СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-4-ОНА Российский патент 2008 года по МПК C07C49/513 C07C45/28 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) - иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также применяющегося в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана.

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она, в том числе окислением 2-гидроксиадамдантана 70%-ной серной кислотой, с последующей многократной экстракцией смеси продуктов окисления и доокислением полученной смеси хромовым ангидридом [H.W.Geluk, Tetrahedron, т.24, с.5369-5377, 1968]. Недостатком является невысокий выход целевого продукта. Выход в этом случае 1-гидроксиадамантан-4-она составляет не более 25%.

Другими способами целевой продукт получают окислением адамантанона хромовым ангидридом в уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислотах [CS, патент, № 163671, кл. С07С 49/38, 1976], либо окислением адамантанона 12-кратным избытком азотной кислоты [H.W.Geluk, Tetrahedron, т.24, с.5361-5368, 1968]. Недостатками этих способов являются низкие выходы конечного продукта, использование большого количества окислителей, пожаро - взрывоопасных реагентов.

При окислении адамантанона азотной кислотой, как показано Гелуком [H.W.Geluk, Tetrahedron Letters, № 47, с.4473-4476, 1971], образуются довольно устойчивые комплексы кислородсодержащих производных адамантана с азотной кислотой. В условиях выделения продукта по приведенному способу они полностью не разлагаются, и освободиться от их примеси кристаллизацией также не удается.

Известен также способ гидроксилирования производных адамантанона смесью азотной и серной кислот в присутствии катализаторов (нитрита натрия, диоксида марганца). Реакцию проводят преимущественно при 35°С, продукт реакции экстрагируют хлороформом и выделяют его после упаривания растворителя [RU № 2104994 С07С 49/487, 1998.02.20].

Недостатком этого способа синтеза является использование значительного избытка 67,7%-ной азотной кислоты - 3,46 моля, 94,6%-ной серной кислоты - 22,06 моля и 0,8125 моля нитрата натрия (в качестве катализатора) на 1 моль адамантанона и сравнительно невысокий выход кемантана - 72%.

Наиболее близким аналогом является способ гидроксилирования производных аминоадамантана и окисления адамантанона смесью азотной и серной кислот [SU, авторское свидетельство № 974757, С07С 49/24, С07С 45/00, 1995.09.27]. Реакцию проводят преимущественно при 20°С. Реакционную массу по этому способу, после разбавления водой, нейтрализуют 40%-ным раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и выделяют продукт после упаривания растворителя. Недостатком этого метода является малая производительность из-за низкой скорости реакции, а также сложное аппаратурное оформление процесса вследствие образования в виде осадка большого количества солей после подщелачивания, что затрудняет экстракцию целевого продукта.

Техническим результатом предлагаемого нами способа является разработка технологичного способа получения 1-гидроксиадамантан-4-она с высоким выходом и чистотой.

Поставленный технический результат достигается окислением адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот, при этом используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную, уксусную кислоту при мольном соотношении:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75-2:8,43-12,62:0.25-1, причем процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 часа, затем повышают температуру до 50-55°С и в течение 12-16 часов.

Для уменьшения количества кислых стоков и повышения селективности процесса окисления нами к известной системе, содержащей азотную и серную кислоты (используемую для получения кемантана) предложено добавить уксусную кислоту,

Скорость и селективность процесса удается повысить вследствие улучшения гомогенизации реакционной массы и образования более "мягкой" окислительной частицы нитроний-катиона, сольватированного смесью уксусной и серной кислот. В результате повышаются выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.

Проведение реакции при ступенчатом повышении температуры сначала при температуре 35°С обоснована тем, что при прибавлении азотной кислоты через 15-30 минут начинает протекать реакция образования адамантоилий катиона (реакция экзотермическая) в связи с этим приходится контролировать температуру скоростью дозирования кислоты в течении 1-1,5 часа.

Выбор температурного интервала обусловлен тем, что при температуре реакции ниже 50°С наблюдается неполная конверсия адамантанона и снижается выход целевого продукта, а при повышении температуры выше 55°С также отмечается снижение выхода 1-гидроксиадамантана-4-она вследствие протекания дальнейших процессов окисления, приводящих к образованию трудновыделяемых продуктов. Оптимальная продолжительность реакции составляет 12-16 часов. Уменьшение или увеличение продолжительности снижает выход целевого продукта. При использовании уксусной кислоты в мольном соотношении меньше 0,25 на 1 моль адамантанона наблюдается значительное снижение степени превращения исходного адамантанона. При использовании соотношения уксусной кислоты выше эквимольного также наблюдается снижение выхода в связи с затруднением выделения целевого продукта.

