УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сахарный диабет - хроническое метаболическое расстройство, вызванное неспособностью организма вырабатывать достаточное количество гормона инсулина, что приводит к снижению способности организма усваивать глюкозу. Такая неспособность ведет к гипергликемии, т.е. избыточному содержанию глюкозы в плазме крови. Устойчивая гипергликемия и/или гипоинсулинемия связаны с различными серьезными симптомами и долговременными, угрожающими жизни осложнениями, такими как обезвоживание, кетоацидоз, диабетическая кома, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, повреждение сетчатки и повреждение нервов с риском ампутации конечностей. Поскольку восстановить выработку эндогенного инсулина пока невозможно, необходима постоянная терапия для обеспечения непрерывного контроля гликемии, чтобы концентрация глюкозы в крови всегда оставалась в пределах нормы. Такой контроль гликемии достигается путем регулярного введения в организм пациента инсулина извне с целью снижения повышенной глюкозы.
Экзогенные биологические препараты, такие как инсулин, обычно назначаются в виде смеси быстродействующих лекарственных средств и препаратов с промежуточной длительностью действия, вводимой посредством многократных ежедневных подкожных инъекций с помощью шприца. Обнаружено, что достижимая таким способом степень контроля гликемии ниже оптимальной, так как подобная доставка препарата отличается от физиологической выработки гормона, когда гормон поступает в кровь с меньшей скоростью и на протяжении более длительного времени. Улучшить контроль гликемии возможно с помощью, так называемой, интенсивной гормональной терапии, основанной на многократных ежедневных инъекциях, включающих в себя одну или две инъекции гормона длительного действия в сутки для создания базальной концентрации гормона и дополнительные инъекции быстродействующего гормона перед каждым приемом пищи в количестве, пропорциональном размеру порции пищи. Хотя инсулиновые шприцы-ручки, по меньшей мере, частично заменили традиционные шприцы, частые инъекции очень неудобны для пациентов, особенно тех, кто не в состоянии делать себе инъекции надлежащим образом.
Разработка устройства для доставки лекарственных средств значительно улучшила лечение диабета, избавив пациента от необходимости многократных ежедневных инъекций с помощью шприцев или шприц-ручек. Устройство для доставки лекарственных средств позволяет вводить лекарственное средство способом, более близким к естественным физиологическим процессам, и для улучшения контроля гликемии у пациента может регулироваться в соответствии со стандартными или индивидуальными протоколами.
Кроме того, устройства для доставки лекарств позволяют вводить лекарственные средства непосредственно во внутрибрюшинное пространство или внутривенно. Устройства доставки лекарственных средств могут быть сконструированы в виде имплантируемых устройств для установки под кожу или в виде внешних устройств с инфузионной системой для подкожных инфузий посредством чрескожного катетера, канюли или трансдермального транспорта лекарственного средства, например через пластырь. Внешние устройства для подачи лекарственных средств размещаются поверх одежды, прячутся под одежду или внутри нее либо размещаются на поверхности тела и обычно управляются с помощью встроенного пользовательского интерфейса или отдельного устройства для дистанционного управления.
Для достижения приемлемого контроля гликемии необходимо периодическое измерение концентрации глюкозы в крови или тканевой жидкости. Например, доставка соответствующего количества инсулина с помощью устройства для доставки лекарственных средств требует от пациента регулярного определения концентрации глюкозы в его крови и ручного ввода этого значения с помощью пользовательского интерфейса для внешних насосов, который затем рассчитывает требуемое изменение протокола введения инсулина по умолчанию или текущего протокола, т.е. дозировки и времени введения, и взаимодействует с устройством для доставки лекарственного средства с целью регулировки его работы соответствующим образом. Для определения концентрации глюкозы в крови обычно используются устройства для эпизодического измерения, например ручные электронные анализаторы, использующие тест-полоски для анализа крови ферментативным методом и вычисляющие концентрацию глюкозы на основании ферментативной реакции.
На протяжении последних 20 лет также используется непрерывный контроль глюкозы в сочетании с устройствами для доставки лекарственных средств, что позволяет управлять инфузией больным диабетом инсулина с помощью механизма обратной связи. Для обеспечения возможности контроля инфузии инсулина применяются пропорционально-интегрально-дифференциальные (ПИД) контроллеры с математической моделью взаимодействий между глюкозой и инсулином у человека. ПИД-контроллеры можно настраивать на основании простых правил метаболических моделей. Однако если конфигурировать или настроить ПИД-контроллеры на агрессивную регулировку концентрации глюкозы в крови у пациента, то может произойти передозировка, превышающая установленный уровень, за которой часто следуют колебания, крайне нежелательные в контексте регуляции концентрации глюкозы в крови. Были исследованы альтернативные контроллеры. Установлено, что контроллер с прогнозирующей моделью (КПМ), применяющийся в нефтехимической промышленности и характеризующийся значительными временными задержками и системными откликами, наиболее подходит для регулировки сложных взаимоотношений между инсулином, глюкагоном и глюкозой в крови. Показано, что КПМ более устойчив, чем ПИД, так как КПМ учитывает эффекты изменений в ближайшем будущем и ограничения при определении выхода КПМ, в то время как ПИД обычно учитывает только предыдущие выходы при определении будущих изменений. В КПМ могут использоваться ограничения, например, таким образом, чтобы КПМ предотвращал выход системы из-под контроля, когда предел уже достигнут. Другим преимуществом КПМ является то, что модель в КПМ может в некоторых случаях теоретически компенсировать динамические изменения системы, в то время как при регулировке по принципу обратной связи, такой как ПИД-контроль, подобная динамическая компенсация невозможна.
Таким образом, КПМ можно рассматривать как сочетание регулирования по принципу обратной связи и опережающего регулирования. Однако КПМ обычно требует метаболической модели, как можно точнее имитирующей взаимоотношения между инсулином и глюкозой в биологической системе. Таким образом, из-за индивидуальных биологических различий процесс разработки и уточнения КПМ все еще продолжается в настоящее время. В качестве обзорной информации по КПМ, имеющей отношение к деталям КПМ, в следующих документах показаны и описаны варианты КПМ и математические модели, представляющие сложные взаимодействия между глюкозой и инсулином:
Патент США № 7 060 059;
заявки на патент США № 2011/0313680 и 2011/0257627;
Международная публикация WO 2012/051344;
Percival et al., «Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008.
Paola Soru et al.., «MPC Based Artificial Pancreas; Strategies for Individualization and Meal Compensation» Annual Reviews in Control 36, p.118-128 (2012),
Cobelli et al., «Artificial Pancreas: Past, Present, Future» Diabetes Vol. 60, Nov. 2011;
Magni et al., «Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects: In Silico Trial» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009;
Lee et al., «A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 3, Issue 5, September 2009;
Lee et al., «A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC: Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection» Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control, Seoul Korea July 6-11, 2008;
Magni et al., «Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 1, Issue 6, November 2007;
Wang et al., «Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell» Diabetes Technology and Therapeutics, Vol. 12, No. 11, 2010; и
Percival et al., «Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control» Diabetes Research 2008.
