УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I)-(XII) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применению. Соединения, соли и композиции настоящего изобретения могут быть пригодными для лечения аномального роста клеток, такого как рак у объекта.
Описание предшествующего уровня техники
Циклинзависимые киназы (CDKs) и родственные серин/треониновые протеинкиназы являются важными клеточными ферментами, которые выполняют важные функции в регуляции деления и пролиферации клеток. Каталитические единицы CDK активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Было идентифицировано, по меньшей мере, шестнадцать циклинов млекопитающих (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Дополнительные функции гетеродинов циклин/CDK включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференцировку и апоптоз (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
Было продемонстрировано, что ингибиторы CDK являются пригодными при лечении рака. Было показано, что повышенная активность или временная аномальная активация CDK приводит к развитию опухолей человека, и развитие опухолей человека обычно связано с изменениями или самих белков CDK, или их регуляторов (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108).
CDK4 и CDK6 являются важными регуляторами развития клеточного цикла в контрольной точке G1-S, которые контролируются циклинами D-типа и эндогенными ингибиторами CDK INK4, такими как p16INK4a (CDKN2A). Сообщалось, что нарушение регуляции пути циклин D-CDK4/6-INK4-ретинобластома (Rb) связано с развитием устойчивости к эндокринной терапии.
Мутации CDK4 и CDK6 были описаны в подгруппах меланомы и других опухолей (Zuo L, et al., Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99; Ortega S, et al. Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87; Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52). Амплификации регуляторных субъединиц CDK и циклинов и мутация, делеция гена или транскрипционный сайленсинг эндогенных ингибиторов INK4 CDK также были описаны как механизм, с помощью которого данный путь может быть активирован (Smalley KSM (2008)).
Разработка ингибиторов CDK была рассмотрена в литературе. Например, см. Sánchez-Martínez et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435 (и цитируемые в нем ссылки). Применение ингибиторов CDK4/6 в комбинации с эндокринной терапией продемонстрировало значительную эффективность при лечении гормональных рецепторов (HR)-положительных, человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2)-отрицательного на поздней стадии или метастатического рака молочной железы, и ингибиторы CDK4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб, были одобрены в комбинации с эндокринной терапией первой или второй линии.
Однако лечение ингибиторами CDK4/6 может привести к побочным эффектам, таким как желудочно-кишечная и/или гематологическая токсичность, и со временем может развиться приобретенная резистентность. Новые данные предполагают, что циклин D3-CDK6 может быть связан с наблюдаемой гематологической токсичностью. (Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504; Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060; Cooper et al. A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497). CDK4 был идентифицирован как единственный онкогенный фактор многих видов рака груди. Соответственно, селективный ингибитор CDK4 может предоставить улучшенный профиль безопасности или повышенную общую эффективность вследствие возможности более высокого и/или непрерывного дозирования по сравнению с двойными ингибиторами CDK4/6.
Соответственно, остается потребность в улучшенных терапиях для лечения рака. Считается, что соединения, композиции и способы настоящего изобретения обладают одним или более преимуществами, такими как большая эффективность; возможность уменьшения побочных эффектов; возможность уменьшения лекарственного взаимодействия; возможность улучшения режима дозирования или возможность преодоления механизмов резистентности и подобное.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение частично предоставляет соединения Формул (I)-(XII) и их фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения могут ингибировать активность CDKs, включая CDK4 и/или CDK6, таким образом влияя на биологические функции. В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет соединения, которые являются селективными в отношении CDK4. Также предоставлены фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединения или соли изобретения, отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
Настоящее изобретение также частично предоставляет способы получения соединений, фармацевтически приемлемых солей и композиций изобретения и способы применения вышеперечисленного отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами.
В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
А представляет собой N или СН;
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил или C1-C2алкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси, C1-C4фторалкокси, C(O)Ra, C(O)NRb2, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20, каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21, Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил; и
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5, чтобы образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NR22R23, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C3алкил, C1-C3фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C3алкил и C1-C3фторалкил необязательно дополнительно замещен OH, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси; или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в которой каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения в соответствии с любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Изобретение также предоставляет терапевтические методы и применения, включающие введение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения можно вводить в виде отдельных агентов или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, включая стандартные средства для ухода, подходящие для определенной формы рака.
В дополнительном аспекте изобретение предоставляет способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, которые вместе представляют собой количества, эффективные при лечении указанного аномального роста клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток, в частности рака, у объекта.
В дополнительном аспекте изобретение предоставляет применение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аномального роста клеток, в частности рака, у объекта.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для применения при лечении аномального роста клеток, в частности рака, у объекта, нуждающегося в таком лечении, причем фармацевтическая композиция содержит соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципииент.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, такого как рак.
В еще одном аспекте изобретение предоставляет применение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аномального роста клеток, такого как рак у объекта.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения нарушения, опосредованного CDK4, у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного нарушения, в частности рака.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения в соответствии с любой из формул, описанных в настоящей заявке, и второй фармацевтически активный агент.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение изобретения в соответствии с любой из формул, описанных в настоящей заявке, для применения при лечении рака, в котором указанное лечение включает введение второго фармацевтически активного агента.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления соединений настоящего изобретения, описанных ниже, может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления соединений настоящего изобретения, описанными в настоящей заявке, не противоречащими варианту(ам) осуществления, с которыми они объединены.
Кроме того, каждый из нижеприведенных вариантов осуществления, описывающих изобретение, предусматривает в пределах своего объема фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения. Соответственно, фраза «или его фармацевтически приемлемая соль» подразумевается в описании всех соединений, описанных в настоящей заявке, если явно не указано иначе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение можно легче понять, обратившись к нижеследующему подробному описанию предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в настоящее описание Примеров. Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предоставлена только с целью описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что если не указано иначе в настоящем описании, терминология, используемая в настоящем описании, должна иметь ее традиционное значение, как известно в соответствующей области техники.
Используемая в настоящем описания форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если не указано иначе. Например, заместитель включает один или более заместителей. Термин «приблизительно» означает наличие значения, попадающего в пределы принятой стандартной ошибки среднего, если рассматривается специалистом в данной области техники.
Изобретение, описанное в настоящей заявке, подходящим образом может быть осуществлено на практике в отсутствие любого элемента(ов), определенно не раскрытого в настоящем описании. Таким образом, например, в каждом случае в настоящем описании любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов.
«Алкил» относится к насыщенному одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие определенное количество атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат от 1 до 12 атомов углерода («C1-C12алкил»), часто от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8алкил») или чаще от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6алкил»), от 1 до 5 атомов углерода («C1-C5алкил»), от 1 до 4 атомов углерода («C1-C4алкил») или от 1 до 2 атомов углерода («C1-C2алкил»). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и подобное.
Алкильные группы, описанные в настоящей заявке как необязательно замещенные, могут быть замещены одной или более группами заместителей, как дополнительно определено в формуле изобретения, причем группы заместителей выбраны независимо, если не указано иначе. Общее количество групп заместителей может равняться общему количеству атомов водорода в алкильном фрагменте, если степень такого замещения имеет химический смысл. Необязательно замещенные алкильные группы обычно содержат от 1 до 6 необязательных заместителей, иногда от 1 до 5 необязательных заместителей, от 1 до 4 необязательных заместителей или предпочтительно от 1 до 3 необязательных заместителей.
Необязательные заместители, которые являются подходящими для алкила, включают, но не ограничиваются ими, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =O (оксо), =S (тионо), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy; в котором каждый Rx и Ry представляет собой независимо H, C1-C8алкил, C1-C8ацил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил или 5-12-членный гетероарил или Rx и Ry могут быть взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый необязательно содержащий 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S(O)q, в котором q равно 0-2; каждый Rx и Ry необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)NR'2, в котором каждый R' представляет собой независимо H, C1-C8алкил, C1-C8ацил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил или C5-C12гетероарил; и в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил и 5-12-членный гетероарил необязательно замещен, как дополнительно определено в настоящем описании.
Типичные группы заместителей в алкиле включают галоген, -OH, C1-C4алкокси, -O-C6-C12арил, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8циклоалкил, C6-C12арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил; в котором каждый Rx и Ry представляет собой независимо H или C1-C4алкил или Rx и Ry, взятые вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое необязательно содержащее 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S(O)q, в котором q равно 0-2; в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил, C6-C12арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, =O, C1-C4алкила, C1-C4алкокси, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C4алкокси-C1-C6алкила, -CN, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2.
В некоторых случаях замещенные алкильные группы конкретно называются со ссылкой на группу заместителя. Например, «галогеналкил» относится к алкильной группе, имеющей определенное количество атомов углерода, которая замещена одним или более галогеновыми заместителями, вплоть до доступной валентности. Обычно галогеналкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, 1-5 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-2 атома углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 атомов галогена (т. е. «C1-C5галогеналкил», «C1-C4галогеналкил» или «С1-С2галогеналкил»).
Более определенно, фторированные алкильные группы могут конкретно называться как «фторалкильные» группы (например, C1-C5, C1-C4 или C1-C2фторалкильные группы), которые обычно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора. Таким образом, C1-C4фторалкил включает трифторметил (-CF3), дифторметил (-CF2H), фторметил (-CFH2), дифторэтил (-CH2CF2H) и подобное. Такие группы могут быть дополнительно замещены группами, подходящими для алкильных групп, как дополнительно описано в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильные и фторалкильные группы необязательно замещены одним или более необязательными заместителями и предпочтительно от 1 до 3 необязательными заместителями, которые представляют собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR'2, в котором каждый R' представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил.
Подобным образом «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, имеющей определенное количество атомов углерода, которая замещена одним или более алкоксизаместителями. Алкоксиалкильные группы обычно содержат 1-4 атома углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 C1-C4алкоксизаместителями. Такие группы иногда описываются в настоящей заявке как C1-C4алкоксиC1-C4алкил.
«Аминоалкил» относится к алкильной группе, имеющей определенное количество атомов углерода, которая замещена одной или более замещенными или незамещенными аминогруппами, в таком качестве группы дополнительно определены в настоящем описании. Аминоалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 аминозаместителями. Таким образом, C1-C6аминоалкил включает, например, аминометил(-CH2NH2), N, N-диметиламиноэтил(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-циклопропиламино)-пропил(-CH2CH2CH2NH-cPr) и N-пирролидинилэтил(-CH2CH2N-пирролидинил).
«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, имеющей определенное количество атомов углерода, которая замещена одним или более гидроксизаместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода и 1, 2 или 3 гидрокси (т. е. «С1-С6гидроксиалкил»). Таким образом, С1-С6гидроксиалкил включает гидроксиметил(-CH2OH) и 2-гидроксиэтил(-CH2CH2OH).
«Алкенил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем описании, состоящей, по меньшей мере, из двух атомов углерода и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной двойной связи. Обычно алкенильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода («C2-C20алкенил»), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода («C2-C12алкенил»), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода («C2-C8алкенил») или от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6алкенил») или от 2 до 4 атомов углерода («C2-C4алкенил»). Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и подобное. Алкенильные группы незамещены или замещены теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила.
«Алкинил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем описании, состоящей, по меньшей мере, из двух атомов углерода и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связи. Алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода («C2-C20алкинил»), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода («C2-C12алкинил»), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода («C2-C8алкинил») или от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6алкинил») или от 2 до 4 атомов углерода («C2-C4алкинил»). Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и подобное. Алкинильные группы незамещены или замещены теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила.
Используемый в настоящем описании «алкилен» относится к двухвалентной гидрокарбильной группе, имеющей определенное количество атомов углерода, которая может связывать две другие группы вместе. Иногда это относится к группе -(CH2)t-, в которой t равно 1-8 и предпочтительно t равно 1-6, t равно 1-4 или t равно 1-2. Такие группы могут называться как C1-C8алкилен, C1-C6алкилен, C1-C4алкилен и т. д. Если указано, алкилен также может быть замещен другими группами и может включать одну или более степеней ненасыщенности (т.е. алкениленовый или алкиниленовый фрагмент) или кольца. Открытые валентности алкилена не обязательно должны находиться на противоположных концах цепи. Таким образом, разветвленные алкиленовые группы, такие как -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- и -C(Me)2- также включены в объем термина «алкилены», как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-СН2-СН=СН-). Если алкиленовая группа описана как необязательно замещенная, заместители включают заместители, обычно присутствующие в алкильных группах, как описано в настоящей заявке.
«Гетероалкилен» относится к алкиленовой группе, как описано выше, в которой один или более несмежных атомов углерода алкиленовой цепи замещены -N(R)-, -O- или -S(O)x-, в которой R представляет собой H или группу заместителей, подходящую для вторичного аминофрагмента и x равно 0-2. Например, группа -O(CH2)1-3- представляет собой «C2-C4»-гетероалкиленовую группу, в которой один из атомов углерода соответствующего алкилена замещен O.
