Способ прогнозирования развития рестеноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств Российский патент 2023 года по МПК A61B5/21 A61B8/04 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, а именно к сосудистой хирургии и ангиологии, и может использоваться при лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК).

Интенсивное развитие эндоваскулярных методов лечения ОААНК привело к существенному пересмотру тактики ведения этой категории пациентов в последние годы. Одной из актуальных проблем ведения пациентов с ОААНК после эндоваскулярного лечения является проблема рестеноза [1,2]. До настоящего времени точные патофизиологические механизмы развития рестеноза после эндоваскулярных вмешательств остаются окончательно неизученными [3,4]. Большое значение имеет дальнейшее изучение патофизиологических механизмов развития и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов, уточнения механизмов развития рестеноза после эндоваскулярного лечения с целью увеличения эффективности лечения пациентов с ОААНК.

В настоящее время одним из ключевых механизмов развития и прогрессирования ОААНК является эндотелиальная дисфункция (ЭД). Неоинтимальная гиперплазия является одним из ключевых механизмов развития рестеноза внутри стента [5]. Развитие неоинтимальной гиперплазии обусловлено пролиферацией гладкомышечных клеток (ГМК), а также усилением их образования из костномозговых прогениторных клеток под действием ряда медиаторов воспаления, например, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли-альфа. Наряду с фибробластами, ГМК являются основным источником компонентов экстрацеллюлярного матрикса, избыточное накопление которого в стенках артерий также является характерным признаком рестеноза внутри стента [6]. Одним из перспективных маркеров ЭД является ИЛ-6 – многофункциональный цитокин, основным источником которого являются макрофаги, лимфоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты [7]. Среди факторов, способствующих высвобождению ИЛ-6, необходимо отметить ожирение, хроническое воспаление, острые инфекции, при этом действие ИЛ-6 в контексте патогенеза атеросклероза является разноплановым и включает активацию эндотелиальных клеток, усиление пролиферации лимфоцитов, поддержание протромбогенного состояния [8]. Повышенное содержание ИЛ-6 является предиктором инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта. Кроме того, повышение содержания ИЛ-6 коррелирует с наличием бляшек в сонных артериях [9]. Важно также отметить, что повышение содержания ИЛ-6 ассоциировано с окклюзией шунта в послеоперационном периоде после проведения аортокоронарного шунтирования [10]. Кроме того, показано, что полиморфизмы гена ИЛ-6, приводящие к увеличению его концентрации в сыворотке крови приводят к статистически значимому увеличению частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ОААНК после оперативного лечения, а также коррелируют с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, что может указывать на тесную связь ЭД с воспалительными изменениями [11]. Эти данные позволяют рассматривать ИЛ-6 в качестве перспективного маркера ЭД и воспаления при ОААНК.

В литературе представлено несколько потенциальных способов прогнозирования рестеноза после эндоваскулярных вмешательств на артериях нижних конечностей. A. Cornelissen, F.J и соавт. (2019) сделали вывод о том, что ведущее значение в развитии рестеноза принадлежит механическому повреждению стенки артерии с запуском каскада воспалительных изменений, которые в совокупности приводят к активации тромбоцитов, формированию локального протромботического состояния, и гиперпролиферации гладкомышечных клеток [12]. M. Barton и соавт. (2019) сделали вывод о том, что увеличение экспрессии эндотелина-1 и снижение биодоступности оксида азота ускоряют формирование рестеноза внутри стента [13]. Калинин Р.Е и соавт. (2021) сделали вывод о том, знание предоперационного уровня растворимых эндотелиальных рецепторов к протеину с (soluble endothelial protein C receptors, sEPCR), активности фактора свертываемости VIII (FVIII) и наличия сахарного диабета 2 типа позволяет выполнить прогнозирование развития рестеноза зоны артериальной реконструкции в течение года после вмешательства [14].

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка эффективного способа прогнозирования развития рестеноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств на магистральных артериях нижних конечностей.

В проведенном для разработки способа исследовании участвовало 80 пациентов, страдающих ОААНК IIА-III стадии заболевания по классификации А.В. Покровского-Фонтейна; средний возраст пациентов составил 69 [64-71] лет; 67 (83,75%) пациентов – мужского пола. Баллонная ангиопластика была выполнена 54 (67,5%) пациентам, остальным 26 (32,5%) – проведено эндопротезирование.