Все статьи или документы, процитированные в этой заявке, включены в нее во всей своей полноте посредством ссылок.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы заявки разработали методику, позволяющую настраивать прогнозируемую модель контроля таким образом, чтобы неточности, присущие датчику глюкозы для непрерывного измерения, можно было качественно компенсировать в контроллере с прогнозирующей моделью, который используется в микроконтроллере настоящей системы. В частности, способ используется для контроля инфузионного насоса при помощи микроконтроллера, предназначенного для управления насосом и получения данных, по меньшей мере, от одного датчика глюкозы. Способ может быть реализован путем: измерения концентрации глюкозы у пациента при помощи датчика глюкозы для обеспечения проведения, по меньшей мере, одного измерения глюкозы за каждый временной интервал из серии индексированных дискретных временных интервалов (k); определения того, был ли датчик глюкозы заменен новым датчиком глюкозы в пределах заданного временного интервала; если ответ на стадии определения «да», установки коэффициента настройки (R) для контроллера с прогнозирующей моделью в микроконтроллере на завышенное значение, в противном случае, если ответ на стадии определения «нет», поддержания текущего значения коэффициента настройки (R) для контроллера; вычисления количества инсулина для доставки при помощи микроконтроллера на основе контроллера с прогнозирующей моделью, в котором используется коэффициент настройки (R), чтобы вычислить количество инсулина для введения пациенту на протяжении одного или более дискретных временных интервалов; и введения количества инсулина, определенного на стадии вычисления, путем активации насоса при помощи микроконтроллера.
В еще одном аспекте предлагается система контроля диабета, которая содержит глюкометр для эпизодического измерения, глюкометр для непрерывного измерения и соединенный с контроллером инфузионный насос. Глюкометр для эпизодического измерения выполнен с возможностью определения концентрации глюкозы в крови пациента через дискретные и неоднородные временные интервалы и представления подобной эпизодической концентрации глюкозы в крови в виде калибровки. Глюкометр для непрерывного измерения настроен для постоянного измерения уровня глюкозы у пациента через дискретные и, как правило, равномерные временные интервалы и представления концентрации глюкозы для каждого интервала в виде данных измерения глюкозы. Инфузионный инсулиновый насос настроен для доставки инсулина. Микроконтроллер связан с насосом, глюкометром и глюкометром непрерывного измерения. В частности, контроллер устанавливает коэффициент настройки (R) на завышенное значение для заданного временного интервала после того, как глюкометр для непрерывного измерения будет заменен новым глюкометром для непрерывного измерения, благодаря чему контроллер определяет скорость доставки инсулина для каждого временного интервала в индексированном временном интервале (k) из прогнозируемой модели контроля на основании завышенного значения коэффициента настройки и дает команду насосу о доставке на определенной скорости доставки инсулина.
В любом из описанных выше аспектов также можно использовать следующие элементы в комбинации с каждым из аспектов. Например, по меньшей мере один датчик глюкозы может включать в себя как датчик глюкозы для непрерывного измерения, так и глюкометр для эпизодического измерения; завышенный коэффициент настройки (R) может иметь значение приблизительно 500, а заданный временной интервал может составлять приблизительно 24 часа с момента замены датчика глюкозы новым датчиком глюкозы; агрессивный коэффициент настройки (R) может иметь значение приблизительно 10; агрессивный коэффициент настройки (R) может иметь значение приблизительно 1000; контроллер с прогнозирующей моделью имеет коэффициент взвешивания ошибки (Q), который связан с коэффициентом настройки (R), где:
Где R может включать коэффициент настройки;
Q может включать коэффициент взвешивания ошибки.
Эти и другие варианты осуществления, признаки и преимущества станут очевидны специалистам в данной области после изучения представленного ниже более подробного описания различных примеров осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопроводительными рисунками, которые кратко описаны в начале заявки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Сопроводительные фигуры, которые включены в настоящий документ и составляют неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют предпочтительные в настоящее время варианты осуществления изобретения и, вместе с приведенным выше общим описанием и представленным ниже подробным описанием, служат для разъяснения элементов изобретения (причем аналогичные элементы представлены под аналогичными номерами).
На фиг. 1 показана система, в которой контроллер насоса или датчик(и) глюкозы отделен от инфузионного насоса и датчика(ов) глюкозы и в которой контроллер можно подключить к сети с целью проведения контроля в реальном времени.
На фиг. 2А показан пример осуществления системы для лечения диабета в схематической форме.
На фиг. 2В показана кривая значений концентрации глюкозы для временного интервала 48 часов (или в контексте k=12 для каждого часа сигнала НКГ), где другие события, такие как потеря данных НКГ, замена датчика или калибровочные измерения, наложены на кривую значений концентрации глюкозы.
На фиг. 2С показан коэффициент настройки для временного интервала 48 часов (или в контексте k=12 временного интервала или индекса для каждого часа сигнала НКГ), причем значение коэффициента настройки R зависит от потери данных НКГ, замены датчика и калибровочного измерения.
На фиг. 3 показана логика, применяющаяся в контроллере согласно фиг. 1 или 2А.
ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенное ниже подробное описание следует толковать со ссылкой на рисунки, на которых аналогичные элементы на разных рисунках пронумерованы идентично. Фигуры, не обязательно выполненные в масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить объем настоящего изобретения. В подробном описании принципы изобретения показаны с помощью примеров, которые не имеют ограничительного характера. Настоящее описание, несомненно, позволит специалистам в данной области реализовать и применять изобретение, и в нем представлено несколько вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернатив и вариантов применения изобретения, включая те, которые в настоящее время считаются наилучшими вариантами реализации изобретения.
В настоящем документе термин «приблизительно» в отношении любых числовых значений или диапазонов указывает на подходящий допуск на размер, который позволяет части или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем документе. Кроме того, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому субъекту-человеку или субъекту-животному и не предполагают ограничения применения систем или способов только у человека, хотя применение предмета изобретения у пациента-человека представляет собой предпочтительный вариант осуществления. Кроме того, термин «пользователь» включает в себя не только пациента, использующего инфузионную помпу для введения лекарственного средства, но и ответственных за него лиц (например, родителей или опекунов, сестринского персонала или работников, обеспечивающих уход за пациентом на дому). Термин «лекарственное средство» может включать в себя гормон, биологически активные материалы, фармацевтические препараты или другие химические вещества, вызывающие биологическую реакцию (например, гликемическую реакцию) в организме пользователя или пациента.
На фиг. 1 представлена система 100 доставки лекарственного средства в соответствии с примером осуществления, в котором используются принципы настоящего изобретения. Система доставки лекарственных средств 100 включает устройство доставки лекарственных средств 102 и удаленный контроллер 104. Устройство 102 подачи лекарственного средства соединено с инфузионным набором 106 посредством гибкой трубки 108.
