещества в соответствии с указанным приемлемым диапазоном.

Могут быть применены любые из следующих граничных значений:

- абсолютные предельные значения, установленные медучреждением (НСР, Health Care Provider) (например, 25 ед. для болюса и 10 ед./ч для базальной скорости), и/или;

- предельное значение по рекомендациям Института Биологии (IOB, Institute of Biology); и/или

- максимальное изменение терапии 10%, и/или

- другие предельные значения с использованием модели с предсказанием, как описано в настоящем документе.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, система содержит:

- устройство сбора информации, выполненное с возможностью сбора множества данных глюкозы пациента;

- устройство с замкнутым контуром управления, выполненное с возможностью определения параметра доставки лекарственного вещества, включающего по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс;

- запоминающее устройство, выполненное с возможностью хранения множества данных, касающихся, например, параметра доставки лекарственного вещества и/или данных глюкозы;

- устройство доставки, выполненное с возможностью подачи лекарственного вещества пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества; и

- процессор, запрограммированный для:

приема данных глюкозы в крови пациента, измеренных на протяжении установленного периода времени;

приема параметра доставки лекарственного вещества, применяемого устройством доставки на протяжении указанного установленного период времени;

определения или расчета набора приемлемых данных, содержащих по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и/или CIR, которые могут быть использованы в последующий период времени, путем учета полученных данных.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, процессор дополнительно запрограммирован для:

- приема параметра доставки лекарственного вещества (и/или CIR), рассчитанного устройством с замкнутым контуром (или предназначенного для использования) в последующий период времени; и

- сравнения указанного набора приемлемых данных с параметром доставки лекарственного вещества (и/или CIR), рассчитанным устройством с замкнутым контуром (или предназначенным для использования) в последующий период времени

Если разность достигает заданной пороговой величины, то в соответствии с программой процессор выполнен с возможностью:

- оповещения пациента или другого пользователя; и/или

- предложения другого параметра доставки лекарственного вещества пациенту в соответствии с указанным приемлемым диапазоном; и/или

- прекращения работы устройства с замкнутым контуром.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, процессор использует алгоритм, или программу, или машинно-исполнимые инструкции, которые отличаются от алгоритма, или программы, или машинно-исполнимых инструкций, используемых устройством с замкнутым контуром. Устройство с замкнутым контуром содержит процессор, который отличается от процессора, который используется для мониторинга данных. Кроме того, согласно предпочтительному варианту, процессор, используемый для мониторинга, используется в качестве сторожевого устройства (watch-dog).

Краткое описание чертежей

Изобретение можно лучше понять, обратившись к последующему подробному описанию, содержащему примеры, которые не имеют целью ограничение идеи изобретения, и которые проиллюстрированы следующими фигурами:

Фиг. 1а, 1b, 1с, 1d и 1е представляют различные виды примера системы, соответствующей настоящему изобретению.

Фиг. 2 иллюстрирует управляющую систему с управляющим алгоритмом и механизмом безопасности.

Фиг. 3 изображает связанные осцилляторы.

Фиг. 4 иллюстрирует пример обновления базальной скорости и CIR в пределах одних суток.

Фиг. 5 представляет полученные компьютерным моделированием (in silico) первичные результаты оценки алгоритма AC (Actor Critic) в форме матричного анализа дисперсии (Control Variability Grid Analysis, CVGA).

Фиг. 6 изображает пример системы, соответствующей одному аспекту настоящего изобретения.

Фиг. 7 изображает пример системы, соответствующей одному аспекту настоящего изобретения, в которой используется замкнутый контур регулирования.

Фиг. 8 иллюстрирует пример процесса мониторинга.

Фиг. 9 иллюстрирует пример схемы клинических испытаний согласно компьютерному моделированию (in silico).

Фиг. 10 изображает сравнение использования в способе CGM-устройства и BGM-устройства.

Фиг. 11 иллюстрирует пример фазы инициализации, соответствующей настоящему изобретению.

Фиг. 12, 13, 14, 15, 16 и 17 иллюстрируют примеры блок-схем алгоритмов, соответствующих настоящему изобретению.

Табл. 1 представляет полученные компьютерным моделированием (in silico) первичные результаты оценки в форме уровней глюкозы.

Перечень элементов

1 Насос

2 Впускной клапан

3 Рабочая мембрана

4 Мембрана датчика

5 Выпускной клапан

6 Мезаструктура

7, 17 Канал

8 Пластина подложки

9 Вторая пластина

10 Верхняя пластина

11 Камера нагнетания

12 Крышка

13 Мембрана датчика

14, 15, 24 Слои, препятствующие сцеплению

18 Выпускной канал

23 Рычаг клапана

25 Актюатор

100 Помпа

101 Расходная (одноразовая) часть

102 Многоразовая часть

103 Резервуар

104 Корпус

105 Вентиляционный канал

106 Электронные элементы

107 Корпус

108 Вентиляционный канал

109 Батарея

110 Пластырь

111 Инфузионный комплект

112 Корпус

113 Впускной порт инфузионного комплекта

114 Выпускной порт помпы

115 Канюля

200 Выносной контроллер

201 Экран

202 Кнопка

203 Телекоммуникационное устройство

300 Система

301 Процессор

302 Запоминающее устройство

303 Устройство ввода

304 Датчик глюкозы

305 Устройство доставки

306 Устройство отображения (или GUI)

307 Устройство с замкнутым контуром

Осуществление изобретения

В последующем подробном описании будут содержаться ссылки на прилагаемые чертежи, которые составляют часть описания, и в которых в виде иллюстрации показаны несколько вариантов осуществления устройств, систем и способов. Следует понимать, что предполагается возможность и других вариантов осуществления, которые могут быть выполнены в границах идеи и объема настоящего изобретения. Поэтому последующее описание не следует воспринимать в ограничительном смысле.

Все научные и технические термины, используемые в описании, имеют значения, повсеместно принятые в технике, если особо не оговорено иное. Определения приведены для того, чтобы облегчить понимание определенных часто используемых терминов, а не с целью ограничения объема настоящего изобретения.

В описании и прилагаемой формуле изобретения термины, упоминаемые в единственном числе, охватывают и варианты осуществления со ссылками на множественное число, если контекст явным образом не указывает на обратное.

В том виде, в каком используются в описании и формуле изобретения термины, обозначающие направления, такие как «верх», «низ», «левый», «правый», «верхний», «нижний», а также другие направления и ориентации, они приведены для ясности понимания фигур, а не для ограничения фактического устройства или системы. Описываемые устройства и системы могут использоваться в ряде направлений и ориентаций.

В том виде, в каком используются в описании и формуле изобретения термины «иметь», «имеющий», включать в себя», «включающий в себя», «содержать», «содержащий» или им подобные, они употребляются в открытом смысле, и как правило означают «содержащий что-либо, но не ограниченный этим».

В том виде, в каком союз «или» используются в описании и формуле изобретения, он как правило используется в смысле «и/или», если контекст явным образом не диктует иное.

Термин «по существу» или «в основном» в том смысле, в каком он используется в описании, является широким термином и используется в своем обычном смысле без ограничения, означая «преимущественно, но необязательно целиком, как указано».

Термины «микропроцессор» и «процессор» в том смысле, в каком они используются в настоящем описании, представляют собой общее понятие и используются в своем обычном смысле, относясь без ограничений к вычислительной системе или обрабатывающему устройству, предназначенному для выполнения арифметических и логических операций с использованием логических схем, которые реагируют на базовые инструкции, управляющие компьютером, или обрабатывают такие базовые инструкции.

Термин ROM (Read-Only Memory) в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к постоянным запоминающим устройствам (ПЗУ), которые представляют собой типы устройств хранения данных, которые изготовляют с фиксированным содержимым. ROM является общим термином, и включает в себя устройства EEPROM (Electrically Erasable Programmable Read-Only Memory) электрически-стираемое программируемое ПЗУ.

Термин RAM (Random Access Memory) в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к устройствам хранения данных, у которых скорость доступа не зависит от порядка доступа к различным адресам. RAM является широким термином и включает в себя устройства SRAM (Static Random Access Memory) - устройства статической памяти RAM, которые хранят в себе биты данных, пока на них подается питание.

Термин «RF-передатчик» или «устройство беспроводной связи» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к радиочастотному передатчику и/или приемнику для передачи/или приема сигналов.

Термин «соединенный» и/или «функционально связанный» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к одному или более компонентам, связанным с другим(-ми) компонентом(-ами) способом, который позволяет осуществлять передачу сигналов между компонентами.

Термин «алгоритм» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к вычислительным процессам (например, программам), участвующим в преобразовании информации из одного состояния в другое, например, с использованием компьютерной обработки.

Термин «оповещение» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к звуковому, визуальному или тактильному сигналу, который запускается в ответ на обнаружение аномального состояния.

Термин «компьютер» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к машине, которая может быть запрограммирована с целью обработки данных.

Термин «пациент» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к любому индивидууму, от которого производится сбор информации, или любому индивидууму, который получает лечение.