У всех пациентов с ОААНК за сутки до проведения рентгенэндоваскулярного вмешательства, через 3 месяца проводился забор периферической венозной крови для оценки маркера дисфункции эндотелия – ИЛ-6. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови определялся с использованием набора для количественного определения ИЛ-6 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (Thermo Fisher Scientific, США, каталожный номер BMS213-2CE) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Stat Fax (США). Уровень IL-6 определялся в нг/мл.

Оценка зоны артериальной реконструкции проводилась до операции, через 3 месяца после эндоваскулярного вмешательства путем ультразвуковой допплерографии с измерением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) артерий нижних конечностей с использованием сканеров Sono Scape S20 (Китай).

Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводился с использованием программы IBM SPSS 26.

В среднем уровень IL-6 до вмешательства составил 3,4 [2,7-3,9] нг/мл.

В течение 3 месяцев после эндоваскулярного лечения рестеноз развился у 20 (25%) пациентов.

У пациентов, среди которых в течение 3 месяцев наблюдения был выявлен рестеноз зоны реконструкции, отмечались следующие статистически значимые различия: изначальный уровень IL-6 у пациентов с рестенозом составил 4,6 [3.5-5,45] нг/мл по сравнению с пациентами, у которых не было рестеноза 3,25 [2,6-3,6] нг/мл (р<0,001). Показатель ЛПИ у пациентов с рестенозом до операции составил 0,5 [0,4-0,5], без рестеноза – 0,6 [0,6-0,6] (р<0,001).

Для оценки возможности прогнозирования исходов был использован метод бинарной логистической регрессии. Получена прогностическая модель развития рестеноза зоны реконструкции у пациентов через 3 месяца после эндоваскулярного вмешательства.

R-квадрат Найджелкерка составил 0,572 (R2=0,572).

Значимость модели составила <0,001 (p <0,001).

Уравнение регрессии:

Z = -0.434 + 1.385 * X1 - 10.955 * X2, где

Х1 – значение IL-6 до вмешательства;

Х2 – значение ЛПИ до вмешательства.

Расчёт вероятности рестеноза:

Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р –вероятность развития рестеноза, е – основание натурального логарифма (число Эйлера).

При пороге классификации 0.5 чувствительность модели – 60%, специфичность – 93.3%. После проверки прогностической модели методом ROC-анализа подтверждена значимость модели, подобраны оптимальные пороги классификации. Площадь под ROC-кривой составила 0.896±0.044 с 95% ДИ: 0.81-0.982. Значимость модели – <0.001. Выявляются два оптимальных значения порога классификации в точке cut-off, определенные с помощью индекса Юдена, улучшающие прогностическую модель. При пороге классификации 0.1764 чувствительность 90%, специфичность – 80%. При пороге классификации 0.3149 чувствительность 80%, специфичность – 90%.

Вероятность развития рестеноза находится в обратной зависимости от исходного показателя ЛПИ и прямой зависимости от уровня IL-6. Чем выше абсолютные значения IL-6 и чем ниже показатель ЛПИ, тем выше вероятность развития рестеноза в послеоперационном периоде.

Клиническое наблюдение №1

Пациент К., с диагнозом облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Стеноз поверхностной бедренной артерии. Уровень ИЛ-6 до операции - 2,4 нг/мл, показатель ЛПИ – 0,6.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -0.434 + 1.385 * 2,4- 10.955 * 0,6= -3,683

Вероятность развития рестеноза в послеоперационном периоде: Р = 1 / (1 + е^-(-3,683)) = 0.02

В послеоперационном периоде у пациента К. рестеноз не развился

Клиническое наблюдение №2

Пациент А., с диагнозом облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Стеноз поверхностной бедренной артерии. Уровень ИЛ-6 до операции - 7,4 нг/мл, показатель ЛПИ – 0,4.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -0.434 + 1.385 * 7,4 - 10.955 * 0,4 = 5,433

Вероятность развития рестеноза в послеоперационном периоде:

Р = 1 / (1 + е^-5,433) = 1

В послеоперационном периоде у пациента А. развился рестеноз.