«Алкокси» относится к одновалентной -O-алкильной группе, в которой алкильная часть имеет определенное количество атомов углерода. Алкоксигруппы обычно содержат от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8алкокси»), или от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6алкокси»), или от 1 до 4 атомов углерода («C1-C4алкокси»). Например, C1-C4алкокси включает метокси, этокси, изопропокси, трет-бутилокси (т. е. -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, OC(CH3)3) и подобное. Алкоксигруппы незамещены или замещены в алкильной части теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила. В частности, алкоксигруппы могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогена и в частности одним или более атомами фтора, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной части. Такие группы называются «галогеналкокси» (или в случае фторирования более определенно «фторалкокси») группами, имеющими определенное количество атомов углерода и замещенными одним или более галогеновыми заместителями. Обычно такие группы содержат 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода и иногда 1-2 атома углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т. е. «C1-C6галогеналкокси», «C1-C4галогеналкокси» или «C1-C2галогеналкокси»). Более определенно, фторированные алкоксигруппы могут быть конкретно обозначены как «фторалкокси» группы, например, C1-C6, C1-C4 или C1-C2фторалкоксигруппы, которые обычно замещены 1, 2 или 3 атомами фтора. Таким образом, C1-C4фторалкокси включает трифторметилокси (-OCF3), дифторметилокси (-OCF2H), фторметилокси (-OCFH2), дифторэтилокси (-OCH2CF2H) и подобное.
Аналогично, «тиоалкокси» относится к одновалентной -S-алкильной группе, в которой алкильная часть имеет определенное количество атомов углерода и необязательно замещена в алкильной части теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила. Например, C1-C4тиоалкокси включает -SCH3 и -SCH2CH3.
«Циклоалкил» относится к неароматической насыщенной карбоциклической кольцевой системе, содержащей определенное количество атомов углерода, которая может быть моноциклической, спироциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системой, которая связана с основной молекулой через атом углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы изобретения содержат от 3 до 12 атомов углерода («C3-C12циклоалкил»), предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8циклоалкил»). Частично ненасыщенные карбоциклические кольца могут называться «циклоалкенильными» кольцами. Типичные примеры циклоалкильных и циклоалкенильных колец включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и подобное. Циклоалкильные группы незамещены или замещены теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила за исключением того, что циклоалкильные кольца также могут быть замещены алкильными группами, имеющими определенное количество атомов углерода, которые могут быть дополнительно необязательно замещены, как описано в настоящей заявке.
Иллюстративные примеры циклоалкильных и циклоалкенильных колец включают, но не ограничиваются ими, следующее:
«Циклоалкилалкил» используется для описания циклоалкильного кольца, обычно C3-C8циклоалкила, который связан с основной молекулой через алкиленовый линкер, обычно C1-C4алкилен. Циклоалкилалкильные группы иногда описываются общим количеством атомов углерода в карбоциклическом кольце и линкере и обычно содержат от 4 до 12 атомов углерода («C4-C12циклоалкилалкил»). Таким образом, циклопропилметильная группа представляет собой C4-циклоалкилалкильную группу и циклогексилэтил представляет собой C8-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы незамещены или замещены в циклоалкильной и/или алкиленовой частях теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкильных групп.
Термины «гетероциклил» или «гетероциклический» могут использоваться взаимозаменяемо для обозначения неароматической насыщенной кольцевой системы, содержащей указанное количество кольцевых атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S в качестве члена кольца, в котором атомы кольца S необязательно замещены одной или двумя оксогруппами (например, S(O)x, в котором x равно 0, 1 или 2) и в котором гетероциклическое кольцо связано с основной молекулой через кольцевой атом, который может представлять собой C или N. Где конкретно указано, такие гетероциклические кольца могут быть частично ненасыщенными. Гетероциклические кольца включают кольца, которые являются спироциклическими, мостиковыми или конденсированными с одним или более другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, в которых такие спироциклические, мостиковые или конденсированные кольца могут сами быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими в той степени, в которой ненасыщенность или ароматичность имеет химический смысл при условии, что точкой присоединения к основной молекуле является атом гетероциклической части кольцевой системы. Предпочтительно, гетероциклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S(O)q в качестве членов кольца, и более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов кольца при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух смежных атомов кислорода.
Гетероциклильные группы незамещены или замещены подходящими группами заместителей, например, такими же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкила за исключением того, что гетероциклильные кольца также могут быть замещены алкильными группами, имеющими определенное количество атомов углерода, которые могут быть дополнительно необязательно замещены, как описано в настоящей заявке. Такие заместители могут присутствовать в гетероциклическом кольце, присоединенном к основной молекуле, или в спироциклическом, мостиковом или конденсированном кольце, присоединенном к нему. Кроме того, атомы N в кольце необязательно замещены группами, подходящими для амина, например, алкилом, ацилом, карбамоилом, сульфонилом и подобным.
Гетероциклы обычно включают 3-12-членные гетероциклильные группы, 3-10-членные гетероциклильные группы, 3-8-членные гетероциклильные группы и более предпочтительно 3-6-членные гетероциклильные группы в соответствии с определением в настоящей заявке.
Иллюстративные примеры насыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими:
Иллюстративные примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими:
Иллюстративные примеры мостиковых, конденсированных и спирогетероциклов включают, но не ограничиваются ими:
В некоторых вариантах осуществления гетероциклические группы содержат 3-12 членов кольца, включая как углеродные, так и неуглеродные гетероатомы, и часто 3-8 или 3-6 членов кольца. В определенных предпочтительных вариантах осуществления группы заместителей, содержащие 3-12-членные гетероциклы, выбраны из азетидинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, пиперазинильного, азепанильного, диазепанильного, оксетанильного, тетрагидрофуранильного, тетрагидропиранильного, тетрагидротиопиранильного, морфолинильного и тиоморфолинильного колец, каждое из которых необязательно замещено, как описано для определенной группы заместителей, в такой степени, если такое замещение имеет химический смысл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одним или более необязательными заместителями и предпочтительно от 1 до 3 необязательными заместителями, которые представляют собой независимо F, OH, CN, NR'2 (в котором каждый R' представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил), C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2.
Подразумевается, что не более двух атомов N, O или S обычно связаны последовательно за исключением случаев, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро- или сульфонильной группы, или в случае определенных гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и подобное.
Термин «гетероциклилалкил» может быть использован для описания гетероциклической группы определенного размера, которая связана с основной молекулой через алкиленовый линкер указанной длины. Обычно такие группы содержат необязательно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основной молекуле через C1-C4алкиленовый линкер. Там, где это указано, такие группы необязательно замещены в алкиленовой части теми же группами, которые описаны в настоящей заявке как подходящие для алкильных групп и в гетероциклической части группами, описанными как подходящие для гетероциклических колец.
«Арил» или «ароматический» относится к необязательно замещенной моноциклической или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, имеющей хорошо известные характеристики ароматичности, в которой, по меньшей мере, одно кольцо содержит полностью сопряженную пи-электронную систему. Обычно арильные группы содержат от 6 до 20 атомов углерода («C6-C20арил») в качестве членов кольца, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода («C6-C14арил») или более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода («C6-C12арил»). Конденсированные арильные группы могут включать арильное кольцо (например, фенильное кольцо), конденсированное с другим арильным или гетероарильным кольцом или конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом при условии, что точка присоединения к основной молекуле в таких конденсированных кольцевых системах представляет собой атом ароматической части кольцевой системы. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа незамещена или замещена, как дополнительно описано в настоящей заявке.
Подобным образом, «гетероарил» или «гетероароматический» относится к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, имеющим хорошо известные характеристики ароматичности, которые содержат указанное количество кольцевых атомов и включают, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S в качестве члена кольца в ароматическом кольце. Включение гетероатома обеспечивает ароматичность в 5-членных кольцах, также как в 6-членных кольцах. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов («5-20-членный гетероарил»), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов («5-14-членный гетероарил») и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов («5-12-членный гетероарил»). Гетероарильные кольца присоединены к основной молекуле через кольцевой атом гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле через кольцевой атом C, в то время как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле через кольцевой атом C или N. Гетероарильные группы также могут быть конденсированы с другим арильным или гетероарильным кольцом или конденсированы с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом при условии, что точкой присоединения к основной молекуле в таких конденсированных кольцевых системах является атом гетероароматической части кольцевой системы. Примеры незамещенных гетероарильных групп часто включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтриидин и карбазол. В частых предпочтительных вариантах осуществления 5- или 6-членные гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из пирролильного, фуранильного, тиофенильного, пиразолильного, имидазолильного, изоксазолильного, оксазолильного, изотиазолильного, тиазолильного, триазолильного, пиридинильного и пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного колец. Гетероарильная группа незамещена или замещена, как дополнительно описано в настоящей заявке.
Арильные и гетероарильные фрагменты, описанные в настоящей заявке как необязательно замещенные, могут быть замещены одной или более группами заместителей, которые выбираются независимо, если не указано иначе. Общее количество групп заместителей может равняться общему количеству атомов водорода в арильном, гетероарильном или гетероциклильном фрагменте в той степени, в которой такое замещение имеет химический смысл и ароматичность сохраняется в случае арильного и гетероарильного колец. Необязательно замещенные арильные или гетероарильные группы обычно содержат от 1 до 5 необязательных заместителей, иногда от 1 до 4 необязательных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 необязательных заместителей или более предпочтительно от 1 до 2 необязательных заместителей.
Необязательные группы заместителей, подходящие для применения с арильными и гетероарильными кольцами, включают, но не ограничиваются ими: C1-C8алкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил и 5-12-членный гетероарил; и галоген, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy; в котором каждый Rx и Ry представляет собой независимо H, C1-C8алкил, C1-C8ацил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил или 5-12-членный гетероарил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый необязательно содержащий 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S(O)z, в котором z равно 0-2; каждый Rx и Ry необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)NR'2, в котором каждый R' представляет собой независимо H, C1-C8алкил, C1-C8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил или 5-12-членный гетероарил; и каждый указанный C1-C8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил и 5-12-членный гетероарил необязательно замещен, как дополнительно определено в настоящей заявке.
В типичных вариантах осуществления необязательное замещение в арильном, гетероарильном и гетероциклильном кольцах включает один или более заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-C8алкила, -OH, C1-C8алкокси, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, C6-C12арила, 5-12-членного гетероарила, -O-(C3-C8циклоалкила), O-(3-12-членного гетероциклила), -O(C6-C12арила) и -O-(5-12-членного гетероарила); в котором каждый Rx и Ry представляет собой независимо H или C1-C4алкил или Rx и Ry, взятые вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое необязательно содержащее 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S(O)q, в котором q равно 0-2; и в котором каждый указанный C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12арил, 5-12-членный гетероарил, -O-(C3-C8циклоалкил), -O-(3-12-членный гетероциклил), -O-(C6-C12арил) и -O-(5-12-членный гетероарил), который описан как необязательный заместитель или является частью Rx и Ry, необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, =O, C1-C4алкила, C1-C4алкокси, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C4алкокси-C1-C6алкила, -CN, -NH2, -NH(C1-C4алкила), -N(C1-C4алкил)2 и N-пирролидинила.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими:
Иллюстративные примеры конденсированных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими:
«Арилалкильная» группа относится к арильной группе, как описано в настоящей заявке, которая связана с основной молекулой через алкилен или подобный линкер. Арилалкильные группы описываются общим количеством атомов углерода в кольце и линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой C7-арилалкильную группу и фенилэтил представляет собой C8-арилалкил. Обычно арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода («C7-C16арилалкил»), в котором арильная часть содержит 6-12 атомов углерода и алкиленовая часть содержит 1-4 атома углерода. Такие группы также могут быть представлены как -C1-C4алкилен-C6-C12арил.
«Гетероарилалкил» относится к гетероарильной группе, как описано выше, которая присоединена к основной молекуле через алкиленовый линкер и отличается от «арилалкила» тем, что, по меньшей мере, один кольцевой атом ароматической части представляет собой гетероатомом, выбранный из N, O и S. Гетероарилалкильные группы иногда описываются в настоящей заявке в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т. е. атомов C, N, S и O) в объединенном кольце и линкере за исключением групп заместителей. Таким образом, например, пиридинилметил может называться как «C7»-гетероарилалкил. Обычно незамещенные гетероарилалкильные группы содержат 6-20 неводородных атомов (включая атомы C, N, S и O), в которых гетероарильная часть обычно содержит 5-12 атомов и алкиленовая часть обычно содержит 1-4 атома углерода. Такие группы также могут быть представлены как -C1-C4алкилен-5-12-членный гетероарил.
Подобным образом «арилалкокси» и «гетероарилалкокси» относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основной молекуле через гетероалкиленовый линкер (т. е. -O-алкилен), в которых группы описаны в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т. е. атомов C, N, S и O) в объединенном кольце и линкере. Таким образом, -O-CH2-фенильная и -O-CH2-пиридинильная группы будут называться как C8-арилалкокси и C8-гетероарилалкоксигруппы соответственно.
Если арилалкильная, арилалкокси, гетероарилалкильная или гетероарилалкоксигруппа описана как необязательно замещенная, заместители могут находиться или в двухвалентной линкерной части, или в арильной или гетероарильной части группы. Заместители, необязательно присутствующие на алкиленовой или гетероалкиленовой части являются в целом такими же, как описанные выше для алкильных или алкоксигрупп, тогда как заместители, необязательно присутствующие на арильной или гетероарильной части, являются такими же, как описанные выше для арильных или гетероарильных групп в целом.
