ГАЗОВАЯ СЕНСОРНАЯ ЯЧЕЙКА ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОГО АНАЛИЗА ВЫДЫХАЕМОГО ЧЕЛОВЕКОМ ВОЗДУХА Российский патент 2022 года по МПК G01N33/497 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Изобретение относится к области исследования и анализа состояния человека путем измерения параметров состава газовой среды, которую он выдыхает.

[0002] Более конкретно, изобретение относится к системам анализа газовой среды на основе массива полуселективных сенсоров с различным механизмом отклика и обладающих кросс-селективностью к оксидам азота, аминам, сульфидам, углеводородам, спиртам, альдегидам, терпенам, которые вместе известны как маркерные летучие органические соединения (ЛОС) различных заболеваний.

[0003] Заявляемое изобретение может найти применение при создании приборов и/или диагностических комплексов для первичной неинвазивной диагностики и/или экспресс-тестирования на наличие различных заболеваний, например, астмы, ХОБЛ, сахарного диабета, острых респираторных заболеваний, которые могут использоваться для диагностики пациентов в медицинских учреждениях, в местах массовых скоплений людей, а также как устройства point-of-care для использования в домашних условиях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Известно устройство для диагностики заболеваний человека по выдыхаемому воздуху [RU 51849U1, дата публикации 10.03.2006]. Данное устройство содержит N газовых датчиков, каждый из которых предназначен для выявления в выдыхаемом воздухе определенного газа.

[0005] Основным недостатком устройства является ограниченность его применений, поскольку человек выдыхает порядка 750 соединений и очевидно, что установка такого количества газовых датчиков экономически невыгодна и невозможна, а, следовательно, устройство способно диагностировать ограниченное число болезней.

[0006] Известен способ и система для быстрого скрининга патогенов в дыхании с использованием аптамеров [CN 111381023A, дата публикации 07.07.2020]. В систему для быстрого скрининга входят маска с адсорбционной мембраной или устройство для сбора патогенов в дыхании методом быстрой заморозки, прибор для облучения мембраны ультрафиолетом или печь для прокаливания мембраны для иммобилизации патогенов, автоматический дозатор жидкости для добавления флуоресцентного реагента, способного специфически связываться с белком патогена или молекулами нуклеиновой кислоты на мембране, промывочный аппарат для промывки мембраны от непрореагировавшего реагента и устройство для детектирования флуоресценции или изменения цвета.

[0007] К недостаткам метода и системы можно отнести сложность ее исполнения, что делает время получения данных достаточно большим, а также сложность ее перестройки на новые соединения, ведь для каждой болезни будет требоваться синтез нового реагента, который, с одной стороны, должен будет присоединиться к нужному патогену, а с другой стороны иметь функциональную группу, которая обеспечит сигнал флуоресценции в требуемом диапазоне.

[0008] Известна система электронного носа для определения рака легких на ранних стадиях [CN 103018282B, дата публикации 15.07.2015]. Данная система содержит: массив датчиков, представляющих собой монослои нанокристаллов различных функциональных металлов, нанесенные на плоские встречно-штыревые электроды, изготовленные из драгоценных металлов на кремниевой подложке методом термического напыления; чувствительный металлический монослой нанокристаллов синтезирован из металлических наночастиц с использованием специфического сульфидрилорганического соединения с различными функциональными группами.

[0009] Недостатком данной системы может служить ее недостаточная чувствительность, поскольку используемые сенсоры резистивного типа обычно менее чувствительны, чем устройства на основе полевых транзисторов. К недостаткам также можно отнести использование одного типа сенсорных элементов в массиве, тогда как использование сенсоров с различным механизмом отклика позволило бы получать менее коррелированные отклики, и таким образом детектировать не только рак легких, но и другие болезни.

[0010] Известна система электронного носа для ранней постановки диагноза и предсказания приступов наследственных болезней, связанных с обменом веществ [WO 2020159464A3, дата публикации 24.09.2020]. Система состоит из набора металлооксидных сенсоров, с помощью которых проводится анализ газовоздушной смеси.

[0011] Недостаток системы состоит в ограниченном наборе сенсоров, а также в отсутствии какой-либо системы обработки и интерпретации информации, полученной с помощью использованных сенсоров.

[0012] Известен способ селективного определения концентрации газообразных меркаптосодержащих и/или аминосодержащих соединений в газовой среде [RU 2675667С1, дата публикации 21.12.2018]. Данный результат достигается с помощью одиночного газового сенсора на основе органического полевого транзистора путем измерения величины изменения от времени порогового напряжения, которая зависит от концентрации аминосодержащих соединений, в то время как величина изменения от времени подвижности носителей заряда зависит от концентрации меркаптосодержащих соединений.