Термин «лицо, осуществляющее уход» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к медицинским сестрам, врачам и другому медицинскому персоналу.

Термин «устройство для контроля глюкозы» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к устройству, выполненному с возможностью контроля или приспособленному для контроля или измерения концентрации глюкозы в крови пациента. Устройство для контроля глюкозы может представлять собой CGM-, SMBG- или иное устройство.

Термин «датчик непрерывного контроля концентрации глюкозы» или «CGM, Continuous Glucose Monitoring» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к устройству, выполненному с возможностью контроля или приспособленному для контроля или измерения концентрации глюкозы (непрерывного или периодического автоматического) в биологической жидкости (например, крови, плазме, внутритканевой жидкости, которая не содержит крови и т.п.), например, через временные интервалы в диапазоне от долей секунды и к примеру до 1, 2 или 5 мин. Следует понимать, что датчики периодического или непрерывного измерения содержания глюкозы могут периодически измерять концентрацию глюкозы, не требуя действий со стороны пользователя или взаимодействия для каждого измерения. CGM-устройство отличается от SMBG-устройства (также называемого BGM), которое используется для однократного ручного получения значения уровня глюкозы.

Термин «самоконтроль уровня глюкозы» или «SMBG (Self Monitoring of Blood Glucose)» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к устройству, выполненному с возможностью контроля или приспособленному для контроля или измерения концентрации глюкозы у пациента вручную. SMBG-устройство может быть приспособлено для измерения концентрации глюкозы по капле крови пациента. SMBG-устройство может быть приспособлено для выполнения измерения вне тела пациента. Например, общие инструкции по использованию измерителя глюкозы в крови - глюкометра - (SMBG или BGM) содержат несколько этапов, которые вручную выполняет пользователь (например, пациент):

1. Вымыть руки или очистить спиртом палец пациента или другое место.

2. Проколоть указанное место ланцетом.

3. Поместить небольшую каплю крови на тест-полоску.

4. Вставить тест-полоску в глюкометр.

Только после выполнения указанных этапов глюкометр определяет уровень глюкозы в крови и сообщает это значение пользователю.

Термин «инсулинотерапия» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к количеству и/или схеме введения инсулина реципиенту (пациенту) и/или к данным, которые необходимы для расчета объема дозы инсулина.

Термин «базальный» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к базальному (основному) уровню, который необходим для здоровья или жизни. Например, в случае инсулинотерапии, он может описывать дозу инсулина, предназначенную для «покрытия» глюкозы, вырабатываемой за счет метаболизма пациента в органах, таких как печень, мышцы, а также в других органах, помимо указанных.

Термин «базальная скорость» или «профиль базальной скорости» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к скорости или к набору скоростей базальной подачи раствора пациенту за некоторый период времени. Подача может быть по существу непрерывной или может выполняться несколькими импульсами (в зависимости от накачивающего механизма или устройства), чтобы получить эффект в сущности аналогичный непрерывной подаче. Термин «одиночная базальная скорость» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, относится без ограничения к одной, неизменной или фиксированной скорости доставки за определенный период времени, например, 1 с, 1 мин, 1 ч или более. Базальная скорость или профиль базальной скорости может содержать одну или более одиночных базальных скоростей, к примеру, за 24-часовой период.

Термин «болюсный» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к единичной дозе инсулина, обычно подаваемой за короткий определенный период времени, которая путем расчета и/или оценки признана достаточной для покрытия ожидаемого подъема уровня глюкозы в крови, например, подъема, который как правило происходит во время / после приема пищи.

Термин «углеводно-инсулиновое соотношение (CIR, англ. Carbohydrates to Insulin Ratio)» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к соотношению углеводы/инсулин, которое используется для пересчета доли углеводов, которая содержится в пище, в соответствующее количество инсулина, которое необходимо для поглощения указанных углеводов.

Термин «профиль CIR» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к соотношению или набору соотношений, применимых к приемам пищи за определенный период времени. Профиль CIR может включать в себя единое соотношение для всех приемов пищи за день, или определенное соотношение для каждого приема пищи.

Термин «интеллектуальный» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к системам и способам, которые программируют, чтобы сделать системы и способы способными подстраиваться к текущим условиям, и делать заключения на основе обрабатываемой информации.

Термин «период времени» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к одному моменту времени и временному интервалу, который проходит от первого момента времени до второго момента времени. Например, период времени может быть заключен между 1 ч и 36 ч. Период времени может быть переменным или фиксированным, а также он может быть заданным и не заданным.

Термин «измеренные аналит-значения» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к значению определяемого при анализе вещества (аналит-значению) или к набору значений определяемого при анализе вещества (аналит-значениям) за период времени, на протяжении которого производилось измерение аналит-данных (данных по определяемому веществу) посредством аналит-датчика (датчика определяемого вещества). Термин является достаточно общим, и включает в себя данные от аналит-датчика до или после их обработки в датчике и/или приемнике (например, сглаживания данных, калибровки и т.п.).

Термин «запрограммированный» или «программируемый» в том смысле, в каком он используется в настоящем описании, представляет собой общий термин, и используется в своем обычном смысле, относясь без ограничений к организации или возможности организации последовательности шагов и/или инструкций, предназначенных для выполнения, например, компьютером. В том смысле, в каком указанные термины используются в настоящем описании, они также включают в себя понятия «программный» или «поддающийся программированию», а также «перепрограммированный» и «перепрограммируемый». Согласно одному примеру, ограничительное условие может быть запрограммировано перед использованием устройства и/или перепрограммировано позднее.

Аббревиатура T1D относится к сахарном диабету 1-го типа (СД-1т). Он характеризуется деструкцией за счет аутоиммунного процесса бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, отвечающих за выработку инсулина. Это приводит к дефициту инсулина и к неспособности большинства клеток всасывать глюкозу в качестве источника энергии. Золотым стандартом лечения диабета данного типа является инфузия инсулина. Последние исследования показали, что рост данной формы заболевания слегка превалирует над ростом населения.

Аббревиатура T2D относится к сахарном диабету 2-го типа (СД-2т). Данная форма заболевания возникает по причине увеличения резистентности клеток к инсулину или снижения чувствительности клеток к инсулину, что требует более напряженной работы бета-клеток поджелудочной железы, отвечающих за выработку инсулина. В долгосрочной перспективе это может вызывать усталость указанных клеток и потенциально приводить к снижению секреции инсулина. Лечение главным образом осуществляют с использованием фармацевтических веществ, которые должны увеличивать чувствительность целевых органов к инсулину (сенситайзеров типа метформина), или веществ, которые должны увеличивать секрецию инсулина поджелудочной железой (сокогонных веществ типа сульфонилмочевины или GLP-1 аналогов). Однако, около 30% больных СД-2т получают лечение инсулином.

Пример использования:

На фиг. 11 изображена блок-схема алгоритма начальной фазы. Предпочтительно, перед использованием системы доставки, рассматриваемой в настоящем описании, пациент встречается с лицом, осуществляющим уход, или врачом с целью определения первого набора данных терапии (например, профиля базальной скорости и/или одного или более CIR, например, профиля CIR). Когда указанный первый набор данных терапии будет определен, может быть начата первая фаза (фаза инициализации). Предпочтительно, во время фазы инициализации пациент обычно получает свое лечение или может получать свое лечение контролируемым образом, например, в больнице. Таким образом, установленное количество инсулина вводится пациенту в соответствии с первым набором данных терапии. К примеру, систему доставки программируют посредством данных терапии, которые были определены врачом (в виде первого набора данных), и таким образом система доставки подает инсулин в зависимости от данных, которые входят в указанный первый набор. Если необходимо, инсулинотерапия может быть изменена врачом или пациентом под руководством лица, осуществляющего уход. Предпочтительно, во время фазы инициализации система собирает данные, чтобы задать начальные значения своим параметрам. Таким образом, система может предложить персонализированное оптимизированное лечение с самого начала следующей фазы.

Продолжительность фазы инициализации может составлять одни или более суток или одну неделю, предпочтительно от 2 до 15 суток. А более предпочтительно от 4 до 7 суток. Во время данной фазы, как указывает шаг 4/5 на фиг. 11, производится контроль глюкозы в крови пациента, предпочтительно непрерывным образом. Таким образом, пациент может носить CGM-устройство, чтобы измерять или непрерывно контролировать свой уровень глюкозы в крови (уровень BG, Blood Glucose). Может осуществляться контроль и других данных, например, по меньшей мере одного вида данных из следующего перечня: используемой базальной скорости, количества инсулина, эффективно доставляемого пациенту, активности пациента, съеденной пищи, веса пациента, текущего возраста пациента, состояния здоровья пациента, уровня BG, введенного болюса, углеводов в пище, съеденной пациентом. Кроме того, система может сохранять в памяти устройства указанные данные (BG, BR, …).

В конце данной фазы может быть определена терапия, и может содержать по меньшей мере одну базальную скорость и/или по меньшей мере один CIR (CIR). Данная фаза позволяет системе быстрее получить сведения и/или определить первую оптимальную терапию, которая является оптимальной и персонализированной в соответствии с информацией, полученной во время фазы инициализации.