«Гидрокси» относится к группе ОН.
«Ацилокси» относится к одновалентной группе -OC(O)алкил, в которой алкильная часть имеет определенное количество атомов углерода (обычно C1-C8, предпочтительно C1-C6 или C1-C4), которые необязательно замещены группами, подходящими для алкила. Таким образом, C1-C4ацилокси включает -OC(O)C1-C4алкильный заместитель, например, -OC(O)CH3.
«Ацил» относится к одновалентной группе -C(O)алкил, в которой алкильная часть имеет указанное количество атомов углерода (обычно C1-C8, предпочтительно C1-C6 или C1-C4) и может быть необязательно замещена группами, подходящими для алкила, например, посредством F, OH или алкокси. Таким образом, необязательно замещенный -C(O)C1-C4алкил включает незамещенные ацильные группы, такие как -C(O)CH3 (т. е. ацетил) и -C(O)CH2CH3 (т. е. пропионил), также как замещенные ацильные группы, такие как -C(O)CF3 (трифторацетил), -C(O)CH2OH (гидроксиацетил), -C(O)CH2OCH3 (метоксиацетил), -C(O)CF2H (дифторацетил) и подобное.
«Ациламино» относится к одновалентной группе, -NHC(O)алкилу или -NRC(O)алкилу, в которой алкильная часть имеет указанное количество атомов углерода (обычно C1-C8, предпочтительно C1-C6 или C1-C4) и необязательно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, C1-C4ациламино включает -NHC(O)C1-C4алкильный заместитель, например -NHC(O)CH3.
«Арилокси» или «гетероарилокси» относятся к необязательно замещенному О-арилу или О-гетероарилу в каждом случае, когда арил и гетероарил представляют собой, как дополнительно определено в настоящем описании.
«Ариламино» или «гетероариламино» относятся к необязательно замещенному -NH-арилу, -NR-арилу, -NH-гетероарилу или -NR-гетероарилу в каждом случае, когда арил и гетероарил представляют собой, как дополнительно определено в настоящем описании, и R представляет собой заместитель, подходящий для амина, например, алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу или подобное.
«Циано» относится к группе -C≡N.
«Незамещенный амино» относится к группе -NH2. Когда амино описывается как замещенный или необязательно замещенный, термин включает группы формы -NRxRy, в которой каждый или Rx и Ry представляет собой независимо H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, в каждом случае имеющий указанное количество атомов и необязательно замещенный, как описано в настоящей заявке. Например, «алкиламино» относится к группе -NRxRy, в которой один из Rx и Ry представляет собой алкильный фрагмент и другой представляет собой H, и «диалкиламино» относится к -NRxRy, в котором оба из Rx и Ry представляют собой алкильные фрагменты, в котором алкильные фрагменты, содержащие указанное количество атомов углерода (например, -NH-C1-C4алкил или -N(C1-C4алкил)2). Обычно алкильные заместители в аминах содержат от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Термин также включает формы, в которых Rx и Ry взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых само может быть необязательно замещено, как описано в настоящей заявке для гетероциклильного или гетероарильного колец, и которые могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O и S(O)x, в котором x равно 0-2, в качестве членов кольца при условии, что такие кольца не содержат два смежных атома кислорода.
«Галоген» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и иоду (F, Cl, Br, I). Предпочтительно, галоген относится к фтору или хлору (F или Cl).
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное в дальнейшем явление или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и описание включает случаи, когда явление или обстоятельство происходит, и случаи, когда это не происходит.
Термины «необязательно замещенный» и «замещенный или незамещенный» могут использоваться взаимозаменяемо для обозначения того, что определенная описываемая группа может не иметь неводородных заместителей (т. е. незамещенная) или группа может иметь один или более неводородных заместителей (т. е. замещенная). Если не указано иначе, общее количество заместителей, которые могут присутствовать, равно количеству атомов H, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Когда необязательный заместитель присоединен через двойную связь, такой как оксо (=O) заместитель, группа занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других заместителей, которые включены, уменьшается на два.
Часто необязательно замещенные группы замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из списка необязательных заместителей. В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенные группы замещены 1, 2, 3 или более чем 3 заместителями, независимо выбранными из списка необязательных заместителей. Например, алкильная группа, описанная как необязательно замещенная Rx, означает, что алкильная группа необязательно замещена 1 или более заместителями Rx, независимо выбранными из списка заместителей Rx, предоставленных для алкильной группы. В случае необходимости описание необязательно замещенной группы в настоящей заявке может быть изменено, чтобы указать, что группа необязательно замещена 1 или более из указанных заместителей. В случае, когда необязательные заместители выбираются из списка альтернатив, выбранные группы выбираются независимо и могут быть одинаковыми или различными.
На протяжении всего раскрытия будет понятно, что количество и природа необязательных групп заместителей будут ограничены до той степени, в которой такие замены имеют химический смысл.
В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
А представляет собой N или СН;
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил или C1-C2алкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси, C1-C4фторалкокси, C(O)Ra, C(O)NRb2, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20, каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21, Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил; и
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5, чтобы образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NR22R23, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C3алкил, C1-C3фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C3алкил и C1-C3фторалкил необязательно дополнительно замещен OH, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси; или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в которой каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (III):
(III)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (IV):
(IV)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; и
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5, чтобы образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (V):
(V)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
U представляет собой NR2 или CR3;
V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3;
Х представляет собой CR6 или N;
Y представляет собой CR7 или N;
Z представляет собой CR8 или N;
R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; и
R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5, чтобы образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
Q представляет собой NR11 или O или
Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 1, 2 или 3 и
q равно 0, 1, 2 или 3;
в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4.
В частых вариантах осуществления Формулы (IV) и Формулы (V) R2 взят вместе с R4 или R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формул (I)-(V) имеют абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D); (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D); (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D); (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) и (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D):
в которых A в Формулах (I-A)-(I-D) представляет собой N или CH; A в Формулах (II-A)-(II-D) замещен N; A в Формулах (III-A)-(III-D) замещен CH; A в Формулах (IV-A)-(IV-D) замещен N и A в Формулах (V-A)-(V-D) замещен CH; или фармацевтически приемлемая соль одного из вышеперечисленных.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (I), также применим к соединениям Формул (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D).
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (II), также применим к соединениям Формул (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D).
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (III), также применим к соединениям Формул (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D).
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (IV), также применим к соединениям Формул (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D).
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (V), также применим к соединениям Формул (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D).
В соединениях Формулы (I) A представляет собой N или CH. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой N. В других вариантах осуществления A представляет собой CH.
В соединениях Формулы (I) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил или C1-C2алкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой Cl.
В соединениях Формулы (I) U представляет собой NR2 или CR3; V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N или CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (I) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (I) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (I) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
В частых вариантах осуществления Формулы (I) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Формулы (I), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В других таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R3 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси, C1-C4фторалкокси, C(O)Ra, C(O)NRb2, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил; в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20, каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21, Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил.
В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В других таких вариантах осуществления R20 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В других таких вариантах осуществления R4 представляет собой C(O)Ra или C(O)NRb2, в котором Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил. В еще других таких вариантах осуществления R4 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20.
В других вариантах осуществления Формулы (I) R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В соединениях Формулы (I) R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой F или Cl. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой H. В других вариантах осуществления R6 представляет собой CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3.
В соединениях Формулы (I) R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В соединениях Формулы (I) R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В предпочтительных вариантах осуществления Формулы (I) R9 представляет собой ОН.
В соединениях Формулы (I) каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F или CH3.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) Q представляет собой NR11 или O. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой О, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В других вариантах осуществления Формулы (I) Q представляет собой NR11. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NR11, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) Q представляет собой CR12R13, в которой R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В соединениях Формулы (I) R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В еще других вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил, замещенный SO2R14 или COR17. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил, замещенный R20.
В соединениях Формулы (I) R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2алкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4фторалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (I) каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (I) R17 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В соединениях Формулы (I) каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20.
В соединениях Формулы (I) каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NR22R23, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН, C1-C2алкокси или NR22R23. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления R20 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В соединениях Формулы (I) каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C3алкил, C1-C3фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C3алкил и C1-C3фторалкил необязательно дополнительно замещен OH, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси.
В некоторых таких вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых таких вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (I) R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси. В некоторых таких вариантах осуществления R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F, OH или C1-C2алкилом.
В соединениях Формулы (I) R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C4алкил. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (I) R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R25 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (I) каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (I) R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (I) каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C4алкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (I) m равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 2.
В соединениях Формулы (I) n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.
В соединениях Формулы (I) p равно 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В других вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В соединениях Формулы (I) q равно 0, 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В других вариантах осуществления q равно 0. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 0. В дополнительных вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию из двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более из следующих признаков: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию из двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более из следующих признаков: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: A представляет собой CH; R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), (I-A), (I-B), (I-C) или (I-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию из двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более из следующих признаков: А представляет собой СН; R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке в отношении Формулы (I), также применим к соединениям Формул (II)-(XII), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
В соединениях Формулы (II) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Cl.
В соединениях Формулы (II) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (II) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (II) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
В частых вариантах осуществления Формулы (II) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Формулы (II), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N.
В соединениях Формулы (II) U представляет собой NR2 или CR3; V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N или CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В других вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) U представляет собой NR2 и R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В соединениях Формулы (II) R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой CH3, C2H5, н-C3H7, изо-C3H7, н-C4H9, втор-C4H9, изо-C4H9, трет-C4H9, CHF2 или CH2CHF2 (т. е. метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, дифторметил или дифторэтил), каждый необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил или трет-бутил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил (изо-C3H7). В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой OH.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой оксетан-3-ил или азетидин-3-ил, каждый необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой оксетан-3-ил. В других вариантах осуществления R2 представляет собой C3-C8циклоалкил, в котором указанный C3-C8циклоалкил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил.
В некоторых вариантах осуществления вышеизложенного, в которых U представляет собой NR2, V представляет собой N. В других вариантах осуществления вышеизложенного, в которых U представляет собой NR2, V представляет собой CR4.
В других вариантах осуществления Формулы (II) U представляет собой CR3 и R3 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C5алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH или NR22R23. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой CH3, C2H5, н-C3H7, изо-C3H7, н-C4H9, втор-C4H9, изо-C4H9, трет-C4H9, CHF2 или CH2CHF2, каждый необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой изо-C3H7 или трет-C4H9 (т. е. изопропил или трет-бутил). В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил.
В других вариантах осуществления R3 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой оксетан-3-ил или азетидин-3-ил, необязательно замещенный R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой оксетан-3-ил. В других вариантах осуществления R3 представляет собой C3-C8циклоалкил, в котором указанный C3-C8циклоалкил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил.
В вышеупомянутых вариантах осуществления, в которых U представляет собой CR3, V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) V представляет собой CR4, когда U представляет собой NR2.
В соединениях Формулы (II) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой H. В других вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH, OCH3, NH2, NHCH3 или NH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH или NH2. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C2алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой OH или NH2. В определенных вариантах осуществления R4, необязательно замещенный R20 (т. е. R4-R20), представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2 (т. е. метил, этил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил или аминометил). В некоторых вариантах осуществления R4, замещенный R20, представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2. В других таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В других вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3.
В соединениях Формулы (II) R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой H. В других вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В других таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой CH3, C2H5, CHF2 или CH2CHF2 (т. е. метил, этил, дифторметил или дифторэтил).
В соединениях Формулы (II) R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой H. В других вариантах осуществления R6 представляет собой F. В других вариантах осуществления R6 представляет собой Cl. В дополнительных вариантах осуществления R6 представляет собой CN. В других вариантах осуществления R6 представляет собой CH3, CH2F, CHF2 или CF3.
В соединениях Формулы (II) R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) R7 представляет собой H. В других вариантах осуществления R7 представляет собой F или Cl. В дополнительных вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) R8 представляет собой H. В других вариантах осуществления R8 представляет собой F или Cl. В дополнительных вариантах осуществления R8 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В соединениях Формулы (II) R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R9 представляет собой ОН. В других вариантах осуществления R9 представляет собой NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В дополнительных вариантах осуществления R9 представляет собой H.
В соединениях Формулы (II) каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1, 2, 3 или 4 и каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В других вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F или CH3.
В соединениях Формулы (II) Q представляет собой NR11 или O или Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) Q представляет собой NR11. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NR11, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В соединениях Формулы (II) R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил. В других вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14 или SO2NR15R16. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других вариантах осуществления R11 представляет собой SO2NR15R16. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COOR17. В других вариантах осуществления R11 представляет собой CONR18R19.
В других вариантах осуществления Формулы (II) Q представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой О, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В дополнительных вариантах осуществления Формулы (II) Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего О в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 4-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 5-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 6-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В каждом случае указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо содержит NR11 или O в качестве члена кольца и необязательно дополнительно замещено R10, в котором каждый из R10 и R11 представляет собой, как дополнительно определено в настоящем описании. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В вышеупомянутых вариантах осуществления каждый R10 независимо выбран из группы, как определено в настоящем описании.