Устройство 102 подачи лекарственного средства выполнено с возможностью передачи данных на удаленный контроллер 104 и приема данных от него, например по радиочастотной связи 112. Устройство 102 доставки лекарственного средства также может функционировать как самостоятельное устройство со своим собственным встроенным микроконтроллером. В одном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства 102 представляет собой устройство для инфузии инсулина, а удаленный контроллер 104 - ручной портативный контроллер. В таком варианте осуществления данные, переданные от устройства для доставки лекарственного средства 102 на удаленный контроллер 104, могут включать такую информацию, как, например, данные о доставке инсулина, информация о концентрации глюкозы в крови, базальной концентрации, болюсном введении, соотношении инсулина и углеводов или коэффициенте чувствительности к инсулину, в качестве нескольких примеров. Конфигурация микроконтроллера 104 включает КПМ-контроллер 10, запрограммированный таким образом, чтобы непрерывно получать результаты измерения глюкозы от датчика для непрерывного измерения концентрации глюкозы в крови 112. Данные, переданные от удаленного микроконтроллера 104 на устройство для доставки инсулина 102, могут включать результаты измерения глюкозы и базу данных о приеме пищи, чтобы устройство для доставки лекарственного средства 102 могло вычислить количество инсулина, которое должно быть доставлено устройством для доставки 102. Альтернативно удаленный микроконтроллер 104 может выполнять расчеты базальной дозы или болюсного введения и направлять результаты таких расчетов на устройство доставки лекарственного средства. В альтернативном варианте осуществления глюкометр 114 для эпизодического измерения может применяться отдельно или в сочетании с датчиком 112 НКГ, подавая данные на микроконтроллер 104 и/или устройство 102 доставки лекарственного средства. Альтернативно удаленный микроконтроллер 104 может быть скомбинирован с измерителем 114, образуя либо (а) интегрированное цельное устройство; либо (b) два отдельных устройства, которые могут присоединяться друг к другу с образованием интегрированного устройства. Каждое из устройств 102, 104 и 114 имеет соответствующий микроконтроллер (не показан для краткости), запрограммированный на выполнение различных функций.
Устройство доставки лекарственных средств 102 также может быть сконфигурировано для двунаправленной беспроводной связи с удаленной станцией контроля состояния здоровья 116 через, например, беспроводную сеть связи 118. Удаленный контроллер 104 и удаленная станция 116 контроля могут быть сконфигурированы для двунаправленной проводной связи через, например, сеть связи на основе телефонной линии. Удаленная станция 116 контроля может применяться, например, для загрузки обновленного программного обеспечения на устройство 102 подачи лекарственного средства и для обработки информации от устройства 102 подачи лекарственного средства. Примеры удаленных станций 116 контроля могут включать без ограничений персональный или сетевой компьютер 126, сервер 128 с памятью для хранения, карманный персональный компьютер, другой мобильный телефон, базовую станцию контроля в больнице или специальную удаленную станцию клинического контроля.
Устройство 102 для доставки лекарственного средства включает в себя компоненты для обработки электронного сигнала, в том числе центральный процессор и элементы памяти для хранения программ управления и операционных данных, радиочастотный модуль 116 для отправки и приема радиокоммуникационных сигналов (т. е. сообщений) на удаленный контроллер 104 или от него, дисплей для отображения рабочей информации для пользователя, множество навигационных кнопок, позволяющих пользователю вводить информацию, аккумулятор для подачи питания системы, предупреждения (визуальные, звуковые или тактильные) для обратной связи с пользователем, вибрационное устройство для обратной связи с пользователем, механизм доставки лекарственного средства (например, насос и приводной механизм) для вытеснения инсулина из инсулинового резервуара (например, патрона с инсулином) через боковое отверстие, к которому подключена инфузионная система 108/106, в тело пользователя. Пример устройства 102 для доставки лекарственного средства (или насоса 16) может быть представлен в форме модифицированного инсулинового насоса Animas Vibe, произведенного компанией Animas Corporation, г. Уэйн, шт. Пенсильвания, США.
Уровни или концентрации глюкозы можно определять с применением датчика 112 НКГ. Датчик 112 для непрерывного контроля глюкозы использует технологию амперометрического электрохимического измерения для определения глюкозы с помощью трех электродов, функционально связанных с электроникой датчика и покрытых чувствительной мембраной и биоинтерфейсной мембраной, которые присоединены с помощью зажима.
Верхние концы электродов находятся в контакте с электролитной фазой (не показана), которая представляет собой свободно плавающую жидкую фазу, расположенную между чувствительной мембраной и электродами. Чувствительная мембрана может включать фермент (например, глюкооксидазу), который покрывает фазу электролита. В данном примере датчика предложен противоэлектрод для уравновешивания тока, генерируемого веществом при измерении на рабочем электроде. В случае датчика глюкозы на основе глюкооксидазы веществом, измеряемым на рабочем электроде, является H2O2. Ток, получаемый на рабочем электроде (и протекающий через схему к противоэлектроду), пропорционален диффузионному потоку H2O2, производимому путем электромеханического преобразования глюкозы в ферментативный побочный продукт. Соответственно, можно получить необработанный сигнал, который представляет концентрацию глюкозы в теле пациента и поэтому может быть использован для оценки содержательного значения глюкозы. Подробная информация о датчике и сопутствующих компонентах показана и описана в патенте США № 7276029, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления может быть использован датчик непрерывного измерения глюкозы из системы Dexcom Seven® (производитель - компания Dexcom Inc.) с примерами осуществления, описанными в настоящем документе.
В одном варианте осуществления могут также использоваться следующие компоненты в качестве системы для лечения диабета, созданной по типу искусственной поджелудочной железы: система регулировки концентрации глюкозы OneTouch Ping® производства компании Animas Corporation, включающая по меньшей мере инфузионный насос и датчик для эпизодического измерения глюкозы; и DexCom® G4 Platinum® CGM производства DexCom Corporation с интерфейсом для соединения этих компонентов и программирования с помощью MATLAB®language и дополнительным аппаратным обеспечением для соединения компонентов друг с другом; а также алгоритмы управления в форме КПМ, автоматически регулирующие скорость доставки инсулина на основании концентрации глюкозы у пациента, прошлых результатов измерения глюкозы, прогнозируемых будущих тенденций изменения концентрации глюкозы и специфической информации о пациенте.
На фиг. 2А показана схема 200 системы 100 с фиг.1, запрограммированной с использованием разработанного заявителями решения, чтобы предотвратить снижение эффекта системы управления на основе обратной связи ниже желаемого. В частности, на фиг. 2А представлен КПМ, запрограммированный как модуль логического управления 10, использующийся в контроллере 104. Модуль логического управления 10 КПМ получает необходимую концентрацию глюкозы или диапазон концентрации глюкозы 12 (наряду с любой модификацией от фильтра обновления 28) так, чтобы быть способным поддерживать выходной сигнал (т.е. концентрацию глюкозы) пациента в необходимом диапазоне концентрации глюкозы.