Упомянутая выше первая фаза (фаза инициализации) может улучшить выполнение алгоритма ИПЖ, поскольку во время первой фазы для (части) параметров алгоритма ИПЖ могут быть заданы начальные значения и/или они могут быть персонализированы на основе конкретных данных пациента. Однако, первая фаза не является обязательной для использования системы доставки, как будет описано ниже в настоящем документе. Параметрам, которые следует инициализировать, могут быть присвоены начальные значения 0, 0,5 или другие значения, или они могут быть инициализированы иным надлежащим образом. В таком случае первая фаза может быть пропущена.

После фазы инициализации (если фаза инициализации включена в алгоритм) может начаться вторая фаза, показанная на фиг. 12. Данная фаза позволяет посуточно совершенствовать терапию на основе новой информации, получаемой во время одного или более периодов времени. Пациент может более не использовать CGM-устройство, а может использовать только BGM для контроля своего уровня BG. Вторая фаза может выполняться независимо от типа используемого устройства контроля глюкозы.

Вначале, в течение первого периода времени второй фазы система доставки программируется на исполнение первой оптимальной терапии (например, программируется данными терапии, которые были определены на предыдущем этапе). Таким образом, например, процессор системы извлекает или считывает из памяти (памяти системы или удаленного медицинского сервера) первые оптимальные данные терапии, и осуществляет управление системой доставки в соответствии с указанными данными на протяжении первого периода времени. В частности, система доставки подает инсулин в соответствии с профилем базальной скорости первой оптимальной терапии. Данный профиль базальной скорости может содержать одну или более отдельных базальных скоростей. При этом во время приема пищи процессор извлекает или считывает из памяти профиль CIR первой оптимальной терапии, и использует данный профиль CIR для расчета болюсной дозы. Профиль CIR может содержать один единственный CIR или несколько CIR. Конкретный CIR может быть предназначен для конкретного типа пищи (завтрак, ланч, обед и перекус).

На протяжении первого периода времени система накапливает данные выполненных измерений BG.

Предпочтительно, в течение первого периода времени, например, ближе к концу данного периода времени (но не обязательно в конце данного периода) система может использовать алгоритм для определения новой оптимальной терапии (например, профиля базальной скорости и/или профиля CIR), которая может быть использована в течение более позднего периода времени, например, следующего периода времени, который начнется в конце первого периода. Предпочтительно профиль базальной скорости и/или профиль CIR рассчитывать только один раз за период времени (например, только один раз в сутки).

Как вариант, CIR или профиль CIR не обязательно рассчитывать одновременно с профилем базальной скорости. В этом случае CIR или профиль CIR может быть рассчитан во время приема пищи или непосредственно перед приемом пищи (например, во время первого приема пищи текущего периода времени, или при каждом приеме пищи текущего периода времени).

Следует понимать, что новая оптимальная терапия является оптимальной согласно данным, полученным в течение одного или более периодов времени, например, в течение текущего периода времени и/или одного или более прошедших периодов времени, и/или в течение фазы инициализации.

Предпочтительно, чтобы определить новую оптимальную терапию, процессор системы может взять в расчет по меньшей мере один вид данных из следующего перечня: данные измерений BG текущего периода времени, базальную скорость текущего периода времени, базальную скорость одного или более прошедших периодов времени, CIR или профиль CIR текущего периода времени, и CIR или профиль CIR одного или более прошедших периодов времени.

Как вариант, чтобы определить новую оптимальную терапию, процессор системы может дополнительно взять в расчет по меньшей мере один вид данных из следующего перечня: данные измерений BG одного или более прошедших периодов времени, данные количества инсулина эффективно доставленного пациенту, данные активности пациента, данные съеденной пищи, вес пациента, текущий возраст пациента, состояние здоровья пациента, уровень BG, данные введенного болюса, данные по углеводам, включенным в пищу, съеденную пациентом. Как вариант, (по соображениям безопасности) новая оптимальная терапия может быть ограничена внесением изменений в старую терапию в объеме самое большее 20%, а предпочтительно 10% или менее.

В случае, когда для определения новой оптимальной терапии требуются измерения BG, системе необходимы лишь десять или менее замеров глюкозы в крови за период времени или за сутки, предпочтительно восемь или менее замеров, а более предпочтительно - пять или менее замеров.

Этап определения может быть инициирован запросом со стороны пользователя. В этом случае система может содержать кнопку «пуск» (например, виртуальную кнопку на сенсорном экране выносного контроллера).

Запуск этапа определения может быть произведен (например, пациентом) в течение всего последнего измерения BG, или сразу после (несколько секунд после) последнего измерения. К примеру, когда пациент измеряет свой уровень BG в последний раз в текущем периоде времени, система может предложить пациенту запустить процесс определения оптимальной терапии для следующего периода времени. Виртуальная кнопка «пуск» может быть приведена в активное состояние или разрешена ее работа только после совершения заданного измерения (например, только после пяти измерений за текущий период времени), или особый экран может быть высвечен только после совершения заданного измерения (например, измерения, выполненного во время обеда, или во время перекуса перед сном).

Когда новая оптимальная терапия будет рассчитана процессором, система может автоматически исполнить новую терапию, или новая терапия может быть исполнена, когда начнется последующий период времени. Предпочтительно, система предлагает пациенту новую терапию, а пациент принимает или не принимает новую терапию для последующего периода времени (например, периода времени, который начнется в конце текущего периода времени). В этом случае, система действует в качестве инструктора, и дает пациенту предложения.

Система может действовать в качестве инструктора, причем система не определяет конкретную терапию, но предлагает приемлемый диапазон, а пациент определяет свою терапию для следующего периода времени. Такой диапазон может быть просто предложением, или это может быть обязывающий диапазон.

Система может быть использована в качестве органа обеспечения безопасности или сторожевого устройства замкнутого контура регулирования. В этом случае система рассчитывает приемлемый диапазон терапии, при этом устройство с замкнутым контуром может управлять устройством доставки только в пределах указанного диапазона. Если устройство с замкнутым контуром пытается выйти за пределы установленного диапазона, система может включить оповещение или дать подсказку пациенту, чтобы тот подтвердил правильность терапии, которую предлагает устройство с замкнутым контуром обратной связи.

Продолжительность периода времени может находиться в пределах от 1 ч до 36 ч, предпочтительно от 12 ч до 30 ч, предпочтительно может быть по существу равной 24 ч. Период времени может начинаться между 00:00 и 24:00 часами суток, предпочтительно в 00:00 часов или после 6:00 часов или после 20:00 часов. Новый период времени может начинаться, когда будет рассчитана новая оптимальная терапия. В этом случае предпочтительно, чтобы продолжительность периода времени была изменяемой.

Продолжительность периода времени может изменяться от одного пациента к другому и/или от одного периода времени к другому.

Система может быть выполнена с возможностью обучения обычным действиям пациента и учета обычный действий пациента для определения базальной скорости или CIR в дальнейшем. Например, когда пациент имеет склонность переоценивать или недооценивать содержащиеся в его питании углеводы, система может учесть такую ошибку, и таким образом уменьшить или увеличить базальную скорость и/или CIR для следующего периода времени.

Согласно предпочтительному варианту, после фазы инициализации система не использует никакое CGM-устройство, т.е. алгоритм системы не использует никакие данные, измеренные CGM-устройством, для расчета оптимальной терапии. В этом состоит важное новшество, поскольку, как говорилось выше, системам, в которых используются CGM-устройства, свойственны несколько недостатков. В обстоятельствах, когда систему можно использовать без данных измерений CGM-устройства, система использует BGM или принимает в расчет только данные измерений BGM-устройства, т.е. алгоритм использует данные BGM для расчета оптимальной терапии. Другими словами, система выполнена с возможностью расчета оптимальной терапии (например, базальной скорости и/или профиля CIR) на основе данных лишь нескольких измерений BG. Например, за период времени число замеров BG может быть равно 10 или менее, предпочтительно от 3 до 8 замеров, а более предпочтительно от 4 до 7 замеров. Измерения BG можно производить с интервалом по меньшей мере 10 мин, предпочтительно с интервалом 30 мин, более предпочтительно с интервалом 1 час или 2 часа, или даже с более продолжительным интервалом. Таким образом, система может быть использована без CGM, т.е. алгоритм не нуждается в данных измерений CGM-устройством. Другими словами, после фазы инициализации система не нуждается в непрерывном контроле уровня BG посредством CGM-устройства.

Пример способа, соответствующего настоящему изобретению

В соответствии с изобретением в одном его аспекте, раскрыт способ обеспечения коррекции терапии в инфузионной системе, что будет рассмотрено ниже. Способ может быть реализован посредством машинно-читаемой среды, содержащей машинно-исполнимые инструкции такие, какие используются в персональном компьютере, посредством устройства доставки, выносного контроллера устройства доставки или удаленного сервера. Способ содержит следующие этапы, на которых:

- извлекают из запоминающего устройства данные по меньшей мере двух измерений BG пациента за первый период времени,

- извлекают из запоминающего устройства параметр доставки лекарственного вещества, исполнявшийся в указанный первый период времени, включая по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс,

- извлекают из запоминающего устройства данные, связанные с CIR пациента, и

- определяют при помощи процессорного устройства коррекцию базальной скорости и/или коррекцию CIR.