[0013] Недостатком такого способа является ограниченное количество химических соединений, которое может быть селективно определено при его использовании.

[0014] Известен газовый мультисенсор на основе органических полевых транзисторов и устройство для анализа многокомпонентной газовой смеси типа «электронный нос» на его основе [RU 2676860С1, дата публикации 11.01.2019]. Сущность изобретения заключается в использовании массива органических полевых транзисторов, покрытых разными рецепторными слоями на основе различных металлопорфиринов, которые обеспечивают различную селективность сенсоров в массиве. Анализ откликов такого массива методами машинного обучения дает возможность определить вид газа и его концентрацию для таких соединений, как аммиак, сероводород и диоксид азота. Более того, данная методика позволяет также различить эти соединения в неизвестной воздушной смеси.

[0015] Недостатком данного газового мультисенсора является ограниченный выбор сенсоров, что накладывает ограничение на количество анализируемых химических соединений, в то время как использование сенсоров с другим механизмом отклика (металлооксидные сенсоры, электрохимические ячейки) может существенно расширить функциональные возможности системы детектирования.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Техническая проблема, на решение которой направлено заявляемое изобретение, состоит в создании высокочувствительной газовой сенсорной ячейки для анализа состава газовой среды, которую выдыхает человек, с целью неинвазивной диагностики различных заболеваний.

[0017] Технический результат, достигаемый при реализации заявляемого изобретения, заключается в создании встраиваемой газовой сенсорной ячейки, содержащей массив полуселективных сенсоров, имеющих различные механизмы отклика, что обеспечивает повышение точности и достоверности результатов измерений за счет некоррелированного отклика от отдельных сенсоров массива. Возможность выбора различных сенсоров обеспечивает максимальную эффективность анализа в случае каждого конкретного заболевания, характеризуемого различными маркерными соединениями в составе выдыхаемой газовой смеси. Заявляемая газовая ячейка может быть ключевым элементом медицинских устройств, позволяющих проводить анализ выдыхаемого воздуха с целью ранней диагностики различных заболеваний, а также для ежедневного контроля за состоянием здоровья пациентов.

[0018] Заявляемый технический результат достигается за счет того, что газовая сенсорная ячейка для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха включает в себя:

массив от 1 до N газовых сенсоров с различным механизмом отклика, выбранным таким образом, чтобы давать некоррелированный отклик на маркеры заболеваний, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха;

измерительный блок, подключенный к массиву газовых сенсоров, выполненный с возможностью подачи напряжения произвольной амплитуды на электроды каждого газового сенсора в массиве и измерения зависимости параметра отклика каждого газового сенсора в массиве от времени;

микропроцессор, к которому подключены измерительный блок, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха, при этом микропроцессор выполнен с возможностью расчета величины отклика каждого газового сенсора в массиве, усреднения полученных величин сенсорных откликов, определения вероятности заболевания или прогрессирования/ремиссии болезни путем анализа усредненных величин сенсорного отклика согласно классификатору, предварительно занесенному в память микропроцессора и полученному за счет измерений сенсорного отклика для различных выборок людей, больных тем или иным заболеванием, или сравнения с показаниями, полученными ранее.

[0019] Кроме того, в частном случае реализации массив газовых включает в себя по меньшей мере один сенсор на основе органических полевых транзисторов, по меньшей мере одну электрохимическую ячейку и по меньшей мере один металлооксидный сенсор.

[0020] Массив газовых сенсоров с различным механизмом отклика обладает существенно отличающейся селективностью и диапазоном чувствительности, что ведет к тому, что суммарный отклик на смесь соединений, из которой состоит выдыхаемый воздух пациента, будет существенно разным и некоррелированным. Это дает возможность отличать не только здоровых людей от больных, что для ряда болезней возможно при помощи одного сенсора, в частности, наблюдение за состоянием больных астмой можно обеспечить путем измерения только уровня оксида азота II, что, например, реализовано в приборе NOBreath от компании Bedfont (https://www.bedfont.com/nobreath), но и отличать различные болезни между собой, включая различение на ранних стадиях.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ РЕАЛИЗАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0021] Реализация изобретения подтверждается чертежами, на которых изображены:

На фиг.1 показана схема анализа выдыхаемого воздуха со сбором выдоха напрямую в прибор.