В соединениях Формулы (II) R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4фторалкил. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой CH3 или C2H5 (т. е. метил или этил).
В соединениях Формулы (II) каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (II) R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R17 представляет собой CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (II) каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H или C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H или C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (II) каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23. В некоторых вариантах осуществления R20 представляет собой OH. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН, C1-C2алкокси или NR22R23. В других вариантах осуществления R20 представляет собой C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси. В дополнительных вариантах осуществления R20 представляет собой CN. В еще других вариантах осуществления R20 представляет собой NR22R23.
В соединениях Формулы (II) каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил. В других вариантах осуществления R21 представляет собой CN. В других вариантах осуществления R21 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2.
В соединениях Формулы (II) каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил; или R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH.
В некоторых вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H или CH3. В других вариантах осуществления R22 и R23 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH.
В соединениях Формулы (II) n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1, 2, 3 или 4 и R10 представляет собой, как определено в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.
В соединениях Формулы (II) p равно 1, 2 или 3 и q равно 0, 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 2 и q равно 2. В некоторых вариантах осуществления p равно 1 и q равно 0. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 1. В еще других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 2. В дополнительных вариантах осуществления p равно 1 и q равно 3. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В других вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В других вариантах осуществления q равно 0.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более из следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более из следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В соединениях Формулы (III) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Cl.
В соединениях Формулы (III) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (III) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (III) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
В частых вариантах осуществления Формулы (III) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Формулы (III), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N.
В соединениях Формулы (III) U представляет собой NR2 или CR3; V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N или CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В других вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) U представляет собой NR2 и R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В соединениях Формулы (III) R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой CH3, C2H5, н-C3H7, изо-C3H7, н-C4H9, втор-C4H9, изо-C4H9, трет-C4H9, CHF2 или CH2CHF2 (т. е. метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, дифторметил или дифторэтил), каждый необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил или трет-бутил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой OH.
В других вариантах осуществления R2 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой оксетан-3-ил или азетидин-3-ил, каждый необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой оксетан-3-ил. В других вариантах осуществления R2 представляет собой C3-C8циклоалкил, в котором указанный C3-C8циклоалкил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил.
В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C5алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH или NR22R23. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой CH3, C2H5, н-C3H7, изо-C3H7, н-C4H9, втор-C4H9, изо-C4H9, трет-C4H9, CHF2 или CH2CHF2, каждый необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой изо-C3H7 или трет-C4H9 (т. е. изопропил или трет-бутил). В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил.
В других вариантах осуществления R3 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный R21. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой оксетан-3-ил или азетидин-3-ил, необязательно замещенный R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой оксетан-3-ил. В других вариантах осуществления R3 представляет собой C3-C8циклоалкил, в котором указанный C3-C8циклоалкил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R21 представляет собой F, OH или C1-C4алкил.
В вышеупомянутых вариантах осуществления, в которых U представляет собой CR3, V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) V представляет собой CR4, когда U представляет собой NR2.
В соединениях Формулы (III) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой H. В других вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH, OCH3, NH2, NHCH3 или NH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой OH или NH2. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C2алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой OH или NH2. В определенных вариантах осуществления R4-R20 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2 (т. е. метил, этил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил или аминометил). В некоторых вариантах осуществления R4, замещенный R20, представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2. В других таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В других вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3.
В соединениях Формулы (III) R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой H. В других вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В других таких вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой CH3, C2H5, CHF2 или CH2CHF2 (т. е. метил, этил, дифторметил или дифторэтил).
В соединениях Формулы (III) R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой H. В других вариантах осуществления R6 представляет собой F. В других вариантах осуществления R6 представляет собой Cl. В дополнительных вариантах осуществления R6 представляет собой CN. В других вариантах осуществления R6 представляет собой CH3, CH2F, CHF2 или CF3.
В соединениях Формулы (III) R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) R7 представляет собой H. В других вариантах осуществления R7 представляет собой F или Cl. В дополнительных вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) R8 представляет собой H. В других вариантах осуществления R8 представляет собой F или Cl. В дополнительных вариантах осуществления R8 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В соединениях Формулы (III) R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R9 представляет собой ОН. В других вариантах осуществления R9 представляет собой NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В дополнительных вариантах осуществления R9 представляет собой H.
В соединениях Формулы (III) каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1, 2, 3 или 4 и каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В других вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F или CH3.
В соединениях Формулы (III) Q представляет собой NR11 или O или Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) Q представляет собой NR11. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NR11, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В соединениях Формулы (III) R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой Н. В других вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4алкил. В других вариантах осуществления R11 представляет собой C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14 или SO2NR15R16. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других вариантах осуществления R11 представляет собой SO2NR15R16. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой COOR17. В других вариантах осуществления R11 представляет собой CONR18R19.
В других вариантах осуществления Формулы (III) Q представляет собой О. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой О, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В дополнительных вариантах осуществления Формулы (III) Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В некоторых таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего О в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 4-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 5-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В других таких вариантах осуществления R12 и R13 взяты вместе с образованием 6-членного необязательно замещенного гетероциклического кольца. В каждом случае указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо содержит NR11 или O в качестве члена кольца и необязательно дополнительно замещено R10, в котором каждый из R10 и R11 представляет собой, как дополнительно определено в настоящем описании. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В вышеупомянутых вариантах осуществления каждый R10 независимо выбран из группы, как определено в настоящем описании.
В соединениях Формулы (III) R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4фторалкил. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой CH3 или C2H5 (т. е. метил или этил).
В соединениях Формулы (III) каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (III) R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R17 представляет собой CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (III) каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H или C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H или C1-C4фторалкил, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (III) каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23. В некоторых вариантах осуществления R20 представляет собой OH. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН, C1-C2алкокси или NR22R23. В других вариантах осуществления R20 представляет собой C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси. В дополнительных вариантах осуществления R20 представляет собой CN. В еще других вариантах осуществления R20 представляет собой NR22R23.
В соединениях Формулы (III) каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил. В других вариантах осуществления R21 представляет собой CN. В других вариантах осуществления R21 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2.
В соединениях Формулы (III) каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH.
В некоторых вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления каждый R22 и R23 представляет собой независимо H или CH3. В других вариантах осуществления R22 и R23 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH.
В соединениях Формулы (III) n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1, 2, 3 или 4 и R10 представляет собой, как определено в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.
В соединениях Формулы (III) p равно 1, 2 или 3 и q равно 0, 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 2 и q равно 2. В некоторых вариантах осуществления p равно 1 и q равно 0. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 1. В еще других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 2. В дополнительных вариантах осуществления p равно 1 и q равно 3. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В других вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В других вариантах осуществления q равно 0.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль или соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой H или F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль или соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R3 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R5 представляет собой H или C1-C4алкил или R5 представляет собой H или CH3; X представляет собой CR6; R6 представляет собой H или F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (II), (II-A), (II-B), (II-C) или (II-D) или его фармацевтически приемлемую соль или соединение Формулы (III), (III-A), (III-B), (III-C) или (III-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой N; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; X представляет собой CR6; R6 представляет собой H или F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил; p равно 2 и q равно 1.
В соединениях Формулы (IV) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Cl.
В соединениях Формулы (IV) U представляет собой NR2 или CR3; V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N или CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (IV) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (IV) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (IV) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
В частых вариантах осуществления Формулы (IV) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Формулы (IV), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В других таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. Следует понимать, что R2 взят вместе с R4 или R3 взят вместе с R5 в комбинации с атомами, к которым они присоединены через линкер C3-C5алкилен или C3-C5гетероалкилен, причем линкер необязательно замещен, как дополнительно определено в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 5-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пирролидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пиперидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, содержащего NR24 (т. е. пиперазина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, содержащего О или S (т. е. морфолина или тиоморфолина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 7-членного кольца, которое может не содержать дополнительных гетероатомов (т. е. гомопиперидина) или может содержать NR24 (т. е. гомопиперазина), в каждом случае необязательно замещенное R21.
В других вариантах осуществления Формулы (IV) R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 5-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пирролидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пиперидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, содержащего NR24 (т. е. пиперазина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, содержащего O или S(O)m (т. е. морфолина или тиоморфолина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 7-членного кольца, которое может не содержать дополнительных гетероатомов (т. е. гомопиперидина) или может содержать NR24 (т. е. гомопиперазина), в каждом случае необязательно замещенное R21.
В соединениях Формулы (IV) R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой F или Cl. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой H. В других вариантах осуществления R6 представляет собой CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3.
В соединениях Формулы (IV) R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В соединениях Формулы (IV) R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В предпочтительных вариантах осуществления Формулы (IV) R9 представляет собой ОН.
В соединениях Формулы (IV) каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F или CH3.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) Q представляет собой NR11 или O. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой O, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В других вариантах осуществления Формулы (IV) Q представляет собой NR11. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NR11, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (VI) Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В соединениях Формулы (IV) R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других вариантах осуществления R11 представляет собой COR17.
В соединениях Формулы (IV) R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2алкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4фторалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (IV) каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (IV) R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20.
В соединениях Формулы (IV) каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20.
В соединениях Формулы (IV) каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23.
В соединениях Формулы (IV) каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (IV) каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил. В других вариантах осуществления Формулы (IV) R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F или OH.
В соединениях Формулы (IV) R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C4алкил. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (IV) R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R25 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (IV) каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (IV) R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (IV) каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C4алкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (IV) m равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 2.
В соединениях Формулы (IV) n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.
В соединениях Формулы (IV) p равно 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В других вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В соединениях Формулы (IV) q равно 0, 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В других вариантах осуществления q равно 0. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 0. В дополнительных вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; V представляет собой CR4; R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3; V представляет собой NR5; R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; каждый R21 представляет собой независимо F, ОН или C1-C4алкил; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В соединениях Формулы (V) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Cl.
В соединениях Формулы (V) U представляет собой NR2 или CR3; V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и
V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N или CR4. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (V) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (V) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (V) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
В частых вариантах осуществления Формулы (V) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Формулы (V), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой H, C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В других таких вариантах осуществления R2 и R3 представляют собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) R5 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20. В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) R2 может быть взят вместе с R4 или R3 может быть взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. Следует понимать, что R2 взят вместе с R4 или R3 взят вместе с R5 в комбинации с атомами, к которым они присоединены через линкер C3-C5алкилен или C3-C5гетероалкилен, причем линкер необязательно замещен, как дополнительно определено в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 5-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пирролидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пиперидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, содержащего NR24 (т. е. пиперазина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 6-членного кольца, содержащего О или S (т. е. морфолина или тиоморфолина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R2 взят вместе с R4 с образованием 7-членного кольца, которое может не содержать дополнительных гетероатомов (т. е. гомопиперидина) или может содержать NR24 (т. е. гомопиперазина), в каждом случае необязательно замещенное R21.
В других вариантах осуществления Формулы (V) R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит О в качестве дополнительного гетероатома. В некоторых таких вариантах осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит NR24 в качестве дополнительного гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 5-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пирролидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов (т. е. пиперидина), которое необязательно замещено R21. В других вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, содержащего NR24 (т. е. пиперазина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 6-членного кольца, содержащего O или S(O)m (т. е. морфолина или тиоморфолина), которое необязательно замещено R21. В дополнительных вариантах осуществления R3 взят вместе с R5 с образованием 7-членного кольца, которое может не содержать дополнительных гетероатомов (т. е. гомопиперидина) или может содержать NR24 (т. е. гомопиперазина), в каждом случае необязательно замещенное R21.
В соединениях Формулы (V) R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой F или Cl. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой H. В других вариантах осуществления R6 представляет собой CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3.
В соединениях Формулы (V) R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R7 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой H. В некоторых таких вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В соединениях Формулы (V) R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В предпочтительных вариантах осуществления Формулы (V) R9 представляет собой ОН.
В соединениях Формулы (V) каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В других вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2 и R10 представляет собой независимо F или CH3.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) Q представляет собой NR11 или O. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой O, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В других вариантах осуществления Формулы (V) Q представляет собой NR11. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой NR11, p равно 2 и q равно 1. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) Q представляет собой CR12R13, в котором R12 и R13 взяты вместе с атомом C, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего NR11 или O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно дополнительно замещено R10. В некоторых таких вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует.
В соединениях Формулы (V) R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В других вариантах осуществления R11 представляет собой COR17.
В соединениях Формулы (V) R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2алкил. В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4фторалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C2фторалкил. В определенных вариантах осуществления R14 представляет собой CH3 или C2H5.
В соединениях Формулы (V) каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (V) R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20.
В соединениях Формулы (V) каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20.
В соединениях Формулы (V) каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23.
В соединениях Формулы (V) каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R21 представляет собой независимо F, OH или C1-C4алкил.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (V) каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил. В других вариантах осуществления Формулы (V) R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F или OH.