При исследовании влияния содержания азотной кислоты в реакционной массе на выход кемантана нами было установлено, что при использовании мольного соотношения адамантанон:азотная кислота менее 1:1,75 наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта и увеличение продолжительности процесса.

Обнаруженные закономерности можно объяснить тем, что при окислении адамантанона азотной кислотой, как показано Гелуком [H.W.Geluk, Tetrahedron Letters, № 47, с.4473-4476, 1971], образуются довольно устойчивые комплексы кислородсодержащих производных адамантана с азотной кислотой в мольном соотношении 1:1. При увеличении мольного соотношения адамантанон:азотная кислота выше 1:2 наблюдалось снижение выхода целевого продукта вследствие образования побочных продуктов переокисления адамантанона, хорошо растворимых в воде.

При исследовании влияния содержания серной кислоты в реакционной массе на выход целевого продукта нами было установлено, что использование мольного соотношения адамантанон:серная кислота менее 1:8,43 приводит к снижению выхода целевого продукта вследствие снижения кислотности среды, а увеличение этого соотношения выше 1:12,62 также понижает выход целевого продукта, т.к. завышенная кислотность среды приводит к переокислению исходного реагента.

Новизна изобретения заключается в том, что используют комплексную окислительно-активирующую систему, содержащую азотную, серную, уксусную кислоту. За счет этого удается повысить селективность процесса вследствие улучшения гомогенизации реакционной массы и образования более "мягкой" окислительной частицы нитроний-катиона, сольватированного смесью уксусной и серной кислот. В результате повышаются выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.

Способ реализуется следующим образом. К раствору серной и уксусной кислот прибавляют постепенно адамантанон и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают азотную кислоту в течение 1-1,5 часов. После добавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С. Выдерживают реакционную массу в течение 12-16 часов, затем выливают на лед, отфильтровывают непрореагировавший адамантанон, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°C до прекращения выделения окислов азота в течение 2-4 часов. Слабо кислую реакционную массу (рН 5-6) фильтруют, а затем из фильтрата экстрагируют кемантан метиленхлоридом. Растворитель упаривают и получают целевой продукт с выходом 65-87,4%.

Пример 1. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 1,2 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,3 г кемантана, выход 84,0%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота кемантана 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота: 1:1,75:11,25:0,5.

Пример 2. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 2,3 мл (0,04 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 4,2 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 20,2 г кемантана, выход 76,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота кемантана 97,3-98,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:11,25:0,25.

Пример 3. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 8,76 мл (0,16 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,4 г кемантана, выход 84,3%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота: 1:1,75:11,25:1.

Пример 4. К раствору в 72 мл (1,35 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают реакционную массу 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 5,4 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 17,3 г кемантана, выход 65,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота кемантана 98,3% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:8,43:0,5.

Пример 5. К раствору в 107 мл (2,02 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 23,2 г кемантана, выход 87,4%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота кемантана 98,7% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75: 12,62:0,5.

Пример 6. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 21,7 мл (0,32 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 1,0 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 21 г кемантана, выход 79,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:2:11,25:0,5.

Пример 7. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают реакционную массу 16 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,9 г кемантана, выход 86,2%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl₄). Чистота кемантана 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношения реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:11,25:0,5.

Выводы: Таким образом, разработан технологичный способ синтеза 1-гидроксиадамантан-4-она, который дает возможность снизить расход серной кислоты на 45% и повысить выход целевого продукта с 72 до 87,4% по сравнению с прототипом.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана), который может применяться в качестве иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана. Способ включает окисление адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот. При этом используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную и уксусную кислоту при мольном соотношении адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75-2:8,43-12,62:0,25-1 и процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 часов, затем повышают температуру до 50-55°С в течение 12-16 часов. Способ позволяет получить 1-гидроксиадамантан-4-он с высоким выходом и чистотой.

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот, отличающийся тем, что используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную и уксусную кислоты при мольном соотношении адамантанон: азотная кислота: серная кислота: уксусная кислота, равном 1:1,75-2:8,43-12,62:0,25-1, причем процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 ч, затем повышают температуру до 50-55°С в течение 12-16 ч.