Как показано на фиг. 2А, первый выход 14 устройства 10 логического управления с активированным КПМ может быть управляющим сигналом для инсулинового насоса 16 на доставку желаемого количества инсулина 18 пациенту 20 через предварительно заданные временные интервалы, которые могут индексироваться каждые 5 минут при помощи индекса временных интервалов k. Второй выход в форме прогнозируемого значения концентрации глюкозы 15 может использоваться в управляющем соединении B. Датчик глюкозы 22 (или 112 на фиг. 1) измеряет концентрацию глюкозы у пациента 20, чтобы подать сигналы 24, отражающие фактическую или измеренную концентрацию глюкозы, на управляющее соединение B, которое учитывает различие между результатом измерения концентрации глюкозы 24 и прогнозами КПМ относительно этой измеренной концентрации глюкозы. На основании этого различия на фильтр обновлений 26 переменных состояний модели подается информация. Разница 26 служит параметром оценки (также фильтр обновлений 28) и позволяет оценить переменные состояния в модели, которые нельзя измерить непосредственно. Предпочтительно, когда фильтр обновлений 28 является рекурсивным фильтром в форме фильтра Кальмана с подстройкой параметров для модели. Выходной сигнал фильтра обновлений 28, или рекурсивного фильтра, передается на управляющее соединение A, выход которого используется КПМ в устройстве 10 логического управления для дальнейшего уточнения управляющего сигнала 14 к насосу 16 (или 102 на фиг. 1). Коэффициент настройки 34 используется с контроллером 10 КПМ для «настройки» контроллера при доставке инсулина. Для достижения этой цели для корректировки коэффициента настройки заявители разработали применение модуля 30 калибровочного индекса и модуля 32 пропуска данных. Модуль 30 калибровочного индекса выполнен с возможностью отслеживания количества калибровок измерения глюкозы, которое обычно проводится глюкометром для эпизодического измерения, такого как, например, тест-полоска для определения глюкозы в крови и система для измерения. Модуль 32 пропуска данных выполнен с возможностью отслеживания количества пропущенных измерений или данных, полученных от глюкометра 22 для непрерывного измерения глюкозы.
Здесь необходимо привести краткий обзор упомянутого выше КПМ, в котором используется устройство 10 логического управления. Логика КПМ формулируется таким образом, чтобы она обеспечивала контроль концентрации глюкозы у пациента в пределах зоны безопасных значений глюкозы, причем нижняя граница концентрации глюкозы в крови в данной зоне составляет 80–100 мг/дл, а верхняя граница концентрации глюкозы в крови составляет 140–180 мг/дл; в дальнейшем этот алгоритм будет называться КПМ-зоной. В целом контроль желаемой зоны применяется к контролируемым системам, в которых отсутствует специфическое установленное значение, при этом цель контроллеров заключается в поддержании контролируемой переменной (КП), например значения глюкозы, в пределах установленной зоны. Контроль с целью поддержания в определенной зоне (т.е. нормогликемической зоне) очень хорошо подходит для искусственной поджелудочной железы по причине отсутствия установленного значения гликемии в естественных условиях. Кроме того, преимуществом метода контроля в определенной зоне является способность к ограничению срабатывания/активности насоса таким образом, что при сохранении концентрации глюкозы в пределах зоны дополнительной коррекции не предлагается.
В реальном времени правило, регулирующее скорость доставки инсулина ID при КПМ-зоне, вычисляется путем оптимизации в реальном времени, при этом в каждый момент времени получения выборки оценивается скорость доставки следующей дозы инсулина. Оптимизация в каждый момент времени получения выборки основывается на оценке метаболического состояния (концентрация глюкозы в плазме, подкожное введение инсулина), полученной из динамической модели, сохраненной в модуле 10.
Устройство 10 логического управления КПМ включает в себя подробную модель динамики глюкозы-инсулина у человека при сахарном диабете I типа. Модель используется для прогнозирования будущих значений концентрации глюкозы и для вычисления будущих действий контроллера для приведения графика концентраций глюкозы в желаемый диапазон. КПМ в контроллерах могут программироваться как для дискретных, так и для непрерывных систем; контроллер устанавливается на дискретное время, при этом индекс дискретного времени (стадии) k относится к kму периоду дискретизации образца на протяжении непрерывного времени
, где 
- это период отбора пробы. Программные ограничения гарантируют, что скорость доставки инсулина остается в пределах от минимального (например, нуль) до максимального значений. Затем вводится первая инфузия инсулина (вне соответствия 
шагам). На следующем шаге, 
на основании нового результата измерения глюкозы и последней скорости введения инсулина, процесс повторяется.
В связи с этим мы начинаем с исходной линейной модели различия, применяемой для КПМ-зоны:
где:
k является индексом дискретного временного интервала, имеющим серию индексных счетчиков, где k=1, 2, 3...
G’ является измеренной концентрацией глюкозы
IM является «инсулином, внесенным в схему введений», количество которого не было измерено;
I’D является доставленным инсулином или регулируемой переменной;
и коэффициенты a1 ~ 2,993; a2~(-3,775); a3~2,568; a4~(-0,886); a5~0,09776; b~(-1,5); c1~1,665; c2~(-0,693); d1~0,01476; d2~0,01306.
При помощи одобренной FDA метаболической модели, известной специалистам в данной области, ур. (1) может быть упрощено до следующей линейной модели различия в ур. (2):
(2)
где:
G' является переменной величиной отклонения (мг/дл) выхода концентрации глюкозы (G), т.е.
ID’ является переменной величиной отклонения (Ед/ч) входа скорости инфузии инсулина (ID ), т.е.
Прием пищи является входом потребления углеводов (граммы углеводов),
IM является скоростью подкожной инфузии инсулина в соответствии со схемой введения (Ед/ч),
Прием пищиM является входом потребления углеводов в соответствии со схемой введения (граммы углеводов).
Динамическая модель в ур. (2) относится к влиянию скорости инфузии инсулина (ID) и входа потребленных углеводов (Прием пищи) на концентрацию глюкозы в плазме. Эта модель представляет собой единичную среднюю модель для общей популяции субъектов. Модель и ее параметры фиксированы.
Передаточные функции входов второго порядка, описанные в частях (b) и (c) в ур. (2), применяются для генерации искусственных сведений о вводах в памяти при использовании схемы КПМ-зоны для предотвращения передозировки инсулина и, следовательно, гипогликемии. Во избежание доставки чрезмерного количества инсулина при оценке любого последовательного введения инсулина необходимо учитывать инсулин, введенный в последний раз, в сравнении с длительностью действия инсулина. Однако линейная модель различия одного состояния с относительно низким порядком использует выход (гликемию) в качестве основного источника предыдущих вводов (инсулина) в памяти. В связи с несоответствием модели возможен шум или изменение чувствительности пациента к инсулину, что может привести к доставке недостаточного или избыточного количества инсулина. Этот эффект можно снизить добавлением двух дополнительных состояний (IM и Прием пищиM) для внесенных в схему введений инсулина и приемов пищи с более длительной памятью об инсулине.
КПМ-зона применяется, когда специфическое установленное значение контролируемой переменной (КП) имеет низкую значимость по сравнению с зоной, задающейся верхней и нижней границами. Кроме того, в присутствии шума и несоответствия модели использование фиксированной установки не имеет практического значения. КПМ-зона была разработана в ходе исследований, проводимых в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре и Институте изучения диабета Сансума. Подробная информация о разработке методики КПМ-зоны представлена и описана в следующих источниках: Benyamin Grosman, Ph.D., Eyal Dassau, Ph.D., Howard C. Zisser, M.D., Lois Jovanovič, M.D., и Francis J. Doyle III, Ph.D. «Zone Model Predictive Control: A Strategy to Minimize Hyper and Hypoglycemic Events» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 4, Issue 4, July 2010, и публикации заявки на патент США № 2011/0208156, принадлежащей Doyle et al., под названием «Systems, Devices, and Methods to Deliver Biological Factors or Drugs to a Subject», которая была опубликована 25 августа 2011 года и включена в настоящий документ посредством ссылки с копией в приложении. Дополнительная информация о КПМ-зоне показана и описана в публикации заявки на патент США № 20110208156, включенной в настоящий документ посредством ссылки с копией в приложении. Похожая разработка КПМ-зоны была представлена в работе Maciejowski JM., «Predictive Control with Constraints» Harlow, UK: Prentice-Hall, Pearson Education Limited, 2002. КПМ-зона вводится путем задания фиксированных верхней и нижней границ в качестве гибких ограничивающих значений, чтобы величины при оптимизации переключались между нулем и некоторыми окончательными значениями, когда предсказанные КП находятся внутри или вне желаемой зоны соответственно. Прогнозируемые разности обычно определяются как различие между КП, выходящей за пределы желаемой зоны, и ближайшей границей. КПМ-зона обычно делится на три разные зоны. Разрешенный диапазон является целью контроля и определяется верхней и нижней границами. Верхняя зона представляет нежелательные высокие прогнозируемые значения гликемии. Нижняя зона представляет нежелательные низкие прогнозируемые значения гликемии, что представляет зону гипогликемии или защитную область перед гипогликемией, которая считается нижней зоной предупреждения. КПМ-зона оптимизирует прогнозируемую гликемию путем манипуляций с действиями, направленными на контроль инсулина в ближайшем будущем, чтобы концентрация оставалась в разрешенной зоне, ограниченной указанными значениями.