В соединениях Формулы (V) R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C4алкил. В некоторых вариантах осуществления R24 представляет собой H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (V) R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил. В некоторых вариантах осуществления R25 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (V) каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3.
В соединениях Формулы (V) R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (V) каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C4алкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH или C1-C2алкокси. В некоторых вариантах осуществления каждый R29 и R30 представляет собой независимо H или C1-C2алкил.
В соединениях Формулы (V) m равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 2.
В соединениях Формулы (V) n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления n равно 0 и R10 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.
В соединениях Формулы (V) p равно 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В других вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В соединениях Формулы (V) q равно 0, 1, 2 или 3; в которой сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В других вариантах осуществления q равно 0. В некоторых вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления p равно 2 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 1. В других вариантах осуществления p равно 1 и q равно 0. В дополнительных вариантах осуществления сумма p и q представляет собой целое число от 1 до 3.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; R2 представляет собой C1-C5алкил; V представляет собой CR4; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; U представляет собой NR2; V представляет собой CR4; R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; каждый R21 представляет собой независимо F, ОН или C1-C4алкил; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; U представляет собой CR3; V представляет собой NR5; R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; каждый R21 представляет собой независимо F, ОН или C1-C4алкил; X представляет собой CR6; R6 представляет собой F; Y представляет собой CR7; R7 представляет собой H; Z представляет собой CR8; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль или соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; или R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; X представляет собой CR6; R6 представляет собой H или F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль или соединение Формулы (V), (V-A), (V-B), (V-C) или (V-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5; R3 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R3 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R5 представляет собой H или C1-C4алкил; или R5 представляет собой H или CH3; или R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; X представляет собой CR6; R6 представляет собой H или F; Y представляет собой CR7; Z представляет собой CR8; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил; p равно 2 и q равно 1.
В соединениях Формулы (II) и (IV) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) R1 представляет собой H. В других вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В других вариантах осуществления R1 представляет собой Cl. В дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой CH3.
В соединениях Формулы (II) и (IV) кольцевая система, содержащая U, V, X, Y и Z, представляет собой конденсированную биарильную кольцевую систему.
В соединениях Формулы (II) и (IV) U представляет собой NR2 или CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2. В других вариантах осуществления U представляет собой CR3.
В соединениях Формулы (II) и (IV) V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления V представляет собой N. В дополнительных таких вариантах осуществления V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (II) и (IV) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В других вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (II) и (IV) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В других вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (II) и (IV) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой N, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой CR6, Y представляет собой N и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой CR6, Y представляет собой N и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) X представляет собой N, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой N.
В других вариантах осуществления Формулы (II) и (IV), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В дополнительных вариантах осуществления Формулы (II) и (IV) два из X, Y и Z представляют собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (III) и (V) R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) R1 представляет собой H. В других вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В других вариантах осуществления R1 представляет собой Cl. В дополнительных вариантах осуществления R1 представляет собой C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой CH3, необязательно замещенный R20. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой CH3.
В соединениях Формулы (III) и (V) кольцевая система, содержащая U, V, X, Y и Z, представляет собой конденсированную биарильную кольцевую систему.
В соединениях Формулы (III) и (V) U представляет собой NR2 или CR3. В некоторых вариантах осуществления U представляет собой NR2. В других вариантах осуществления U представляет собой CR3.
В соединениях Формулы (III) и (V) V представляет собой N или CR4, когда U представляет собой NR2; и V представляет собой NR5, когда U представляет собой CR3. В некоторых таких вариантах осуществления V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления V представляет собой N. В дополнительных таких вариантах осуществления V представляет собой NR5.
В соединениях Формулы (III) и (V) X представляет собой CR6 или N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CR6. В других вариантах осуществления X представляет собой N.
В соединениях Формулы (III) и (V) Y представляет собой CR7 или N. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR7. В других вариантах осуществления Y представляет собой N.
В соединениях Формулы (III) и (V) Z представляет собой CR8 или N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой CR8. В других вариантах осуществления Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой N, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой CR6, Y представляет собой N и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой CR6, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR8.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой CR6, Y представляет собой N и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Формулы (III) и (V) X представляет собой N, Y представляет собой CR7 и Z представляет собой N.
В других вариантах осуществления Формулы (III) и (V), по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В дополнительных вариантах осуществления Формулы (III) и (V) два из X, Y и Z представляют собой N. В некоторых таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой CR4. В других таких вариантах осуществления U представляет собой NR2 и V представляет собой N. В еще других таких вариантах осуществления U представляет собой CR3 и V представляет собой NR5.
В определенных вариантах осуществления каждой из Формул (I), (II), (III), (IV) и (V) конденсированная биарильная кольцевая система, содержащая U, V, X, Y и Z, выбрана из группы, состоящей из:
в которой ⃰ представляет собой точку присоединения к пиримидиновому кольцу или пиридиновому кольцу и R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 представляют собой, как дополнительно определено в настоящем описании.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (VI):
(VI)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R23, Q, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (II); или
R1, R2, R4, R6-R23, Q, m, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) или (VI-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (II).
В других вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) или (VI-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R30, m и n представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (VI) имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (VI-A), (VI-B), (VI-C) или (VI-D):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (II), также применим к соединениям Формулы (VI), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IV), также применим к соединениям Формулы (VI), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) или (IV-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; или R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (VII):
(VII)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R3, R5-R23, Q, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (II); или
R1, R3, R5-R30, Q, m, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (II).
В других вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R30, m и n представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (VII) имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (II), также применим к соединениям Формулы (VII), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IV), также применим к соединениям Формулы (VII), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил или R3 представляет собой изо-C3H7; R5 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил; R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил; R5 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11, в котором R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R3 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R5 представляет собой H или C1-C4алкил или R5 представляет собой H или CH3;, R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) или (VII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R3 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R3 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R5 представляет собой H или C1-C4алкил или R5 представляет собой H или CH3; или R3 взят вместе с R5 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (VIII):
(VIII)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R6-R23, Q, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (II); или
R1, R2, R6-R30, Q, m, n, p и q представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (II).
В других вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R30, m и n представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (VIII) имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (VIII-A), (VIII-B), (VIII-C) или (VIII-D):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (II), также применим к соединениям Формулы (VIII), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IV), также применим к соединениям Формулы (VIII), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
В варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VIII), (VIII-A), (VIII-B), (VIII-C) или (VIII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (VIII), (VIII-A), (VIII-B), (VIII-C) или (VIII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; Q представляет собой O или Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует; p равно 2 и q равно 1.
В определенных вариантах осуществления Формул (I)-(VIII) кольцо, содержащее Q, выбрано из группы, состоящей из:
в которой ⃰ обозначает место присоединения к 2-аминозаместителю.
В определенных вариантах осуществления Формул (I)-(VIII) кольцо, содержащее Q, выбрано из группы, состоящей из:
в которой ⃰ обозначает место присоединения к 2-аминозаместителю.
В определенных вариантах осуществления Формул (I)-(VIII) кольцо, содержащее Q, выбрано из группы, состоящей из:
в которой ⃰ обозначает место присоединения к 2-аминозаместителю.
В определенных вариантах осуществления Формул (I)-(VIII) кольцо, содержащее Q, выбрано из группы, состоящей из:
в которой ⃰ обозначает место присоединения к 2-аминозаместителю.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (IX):
(IX)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1, R2, R4, R6-R11, R14-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (II); или
R1, R2, R4, от R6 до R11, от R14 до R30, m и n представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R4, R6-R11, R14-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (II).
В вариантах осуществления Формулы (IX), в которой группы заместителей представляют собой, как определено для Формулы (II), изобретение предоставляет соединение Формулы (IX):
(IX)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В других вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IX’) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R4, R6-R11, R14-R23 и n представляют собой, как определено для Формулы (IV).
В вариантах осуществления Формулы (IX), в которых группы заместителей представляют собой, как определено для Формулы (IV), изобретение предоставляет соединение Формулы (IX’):
(IX’)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21; и
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2 и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (IX) или (IX') имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D) или Формул (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (II), также применим к соединениям Формул (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IX), также применим к соединениям Формул (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил; n равно 0 и R10 отсутствует.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) или (IX-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R6 представляет собой F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил и R20 представляет собой ОН.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IV), также применим к соединениям Формул (IX'), (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IX'), также применим к соединениям Формул (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (IX'), (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; или R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; R6 представляет собой H или F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (IX'), (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH или CH2NH2; или R2 взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного R21; каждый R21 представляет собой независимо F, OH, NH2, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил; R6 представляет собой F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой CH3.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (IX'), (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) или (IX'-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20; R6 представляет собой F; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой ОН; R11 представляет собой SO2R14; R14 представляет собой C1-C4алкил и R20 представляет собой ОН.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (X):
(X)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (XI):
(XI)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; или
R2 может быть взят вместе с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, O и S(O)m в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH;
R24 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R25, SO2NR26R27, COR28, COOR28 или CONR29R30;
R25 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R26 и R27 представляет собой независимо H или CH3;
R28 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R29 и R30 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен OH, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
m равно 0, 1 или 2 и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (X) или (XI) имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D) или (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (II), также применим к соединениям Формул (X), (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (X), также применим к соединениям Формул (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (X), (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (X), (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (X), (X-A), (X-B), (X-C) или (X-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2 или CH2CH2OH; R6 представляет собой H или F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (IV), также применим к соединениям Формул (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (XI), также применим к соединениям Формул (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D).
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D) или его фармацевтически приемлемую соль, в которой: R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формул (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) или (XI-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: R1 представляет собой F или Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или 3-6-членный гетероциклил или R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил; R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или R4 представляет собой H, CH3, C2H5, CH2OH, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2 или CH2CH2OH; R6 представляет собой H или F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой ОН; n равно 0 и R10 отсутствует.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (XII):
(XII)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
А представляет собой N или СН;
R1 представляет собой H, F или Cl;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси, C1-C4фторалкокси, C(O)Ra, C(O)NRb2, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20, каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21, Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил;
R6 представляет собой H или F;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси;
Q представляет собой O или
Q представляет собой NR11;
R11 представляет собой SO2R14 или COR17;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
R17 представляет собой C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN, NR22R23, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C3алкил, C1-C3фторалкил, C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C1-C3алкил и C1-C3фторалкил необязательно дополнительно замещен OH, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси и каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси; или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, в котором указанное кольцо необязательно замещено F, OH, C1-C2алкилом, C1-C2фторалкилом, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (XII) имеет абсолютную стереохимию, как показано в одной из Формул (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (I)-(XI), также применим к соединениям Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D), которые не противоречат такому аспекту или варианту осуществления.
Каждый из аспектов и вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке относительно Формулы (XII), также применим к соединениям Формул (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D).
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) A представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) A представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R1 представляет собой Cl.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R2 представляет собой C1-C5алкил или C1-C5фторалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C5алкил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R2 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20.
В некоторых таких вариантах осуществления R20 представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой ОН. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2.
В других таких вариантах осуществления R20 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21. В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный R20, в котором R20 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R4 представляет собой C(O)Ra, C(O)NRb2, Ra представляет собой C1-C2алкил и каждый Rb представляет собой независимо H или C1-C2алкил.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R4 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R6 представляет собой F.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) R7 и R8 представляют собой независимо H или F. В некоторых таких вариантах осуществления R7 и R8 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) Q представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления Формул (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) Q представляет собой NR11. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой SO2R14. В некоторых таких вариантах осуществления R14 представляет собой C1-C4алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R11 представляет собой COR17. В некоторых таких вариантах осуществления R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20. В некоторых таких вариантах осуществления R17 представляет собой C3-C8циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, в котором каждый указанный C3-C8циклоалкил и 3-6-членный гетероциклил необязательно замещен R21.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H и Q представляет собой О.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: A представляет собой N; R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: A представляет собой CH; R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H и Q представляет собой О.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) или (XII-D) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую комбинацию двух или более, предпочтительно трех или более и более предпочтительно четырех или более следующих признаков: A представляет собой CH; R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой C1-C5алкил или R2 представляет собой изо-C3H7; R4 представляет собой C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен R20, в котором R20 представляет собой OH; или R4 представляет собой CH(OH)CH3 или C(OH)(CH3)2; R6 представляет собой F; R7 представляет собой H; R8 представляет собой H; Q представляет собой NR11; R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фтор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амина;
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-этил-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[1-(пропан-2-ил)-1H-бензотриазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил)}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({4-[1-(азетидин-3-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола;
1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]этанона;
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3S,4S)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-метилпиперидин-3-ола;
(3S,4S)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола;
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола;
(2S)-1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксипропан-1-она;
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил)]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола;
(3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола и
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных в Примерах, предоставленных в настоящем описании, включая A1-A94, B1-B2, C1-C2, D1-D6, E1, F1-F33, G1 и H1-H11 включительно, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение предоставляет (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение предоставляет (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтически приемлемую соль (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола.
В другом аспекте изобретение предоставляет 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение предоставляет 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтически приемлемую соль 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений изобретения или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный противораковый терапевтический агент.