Процессорное устройство принимает в расчет по меньшей мере часть извлеченных данных для определения новой базальной скорости и/или нового CIR. Эти новые данные могут быть сохранены в запоминающем устройстве, чтобы система ими пользовалась в течение более позднего периода времени, например, следующего периода времени.

Коррекция базальной скорости и/или коррекция CIR может быть определена в целях предотвращения случаев или ограничения числа случаев гипергликемии и/или числа случаев гипогликемии, которые могли бы иметь место в более поздний период времени, на пример, в следующий период времени.

Процессор может рассчитать степень изменения, которая должна быть применена к параметрам терапии первого периода времени, чтобы получить новые параметры терапии (например, скорректированную базальную скорость и/или скорректированное CIR). Указанная степень изменения может учитывать несколько входных данных, как показано на фиг. 15.

На этапе определения может использоваться алгоритм, о котором шла речь выше (для расчета или вычисления новых параметров) и/или может использоваться таблица данных, хранящаяся в запоминающем устройстве, и/или может использоваться дерево принятия решений.

Фиг. 13 иллюстрирует пример блок-схемы реализации алгоритма. Этап определения может быть выполнен посредством модуля настройки, который исполняет машинные инструкции. Чтобы определить коррекцию терапии, модуль настройки может принять в расчет базальную скорость, CIR, время и данные замеров глюкозы первого периода времени. Модуль настройки может рассчитать скорректированную терапию, включая по меньшей мере одно из следующего: базальную скорости и CIR.

Фиг. 14 иллюстрирует аналогичный пример, в котором модуль настройки дополнительно принимает в расчет по меньшей мере один вид данных из следующего перечня: данные, касающиеся съеденной пищи (тип пищи, количество углеводов, …), данные, касающиеся введенного болюса, данные касающиеся статуса устройства доставки, данные, касающиеся количества инсулина, эффективно введенного пациенту, данные, касающиеся пациента (инсулин в системе, возраст пациента, активность пациента, …), и другие данные (тип устройства контроля глюкозы, …).

Фиг. 15 схематически изображает пример модуля настройки. В данном примере, для расчета изменений модуль настройки использует базальную скорость и/или CIR предыдущего(-их) периода(-ов) времени (которые, к примеру, исполнялись устройством доставки). Указанные изменения могут быть представлены коэффициентом, который должен быть применен к предыдущей базальной скорости и/или CIR, чтобы получить базальную скорость и CIR, адаптированные для следующего(-их) периода(-ов) времени.

Модуль настройки (или система) может определить (или рассчитать) число доступных измерений BG, число случаев гипергликемии и/или число случаев гипогликемии. Модуль настройки может также учесть другие данные, например, данные, касающиеся времени, данные, касающиеся пищи, или другие данные. Все указанные данные или часть указанных данных могут быть использованы для расчета изменений (например, коэффициента, который должен быть применен).

Как показано на фиг. 17а и 17b, измерения BG могут быть использованы для того, чтобы определить:

- какая часть терапии может быть изменена (как будет разъяснено ниже), и/или

- как рассчитать изменение (какой алгоритм должен быть использован), что может зависеть от типа устройства контроля глюкозы (CGM или SMBG) или числа доступных измерений.

Способ дополнительно может содержать этап, на котором:

- определяют тип устройства контроля глюкозы, используемого для измерений (например, CGM или SMBG, или ручное измерение, или автоматическое измерение, …), и/или

- определяют модуль настройки (или машинно-исполнимые инструкции), который должен быть использован (например, из заданного перечня), или алгоритм, который должен быть использован модулем настройки. Данный этап может зависеть от типа устройства контроля глюкозы или числа доступных измерений.

Таким образом система может давать возможность пациенту менять тип устройства контроля глюкозы на протяжении лечения, например, переходить от CGM к BGM и/или обратно.

Чтобы определить тип устройства контроля глюкозы, используемого для измерений, пользователь или пациент может выбрать тип используемого устройства контроля глюкозы, или система может автоматически определить тип используемого устройства контроля. Например, машинно-исполнимые инструкции могут определить тип устройства контроля глюкозы в зависимости от числа доступных измерений, или в зависимости от информации, посылаемой типом устройства контроля глюкозы, используемым в системе.

Как показывает блок-схема алгоритма на фиг. 16, способ может дополнительно содержать один из следующих этапов, на которых:

• отображают на дисплее по меньшей мере часть коррекции терапии;

• предлагают пациенту коррекцию терапии; и/или

• подают количество инсулина с учетом коррекции терапии для более позднего периода времени.

Например, после этапа определения:

- скорректированная терапия может быть отображена на дисплее системы, например, для того чтобы:

предложить скорректированную терапию пациенту,

информировать пациента о коррекции;

- скорректированная терапия может быть предложена пациенту,

- скорректированная терапия может быть передана в устройство доставки, чтобы управлять устройством доставки на основе скорректированной терапии,

- пациент может принять решение, принять скорректированную терапию, или сохранить последнюю терапию, или изменить терапию и передать выбранную терапию в устройство доставки.

Базальная скорость может заключать в себе только одну скорость или несколько отдельных базальных скоростей для временного интервала равного периоду времени.

Новая базальная скорость и/или новое CIR могли бы быть использованы для более позднего периода времени. Новая базальная скорость и/или новое CIR могут быть предложены пациенту, а пациент может принять или не принять это предложение. Пациент может запустить исполнение способа, например, после последнего измерения уровня BG текущего периода времени. Таким образом, изобретение в данном аспекте может работать в качестве инструктора, который предлагает тактику лекарственной терапии, но пациент может выбирать между предложенным параметром или другим.

В случае системы с замкнутым контуром новая базальная скорость и/или новое CIR будут автоматически использоваться в последующий период времени.

Предпочтительно, исправленное значение CIR используется для расчета по меньшей мере одного болюса для по меньше мере одного вида пищи в последующий период времени.

Предпочтительно способ повторяют для каждого нового периода времени, при этом указанный последующий период времени может начаться по существу в конце первого периода времени или в конце предыдущего периода времени.

Способ, соответствующий изобретению в данном аспекте, может дополнительно содержать этап извлечения из запоминающего устройства данных, связанных с углеводами по меньшей мере одного вида пищи, съеденной пациентом за первый период времени.

Как вариант, процессорное устройство улучшает параметр доставки лекарственного вещества (например, базальную скорость) (и/или CIR) в каждом последующем периоде времени (например, сутки за сутками). В этом случае способ может дополнительно содержать этапы, на которых:

- как вариант, извлекают из запоминающего устройства данные по меньшей мере двух измерений BG пациента (выполненных SMBG и/или CGM устройствами) за по меньшей мере один прошедший период времени; или

- извлекают из запоминающего устройства параметры доставки лекарственного вещества, которые исполнялись на протяжении по меньшей мере одного прошедшего периода времени, включая по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость или болюс; или

- извлекают из запоминающего устройства данные, связанные с CIR пациента за указанный по меньшей мере один прошедший период времени.

Следует понимать, что указанный прошедший период времени старше первого периода времени. В этом случае процессорное устройство может принять в расчет все данные или часть извлеченных из запоминающего устройства данных одного или более прошедших периодов времени.

Способ, соответствующий изобретению в данном аспекте, может дополнительно содержать этап определения эффективного количества лекарственного вещества, доставленного на протяжении по меньшей мере части первого периода времени, при этом процессорное устройство может принять в расчет указанное эффективное количество доставленного лекарственного вещества для определения терапии в последующий период времени.

Способ может содержать предварительную фазу, которая может быть названа фазой инициализации, во время которой может быть использовано CGM-устройство.

Пример продукта, соответствующего настоящему изобретению

На фиг. 6 изображена блок-схема соответствующей изобретению системы 300 для определения потребности диабетического пациента в инсулине. Система может содержать:

• устройство 303 ввода (также называемое устройством сбора данных), выполненное с возможностью приема данных глюкозы, касающихся уровня глюкозы в крови пациента;

• устройство 305 доставки, выполненное с возможностью подачи инсулина пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества, включающего в себя по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс;

• запоминающее устройство 302, выполненное с возможностью хранения

по меньшей мере одних данных глюкозы и

по меньшей мере одного параметра доставки лекарственного вещества и CIR, касающегося соотношения углеводов и инсулина пациента;

• процессор 301, выполненный с возможностью исполнения машинно-исполнимых инструкций, и приспособленный для:

извлечения из запоминающего устройства по меньшей мере двух данных глюкозы за первый период времени;

извлечения из запоминающего устройства по меньшей мере одного из следующих параметров:

• параметра доставки лекарственного вещества, исполняемого устройством доставки на протяжении первого периода времени; и

• CIR и

определения на основе по меньшей мере части извлеченных данных коррекции терапии, содержащей коррекцию по меньшей мере одного из следующего:

• базальной скорости; и

• CIR.