На фиг.2 показана схема анализа выдыхаемого воздуха с предварительным сбором в пробоотборный мешок, из которого воздух подается в сенсорную ячейку с помощью мембранного насоса.

На фиг.3 показана схема анализа выдыхаемого воздуха с предварительным сбором в пробоотборный мешок, из которого воздух подается в сенсорную ячейку с помощью создания разреженной среды в последней с помощью вакуумирования.

На фиг.4 показан отклик массива сенсоров, состоящего из 6 (шести) сенсоров (графики пронумерованы от (а) до (е) с целью продемонстрировать отклик каждого отдельного сенсора в массиве) при анализе выдыхаемого воздуха здорового человека в течение 10 (десяти) дней. Горизонтальная линия соответствует медианному значению здоровых людей.

На фиг.5 показан отклик массива сенсоров, состоящего из 6 (шести) сенсоров (графики пронумерованы от (а) до (е) с целью продемонстрировать отклик каждого отдельного сенсора в массиве сенсоров). Под одинаковыми буквами на фиг.4 и фиг.5 представлены одни и те же сенсоры в массиве при анализе выдыхаемого воздуха человека, который изначально был в состоянии ремиссии, однако через 2 (два) дня его состояние ухудшилось, а еще через 5 (пять) дней стало возвращаться к норме. Горизонтальная линия соответствует медианному значению ремиссии.

На чертежах позиции имеют следующее значения:

1 - массив сенсоров с различным механизмом отклика, находящийся внутри сенсорной ячейки;

2 - датчик температуры воздуха внутри сенсорной ячейки;

3 - датчик относительной влажности воздуха внутри сенсорной ячейки;

4 - сенсорная ячейка;

5 - измерительный блок;

6 - микропроцессор с памятью;

7 - электронная часть;

8 - устройство для неизвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха;

9 - устройство вывода, ПК, монитор, или встраиваемый карта памяти;

10 - выходной клапан;

11 - съемный мундштук с фильтром;

12 - пробоотборный мешок;

13 - мембранный насос со входным фильтром;

14 - вакуумный насос;

15 - входной клапан;

[0022] Устройство 8 для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, представленное на фиг.1, включает в себя:

сенсорную ячейку 4, включающую массив газовых сенсоров 1, датчик 2 температуры воздуха и датчик 3 относительной влажности воздуха;

измерительный блок 5, содержащий источник напряжения (на чертежах не показан), способный подавать напряжение произвольной амплитуды на электроды (сток-исток и затвор-исток в случае органических полевых транзисторов; пару электродов в случае металлооксидных сенсоров и между эталонным, измерительным и контрэлектродом в случае электрохимических ячеек) (на чертежах не показаны) каждого газового сенсора 1 в массиве, а также блок измерения параметра отклика (ток, сопротивление, напряжение) (на чертежах не показан), способный одновременно измерять параметр отклика каждого газового сенсора 1 в массиве в зависимости от времени;

микропроцессор 6, подключенный к источнику напряжения и блоку измерения параметра отклика измерительного блока 5, способный подавать управляющие напряжения источнику напряжения согласно программе измерений;

устройство 9 вывода результатов измерений.

съемный мундштук с фильтром 11 для сбора выдыхаемого воздуха;

Микропроцессор 6 снабжен программным обеспечением, обеспечивающим:

расчет средней величины отклика для каждого газового сенсора 1 в массиве;

преобразование массива измеренных величин отклика для определения вероятности того или иного заболевания, например, методами машинного обучения;

хранение в памяти данных о калибровочных измерениях с различными выборками здоровых и больных различными заболеваниями людей;

[0023] Микропроцессор 6 соединен со средством 9 вывода информации пользователю (например, монитор, дисплей и пр.).

[0024] Также к микропроцессору 6 подключены датчик 2 температуры воздуха и датчик 3 относительной влажности воздуха, которые обеспечивают получение дополнительной информации о выдыхаемой воздушной атмосфере, а также нагреватели (на чертежах не показано) газовых сенсоров массива 1, которые обеспечивают контролируемый нагрев элемента массива газовых сенсоров 1 для управления скоростью сенсорного отклика и восстановления.