В одном аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный противораковый терапевтический агент. В некоторых таких вариантах осуществления комбинация предоставляет дополнительный, больший, чем аддитивный или синергический противораковый эффект.
Термин «вспомогательное вещество» используется для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или целевых агентов не превышает суммы каждого соединения, компонента или целевого агента отдельно.
Термин «синергизм» или «синергический» используется для обозначения того, что результат комбинации двух соединений, компонентов или целевых агентов больше, чем сумма каждого соединения, компонента или целевого агента отдельно. Это улучшение заболевания, состояния или нарушения, которое подвергается лечению, представляет собой «синергический» эффект. «Синергическое количество» представляет собой количество комбинации двух соединений, компонентов или целевых агентов, которое приводит к синергетическому эффекту, как «синергический» определяется в настоящем описании.
Определение синергического взаимодействия между одним или двумя компонентами, оптимальный диапазон для эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для эффекта могут быть окончательно измерены путем введения компонентов в различных диапазонах доз и/или соотношениях доз пациентам, нуждающимся в таком лечении. Однако наблюдение синергизма на моделях in vitro или на моделях in vivo может быть предсказуемым эффектом у людей и других видов, и существуют модели in vitro или модели in vivo, как описано в настоящей заявке, для измерения синергического эффекта. Результаты таких исследований также можно использовать для прогнозирования диапазонов соотношений эффективной дозы и концентрации в плазме и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для людей и других видов, например, путем применения фармакокинетических и/или фармакодинамических методов.
Если не указано иначе, все ссылки в настоящем описании на соединения изобретения включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на их сольваты, гидраты и комплексы солей, включая их полиморфные модификации, стереоизомеры и меченые изотопами варианты.
Соединения изобретения могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений одной из формул, предоставленных в настоящем описании. Используемый в настоящем термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Используемая в настоящем описании фраза «фармацевтически приемлемая соль(и)», если не указано иначе, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем описании.
Например, соединения изобретения, которые являются основными по природе, способны образовывать большое количество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединение настоящего изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто превратить последнюю обратно в свободное основание соединения путем обработки щелочным реагентом, и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения могут быть получены обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После испарения растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую кислотную соль можно также осаждать из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т. е. солей, содержащих фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, нитрата, сульфата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, изоникотината, ацетата, лактата, салицилата, цитрата, кислого цитрата, тартрата, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкороната, сахарата, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата.
Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли ацетата, акрилата, бензолсульфоната, бензоата (такого как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбоната, бисульфата, бисульфита, битартрата, бората, бромида, бутин-1,4-диоата, эдетата кальция, камсилата, карбоната, хлорида, капроата, каприлата, клавуланата, цитрата, деканоата, дигидрохлорида, дигидрофосфата, эдетата, эдисилата, эстолата, эзилата, этилсукцината, формиата, фумарата, глюцептата, глюконата, глутамата, гликолята, гликолиларсанилата, гептаноата, гексин-1,6-диоата, гексилрезорцината, гидрабамина, гидробромида, гидрохлорида, γ-гидроксибутирата, иодида, изобутирата, изотионата, лактата, лактобионата, лаурата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метафосфата, метансульфоната, метилсульфата, моногидрофосфата, муката, напсилата, нафталин-1-сульфоната, нафталин-2-сульфоната, нитрата, олеата, оксалата, памоата (эмбоната), пальмитата, пантотената, фенилацетатов, фенилбутирата, фенилпропионата, фталата, фосфата/дифосфата, полигалактуроната, пропансульфоната, пропионата, пропиолата, пирофосфата, пиросульфата, салицилата, стеарата, субацетата, суберата, сукцината, сульфата, сульфоната, сульфита, танната, тартрата, теоклата, тозилата и валерата.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Соединения изобретения, которые включают основный фрагмент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к кислотам, упомянутым выше.
Альтернативно, полезные соединения, которые являются кислотными по природе, могут быть способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов и в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают с помощью стандартных методов. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей данного изобретения, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями настоящего описания. Данные соли могут быть получены любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или подобное. Данные соли также можно получить обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем испарением полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены смешиванием низших спиртовых растворов кислотных соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе и затем испарением полученного раствора досуха таким же образом, как и раньше. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы гарантировать полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта.
Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений изобретения, которые являются кислотными по природе, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммоний или водорастворимые аддитивные соли амина, такие как N-метилглюкамин (меглумин) и низшие алканоламмониевые и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Для обзора подходящих солей см. «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений изобретения и формы взаимопревращающих солей и свободных оснований известны специалисту в данной области техники.
Соли настоящего изобретения можно получить в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений изобретения может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или основания по мере необходимости. Соль может выпадать в осадок из раствора и быть собрана с помощью фильтрования или может быть выделена путем испарения растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения изобретения в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли путем обработки стехиометрическим избытком соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли соединений изобретения могут быть повторно превращены в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре от приблизительно 0°C до 100°C. Форма свободного основания может быть выделена стандартными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, кислотно-аддитивные соли соединений изобретения можно заменять, используя преимущества различной растворимости солей, летучести или кислотности кислот или путем обработки ионообменной смолой с соответствующей загрузкой. Например, на обмен может влиять реакция соли соединений изобретения с небольшим стехиометрическим избытком кислоты с более низким pK, чем кислотный компонент исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре от приблизительно 0°C до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для методики. Подобные обмены возможны с основно-аддитивными солями обычно посредством формы свободного основания.
Соединения изобретения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой. Термин «сольват» используется в настоящей заявке для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО.
Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное вещество-хоязин, в которых в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, предоставленных в настоящем описании. Таким образом, определенные производные соединений изобретения, которые сами по себе могут обладать небольшой фармакологической активностью или не иметь ее, при введении пациенту могут быть превращены в соединения изобретения, например, с помощью гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в «Pro-drugs as Novel Delivery Systems», Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и «Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), раскрытия которых включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях изобретения, определенными фрагментами, известными специалисту в данной области техники как «профрагменты», как описано, например, в «Design of Prodrugs» by H Bundgaard (Elsevier, 1985), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(i) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-COOH), его сложный эфир, например, замещение водорода (C1-C8)алкилом;
(ii) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), его простой эфир, например, замещение водорода (C1-C6)алканоилоксиметилом или группой простого фосфатного эфира; и
(iii) если соединение содержит первичную или вторичную аминофункциональную группу (-NH2 или -NHR, в котором R ≠ H), его амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т. д.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с предыдущими примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
Наконец, определенные соединения изобретения могут сами действовать в качестве пролекарств других соединений изобретения.
В объем изобретения также включены метаболиты соединений формул описанных в настоящей заявке, т. е. соединения, образующиеся in vivo при введении лекарственного средства.
Соединения формул, предоставленных в настоящем описании могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений изобретения могут быть изображены в настоящем описании с использованием сплошной линии ( 
), сплошного клина ( 
) или пунктирного клина ( 
). Применение сплошной линии для изображения связей асимметрических атомов углерода предназначено для обозначения, что включены все возможные стереоизомеры (например, определенные энантиомеры, рацемические смеси и т. д.) при этом атоме углерода. Применение или сплошного, или пунктирного клина для изображения связей асимметрических атомов углерода предназначено для обозначения, что только показанный стереоизомер предназначен для включения. Возможно, что соединения изобретения могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях применение сплошной линии для изображения связей асимметрических атомов углерода предназначено для обозначения, что все возможные стереоизомеры предназначены для включения и присоединения стереоцентра. Например, если не указано иначе, предполагается, что соединения изобретения могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Применение сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении изобретения и применение сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же соединении предназначено для обозначения, что присутствует смесь диастереомеров.
Соединения изобретения, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.
Стереоизомеры соединений формул настоящего описания могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений изобретения, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары).
Также включены кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или l-лизин или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.
Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллические вещества двух различных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, в котором образуется одна гомогенная форма кристаллического вещества, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в котором две формы кристаллического вещества образуются в эквимолярных количествах, каждая содержит единственный энантиомер.
Соединения изобретения могут проявлять явления таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето- и енаминную форму, и геометрические изомеры, и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем соединений изобретения. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Хотя может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений предоставленных формул.
Кроме того, некоторые из соединений изобретения могут образовывать атропоизомеры (например, замещенные биарилы). Атропоизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые возникают, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле предотвращается или сильно замедляется в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропоизомеров происходит достаточно медленно, чтобы обеспечить разделение и выделение при предварительно определенных условиях. Энергетический барьер для термической рацемизации может определяться стерическим препятствием для свободного вращения одной или более связей, образующих хиральную ось.
Если соединение изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалисту в данной области техники, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Стандартные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом или в случае, когда соединение содержит кислотный или основной фрагмент, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Хиральные соединения изобретения (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата обеспечивает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены стандартными методами, известными специалисту в данной области техники; см., например, «Stereochemistry of Organic Compounds» by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Энантиомерная чистота соединений, описанных в настоящей заявке, может быть описана исходя из энантиомерного избытка (э.и.), который указывает степень, в которой образец содержит один энантиомер в больших количествах, чем другой. Рацемическая смесь имеет э.и., равный 0%, в то время как один полностью чистый энантиомер имеет э.и. 100%. Подобным образом диастереомерная чистота может быть описана исходя из диастереомерного избытка (д.и.).
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, приведенным в одной из предоставленных формул, за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе.
Меченые изотопами соединения изобретения обычно могут быть получены стандартными методами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящей заявке, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в других случаях.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F и 36Cl. Определенные меченые изотопами соединения изобретения, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, являются пригодными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченые тритием, т. е. 3H и углеродом-14, т. е. 14C, изотопы являются наиболее предпочтительными вследствие их простоты получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2H, может предоставить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенные требования к дозировке и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения изобретения обычно могут быть получены при проведении методик, раскрытых в Схемах и/или в Примерах и Способах получения, приведенных ниже, путем замещения немеченого изотопами реагента на меченый изотопами реагент.
Соединения изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердой массы, порошков или пленок с помощью способов, таких как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, сушка распылением или сушка испарением. Может быть использована микроволновая или радиочастотная сушка.
Терапевтические методы и применения
Изобретение дополнительно предоставляет терапевтические методы и применения, включающие введение соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.
В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения аномального роста клеток у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения аномального роста клеток у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством дополнительного терапевтического средства (например, противоопухолевого терапевтического средства), количества которых вместе являются эффективными при лечении указанного аномального роста клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аномального роста клеток у объекта.
В дополнительном аспекте изобретение предоставляет применение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аномального роста клеток у объекта.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для применения при лечении аномального роста клеток у объекта, нуждающегося в таком лечении, причем эта фармацевтическая композиция содержит соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В другом аспекте изобретение предоставляет соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения аномального роста клеток.
В еще одном аспекте изобретение предоставляет применение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аномального роста клеток у объекта.
В частых вариантах осуществления способов, предоставленных в настоящем описании, аномальный рост клеток представляет собой рак. Соединения изобретения можно вводить в виде отдельных агентов или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности со стандартными средствами для ухода, подходящими для определенного вида рака.
В некоторых вариантах осуществления предоставленные способы приводят к одному или более из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток или (5) ингибирование ангиогенеза.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения опосредованного CDK4 нарушения у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного нарушения, в частности рака.
В предпочтительных аспектах и вариантах осуществления соединений, композиций, способов и применений, описанных в настоящей заявке, соединения изобретения являются селективными в отношении CDK4 по сравнению с CDK6. В частых вариантах осуществления аффинность связывания для CDK6 составляет, по меньшей мере, в 10 раз, в 15 раз, в 20 раз, в 25 раз, в 30 раз, в 40 раз, в 50 раз, в 60 раз, в 75 раз, в 100 раз или более чем в 100 раз больше, чем аффинность связывания для CDK4.
Принимая во внимание потенциальную роль CDK6 в гематологической токсичности, такой как нейтропения или лейкопения, селективный ингибитор CDK4 может обеспечить улучшенный профиль безопасности, улучшенный режим дозирования (например, за счет уменьшения потребности в снижении дозы или перерывах между дозированием) и/или повышенную общую эффективность вследствие возможности более высоких доз, использования режима непрерывного дозирования и/или увеличенного времени общего лечения по сравнению с существующими двойными ингибиторами CDK4/6. Модели животных для оценки нейтропении описаны в данной области техники. Например, см. Fine et al. A Specific Stimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover from cyclophosphamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802; Hu et al., Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008.
Также может быть предпочтительным получить селективность в отношении CDK4 по сравнению с другими CDK, такими как CDK1, CDK2 или CDK9.
Соединения изобретения включают соединения любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ ингибирования пролиферации раковых клеток у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ ингибирования инвазивности раковых клеток у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ индуцирования апоптоза в раковых клетках у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ ингибирования метастазирования раковых клеток у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования метастазирования клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ ингибирования ангиогенеза у объекта, включающий введение объекту соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования ангиогенеза.