В предпочтительном варианте коррекция терапии предназначена для использования в последующий период времени посредством устройства 305 доставки, а данные глюкозы предпочтительно формируются SMBG-устройством.

Машинно-исполнимые инструкции могут быть дополнительно приспособлены для:

• отображения по меньшей мере части коррекции терапии (например, посредством дисплея 306);

• предложения пациенту коррекции терапии; и/или

• управления устройством доставки с целью подачи определенного количества инсулина с учетом коррекции терапии для последующего периода времени.

Устройство ввода может представлять собой:

- измеритель уровня глюкозы в крови, содержащий датчик 304 глюкозы, такой как BGM или CGM, или

- клавиатуру (в виде твердых кнопок или сенсорного экрана выносного контроллера), используемую для ручного ввода данных уровня глюкозы в крови пациента, измеренного BGM-устройством.

Система может содержать пользовательский интерфейс, содержащий визуальный дисплей и устройство ввода, выполненный с возможностью приема данных ввода пользователя и обмена данными ввода и инструкциями.

Процессор может быть дополнительно запрограммирован на:

- предсказание или расчет случаев гипогликемии и/или гипергликемии, которые могут быть вызваны текущим параметром доставки лекарственного вещества, для оповещения пациента; и/или

- предсказание или расчет случаев гипогликемии и/или гипергликемии, которые могут быть вызваны параметром доставки лекарственного вещества, который предполагается использовать в последующем периоде времени, а также оповещения пациента.

Система может быть использована в качестве обучающей или может содержать обучающий модуль (который может на дисплее отображать сообщение в зависимости от результата, обеспечиваемого машинно-исполнимыми инструкциями), так чтобы:

- обучить и/или мотивировать пациента изменить свое поведение; или

- дать пациенту лучшее понимание своего заболевания, а также вариантов лечения; или

- подсказками побуждать пациента быть послушным в ходе лечения.

Машинно-исполнимые инструкции могут учитывать данные 10 или менее, 8 или менее или 5 или менее измерений уровня глюкозы в крови пациента за период времени. Продолжительность периодов времени может быть задана заранее, или может быть изменяемой, и составлять от 1 ч до 36 ч.

Процессор может быть выполнен с возможностью определения эффективного количества лекарственного вещества, доставляемого на протяжении по меньшей мере части первого периода времени.

Процессор может быть выполнен с возможностью извлечения данных, связанных с углеводами по меньшей мере одного приема пищи пациентом за указанный период времени. Кроме того, процессор может быть выполнен с возможностью улучшения процесса определения коррекции путем учета по меньшей мере части извлеченных данных нескольких периодов времени.

Система может дополнительно содержать устройство активации, выполненное с возможностью запуска машинно-исполнимых инструкций процессора. Устройство активации может приводиться в действие пациентом, например, после последнего измерения уровня глюкозы пациента определенного периода времени.

Пример устройства контроля с замкнутым контуром, соответствующего настоящему изобретению

Согласно настоящему изобретению, дополнительно предложены система и способ, приспособленные для осуществления контроля в устройстве с замкнутым контуром. Как показано на фиг. 7, система 300 в этом случае может содержать:

- устройство 303 сбора данных, выполненное с возможностью сбора множества данных уровня глюкозы пациента, например, посредством датчика 304 глюкозы;

- устройство 307 замкнутого контура регулирования, выполненное с возможностью определения параметра доставки лекарственного вещества, включая по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс;

- запоминающее устройство 302 выполненное с возможностью хранения множества данных, относящихся, например, к параметру доставки лекарственного вещества, и/или данных глюкозы;

- устройство 305 доставки, выполненное с возможностью доставки лекарственного вещества пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества; и

- процессор 301, запрограммированный на:

получение данных содержания глюкозы в крови пациента, измеренных за установленный период времени;

получение параметра доставки лекарственного вещества, применяемого устройством доставки на протяжении указанного установленного периода времени;

учитывая полученные данные - определение или расчет набора приемлемых данных, содержащих, например, по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и/или CIR, которые могут быть использованы в последующий период времени;

при этом процессор может быть дополнительно запрограммирован на:

- получение параметра доставки лекарственного вещества (и/или CIR), рассчитанного устройством замкнутого контура регулирования (или планируемого для такого использования) для последующего периода времени; и

- сравнение указанного набора приемлемых данных с параметром доставки лекарственного вещества (и/или CIR), рассчитанным устройством замкнутого контура регулирования (или планируемым для такого использования) для последующего периода времени.

Процессор может быть дополнительно запрограммирован на:

- предсказание или расчет случаев гипогликемии и/или гипергликемии, которые могут быть вызваны текущим параметром доставки лекарственного вещества, для оповещения пациента; и/или

- предсказание или расчет случаев гипогликемии и/или гипергликемии, которые могут быть вызваны параметром доставки лекарственного вещества, который рассчитан устройством замкнутого контура регулирования (для текущего периода времени или последующего периода времени).

Если разница достигает заданного порога, то процессор запрограммирован на:

- оповещения пациента или иного пользователя, и/или

- предложение другого параметра доставки лекарственного вещества с соблюдением указанного приемлемого диапазона; и/или

- прекращение работы устройства с замкнутым контуром.

Пример процесса, обеспечиваемого таким устройством, раскрыт на фиг. 8.

Система с замкнутым контуром может использовать данные, измеренные CGM-устройством, а процесс контроля может использовать данные, измеренные SMBG-устройством или CGM-устройством.

Пример устройства доставки

На фиг. 1b изображен пример устройства доставки лекарственного вещества, соответствующего настоящему изобретению. Устройство 100 доставки может содержать две отдельные части. Первая часть 101, которая может быть названа расходной (одноразовой) частью, может быть выброшена по прошествии заданного времени. Расходная часть после употребления не может быть использована повторно (однократное применение). Вторая часть 102, которая может быть названа многоразовой, может быть использована повторно с другими (т.е. следующими) расходными частями. Расходная часть 101 может быть съемным образом прикреплена к многоразовой части 102, при этом обе части вместе образуют помпу. Чтобы устройство 100 доставки работало, обе указанные части должны быть соединены, предпочтительно плотным образом.

Расходная часть может содержать резервуар 103, в котором содержится раствор. Резервуар размещен в первой полости, закрытой корпусом 104, который может содержать вентиляционное отверстие 105 для выравнивания давлений (давления в полости и давления снаружи корпуса). Резервуар содержит выпускное отверстие, которое сообщается с впускным отверстием помпы.

Многоразовая часть 102 может содержать некоторые электрические элементы 106 (например, процессор и/или память), которые размещены во второй полости, закрытой корпусом 107, который может содержать вентиляционное отверстие 108 для вентиляции второй полости с гидрофобной мембраной. В устройстве доставки используется батарея 109, при этом для работы батареи может требоваться воздух (например, воздушно-цинковая батарея). Предпочтительно корпус расходной части и корпус многоразовой части образуют по меньшей мере часть корпуса 112 устройства 100 доставки. Расходная часть может содержать одну или более кнопок, расположенных на корпусе, причем указанная кнопка соединена с процессором, и может управлять доставкой лекарственного вещества.

Помпа (не показана) или батарея 109 может быть расположена во второй полости. Помпа или батарея 109 может быть защищена от расходной части.

Следует понимать, что возможны и другие варианты осуществления в границах идеи и объема настоящего изобретения. Таким образом вышеописанное устройство доставки является примером, и, согласно изобретению, может быть использовано и другое устройство доставки, например, целиком одноразовое устройство, или устройство доставки без электроники и т.п.

Пример помпы

Помпа может представлять собой «тянуще-толкающее» устройство, которое содержит камеру 11 нагнетания, построенную таким образом, чтобы втягивать жидкость из резервуара 103 (в камеру 11 нагнетания), и выталкивать жидкость (из камеры 11 нагнетания) к пациенту. Большим преимуществом такого типа помпы является точность подачи лекарственного вещества. И действительно, благодаря такой камере нагнетания, на каждом такте объем подачи известен.

Помпа может содержать:

- актюатор (исполнительный элемент) 25, приспособленный для изменения объема камеры нагнетания. Указанный актюатор помпы может быть связан с процессором таким образом, чтобы процессор управлял актюатором и/или контролировал положение актюатора (например, посредством датчика). Процессор может также удерживать положение актюатора в зависимости от параметров срабатывания актюатора.

- впускной канал с впускным клапаном 2 (необязательный элемент), и выпускной канал с выпускным клапаном 5 (необязательный элемент). Указанные клапаны могут представлять собой обратные клапаны. Заполнение камеры нагнетания связано с отрицательным относительным давлением в камере нагнетания, которое открывает впускной клапан и поддерживает закрытым выпускной клапан (оттяжка рабочей мембраны), в то время как инфузия соответствует положительному относительному давлению в камере нагнетания, которое открывает выпускной клапан и поддерживает закрытым впускной клапан (толчок рабочей мембраны). Впускной канал помпы предпочтительно имеет жидкостную связь с выпускным каналом резервуара 103, причем между резервуаром и помпой может быть расположен фильтр.