Сущность КПМ-зоны заключается в целевой функциональной формулировке, которая содержит формулировку зоны. КПМ-зона, как и любые другие формы КПМ, прогнозирует будущие результаты с помощью подробной модели с использованием прошлых данных о вводах/выходах и будущих входных сигналов, которые нужно оптимизировать. Однако вместо приведения к специфическому фиксированному установленному значению попытки оптимизации направлены на поддержание или смещение прогнозируемых результатов в зону, заданную верхней и нижней границами. С помощью линейной модели различия прогнозируется динамика гликемии и проводится оптимизация, снижающая колебания гликемии в будущем за пределы зоны, определенной ограничениями и значениями, заданными в ее функции стоимости.
Используемая в представленной работе целевая функция J КПМ-зоны обозначена следующим образом:
или применимо к нашей задаче:
где
J является целевой функцией;
Q является коэффициентом взвешивания для прогнозируемого значения глюкозы;
R является коэффициентом настройки для предполагаемых будущих входов в рамках целевой функции;
f является прогнозирующей функцией (в ур. (2)); и
вектор ID содержит набор доз инсулина для инфузии, предлагаемых в ближайшем будущем. Он является «регулируемой переменной», поскольку она корректируется в соответствии с поиском минимального значения J.
G-зона является переменной, количественно выражающей отклонение спрогнозированных в модели будущего НКГ значений G от пределов конкретной гликемической зоны и определенной путем проведения следующих сравнений:
где гликемическая зона ограничена верхним пределом GZH и нижним пределом GZL.
Таким образом, если все спрогнозированные значения глюкозы находятся в пределах зоны, то каждый элемент Gзоны равен 0, вследствие чего функция J сведена к минимуму при базальном режиме ID для этого времени дня, т.е. для пациентов с текущей базальной скоростью инфузии инсулина используется алгоритм по умолчанию. С другой стороны, если любое из спрогнозированных значений глюкозы выходит за пределы зоны, то G-зона > 0, что оказывает влияние на целевую функцию. В этом случае предлагаемые в ближайшем будущем дозы инсулина для инфузии ID будут отличаться от базальных для предотвращения какого-либо отклонения G-зоны за пределы зоны, что также оказывает влияние на целевую функцию. Затем находят количественный баланс при помощи оптимизации, основанной на коэффициенте взвешивания R.
Для решения проблем с оптимизацией уравнений (2)–(5) используется имеющееся в продаже программное обеспечение (например, функция «fmincon.m» MATLAB). При использовании этой функции для каждой оптимизации используются следующие параметры:
o Начальное приближение для скорости доставки инсулина ID’(0) является нулевым вектором 
, например, если M=5, то начальное приближение для каждой оптимизации составляет ID’=[0 0 0 0 0]. Это означает, что начальное приближение эквивалентно базальной скорости.
o Максимальное количество допустимых оценок при помощи функции Max_f=100*M, где M является описанным ранее контрольным интервалом.
o Максимальное количество итераций Max_i=400, оно является фиксированным.
o Прекращение вычисления целевой функции происходит при значении Term_cost=1e-6, оно является фиксированным.
○ Прекращение вычисления отклонения Term_tol для регулируемых переменных ID’ составляет 1e-6.
К регулируемым переменным (ID’) применяются следующие жесткие ограничения:
где базальный режим является базальной скоростью доставки, которая была установлена пациентом или его/ее врачом,
ожидаемые значения находятся в диапазоне от приблизительно 0,6 до приблизительно 1,8 Ед/ч.
Хотя значения параметра контрольного интервала M и параметра предполагаемого интервала P значительно влияют на рабочие характеристики контроллера и в норме применяются для настройки контроллера на основе КПМ, они могут быть настроены эвристически на основании знаний системы. Правила настройки хорошо известны специалистам в данной области. В соответствии с этими правилами M и P могут принимать значения в следующих диапазонах:
В предпочтительных вариантах осуществления мы использовали номинальные значения M=5 и P=108.
Отношение коэффициента взвешивания ошибки выходной величины Q и весовой матрицы изменений входа или коэффициента настройки R может принимать значения в диапазоне:
В предпочтительных вариантах осуществления мы можем использовать номинальное значение R/Q=500.
После включения и запуска контроллера 10 в микроконтроллере в устройстве 102 или 104 вычисления в реальном времени выполняются каждые 5 минут в соответствии с временем отбора проб для измерения датчиком глюкозы 22. Первый элемент ID доставляется пациенту в виде дозы инсулина при помощи инсулинового насоса 16, после истечения пяти минут станет доступно новое считывание в рамках НКГ и процесс повторяется. Следует заметить, что будущие действия контроллера имеют жесткие ограничения, обусловленные способностью инсулинового насоса к доставке инсулина на максимальной скорости или неспособностью к доставке отрицательных значений инсулина. Прочие детали, связанные с предметом, включая оценку состояния и другие КПМ, описаны здесь: Rachel Gillis et al., «Glucose Estimation and Prediction through Meal Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive Control» Journal of Diabetes Science and Technology Vol. 1, Issue 6, Nov. 2007, и Youqing Wang et al., «Closed-Loop Control of Artificial Pancreatic β–Cell in Type 1 Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative Learning Control» IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Vol. 57, No. 2, February 2010, которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Известно, что параметр настройки или коэффициент настройки (обозначаемый в настоящем документе как «R») может оказывать значительное воздействие на качество контроля глюкозы. Параметр, известный среди прочих названий как фактор агрессивности, коэффициент усиления и т.д., определяет скорость ответа алгоритма на изменения концентрации глюкозы. При относительно завышенном значении R контроллер замедляет свою работу для регуляции дозы инсулина для инфузии (относительно базальной) в ответ на изменения концентрации глюкозы; с другой стороны, относительно агрессивное значение R приводит к тому, что контроллер быстро отвечает на изменения концентрации глюкозы. В принципе, агрессивный режим работы контроллера может привести к лучшему контролю глюкозы, если 1) имеющиеся измерения глюкозы точны и, более того, 2) прогнозирующая модель будущих изменений концентрации глюкозы точна. Если эти условия не соблюдены, безопаснее использовать контроллер с завышенными значениями коэффициента.