[0025] В предпочтительном варианте реализации изобретения массив газовых сенсоров 1 состоит из сенсоров в количестве от 1 до N, включающий по меньшей мере один сенсор, выполненный на основе органического полевого транзистора, состоящего из двух электродов («сток» и «исток»), разделенных слоем органического полупроводника, электрода затвора и диэлектрического слоя, описанного, например, в патенте RU 2675667C1, по меньшей мере один металлооксидный сенсор, состоящий из двух электродов («сток» и «исток»), разделенных слоем полупроводника, а также нагревателя, который обеспечивает нагрев полупроводника до рабочей температуры (выбор температуры обусловлен требуемым уровнем чувствительности [Metal Oxide Gas Sensors: Sensitivity and Influencing Factors // Sensors (Basel). - 2010. - V. 10, № 3. - P. 2088-106.]) и по меньшей мере одной электрохимической ячейки, состоящей из трех электродов (эталонный, измерительный и контрэлектрод), помещенных в электролит.

[0026] Активный слой органического полупроводника органического полевого транзистора может быть получен любым известным методом, включая растворные или печатные технологии, а конкретнее методы такие как метод вращающейся подложки, метод налива, методы Ленгмюра-Блоджетт и Ленгмюра-Шеффера, термическое и магнетронное напыления в вакууме, метод физического парового транспорта и другими. Способы получения методами Ленгмюра-Блоджетт и Ленгмюра-Шеффера, а также методом вращающейся подложки описаны в статье [Operationally Stable Ultrathin Organic Field Effect Transistors Based on Siloxane Dimers of Benzothieno[3,2‐B][1]Benzothiophene Suitable for Ethanethiol Detection // Advanced Electronic Materials. - 2022. - P. 2101039. DOI: 10.1002/aelm.202101039.].

[0027] В предпочтительном варианте реализации изобретения различная селективность отклика газовых сенсоров 1 на основе органических полевых транзисторов в массиве достигается путем покрытия полупроводникового слоя транзистора дополнительным рецепторным слоем. Такие газовые сенсоры описаны, например, в патенте RU 2676860С1, где в качестве рецепторных слоев использовали тонкие пленки металлопорфиринов с различными металлами в координационном центре. Также различная селективность сенсоров в массиве обеспечивается использованием металлооксидных сенсоров и электрохимических ячеек с различными полупроводниками или селективными мембранами [Online Breath Analysis Using Metal Oxide Semiconductor Sensors (Electronic Nose) for Diagnosis of Lung Cancer // J Breath Res. - 2019. - V. 14, № 1. - P. 016004.].

[0028] Необходимость использования массива газовых сенсоров 1 сенсоров с различным механизмом отклика обусловлена тем, что эффективность распознавания здоровых и больных людей падает при использовании сенсоров одного типа, дающих коррелированный отклик, поскольку использование последних не позволяет получать дополнительную информацию и различать болезни между собой.

[0029] Заявляемая газовая сенсорная ячейка может быть использована для создания устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, которое содержит съемный мундштук 11 с фильтром, при этом сенсорная ячейка 4 (фиг. 1) трубками подключена мундштуку 11, что обеспечивает сбор выдоха напрямую в сенсорную ячейку, чей выход соединен с клапаном 10, который обеспечивает сброс исследованной пробы. При этом на вход сенсорная ячейки 4 может быть подключена система подачи чистого воздуха для продувки ячейки перед следующим циклом диагностики (на чертежах не показано).

[0030] В частном случае реализации устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, сенсорная ячейка 4 (фиг. 2) соединена с мембранным насосом 13, который выполняет роль системы принудительного пробоотбора из пробоотборного мешка 12, в который предварительно собран исследуемый выдыхаемый воздух.

[0031] В частном случае реализации устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха сенсорная ячейка 4 (фиг. 3) соединена с вакуумным насосом 14, который выполняет роль системы принудительного пробоотбора из пробоотборного мешка 12, соединенного со входом сенсорной ячейки 4 через клапан 15. Для пробоотбора таком образом закрывается клапан 15, открывается клапан 10, с помощью вакуумного насоса 14 создается разряженная атмосфера в ячейке 4, закрывается клапан 10, открывается клапан 15 и за счет разницы давлений в пробоотборном мешке 12 и сенсорной ячейке 4 порция выдыхаемого воздуха попадает в последнюю.