- рабочую мембрану 3 (которая может быть по меньшей мере частично гибкой), выполненную с возможностью перемещения между по меньшей мере двумя положениями, предпочтительно механическими упорами. Всякий раз, когда мембрану оттягивают, чтобы заполнить камеру нагнетания, мембрана будет приходить в контакт с механической структурой, которая будет останавливать ее ход (например, посредством слоев 15, препятствующих сцеплению). Всякий раз, когда мембрану толкают, чтобы опорожнить камеру нагнетания, мембрана будет приходить в контакт с механической структурой, которая снова будет останавливать ее ход (например, посредством слоев 14, препятствующих сцеплению). Благодаря указанным механическим упорам, если, например, их расстояние известно и постоянно, то и перекачиваемый объем будет известен с высокой точностью. Система может быть приспособлена к удержанию заданного положения рабочей мембраны, например, на механическом упоре в течение заданного периода времени.

Согласно одному варианту осуществления, система подачи содержит помпу, какая показана на фиг. 1а, и которая может представлять собой микроэлектромеханическую систему МЭМС с возвратно-поступательным перемещением. Фиг. 1а изображает микронасос в разрезе в виде пакета, в котором слой из стекла играет роль пластины подложки 8, слой из силикона играет роль второй пластины 9, прикрепленной к подложке 8, а второй слой из стекла играет роль верхней пластины 10, прикрепленной к силиконовой пластине 9; тем самым образована камера 11 нагнетания, которая характеризуется некоторым объемом. Актюатор 25, связанный с мезаструктурой 6, позволяет осуществлять управляемое перемещение рабочей мембраны 3. Также присутствует канал 7, чтобы соединить управляющий элемент выпускного канала, выпускной клапан 5 с внешним детектором (не показан), и в конечном счете с выпускным каналом (портом) 18, расположенным на противоположной стороне насоса.

На фиг. 1а также показана крышка 12 (необязательный элемент) на канал 7, внешний детектор 13, жидкостной канал 17, расположенный после выпускного клапана, и выпускной порт 18. Давление внутри камеры нагнетания изменяется во время цикла перекачки в зависимости от ряда факторов, таких как скорость перемещения актюатора, давление во впускном канале и выпускном канале, потенциальное присутствие пузырька внутри камеры, характеристик клапана, и скорости утечки.

Технология МЭМС пригодна для реализации пьезорезистивного датчика 4, 13 давления, интегрированного в кремниевый кристалл. Благодаря очень высокому пьезорезистивному коэффициенту кремния, указанные датчики демонстрируют превосходную чувствительность, малый мертвый объем, отсутствие гистерезиса, небольшое смещение при использовании схемы так называемого моста Уитстона, и хорошую линейность; единственный недостаток-температурная зависимость сигнала.

Первая мембрана 4 с тензодатчиками по схеме моста Уитстона может быть размещена в камере нагнетания для контроля правильности функционирования помпы, в то время как другой датчик 13 может быть размещен после выпускного клапана в целях обнаружения засорения.

Характеристики указанных датчиков давления, профили имплантации, а также расположение резисторов были оптимизированы, чтобы получить детектор со смещением порядка нескольких сотых мкВ/В/бар, и чувствительностью 10-50 мВ/В/бар в диапазоне от -1 бар до +1,5 бар с минимальным разрешением 1 мбар или менее. После учета различных ошибок, связанных с совмещением масок, имплантацией, травлением мембраны, положением резисторов относительно мембраны и кристаллографической оси, нестабильность сигнала детектора оценивалась равной ±7,6% при 20°С.

Датчик давления может также быть использован для контроля количества (объема) лекарственного вещества, которое было эффективно доставлено (например, в течение определенного периода времени) пациенту, например, процессор может оценивать это эффективное количество в зависимости от данных давления. Процессорное устройство может сравнивать указанное эффективное количество и данные терапии (например, базальную скорость), и может принимать в расчет для определения новой оптимальной терапии.

Следует понимать, что возможны и другие варианты осуществления в границах идеи и объема настоящего изобретения. Таким образом, вышеописанная помпа является примером, при этом, согласно настоящему изобретению, может быть использована и другая помпа, например, шприцевой насос.

Другие возможные отличительные признаки системы доставки

Фиг. 1с изображает устройство 100 доставки лекарственного вещества, принадлежащее системе доставки (которую также называют медицинской системой). Устройство доставки может быть сконструировано таким образом, чтобы его можно было носить непосредственно на коже пациента. В данном варианте осуществления система доставки содержит пластырь 110, приспособленный для крепления (посредством клейкого слоя) к коже пациента. Пластырь содержит элементы крепления, так чтобы устройство доставки можно было с возможностью съема крепить к пластырю. Система дополнительно содержат инфузионный комплект 111, который можно с возможностью съема соединять с устройством 100 доставки. Инфузионный комплект можно съемным образом соединять с пластырем 110, или же инфузионный комплект и пластырь могут быть оформлены в виде единого узла. Устройство доставки может содержать датчик (датчик на эффекте Холла) (не показан), приспособленный для обнаружения состояния, при котором устройство доставки правильным образом соединено с инфузионным комплектом. Указанный датчик предпочтительно соединен с процессором устройства 100 доставки.

Когда устройство доставки и инфузионный комплект соединены правильным образом, создается жидкостной канал. Жидкостной канал проходит от резервуара до места инфузии.

На фиг. 1d схематически показано устройство 100 доставки, которое отсоединено от инфузионного комплекта 111. Устройство доставки содержит корпус 112, в котором размещены резервуар и помпа. Устройство 100 доставки дополнительно содержит выпускной порт 114, приспособленный для соединения (жидкостного сообщения) с впускным портом 113 инфузионного комплекта 111, когда устройство доставки и инфузионный порт соединены между собой. Указанный инфузионный порт 115 дополнительно содержит канюлю 115, иглу или микроиглу.

Согласно одному примеру, как показано на фиг. 1е, система доставки дополнительно содержит выносной контроллер 200. Выносной контроллер приспособлен для подачи команд и программирования устройства 100 доставки, и используется в качестве интерфейса между пользователем и устройством 100 доставки. В предпочтительном варианте выносной контроллер и устройство доставки представляют собой два отдельных устройства. Таким образом, устройство доставки может содержать свою собственную электронную схему, включающую в себя процессор и память, и выносной контроллер может содержать свою собственную электронную схему, включающую в себя процессор и память.

Выносной контроллер 200 содержит экран 201 (например, сенсорный экран), и как вариант, по меньшей мере одну кнопку 202. Выносной контроллер 200 и устройство 100 доставки содержат телекоммуникационные устройства 203, которые позволяют вести обмен данными между устройством доставки и выносным контроллером по беспроводному каналу связи. По меньшей мере одно телекоммуникационное устройство может быть расположено в корпусе выносного контроллера или в корпусе помпы. Указанное телекоммуникационное устройство осуществляет передачу данных от устройства доставки к выносному контроллеру, и от выносного контроллера к устройству доставки по беспроводному каналу связи (например, радиочастотному (RF), Bluetooth, BLTE, WiFi, Zigbee, …).

Система может содержать устройство измерения определяемого при анализе компонента (аналита), которое используется для оценивания концентрации аналита в жидкости организма. Устройство измерения аналита может быть расположено в выносном контроллере (например, внутри корпуса выносного контроллера), или в отдельном устройстве. Устройством измерения аналита может служить BGM-устройство, используемое для измерения уровня глюкозы, присутствующей в жидкости организма пациента. Память выносного контроллера может быть выполнена с возможностью хранения данных одного или более измерений BG одного или более периодов времени. Выносной контроллер может содержать устройство ввода, выполненное с возможностью ввода данных измерений BG.

Система может дополнительно содержать запоминающее устройство, выполненное с возможностью хранения данных уровня глюкозы, тактики лекарственной терапии, программы, истории терапии, данных пациента и т.п. Например, указанное запоминающее устройство может быть расположено в выносном контроллере и соединено с процессором выносного контроллера.

Система может дополнительно содержать носимый датчик, прикрепляемый к коже пациента, при этом указанный датчик приспособлен, например, для регулярного контроля уровня глюкозы в крови пациента

Алгоритм, используемый совместно со способом, соответствующим настоящему изобретению

Соответствующее настоящему изобретению изделие может включать в себя (или в способе, соответствующем настоящему изобретению, может использоваться) новый метод нелинейного управления, основной характеристикой которого является способность к обучению и online адаптации в целях оптимизации показателей работы, и преодоления присущих системе задержек и неопределенностей, вызванных изменчивостью индивидуумов и множеством возмущающих факторов. Кроме того, независящий от модели подход может быть принят для конструирования контроллера, чтобы избежать ошибок, связанных с моделированием. Механизмы безопасности, основанные на методах искусственного интеллекта, могут гарантировать, что контроллер не допустит передозировки инсулина и явлений гипогликемии.