Таким образом, определение уровня ИЛ-6 и показателя ЛПИ до операции у пациентов с ОААНК, которым выполняют эндоваскулярные вмешательства в виде баллонной ангиопластики и/или стентирования на артериях нижних конечностей, позволяет прогнозировать развития рестеноза зоны артериальной реконструкции в течение 3 месяцев после вмешательства.

Источники информации

1. Ho KJ, Owens CD. Diagnosis, classification, and treatment of femoropopliteal artery in-stent restenosis. J Vasc Surg. 2017;65(2):545-557.

2. Biscetti F, Nardella E, Rando MM et al. Outcomes of Lower Extremity Endovascular Revascularization: Potential Predictors and Prevention Strategies. Int J Mol Sci. 2021;22(4):2002.

3. Li S, Lei L, Hu Y et al. A fully coupled framework for in silico investigation of in-stent restenosis. Comput Methods Biomech Biomed Engin. 2019;22(2):217-228.

4. Singh AD, Singal AK, Mian A et al. Recurrent Drug-Eluting Stent In-Stent Restenosis: A State-of-the-Art Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Cardiovasc Revasc Med. 2020;21(9):1157-1163.

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А., и др. Апоптоз в сосудистой патологии: настоящее и будущее. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020;28(1):79-87.

Marx SO, Totary-Jain H, Marks AR. Vascular smooth muscle cell proliferation in restenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2011;4(1):104-11.

6. Tyrrell DJ, Goldstein DR. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):58-68.

7. Hartman J, Frishman WH. Inflammation and atherosclerosis: a review of the role of interleukin-6 in the development of atherosclerosis and the potential for targeted drug therapy. Cardiol Rev. 2014;22(3):147-51.

8. Amar J, Fauvel J, Drouet L et al. Interleukin 6 is associated with subclinical atherosclerosis: a link with soluble intercellular adhesion molecule 1. J Hypertens. 2006;24:1083–88.

9. Hedman A, Larsson, Thomas P et al. CRP, IL-6 and endothelin-1 levels in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Do preoperative inflammatory parameters predict early graft occlusion and late cardiovascular events? Int J Cardiol. 2007;120(1):108–14.

10. Stoica AL, Stoica E, Constantinescu I et al. Interleukin-6 and interleukin-10 gene polymorphism, endothelial dysfunction, and postoperative prognosis in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2010;52(1):103-9.

11. Cornelissen A, Vogt FJ. The effects of stenting on coronary endothelium from a molecular biological view: Time for improvement? J Cell Mol Med. 2019;23(1):39-46.

12. Barton M, Yanagisawa M. Endothelin: 30 Years From Discovery to Therapy. Hypertension. 2019;74(6):1232-1265.

13. Пат. 2750129 Российская Федерация, МПК A61B 5/00. Способ прогнозирования развития рестеноза у пациентов с периферическим атеросклерозом после эндоваскулярных вмешательств: № 2020143906: заявл. 30.12.2020: опубл. 22.06.2021 / Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Поваров В.О.– Текст : непосредственный.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и ангиологии, и может быть использовано для прогнозирования развития рестеноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств на магистральных артериях нижних конечностей. Проводят определение в периферической венозной крови уровня интерлейкина-6 (IL-6) и определение показателя лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) с последующим расчетом вероятности развития рестеноза по формуле Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность развития рестеноза, е – основание натурального логарифма (число Эйлера), а z – показатель, рассчитываемый следующим образом: Z = -0.434 + 1.385 * X1 - 10.955 * X2, где Х1 – значение IL-6 до вмешательства, Х2 – значение ЛПИ до вмешательства. Способ обеспечивает возможность эффективного прогнозирования развития рестеноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств на магистральных артериях нижних конечностей за счет определения в крови уровня IL-6 и определения показателя ЛПИ с расчетом вероятности развития рестеноза с помощью математического аппарата. 2 пр.

Способ прогнозирования развития рестеноза у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств на магистральных артериях нижних конечностей, заключающийся в определении в периферической венозной крови уровня интерлейкина-6 (IL-6) и определение показателя лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) с последующим расчетом вероятности развития рестеноза по формуле Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность развития рестеноза, е – основание натурального логарифма (число Эйлера), а z – показатель, рассчитываемый следующим образом:

Z = -0.434 + 1.385 * X1 - 10.955 * X2, где

Х1 – значение IL-6 до вмешательства;

Х2 – значение ЛПИ до вмешательства.