В частых вариантах осуществления способов, предоставленных в настоящем описании, аномальный рост клеток представляет собой рак. В некоторых таких вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака простаты, рака легких (включая НМРЛ, МРЛ, плоскоклеточную карциному или аденокарциному), рака пищевода, рака головы и шеи, колоректального рака, рака почек (включая ПКР), рака печени (включая ГЦР), рака поджелудочной железы, рака желудка и рака щитовидной железы. В дополнительных вариантах осуществления способов, предоставленных в настоящем описании, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака простаты, рака легких, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.
В других вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, включая, например, ER-положительный/HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы; ER-положительный/HR-положительный, HER2-положительный рак молочной железы; трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) или воспалительный рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой эндокринно-устойчивый рак молочной железы, устойчивый к трастузумабу или пертузумабу рак молочной железы или рак молочной железы, демонстрирующий первичную или приобретенную резистентность к ингибированию CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой распространенный или метастатический рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии первой линии. В других вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии. В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения эндокринным терапевтическим агентом и/или ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения эндокринным терапевтическим агентом, например, ингибитором ароматазы, СМРЭ или ССРЭ. В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения одним или более режимами химиотерапии, например, включая таксаны или платиновые агенты. В некоторых вариантах осуществления соединение изобретения вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения HER2-целевыми агентами, например, трастузумабом.
Используемая в настоящем описании «эффективная дозировка» или «эффективное количество» лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для воздействия на один или более полезные или желаемые, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие при развитии заболевания. Для терапевтического применения «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое облегчит до некоторой степени один или более симптомов нарушения, подлежащего лечению. В отношении лечения рака терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое имеет эффект (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (т. е. замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (т. е. замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) роста опухоли или инвазивности опухоли, (4) облегчения до некоторой степени (или предпочтительно устранения) одного или более признаков или симптомов, связанных с раком, (5) уменьшения дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, и/или (6) усиления эффекта другого лекарственного средства, и/или (7) задержки прогрессирования заболевания у пациента.
Эффективная дозировка может быть введена за одно или более введений. Применительно к данному изобретению эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения или прямо, или косвенно. Как понятно в клиническом контексте, эффективная дозировка лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть или не может быть достигнута в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией.
«Опухоль» применительно к объекту, у которого диагностирован рак или есть подозрение на его наличие, относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или тканевой массе любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не содержит кист или жидких участков. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкемии (рак крови) обычно не образуют солидных опухолей (Национальный институт рака, Словарь онкологических терминов).
«Опухолевая масса» или «опухолевая нагрузка» относится к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему телу. Опухолевая масса относится к общему количеству раковых клеток или общему размеру опухоли(ей) по всему телу, включая лимфатические узлы и костный мозг. Опухолевую массу можно определить с помощью множества методов, известных в данной области техники, таких как, например, с использованием штангенциркуля или при нахождении в теле с использованием методов визуализации, например, ультразвука, сканирования костей, сканирований компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Термин «размер опухоли» относится к общему размеру опухоли, который можно измерить как длину и ширину опухоли. Размер опухоли может быть определен различными способами, известными в данной области техники, такими как, например, с помощью измерения размеров опухоли(ей) после удаления от объекта, например, с использованием штангенциркуля или при нахождении в теле с использованием методов визуализации, например, сканирования костей, ультразвука, сканирований КТ или МРТ.
Используемый в настоящем описании «объект» относится к человеку или животному. В определенных предпочтительных вариантах осуществления объект является человеком.
Используемый в настоящем описании термин «лечить» или «лечение» рака означает введение соединения настоящего изобретения объекту, страдающему раком или у которого диагностирован рак, для достижения, по меньшей мере, одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшенное количество раковых клеток, уменьшенный размер опухоли, уменьшенная скорость инфильтрации раковых клеток в периферические органы или уменьшенная скорость метастазов опухоли или роста опухоли, обращение, облегчение, ингибирование прогрессирования или предотвращение нарушения или состояния, к которым применяется данный термин, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. Используемый в настоящем описании термин «лечение», если не указано иначе, относится к действию лечения, поскольку «лечение» определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение объекта.
Применительно к данному изобретению полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, один или более из следующего: уменьшение пролиферации (или разрушение) неопластических или раковых клеток; ингибирование метастазов или неопластических клеток; сокращение или уменьшение размера опухоли; ремиссия рака; сокращение симптомов, вызванных раком; повышение качества жизни больных раком; снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; задержка прогрессирования рака; лечение рака; преодоление одного или более механизмов резистентности рака и/или увеличение выживаемости пациентов с раком. Положительные терапевтические эффекты при раке можно измерить несколькими способами (см., например, W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009). Например, в отношении ингибирования роста опухоли (T/C) в соответствии со стандартами Национального института рака (NCI) T/C менее или равное 42% является минимальным уровнем противоопухолевой активности. T/C < 10% считается высоким уровнем противоопухолевой активности, где T/C (%) = средний объем опухоли, подвергающейся лечению/средний объем опухоли контроля ×100.
В некоторых вариантах осуществления лечение, достигаемое с помощью соединения изобретения, определяется ссылкой на любое из следующего: частичный ответ (PR), полный ответ (CR), общий ответ (OR), выживаемость без прогрессирования (PFS), безрецидивная выживаемость (DFS) и общая выживаемость (OS). PFS, также называемая как «Время до прогрессирования опухоли», указывает продолжительность времени в течение и после лечения, в течение которого рак не растет, и включает количество времени, в течение которого пациенты испытали CR или PR, также как количество времени, в течение которого пациенты испытали стабильное заболевание (SD). DFS относится к периоду времени в течение и после лечения, в течение которого пациент не испытывает заболевание. OS относится к увеличению продолжительности жизни по сравнению с не подвергавшимися воздействию или не получавшими лечение объектами или пациентами. В некоторых вариантах осуществления ответ на комбинацию изобретения представляет собой любой из PR, CR, PFS, DFS, OR или OS, который оценивается с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.1.
Схема лечения соединением изобретения, которое является эффективным для лечения пациента с раком, может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние заболевания, возраст, и вес пациента, и способность терапии вызывать противораковый ответ у объекта. В то время как вариант осуществления любого из аспектов изобретения может быть неэффективным для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого объекта, он должен действовать в отношении статистически значимого количества объектов, как определяется любым статистическим критерием, известным в данной области техники, таким как t-критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса (H-критерий), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Уилкоксона.
Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «режим дозирования» используются взаимозаменяемо для обозначения дозы и времени введения каждого соединения изобретения отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом.
«Уменьшение интенсивности» означает уменьшение или улучшение одного или более симптомов после лечения комбинацией, описанной в настоящей заявке, по сравнению с отсутствием введения комбинации. «Уменьшение интенсивности» также включает сокращение или уменьшение продолжительности симптома.
Используемый в настоящем описании «аномальный рост клеток», если не указано иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного торможения). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).
Аномальный рост клеток включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию CDK4 и/или CDK6; (2) опухолей, которые пролиферируются за счет аберрантной активации CDK4 и/или CDK6; и (3) опухолей, которые являются резистентными к эндокринной терапии, ингибированию CDK4/6 или антагонистам HER2.
Используемый в настоящем описании термин «дополнительное противораковое терапевтическое средство» означает любое одно или более терапевтических средств, отличных от соединения изобретения, которые используются или могут использоваться при лечении рака. В некоторых вариантах осуществления такие дополнительные противоопухолевые терапевтические средства включают соединения, полученные из следующих классов: ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антиангиогенные агенты, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты, ингибиторы факторов роста, излучение, ингибиторы сигнальной трансдукции, такие как ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ферментов, антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, цитотоксические средства, иммуноонкологические средства и подобное.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой эндокринный агент, такой как ингибитор ароматазы, ССРЭ или СМРЭ. В некоторых таких вариантах осуществления соединение изобретения можно вводить в комбинации со стандартным средством для ухода, таким как тамоксифен, экземестан, летрозол, фулвестрант или анастрозол.
В других вариантах осуществления соединение изобретения можно вводить в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким как доцетаксел, паклитаксел, связанные с белком паклитаксела частицы, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, капецитабин, гемцитабин или винорелбин.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой антиангиогенный агент, включая, например, ингибиторы VEGF, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE-2, ингибиторы PDGFR, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы PKCβ, ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфа-v/бета-3), ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2) и ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9). Предпочтительные антиангиогенные агенты включают сунитиниб (Сутент™), бевацизумаб (Авастин™), акситиниб (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) и AG 13958 (Pfizer). Дополнительные антиангиогенные агенты включают ваталаниб (CGP 79787), сорафениб (Нексавар™), пегаптаниб октанатрия (Макуген™), вандетаниб (Зактима™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ранибизумаб (Луцентис™), Неовастат™ (AE 941), тетратиомолибдат (Копрекса™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), телатиниб (BAY 57-9352) и CP-868596 (Pfizer). Другие антиангиогенные агенты включают энзастаурин (LY 317615), мидостаурин (CGP 41251), перифозин (KRX 0401), тепренон (Селбекс™) и UCN 01 (Kyowa Hakko). Другие примеры антиангиогенных агентов включают целекоксиб (Целебрекс™), парекоксиб (Династат™), деракоксиб (SC 59046), лумиракоксиб (Приж™), валдекоксиб (Бекстра™), рофекоксиб (Виокс™), игуратимод (Карерам™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) и эторикоксиб (Аркоксиа™). Еще дополнительные антиангиогенные агенты включают экзисулинд (Аптозин™), сальсалат (Амигесик™), дифлунисал (Долобид™), ибупрофен (Мотрин™), кетопрофен (Орудис™), набуметон (Релафен™), пироксикам (Фелден™), напроксикам (Алив™, Напросин™), диклофенак (Вольтарен™), индометацин (Индоцин™), сулиндак (Клинорил™), толметин (Толектин™), этодолак (Лодин™), кеторолак (Торадол™) и оксапрозин (Дейпро™). Еще дополнительные антиангиогенные агенты включают ABT 510 (Abbott), апратастат (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), инциклинид (Метастат™) и PCK 3145 (Procyon). Еще дополнительные антиангиогенные агенты включают ацитретин (Неотигазон™), плитидепсин (Аплидин™), циленгтид (EMD 121974), комбретастатин A4 (CA4P), фенретинид (4 HPR), галофугинон (Темпостатин™), Панзем™ (2-метоксиэстрадиол), PF-03446962 (Pfizer), ребимастат (BMS 275291), катумаксомаб (Ремоваб™), леналидомид (Ревлимид™), скваламин (ЭВИЗОН™), талидомид (Таломид™), Украин™ (NSC 631570), Витаксин™ (MEDI 522) и золедроновая кислота (Зомета™).
В других вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой ингибитор сигнальной трансдукции (например, ингибирующий средства, с помощью которых регуляторные молекулы, которые регулируют фундаментальные процессы роста, дифференциации и выживаемости клеток, передаются внутри клетки). Ингибиторы сигнальной трансдукции включают небольшие молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы киназы (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонинкиназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более определенно ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ингибитор EGF, ингибиторы ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R, ингибиторы MEK, c-Kit, ингибиторы FLT-3, ингибиторы K-Ras, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы JAK, ингибиторы STAT, ингибиторы Raf-киназы, ингибиторы Akt, ингибитор mTOR, ингибиторы P70S6-киназы, ингибиторы пути WNT и многоцелевые ингибиторы киназ.
Дополнительные примеры противораковых средств, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения и фармацевтическими композициями, описанными в настоящей заявке, включают палбоциклиб (Ибранс®), рибоциклиб (Кискали®), абемациклиб (Верзенио®), BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), лонафарниб (Сарасар™), пелитрексол (AG 2037), матузумаб (EMD 7200), нимотузумаб (TheraCIM h-R3™), панитумумаб (Вектибикс™), вандетаниб (Зактима™), пазопаниб (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) и Цервен™ (TP 38). Другие примеры включают гефитиниб (Иресса®), цетуксимаб (Эрбитукс®), эрлотиниб (Тарцева®), трастузумаб (Герцептин®), адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила®), пертузумаб (Перьета®), осимертиниб (Тагриссо®), атезолизумаб (Тецентрик™), сунитиниб (Сутент®), ибрутиниб (Имбрувика®), иматиниб (Гливек®), кризотиниб (Ксалкори®), лорлатиниб (Лорбрена®), дакомитиниб (Визимпро®), босутиниб (Босулиф™), гласдегиб (Дауризмо™) канертиниб (CI 1033), лапатиниб (Тайверб™), пелитиниб (EKB 569), милтефозин (Милтефозин™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Лапулейцел-T (Нейвендж™), Неувакс™ (вакцина против рака E75), Осидем™ (IDM 1), мубритиниб (TAK-165), CP-724714 (Pfizer), панитумумаб (Вектибикс™), ARRY 142886 (Array Biopharm), эверолимус (Сертикан™), зотаролимус (Эндевор™), темсиролимус (Торизел™), AP 23573 (ARIAD) и VX 680 (Vertex), XL 647 (Exelixis), сорафениб (Нексавар™), LE-AON (Georgetown University) и GI-4000 (Globelmmune). Другие ингибиторы сигнальной трансдукции включают ABT 751 (Abbott), алвоцидиб (флавопиридол), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), индисулам (E 7070), селициклиб (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb) и AG 024322 (Pfizer) или антагонисты PD-1 или PD-L1, например, пембролизумаб (Кейтруда®), ниволумаб (Опдиво™) или авелумаб (Бавенсио®), абраксан.