Инновационный алгоритм управления для регуляции глюкозы у пациентов с СД-1т основан на обучении с подкреплением (reinforcement learning) и оптимальном управлении - на обучающем алгоритме Actor Critic (АС). Основной принцип алгоритма АС это оптимизация результата работы за время на основе постоянного взаимодействия с управляемой системой и ее окружающей средой, и соответствующей адаптации стратегии управления. Алгоритм АС получил широкое одобрение, и успешно внедряется для управления нелинейными, высокоразмерными стохастическими системами, характеристиками, которые предполагают необходимость адаптивного обучения и надежного метода. Более подробно обучающий алгоритм Actor Critic (АС) раскрыт в патентной заявке РСТ WO 2018/011766 А1, содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки.

Алгоритм АС состоит из двух дополняющих друг друга частей: Critic (Критик) и Actor (Актор). На каждом шаге по времени алгоритма Критик обеспечивает аппроксимацию оставшихся расходов, т.е. будущих издержек системы методом временных различий. Актор реализует параметрическое стратегическое управление, которое оптимизировано на основе оценок Критика путем надлежащего обновления параметров.

Алгоритм АС может быть реализован методом без использования моделей, в том смысле, что никакая математическая модель системы не может быть использована на для целей проектирования, ни для целей предсказания. Как Актор, так и Критик основывают свою работу на информации, касающейся текущего измерения глюкозы, глюкозы в прошлом, трендов глюкозы, рекомендаций института биологии (IOB, Institute of Biology), а также временного графика и количества поступающей пищи.

Чтобы обеспечить надежность системы с замкнутым контуром управления, механизмы надежности могут быть рассчитаны на основе комбинированного использования моделей, управляемых данными, и ограничений, касающихся IOB, чтобы сократить или отложить действие скорости инфузии инсулина, предлагаемой контроллером АС. Будут определены максимально допустимые значения IOB, при этом их превышение будет приводить к остановке помпы, чтобы исключить возможные случаи гипогликемии. Кроме того, должен быть разработан механизм оповещения для индикации приближения состояния гипогликемии. Оповещение о развивающейся гипогликемии важно для немедленного временного прекращения инфузии инсулина, и информирования пациента, чтобы тот предпринял действия и увеличил свой уровень глюкозы.

Совместно со способом, соответствующим настоящему изобретению, могут быть использованы и другие алгоритмы управления:

- пропорционально-интегрально-дифференциальное регулирование (ПИД-регулирование);

- прогнозирование на основе модели;

- run-to-run алгоритм;

- оптимальное управление;

- MD-логика; или

- би-гормональная регуляция глюкозы, …

Как данные SMBG могут быть учтены для коррекции терапии

Базальная скорость и/или углеводный(-ые) коэффициент(-ты) Согласно настоящему изобретению, предлагается метод инновационного алгоритма для посуточной адаптации задаваемых параметров доставки инсулина (базальной скорости (БС) и/или CIR) без участия врачей, инженеров или пациентов. Чтобы решить вопрос внутрисуточных циклов вариации, а также межсуточной вариации чувствительности к инсулину (ИЧ), могут быть рассчитаны три различных углеводных коэффициента для завтрака, ланча и обеда. Поскольку изменчивость профилей базальной скорости связана с увеличенной частотой острых осложнений у взрослых пациентов с СД-1т, то можно рассматривать использование плоского профиля базальной скорости (если отсутствуют интенсивные физические упражнения). Блок-схема алгоритма на фиг. 4 иллюстрирует посуточный процесс адаптации базальной скорости (внизу) и углеводных коэффициентов (вверху).

Эффекты SMBG

В соответствии с нормативами Национального института здоровья и клинического совершенствования NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) [NICE guideline 17 [NG17] (2015), Диабет типа 1 у взрослых пациентов: диагностика и тактика лечения], следует учитывать минимум четыре (4) замера SMBG в сутки. Предпочтительно новый алгоритм должен выдерживать это требование. Замеры SMBG должны выполняться перед едой (за 20 мин до еды), после еды (через 2 ч после еды) или перед сном (в 23:00). Алгоритм может быть адаптирован так чтобы допускал ошибки объявления измерений BGM порядка ±15 мин. Следует также отметить, что SMBG может иметь место в любое время перед едой и после еды (например, за 40 мин до еды с ошибкой ±15 мин времени объявления измерений SMBG).

В предпочтительном варианте три измерения перед едой могут быть обязательными. Дополнительными измерениями могут быть измерение перед сном или измерения после еды.

Базальная скорость

Обновление базальной скорости может быть выполнено на основе измерений SMBG, сделанных натощак, либо на основе трех измерений перед едой, либо на основе трех измерений перед едой плюс измерения перед сном.

CIR

Углеводно-инсулиновые соотношения (углеводные коэффициенты, CIR) для каждого из основных приемов пищи (завтрака, ланча и обеда) текущего дня могут быть обновлены на основе измерения(-ний) глюкозы для соответствующего приема пищи предыдущего дня и/или самого свежего SMBG, измеренного перед едой. Если в распоряжении имеются данные измерения после еды для соответствующего приема пищи предыдущего дня, то эти данные также могут быть приняты в расчет.

Примеры

В случае если в распоряжении имеются данные всех четырех замеров SMBG натощак, то данные этих четырех сделанных натощак измерений могут быть использованы для коррекции базальной скорости. CIR может быть обновлен на основе соответствующего измерения, сделанного до еды.

В случае если в указанные четыре измерения входят три измерения, сделанные до еды, и одно измерение после еды, то базальная скорость может быть обновлена на основе указанных трех измерений, a CIR для завтрака может быть обновлен на основе измерений, сделанных до завтрака и после завтрака, в то время как углеводные коэффициенты для ланча и обеда могут быть обновлены только на основе измерений, сделанных до указанных приемов пищи.

Когда в распоряжении имеются данные 7 суточных измерений (например, 3 измерений перед приемами пищи, 3 измерений после приемов пищи и 1 измерения перед сном), базальная скорость может быть обновлена на основе данных 4 измерений последнего дня, сделанных натощак, в то время как каждый CIR может быть обновлен на основе данных соответствующих измерений последнего дня, сделанных до и после приемов пищи.

Фиг. 16 иллюстрирует блок-схему алгоритма для определения данных подлежащих изменению.

Пример алгоритма регуляции глюкозы и основные результаты

В системе подачи лекарственного вещества, рассматриваемой в настоящем описании, может использоваться алгоритм, основанный на обучении Actor Critic (АС). АС относится к классу алгоритмов обучения с подкреплением (reinforcement learning, RL), и состоит из состоит из двух комплементарных адаптивных агентов: Critic (Критик) и Actor (Актор), из которых первый отвечает за оценивание стратегии управления, а последний - за оптимизацию стратегии управления.

Система может быть смоделирована, как марковский процесс принятия решений (MDP, Markov Decision Process) с конечным пространством X состояний и пространством U действий. Цель агента заключается в нахождении оптимальной стратегии, чтобы минимизировать ожидаемые издержки на своем пути. Переход между состояниями х и у зависит от выбранного управляющего действия u, и следует распределению вероятностей перехода р(у|х, u). Локальные издержки с(х, u) связаны с каждым состоянием и действием. Цель алгоритма АС найти оптимальную стратегию управления, чтобы минимизировать средние ожидаемые издержки, приходящиеся на состояние, по всем состояниям. Период обновления стратегии управления в данном примере был задан равным 24 ч (одним суткам). Таким образом, алгоритм предлагает адаптивное управление уровнем глюкозы в крови путем суточного обновления базальной скорости и CIR (профиля).

Фиг. 4 изображает блок-схему алгоритма, и пример суточного обновления базальной скорости и профиля CIR. В данном примере применен плоский профиль базальной скорости, и профиль CIR с тремя углеводными коэффициентами, действующими на протяжении дня. Система осуществляет сбор данных в течение всего дня оценивания текущей базальной скорости. Посредством последнего измерения BG система обновляет базальную скорость для следующих суток на основе оценки собранных данных. Когда объявляется прием пищи, активируется соответствующее значение CIR, которое обновляется на основе данных, собранных в соответствующий период времени предыдущих суток.

Алгоритм АС, использованный в примере, оценивался компьютерным моделированием в Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA, Food and Drug Administration) посредством моделирующей программы UVa Padova T1DM Simulator v3.2. Фиг. 5 изображает первичные результаты оценки в форме матричного анализа дисперсии (Control Variability Grid Analysis, CVGA), в то время как таблица 1 показывает результаты тех же экспериментов в форме уровней BG. Продолжительность экспериментов, соответствующих данному примеру, составляла 60 суток. В режиме «незамкнутого контура управления» эксперименты были проведены с базальной скоростью и CIR, которые выдавала моделирующая программа в течение всего процесса моделирования (60 суток). В режиме «с алгоритмом» был использован пример алгоритма АС, при этом первые 4 суток проходил вышеупомянутый процесс инициализации, а в последующие 55 суток алгоритм АС ежесуточно обновлял базальную скорость и профиль CIR. Привносили вариацию чувствительности к инсулину (феномен «утренней зари») и случайную пищевую неопределенность равномерно распределенную между -25% и +25%. Результаты оценивали на основе последних 5 суток экспериментов.