Обсуждение коэффициента настройки R (упоминаемого здесь как 34) на фиг. 2А целесообразно на данном этапе. Если определение точности измерений глюкозы в режиме онлайн или точности прогнозов модели затруднительно, возможно, будет сложно понять, следует ли использовать в данных условиях фактор настройки 34 или R. Тем не менее при определенных обстоятельствах это возможно установить с высокой степенью уверенности, если непрерывный контроль глюкозы (НКГ) стал «менее точным» или «более точным» с количественной точки зрения.
Заявители считают разумным предположить, что НКГ может стать менее точным при анализе каждого следующего образца после калибровки и НКГ внезапно станет менее точным, когда не может сообщить результат измерения глюкозы. Потерянные или пропущенные измерения при НКГ могут быть связаны с неопределенными изменениями концентрации глюкозы (особенность алгоритма НКГ) или просто из-за проблем с передачей данных по радиочастотной связи. Аналогичным образом разумно предположить, что НКГ станет более точным после калибровки и восстановления сообщений со значениями глюкозы после пропуска одного считывания или более.
Затем авторы заявки обнаружили, что возможно использовать эти идеи для автоматической настройки контроллера, т.е. использовать завышенное значение R для фактора настройки, когда НКГ станет менее точным, и более агрессивное значение, когда НКГ станет более точным. В общем смысле это представлено ниже.
Пусть фактор агрессивности или фактор настройки R будет ограничен постоянными Rмин (для наиболее агрессивного режима работы контроллера) и Rмакс (для наименее агрессивного режима работы контроллера):
Rмин <= R <= Rмакс ур. (9)
Пусть будут два номинальных приращения строго положительной величины: r1, относительно малое приращение, связанное с точностью НКГ в зависимости от времени проведения калибровки, и r2, большее приращение, связанное с точностью НКГ в зависимости от наличия пропущенных образцов.
Фактор настройки, использующийся при вычислении КПМ для текущего момента измерения, индексированного при помощи индекса k, является R(k), где R(k) автоматически обновляется для каждого образца на основании номинального значения R, RНOM, которое обычно должно отличаться у каждого пользователя:
R(k)=RНОМ+r1*КАЛ(k)+r2*ПРОПУСК(k), ур. (10)
и Rмин <= R(k) <= Rмакс ур. (11)
КАЛ(k)=k - kкал - 6 для k - kкал >= 6 ур.(12) КАЛ(k)=k - kкал2-6 для k - kкал < 6 ур.(13)
где: RНOM< RMAКС < 100* RНOM
RНOM/100 < RMИН < RНOM
(RMAКС - RMИН)/500 < r1 < (RMAКС - RMИН)/50
(RMAКС - RMИН)/50 < r2 < (RMAКС - RMИН)/5
КАЛ(k) является калибровочным индексом.
Следует отметить, что RНOM может принимать значения от 0 до приблизительно 1000 (т.е. 0≤RНOM≤1000); хотя необходимо отметить, что данное значение и диапазон зависят от конкретной целевой функции в определенной используемой модели, и специалист в данной области должен быть способен к настройке соответствующего диапазона RНOM в зависимости от используемой модели. В примерах вариантов осуществления r1 может принимать любое значение приблизительно от 1 до 50, а r2 может принимать любое значение приблизительно от 10 до 1000, а предпочтительно приблизительно 500. Несмотря на то, что коэффициент настройки представлен как диапазон определенных числовых значений для вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, мы отмечаем, что каждая система должна использовать разные конфигурации коэффициента настройки, чтобы контролировать желаемый ответ контроллера (и насоса) при доставке инсулина. Следовательно, наше намерение заключается в том, чтобы не привязываться к какому-либо определенному числовому значению, и, таким образом, как описано в настоящем документе, коэффициент настройки может иметь любое значение от первого значения или интервала, при котором насос будет выдавать очень быстрый (или крайне агрессивный) ответ при доставке инсулина, до второго значения или интервала, при котором насос будет выдавать очень медленный (или завышенный) ответ при доставке инсулина.
Индекс текущего образца обозначается как «k», где kкал является индексом образца, использованного при проведении последней калибровки НКГ при помощи подходящего контрольного анализатора глюкозы или глюкометра 114, и kкал2 является индексом образца, использованного при проведении предпоследней калибровки при помощи контрольного глюкометра 114. Таким образом, через 30 мин (например, 6 образцов) после калибровки при помощи контрольного глюкометра 114 модуль 32 калибровочного индекса, или КАЛ(k), равен нулю. После этого КАЛ увеличивается на один после каждого образца до того, как пройдет 30 минут после следующей калибровки. Такая корректировка коэффициента настройки R модуля 34 для случая k (т.е. R(k)) приводит к работе контроллера с чуть более завышенными значениями (т.е. большими значениями R в уравнении (4)) при каждом следующем измерении НКГ датчиком 112 для каждого индексированного временного интервала k вплоть до следующей калибровки. Наличие 30-минутного буферного периода непосредственно после калибровки, во время которого устройство 10 логического управления будет действовать с учетом относительно завышенных значений, приводит к возможному появлению значительных перепадов значений НКГ непосредственно после калибровок.
Подробное описание установки коэффициента настройки для определенных событий (например, пропадания сигнала или калибровки) можно найти в заявке на патент США № 13/708,032, поданной 7 декабря 2012 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Помимо установки коэффициента настройки для пропадания сигналов или калибровки НКГ мы также разработали стратегию, которая применяется при неточности датчика НКГ каждый раз, когда такой датчик изначально размещается (или заменяется другим датчиком) на коже пользователя.
Напомним, что система на фиг. 2A предложена для лечения диабета у пациента. В этой системе используются следующие компоненты: глюкометр 29 для эпизодического измерения, датчик 22 для непрерывного измерения глюкозы, насос 16 и контроллер 10. Глюкометр 29 измеряет уровень глюкозы в крови пациента через дискретные неравномерные временные интервалы (например, каждые 4 часа) и представляет концентрацию глюкозы в крови, полученную при эпизодическом измерении, как калибровочный индекс 30 для каждого временного интервала в индексированном временном интервале (k, где интервал времени между k и k+1 составляет около 5 минут). Глюкометр для непрерывного измерения постоянно измеряет концентрацию глюкозы в крови пациента через дискретные и, как правило, равномерные временные интервалы (например, приблизительно каждые 30 секунд или каждую минуту) и представляет концентрацию глюкозы для каждого интервала в виде данных измерения глюкозы, в которых любой пропуск измерения глюкозы через любой интервал времени сохраняется в виде индекса пропуска 32. Инфузионный насос для инсулина управляется контроллером 10 для доставки инсулина пациенту 20. В настоящем документе значение термина «инсулин» не ограничивается пептидным гормоном, полученным из ткани животных, либо инсулином, созданным методом генной инженерии, биосинтетическим рекомбинантным человеческим инсулином, или его аналогами, но может включать другие лекарственные средства или биопрепараты, разработанные, чтобы имитировать инсулин или другие материалы, оказывающие подобное инсулину воздействие на организм человека. Контроллер 10 запрограммирован на выполнение соответствующей программы КПМ для управления насосом и связи с глюкометром для эпизодического измерения и глюкометром для непрерывного измерения. В данном аспекте контроллер определяет коэффициент настройки 34 на основании (a) калибровочного индекса 30, полученного при эпизодических измерениях глюкозы, и (b) индекса пропуска 32 для КПМ 10 таким образом, чтобы контроллер определял скорость доставки инсулина для каждого временного интервала в индексированном временном интервале (k) по контрольной прогнозирующей модели на основе (1) необходимой концентрации глюкозы 12, (2) концентрации глюкозы 24, измеренной глюкометром 22 в каждый интервал времени в индексированном интервале времени (k), и (3) коэффициента настройки 34. Тем не менее мы разработали систему так, чтобы в случае изменения или замены датчика НКГ (причем замена датчика может обнаруживаться насосом или подтверждаться пользователем при помощи тумблера) система устанавливала значение коэффициента настройки R на завышенное значение, например, на 500 для заданного временного интервала, например, для 8, 12, 24 часов, а также для более длинных или более коротких интервалов в зависимости от неточностей, присущих определенному используемому датчику НКГ.