[0032] Использование устройства для неизвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, содержащего заявляемую газовую сенсорную ячейку, осуществляется следующим образом:

[0033] Пробу выдоха диагностируемого человека, содержащую различные метаболиты, чей состав и концентрация меняются при заболевании, направляют в сенсорную ячейку 4, включающую в себя массив N газовых сенсоров 1, состоящий из органических полевых транзисторов, металлооксидных сенсоров и электрохимических ячеек с использованием одного из способа пробоотбора: напрямую с использованием съемного мундштука 11 с фильтром (фиг.1) или принудительно при помощи мембранного насоса 13 или вакуумного насоса 14 при этом проба выдыхаемого воздуха собирается заранее в пробоотборный мешок 12 (фиг.2,3). На электроды (на чертежах не показаны) каждого из N газовых сенсоров 1 в массиве с помощью многоканального источника напряжения (на чертежах не показан) измерительного блока 5 подают напряжение прямоугольной формы длительностью t и периодом T амплитуды , одновременно измеряя величины параметров отклика (ток, сопротивление, напряжение) , представляющие собой сигналы газовых сенсоров 1 в зависимости от времени. Длительность и период подачи напряжения выбирается так, чтобы минимизировать дрейф базовой линии при этом получая максимально высокую сенсорную чувствительность каждого газового сенсора 1 в массиве. Во время процедуры первичной калибровки значения параметров отклика для каждого из газовых сенсоров 1 измеряются в 95% влажном воздухе, сохраняются в памяти микропроцессора 6 и далее используются как параметр для расчета сенсорного отклика по формуле .

[0034] Таким образом при каждом измерении массив из N газовых сенсоров 1 генерирует ряд величин с заданной периодичностью T, которые усредняются в микропроцессоре 6 для каждого газового сенсора 1 по времени для получения средних откликов R на выдыхаемый воздух. Средние значения откликов R сравниваются либо с предыдущими данными диагностируемого, чтобы понять степень прогрессии/ремиссии его болезни либо сравниваются с классификатором болезней, измеренным, рассчитанным, например, методами машинного обучения и занесенным предварительно в память микропроцессора 6.

[0035] На фиг.4 (а)-(е) показана динамика откликов с массива различных сенсоров 1 на выдыхаемый воздух здорового человека. На рисунке указана средняя линия, учитывающая разброс откликов R, возникающий, поскольку забор был сделан с разное время суток. На фиг.5 (а)-(е) показана динамика заболевания, что отражается на изменении отклика R газовых сенсоров 1, а также последующая ремиссия после болезни, при которой отклик R газовых сенсоров 1 возвращается на уровень ремиссии.

Изобретение относится к области исследования состояния человека путем измерения параметров состава вдыхаемого воздуха. Газовая сенсорная ячейка для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, включающая в себя: массив от 1 до N полуселективных газовых сенсоров с различным механизмом отклика, выбранным таким образом, чтобы давать некоррелированный отклик на маркеры заболеваний, содержащиеся в выдыхаемом воздухе, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха; измерительный блок, подключенный к массиву газовых сенсоров, выполненный с возможностью подачи напряжения произвольной амплитуды на электроды каждого газового сенсора в массиве и измерения зависимости от времени величины параметра отклика каждого газового сенсора в массиве; микропроцессор, к которому подключены измерительный блок, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха, при этом микропроцессор выполнен с возможностью расчета величины отклика каждого газового сенсора в массиве, усреднения полученных величин сенсорного отклика, определения вероятности заболевания путем анализа усредненных величин сенсорного отклика согласно классификатору, предварительно занесенному в память микропроцессора и полученному за счет измерений сенсорного отклика для различных выборок людей больных тем или иным заболеванием или сравнения средних величин отклика для сравнения степени известного заболевания. Техническим результатом является повышение точности и достоверности результатов измерений. 1 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Газовая сенсорная ячейка для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, включающая в себя:

массив от 1 до N полуселективных газовых сенсоров с различным механизмом отклика, выбранным таким образом, чтобы давать некоррелированный отклик на маркеры заболеваний, содержащиеся в выдыхаемом воздухе, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха;

измерительный блок, подключенный к массиву газовых сенсоров, выполненный с возможностью подачи напряжения произвольной амплитуды на электроды каждого газового сенсора в массиве и измерения зависимости от времени величины параметра отклика каждого газового сенсора в массиве;

микропроцессор, к которому подключены измерительный блок, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха, при этом микропроцессор выполнен с возможностью расчета величины отклика каждого газового сенсора в массиве, усреднения полученных величин сенсорного отклика, определения вероятности заболевания путем анализа усредненных величин сенсорного отклика согласно классификатору, предварительно занесенному в память микропроцессора и полученному за счет измерений сенсорного отклика для различных выборок людей больных тем или иным заболеванием или сравнения средних величин отклика для сравнения степени известного заболевания.

2. Газовая сенсорная ячейка по п. 1, отличающаяся тем, что массив газовых сенсоров включает в себя по меньшей мере один сенсор на основе органических полевых транзисторов, по меньшей мере одну электрохимическую ячейку и по меньшей мере один металлооксидный сенсор.