Согласно фиг. 5 (слева: взрослые пациенты, в середине: подростки, справа: дети), в данном примере процент в зоне А+В для каждой группы составил по меньшей мере 97%. Из табл. 1 ясно, что процент нормогликемии для каждой возрастной группы увеличился, в то время как процент гипергликемии уменьшился для всех пациентов. Наконец, процент гипогликемии уменьшился для всех взрослых и подростков.

Примеры результатов с применением CGM-устройств и SMBG

Как CGM, так и SMBG версии алгоритма оценивали компьютерным моделированием in silico с использованием взрослого населения, на 100% одобренного FDA, при следующей конфигурации (схема клинических испытаний in silico показана на фиг. 9).

А. Датчик глюкозы

CGM-версия: Dexcom 50.

SMBG-версия: 4 измерения натощак в день.

(ПРИМЕЧАНИЕ: с обучающей версией моделирующей программы, которая вовлекает 11 пациентов, алгоритм оценивали при 1-7 ежесуточных BGM измерениях. Алгоритм при 4 суточных SMBG измерениях оценивали по взрослому населению на 100% одобренному FDA, поскольку, согласно нормативам NICE [NG17] следует учитывать минимум 4 суточных SMBG измерения.)

Вариация времени приема пищи: ±15 мин.

Вариация содержания углеводов: основной прием пищи ±10 г; перекусы ±5 г.

Время измерения: за 20 мин до еды.

Неопределенность оценки углеводов: ±50%.

С. Используемая гипотеза

Продолжительность испытаний: 98 суток (первые сутки были отброшены + 1 неделя инициализации + 3 месяца лечения, основанного на алгоритме).

Вариация чувствительности к инсулину (ИЧ): феномен «утренней зари» (-50%), ±25% в разные дни [1 неделя инициализации + 12 недель лечения, основанного на алгоритме].

Схема «феномена утренней зари»: изменение чувствительности к инсулину (ИЧ) до 0,5 каждые сутки от 4:00АМ до 8:00АМ.

Фаза оценки: 13-я неделя (с ИЧ) и 14-я неделя (без ИЧ).

Спорт: Нет.

Болюс для перекусов: Нет.

В соответствии с табл. 1 и табл. 2, SMBG и CGM версии алгоритма дают сравнимые результаты. Проценты в целевой зоне оказались очень похожими, и хотя SMBG-версия дала меньше случаев гипогликемии, но число случаев гипергликемии немного увеличилось. Кроме того, фиг. 10 показывает, что после фазы инициализации обе версии продемонстрировали снижение индекса LBGI от «низкого» до «минимального», без повышения уровня HLBI. Следует отметить на фиг. 10: понедельное изменение низкого показателя глюкозы в крови (LGBI, Low Blood Glucose Index) и высокого показателя глюкозы в крови (HBGI, High Blood Glucose Index). LBGI: <=1,1 (минимальный), 1,1-2,5 (низкий), 2,5-5,0 (средний), >5 (высокий); HBGI: >=5 (минимальный), 5-50 (низкий), 10-15 (средний), >15 (высокий).

Изобретение относится к медицине, а именно к приспособленным для медицинской инфузии лечебных жидкостей пациенту. Предложена система для лечения диабета у пациента, выполненная с возможностью обеспечения коррекции ежесуточной терапии, содержащая: устройство самоконтроля уровня глюкозы (SMBG), выполненное с возможностью ручного измерения уровня глюкозы в крови пациента в неравномерно распределенные интервалы времени; устройство доставки, выполненное с возможностью подачи инсулина пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества, включающим по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс; запоминающее устройство, выполненное с возможностью хранения по меньшей мере одного измерения уровня глюкозы в крови и по меньшей мере одного из следующего: параметра доставки лекарственного вещества и углеводно-инсулинового соотношения (CIR) пациента; и модуль настройки, содержащий процессор и машинно-исполнимые инструкции и выполненный с возможностью, при исполнении процессором машинно-исполнимых инструкций: извлечения из запоминающего устройства первых данных, включающих по меньшей мере два измерения уровня глюкозы в крови, измеренных эпизодически устройством SMGB за первые сутки; извлечения из запоминающего устройства вторых данных, включающих по меньшей мере одно из следующего: параметр доставки лекарственного вещества, исполняемый устройством доставки на протяжении первых суток; и углеводно-инсулиновое соотношение (CIR), и определения после последнего измерения уровня глюкозы в крови за первые сутки, на основе первых данных и вторых данных, коррекции ежесуточной терапии, включающей в себя изменение по меньшей мере одного из следующего: базальная скорость и углеводно-инсулиновое соотношение (CIR), причем коррекция ежесуточной терапии подлежит использованию на следующие сутки устройством доставки; при этом измерения уровня глюкозы в крови, используемые для определения коррекции ежесуточной терапии, обеспечены исключительно устройством SMBG. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения диабета. 13 з.п. ф-лы, 17 ил., 3 табл.

1. Система для лечения диабета у пациента, выполненная с возможностью обеспечения коррекции ежесуточной терапии, содержащая:

устройство самоконтроля уровня глюкозы (SMBG), выполненное с возможностью ручного измерения уровня глюкозы в крови пациента в неравномерно распределенные интервалы времени;

устройство доставки, выполненное с возможностью подачи инсулина пациенту в соответствии с параметром доставки лекарственного вещества, включающим по меньшей мере одно из следующего: базальную скорость и болюс;

запоминающее устройство, выполненное с возможностью хранения по меньшей мере одного измерения уровня глюкозы в крови и по меньшей мере одного из следующего: параметра доставки лекарственного вещества и углеводно-инсулинового соотношения (CIR) пациента; и

модуль настройки, содержащий процессор и машинно-исполнимые инструкции и выполненный с возможностью, при исполнении процессором машинно-исполнимых инструкций:

извлечения из запоминающего устройства первых данных, включающих по меньшей мере два измерения уровня глюкозы в крови, измеренных эпизодически устройством SMGB за первые сутки;

извлечения из запоминающего устройства вторых данных, включающих по меньшей мере одно из следующего:

параметр доставки лекарственного вещества, исполняемый устройством доставки на протяжении первых суток; и

углеводно-инсулиновое соотношение (CIR), и

определения после последнего измерения уровня глюкозы в крови за первые сутки, на основе первых данных и вторых данных, коррекции ежесуточной терапии, включающей в себя изменение по меньшей мере одного из следующего:

базальная скорость, и

углеводно-инсулиновое соотношение (CIR),

причем коррекция ежесуточной терапии подлежит использованию на следующие сутки устройством доставки; при этом

измерения уровня глюкозы в крови, используемые для определения коррекции ежесуточной терапии, обеспечены исключительно устройством SMBG.

2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит пользовательский интерфейс, содержащий визуальный дисплей, выполненный с возможностью отображения по меньшей мере части коррекции ежесуточной терапии.

3. Система по п. 2, отличающаяся тем, что модуль настройки выполнен с возможностью предложения коррекции ежесуточной терапии пациенту, а устройство доставки выполнено с возможностью применения коррекции ежесуточной терапии, только если пациент соглашается с коррекцией ежесуточной терапии.

4. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что модуль настройки выполнен с возможностью изучения образа действий пациента и учета образа действий пациента для определения коррекции ежесуточной терапии.

5. Система по п. 4, отличающаяся тем, что образ действий пациента содержит по меньшей мере одно из следующего: ошибки ввода данных пациентом и переоценка или недооценка углеводов, содержащихся в пище пациента.

6. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что модуль настройки выполнен с возможностью извлечения данных, связанных с углеводами по меньшей мере одного приема пищи пациентом за указанные сутки.

7. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что машинно-исполнимые инструкции принимают в расчет менее десяти, или менее восьми, или менее пяти измерений глюкозы в крови пациента за сутки.

8. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что модуль настройки выполнен с возможностью улучшения процесса определения за счет учета по меньшей мере части извлеченных данных, соответствующих нескольким суткам.

9. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что продолжительность суток по существу равна 24 часам.

10. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что модуль настройки выполнен с возможностью определения эффективного количества лекарственного вещества, доставленного по меньшей мере в течение части первых суток.

11. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно содержит устройство активации, выполненное с возможностью запуска исполнения машинно-исполнимых инструкций модуля настройки.

12. Система по п. 11, отличающаяся тем, что устройство активации выполнено с возможностью приведения в действие пациентом.

13. Система по п. 11, отличающаяся тем, что устройство активации выполнено с возможностью приведения в действие пациентом после последнего измерения уровня глюкозы пациента для указанных суток.

14. Система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что в модуле настройки используется обучающий алгоритм Actor Critic.