Как видно на фиг. 2В и 2С, телеметрические выходы системы приводятся, чтобы продемонстрировать работу данной системы. На фиг. 2В выходной сигнал НКГ представлен за период 48 часов, в то время как выход коэффициента настройки за тот же период времени приводится на фиг. 2С после фиг. 2В. В случае «а» на фиг. 2В проводится калибровка, это означает, что в качественном отношении выходной сигнал от датчика НКГ можно рассматривать как более точный (благодаря калибровке при помощи датчика глюкозы для эпизодического измерения или тестовой полоски). Следовательно, в случае «b» на фиг. 2С КПМ (в микроконтроллере) может повысить агрессивность коэффициента настройки R (снизив его числовое значение до 50), и постепенно повышая агрессивность коэффициента R в течение последующих двух часов (от 12 до 14 часов). В случае «с» на фиг. 2В микроконтроллер обнаруживает при помощи индикатора или тумблера 36 (или это подтверждает пользователь), что датчик НКГ был изменен на новый датчик НКГ. Микроконтроллер, в соответствии с программой в варианте осуществления нашего изобретения, немедленно переключает значение коэффициента настройки на завышенное значение, чтобы, таким образом, доза инсулина была более высокой. И в течение заданного временного интервала от 14 часов до приблизительно 40 часов данный завышенный коэффициент настройки поддерживается в течение заданного времени (например, от 14 часов до приблизительно 40 часов), независимо от пропущенных сигналов от нового датчика НКГ. Используемая в настоящем документе фраза «завышенный коэффициент настройки» обозначает коэффициент настройки R для контроллера, который должен гарантировать, что скорость доставки дозы инсулина (относительно базальной в ответ на изменения концентрации глюкозы для предполагаемого применения) будет достаточно низкой и в пределах ограничений определенного применения системы, чтобы соответствовать требованиям к безопасности и нормативным требованиям для такого применения. Как неограничивающий пример, завышенный коэффициент настройки может иметь любое значение приблизительно от 500 до 1000. Однако должно быть ясно, что данный коэффициент настройки может иметь любое значение, используемое для того, чтобы влиять на ответ или «коэффициент усиления» определенной конфигурации системы, использующей контроллер с обратной связью (контроллер обратной связи, контроллер прогнозирования или гибридный контроллер), при условии, что специалисты в данной области будут считать такой коэффициент настройки безопасным или завышенным.
Благодаря описанию, представленному в настоящем документе, заявители также заявили способ управления инфузионным насосом для управления инфузионным насосом при помощи контроллера, предназначенного для управления насосом и получения данных по меньшей мере от одного датчика глюкозы. Пример способа может быть описан со ссылкой на фиг. 3. Способ начинается с измерения концентрации глюкозы у пациента на этапе 302 при помощи датчика глюкозы (22 или 29) для обеспечения проведения, по меньшей мере, одного измерения глюкозы за каждый временной интервал из серии индексированных дискретных временных интервалов (k). На этапе 304 система запрашивает, имело ли место изменение датчика НКГ в пределах заданного временного интервала Х. Определение изменения датчика на этапе 304 может быть осуществлено путем проверки микроконтроллером журнала изменений датчика, индикатора изменений датчика или путем комбинаций одного или более сигналов, свидетельствующих об изменении датчика (например, сигналы, активируемые вручную пользователем). Если на этот запрос будет получен ответ «верно» или «да», тогда система проверяет на этапе 306, равняется ли нулю значение таймера обратного отсчета для заданного времени Х (или значение таймера прямого отсчета равняется заданному времени Х). Если ответ будет «не верно» (т.е. «нет»), тогда система переходит к этапу 308, где значение коэффициента настройки устанавливается на завышенное значение. На этапе 312 КПМ в микроконтроллере теперь определяет соответствующую дозу инсулина ID (из уравнений 2-5) в пределах зоны, учитывая целевую функцию J, на которую влияет коэффициент настройки R. На этапе 314 микроконтроллер активирует двигатель насоса в насосе 102 для доставки соответствующей дозы инсулина, вычисленной на этапе 312. На этапе 316 микроконтроллер возвращается к своей обычной работе.
С другой стороны, если на запрос на этапе 304 будет получен ответ «не верно» (т.е. «нет»), тогда система поддерживает текущее значение коэффициента настройки, установленное до изменения датчика. Альтернативно система может все равно вычислить соответствующий коэффициент настройки для рабочей нагрузки, как описано выше применительно к уравнениям 9-13.
Хотя настоящее изобретение было описано в контексте конкретных модификаций и иллюстрирующих фигур, лица, имеющие средний навык в данной области, определят, что изобретение не ограничивается описанными модификациями или фигурами. Например, контроллер с замкнутым контуром регулирования не обязательно должен быть контроллером КПМ, а может быть, при соответствующей модификации специалистами, ПИД контроллером, ПИД контроллером с управлением с внутренней моделью (УВМ), с модельно-алгоритмическим управлением (МАУ), как обсуждается в публикации Percival et al., «Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers» Journal of Diabetes Science and Technology, Vol. 2, Issue 4, July 2008. Кроме того, лицам, имеющим средний навык в данной области, будет очевидно, что в тех случаях, когда описанные выше способы и этапы указывают на наступление определенных событий в определенном порядке, этот порядок для некоторых этапов может быть изменен, и что такие изменения соответствуют возможным вариантам осуществления настоящего изобретения. Кроме того, по возможности определенные этапы можно выполнять одновременно в рамках параллельного процесса, а также выполнять последовательно, как описано выше. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, описанным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать также и все такие вариации.
Группа изобретений относится к медицинской технике. Способ управления системой для лечения диабета осуществляется с использованием контроллера с прогнозирующей моделью. Система содержит инфузионный насос с микроконтроллером для управления насосом и получения данных от датчика глюкозы. Способ включает измерение концентрации глюкозы, определение изменения точности системы, которое включает определение снижения точности системы в ответ на то, что датчик глюкозы был заменен новым датчиком глюкозы в пределах заданного временного интервала, и определение повышения точности системы в ответ на калибровку датчика глюкозы, установку коэффициента настройки для контроллера с прогнозирующей моделью в микроконтроллере на завышенный коэффициент настройки в ответ на определение снижения точности системы или на агрессивный коэффициент настройки в ответ на определение повышения точности системы. При вычислении количества инсулина используют коэффициент настройки, чтобы вычислить количество инсулина для введения пациенту на протяжении одного или более дискретных временных интервалов. Вводят количество инсулина, определенного на стадии вычисления, путем активации насоса при помощи микроконтроллера. Раскрыты система для лечения диабета и способ управления системой для лечения диабета с использованием контроллера с прогнозирующей моделью. Технический результат состоит в снижении неточностей непрерывного измерения глюкозы. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил.
1. Способ управления системой для лечения диабета с использованием контроллера с прогнозирующей моделью, имеющего коэффициент настройки (R), при этом коэффициент настройки (R) является настраиваемым между завышенным коэффициентом настройки и агрессивным коэффициентом настройки, причем система содержит инфузионный насос с микроконтроллером, предназначенным для управления насосом и получения данных по меньшей мере от одного датчика глюкозы, при этом способ содержит:
измерение концентрации глюкозы у пациента при помощи датчика глюкозы для обеспечения проведения по меньшей мере одного измерения глюкозы за каждый временной интервал из серии дискретных временных интервалов;
определение изменения точности системы, причем определение включает в себя:
определение снижения точности системы в ответ на то, что датчик глюкозы был заменен новым датчиком глюкозы в пределах заданного временного интервала, и;
определение повышения точности системы в ответ на калибровку датчика глюкозы;
установку коэффициента настройки (R) для контроллера с прогнозирующей моделью в микроконтроллере на завышенный коэффициент настройки в ответ на определение снижения точности системы или на агрессивный коэффициент настройки в ответ на определение повышения точности системы;
вычисление количества инсулина для доставки при помощи микроконтроллера на основе контроллера с прогнозирующей моделью, в котором используется коэффициент настройки (R), чтобы вычислить количество инсулина для введения пациенту на протяжении одного или более дискретных временных интервалов; и
введение количества инсулина, определенного на стадии вычисления, путем активации насоса при помощи микроконтроллера.
2. Способ по п. 1, в котором завышенный коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 500, а заданный временной интервал составляет приблизительно 24 часа с момента замены датчика глюкозы новым датчиком глюкозы.
3. Способ по п. 2, в котором коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 10.
4. Способ по п. 1, в котором коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 1000.
5. Способ по п. 1, в котором завышенный коэффициент настройки имеет значение приблизительно 500.
6. Способ по п. 1, в котором коэффициент настройки имеет любое значение от первого значения, при котором насос будет выдавать более быстрый ответ при доставке инсулина, до второго или завышенного значения, при котором насос будет выдавать более медленный ответ при доставке инсулина, при этом завышенная установка имеет завышенное значение коэффициента настройки.
7. Способ по п. 1, в котором контроллер с прогнозирующей моделью имеет коэффициент взвешивания ошибки (Q), который связан с коэффициентом настройки (R), где:
где R является коэффициентом настройки;
Q является коэффициентом взвешивания ошибки.
8. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один датчик глюкозы содержит датчик глюкозы для непрерывного измерения и глюкометр для эпизодического измерения.
9. Система для лечения диабета, содержащая:
глюкометр для эпизодического измерения для определения концентрации глюкозы в крови пациента через дискретные и неоднородные временные интервалы и представления этой эпизодической концентрации глюкозы в крови в качестве калибровки;
глюкометр непрерывного измерения для постоянного измерения уровня глюкозы у пациента через дискретные и равномерные временные интервалы и представления концентрации глюкозы для каждого интервала в виде данных измерения глюкозы;
инфузионный насос для инсулина для доставки инсулина;
микроконтроллер с использованием контроллера с прогнозирующей моделью, имеющего коэффициент настройки (R), при этом коэффициент настройки (R) является настраиваемым между завышенным коэффициентом настройки и агрессивным коэффициентом настройки, причем микроконтроллер связан с насосом, глюкометром и глюкометром непрерывного измерения, в котором контроллер устанавливает коэффициент настройки (R) на завышенный коэффициент настройки для заданного временного интервала после того, как глюкометр для непрерывного измерения был заменен новым глюкометром для непрерывного измерения, или на агрессивный коэффициент настройки в ответ на калибровку датчика глюкозы для заданного временного интервала после того, как глюкометр для непрерывного измерения был откалиброван так, что контроллер определяет скорость доставки инсулина для каждого временного интервала в течение временных интервалов с индексом (k) из прогнозируемой модели контроля на основе коэффициента настройки (R) и передает команду насосу о доставке инсулина на заданной скорости доставки.
10. Система по п. 9, в которой завышенный коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 500.
11. Система по п. 9, в которой коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 10.
12. Система по п. 9, в которой коэффициент настройки (R) имеет значение приблизительно 1000.
13. Система по п. 9, в которой контроллер с прогнозирующей моделью имеет коэффициент взвешивания ошибки (Q), который связан с коэффициентом настройки (R), где:
где R является коэффициентом настройки;
Q является коэффициентом взвешивания ошибки.
14. Система по п. 9, в которой коэффициент настройки имеет любое значение от первого значения, при котором насос будет выдавать более быстрый ответ при доставке инсулина, до второго или завышенного значения, при котором насос будет выдавать более медленный ответ при доставке инсулина, при этом завышенная установка имеет завышенное значение коэффициента настройки.
15. Способ управления системой для лечения диабета с использованием контроллера с прогнозирующей моделью, имеющего коэффициент настройки (R), при этом коэффициент настройки (R) является настраиваемым между завышенным коэффициентом настройки и агрессивным коэффициентом настройки, причем система содержит инфузионный насос с микроконтроллером, предназначенным для управления насосом и получения данных по меньшей мере от одного датчика глюкозы, при этом способ содержит:
измерение концентрации глюкозы у пациента при помощи датчика глюкозы для обеспечения проведения по меньшей мере одного измерения глюкозы за каждый временной интервал из серии дискретных временных интервалов;
определение изменения точности системы, причем определение включает в себя:
определение снижения точности системы в ответ на то, что по меньшей мере один датчик глюкозы был заменен новым датчиком глюкозы в пределах заданного временного интервала, при повышении количества образцов при анализе каждого следующего образца после калибровки датчика глюкозы или при неспособности датчика глюкозы сообщить результат измерения глюкозы;
определение повышения точности системы в ответ на одно или более из калибровки датчика глюкозы или восстановление сообщения датчиком глюкозы результатов измерения глюкозы;
установку коэффициента настройки (R) для контроллера с прогнозирующей моделью в микроконтроллере на завышенный коэффициент настройки в ответ на определение снижения точности системы или на агрессивный коэффициент настройки в ответ на определение повышения точности системы;
вычисление количества инсулина для доставки при помощи микроконтроллера на основе контроллера с прогнозирующей моделью, в котором используется коэффициент настройки (R), чтобы вычислить количество инсулина для введения пациенту на протяжении одного или более дискретных временных интервалов; и
введение количества инсулина, определенного на стадии вычисления, путем активации насоса при помощи микроконтроллера.
| US 2010057040 A1, 04.03.2010 | |||
| US 2009163855 A1, 25.06.2009 | |||
| US 2008183060 A1, 31.07.2008 | |||
| Способ защиты переносных электрических установок от опасностей, связанных с заземлением одной из фаз | 1924 |
|
SU2014A1 |