В других вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой так называемое классическое противоопухолевое средство. Классические противоопухолевые средства включают, но не ограничиваются ими, гормональные модуляторы, такие как гормональный, антигормональный, андрогенный агонист, андрогенный антагонист и антиэстрогенные терапевтические средства, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, подавляющие генную экспрессию агенты или ген-активирующие агенты, рибонуклеазы, протеосомные агенты, ингибиторы топоизомеразы I, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1) (такой как, например, талазопариб (Талзенна®), олапариб, рукапариб, нирапариб, инипариб, велипариб), ингибиторы микротубулина, антибиотики, ингибиторы веретена растительного происхождения, координационные соединения платины, генные терапевтические агенты, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на сосуды агенты (VTA) и статины. Примеры классических противоопухолевых средств, используемых в комбинированной терапии с соединением изобретения, необязательно с одним или более другими агентами включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестрола ацетат (Мегейс), мифепристон (RU-486), селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ; такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен, трилостан и CHF 4227 (Cheisi)), селективные супрессоры рецепторов эстрогена (ССРЭ; такие как фулвестрант), экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс), атаместан, фадрозол, летрозол (Фемара), форместан; агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ; также известного как лютеинизирующий гормон рилизинг гормона [ЛГРГ]), такие как бусерелин (Супрефакт), гозерелин (Золадекс), лейпрорелин (Лупрон) и трипторелин (Трелстар), абареликс (Пленаксис), ципротерон, флутамид (Эулексин), мегестрол, нилутамид (Ниландрон) и осатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, Serenoa repens (сереноя ползучая), PHL 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид; антиандрогенные агенты, такие как энзалутамид (Кстанди®), абиратерона ацетат, бикалутамид (Касодекс) и их комбинации. Другие примеры классических противоопухолевых средств, используемых в комбинации с соединением изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы PARP, такие как талазопариб, олапариб, рукапариб, нирапариб, инипариб, велипариб; субероланилид гидроксамовую кислоту (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), депсипептид (FR901228 или FK228), G2M-777, МС-275, пивалоилоксиметилбутират и PXD-101; Онконаза (ранпирназа), PS-341 (MLN-341), Велкад (бортезомиб), 9-аминокамптотецин, белотекан, BN-80915 (Roche), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, экзатекан (Daiichi), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан HCl (Камптосар), луртотекан, Оратецин (рубитекан, Supergen), SN-38, топотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннамицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, Зинекард (дексразоксан), N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин, мафосфамид, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксатрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координационные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин, стрептозоцин, сатрплатин и их комбинации.
В еще других вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой так называемые ингибиторы дигидрофолатредуктазы (такие как метотрексат и Нейтрексин (триметрексат глюкуронат)), антагонисты пурина (такие как 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин (Клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед), антагонисты пиримидина (такие как 5-фторурацил (5-ФУ), Алимта (преметрексед динатрия, LY231514, МТА), капецитабин (Кселода™), цитозинарабинозид, Гемзар™ (гемцитабин, Eli Lilly), Тегафур (UFT Orzel или Uforal и включая TS-1 комбинацию тегафура, гиместата и отостата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (включая окфосфат, фосфат стеарат, формы замедленного высвобождения и липосомальные формы), эноцитабин, 5-азацитидин (Видаза), децитабин и этинилцитидин) и другие антиметаболиты, такие как эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (Тимитак), триапин, триметрексат, N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) и GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) и их комбинации.
Другие примеры классических противоопухолевых цитотоксических средств включают, но не ограничиваются ими, Абраксан (Abraxis BioScience, Inc.), Батабулин (Amgen), EPO 906 (Novartis), Винфлунин (Bristol-Myers Squibb Company), актиномицин D, блеомицин, митомицин С, неокарзиностатин (Зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Навелбин), доцетаксел (Таксотер), Ортатаксел, паклитаксел (включая конъюгат Таксопрексин DHA/паклитаксел), цисплатин, карбоплатин, Недаплатин, оксалиплатин (Элоксатин), Сатраплатин, Камптосар, капецитабин (Кселода), оксалиплатин (Элоксатин), Таксотер алитретиноин, Канфосфамид (Телсита™), DMXAA (Антисома), ибандроновую кислоту, L-аспарагиназу, пегаспаргазу (Онкаспар™), Эфапроксирал (Эфапроксин™ - радиотерапия), бексаротен (Таргретин™), Тесмилифен (DPPE - улучшает эффективность цитотоксических агентов), Тератоп™ (Биомира), Третиноин (Весаноид™), тирапазамин (Тризаон™), мотексафин гадолиния (Ксцитрин™) Котара™ (mAb), и NB1-3001 (Protox Therapeutics), полиглутамат-паклитаксел (Ксиотакс™), и их комбинации. Дополнительные примеры классических противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются ими, Адвексин (ING 201), TNFerade (GeneVec, соединение, которое экспрессирует ФНО-альфа в ответ на радиотерапию), RB94 (Baylor College of Medicine), Генасенс (Облимерсен, Genta), Комбретастатин А4Р (CA4Р), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Аторвастатин (Липитор, Pfizer Inc.), Провастатин (Правахол, Bristol-Myers Squibb), Ловастатин (Мевакор, Merck Inc.), Симвастатин (Зокор, Merck Inc.), Флувастатин (Лескол, Novartis), Церивастатин (Байкол, Bayer), Розувастатин (Крестор, AstraZeneca), Ловостатин, Ниацин (Адвикор, Kos Pharmaceuticals), Кадует, Липитор, торцетрапиб и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой эпигенетический модулятор, например ингибитор EZH2, SMARCA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 или BCL6.
В дополнительных вариантах осуществления дополнительное противораковое средство представляет собой иммуномодулирующее средство, такое как ингибитор CTLA-4, PD-1 или PD-L1 (например, пембролизумаб, ниволумаб или авелумаб), LAG-3, TIM-3, TIGIT, 4-1BB, OX40, GITR, CD40 или CAR-T-клеточная терапия.
Используемый в настоящем описании «рак» относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. Рак включает солидные опухоли, названные по типу клеток, которые их образуют, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Рак крови включает, но не ограничивается ими, лейкемию, лимфому и миелому. Рак также включает первичный рак, который возникает в определенном месте в организме, метастатический рак, который распространился из места, в котором он начался, на другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у человека, у которого в анамнезе уже был рак другого типа, чем последний.
В некоторых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем описании, рак выбран из группы, состоящей из рака груди, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака простаты, рака легких (включая НМРЛ), рака пищевода, рака головы и шеи, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.
Лекарственные формы и схемы лечения
На введение соединений изобретения можно воздействовать любым способом, который позволяет доставить соединения к месту действия. Эти методы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Схемы лечения могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от необходимости терапевтической ситуации. Особенно предпочтительно составлять парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Используемая в настоящем описании единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Определение стандартных лекарственных форм изобретения продиктовано и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и определенного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, характерных для данной области составления лекарственных средств, такого активного соединения для лечения чувствительности у людей.
Таким образом, специалист в данной области техники поймет, основываясь на предоставленном в настоящем описании раскрытии, что доза и режим дозирования регулируются в соответствии со способами, хорошо известными в терапевтических областях. Таким образом, можно легко установить максимально переносимую дозу и можно также определить эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемую терапевтическую пользу для пациента, как и временные требования для введения каждого агента, чтобы обеспечить обнаруживаемую терапевтическую пользу для пациента. Соответственно, хотя в настоящем описании приведены примеры определенных доз и режимов введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые могут быть предоставлены пациенту при практическом применении настоящего изобретения.
Следует отметить, что значения доз могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое необходимо облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Также следует понимать, что для любого конкретного объекта определенные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны доз, изложенные в настоящем описании, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или практики заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение дозы у одного и того же пациента, как определено специалистом в данной области техники. Определение подходящих доз и режимов введения химиотерапевтического агента хорошо известно в соответствующей области техники и будет понятно специалисту в данной области техники, как только он изучит идеи, раскрытые в настоящем описании.
Количество вводимого соединения изобретения будет зависеть от объекта, подлежащего лечению, степени тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/день в виде однократной или разделенных доз. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/день, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 г/день. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывая какого-либо вредного побочного эффекта при условии, что такие большие дозы сначала делятся на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Составы и пути введения
Используемый в настоящем описании «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения в организме и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой стандартный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в значительной степени зависеть от факторов, таких как определенный способ введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность и свойство лекарственной формы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). При желании фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и подобное. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота могут использоваться вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и камедь. Примеры эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто являются пригодными в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах. Неограничивающие примеры материалов, следовательно, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и при желании с эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, составов с замедленным высвобождением, суспензии раствора, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Примерные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие лекарственные формы могут быть соответствующим образом забуферены.
Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений изобретения, и способы их получения будут очевидны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в «Remington’s Pharmaceutical Sciences», 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Соединения изобретения можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться буккальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, содержащие частицы капсулы, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), капсулы, спреи и жидкие составы.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы могут использоваться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены разведением твердого вещества, например, из саше.
Соединения изобретения также можно использовать в быстро растворяющихся, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как те, которые описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Для таблетированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% лекарственной формы, более типично от 5 масс.% до 60 масс.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают натрия крахмала гликолят, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низшую алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно дезинтегрант будет составлять от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 5 масс.% до 20 масс.% лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используются для придания когезионных свойств составу таблетки. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводная и подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния и тальк. При нахождении поверхностно-активные вещества обычно присутствуют в количествах от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки и вещества, способствующие скольжению, обычно от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки.
Таблетки также обычно содержат скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Скользящие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.
Другие стандартные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и агенты, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат до приблизительно 80 масс.% лекарственного средства, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связующего вещества, от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% дезинтегранта и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% скользящего вещества.
Смеси таблеток можно прессовать напрямую или с помощью ролика с образованием таблеток. Смеси таблеток или части смесей могут альтернативно быть влажными, сухими или гранулированными из расплава, застывшими в расплаве или экструдированными перед таблетированием. Конечный состав может включать один или более слоев и может быть с покрытием или без покрытия или инкапсулированным.
Состав таблеток подробно обсуждается в «Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1», by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), раскрытие которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Твердые составы для перорального введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Раскрытие данных ссылок включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Соединения изобретения также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроиглы) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии.
Составы для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходяще составлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для использования в сочетании с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Получение парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Растворимость соединений изобретения, используемых при получении парентеральных растворов, может быть увеличена путем использования подходящих методик приготовления, таких как включение агентов, увеличивающих растворимость.
Составы для парентерального введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения изобретения могут быть составлены в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с лекарственным покрытием и микросферы PGLA.
Соединения изобретения также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т. е. дермально или трансдермально. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены вещества, способствующие проникновению; см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие способы местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с использованием микроигл или без использования игл (например, Powderject™, Bioject™ и т. д.). Раскрытие данных ссылок включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Составы для местного введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Соединения изобретения также можно вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, аэрозольного ингалятора (предпочтительно аэрозольного ингалятора, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
Контейнер под давлением, насос, спрей, аэрозольный ингалятор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) изобретения, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием в составе сухого порошка или суспензии лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это может быть достигнуто с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.
Капсулы (сделанные, например, из желатина или ГПМЦ), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения изобретения, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал и модификатор производительности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительным является последний. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для использования в аэрозольном ингаляторе с применением электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения изобретения на одно дозирование, и объем дозирования может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типичный состав включает соединение изобретения, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия могут быть добавлены к таким составам изобретения, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, поли(DL-молочной-согликолевой)кислоты (PGLA). Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.
В случае порошковых ингаляторов и аэрозолей стандартная дозировка определяется с помощью клапана, который подает дозированное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или «впрыскивания», содержащего желаемое количество соединения изобретения. Общая суточная доза может вводиться в виде одной дозы или обычно в виде разделенных доз в течение дня.
Соединения изобретения можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу для суппозиториев, но при необходимости можно использовать различные альтернативы.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Соединения изобретения также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом с установленным pH стерильном физиологическом растворе. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты, линзы и системы в виде частиц или везикулярных частиц, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь может быть включен вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие составы также можно доставлять с помощью ионофореза.
Составы для глазного/ушного введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Прочие технологии
Соединения изобретения могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из вышеупомянутых способов введения.
Например, обнаружено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно являются пригодными для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т. е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях РСТ № WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, раскрытия которых включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от объекта, подлежащего лечению, степени тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в день и часто от приблизительно 0,01 до приблизительно 35 мг/кг/день в виде однократной или разделенных доз. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,07 мг/день до приблизительно 7000 мг/день, чаще от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 1000 мг/день. Иногда дозировка составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 750, 800, 900 или 1000 мг/день. Иногда дозировка составляет от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 600 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 150 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 600 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 150 мг/день, от приблизительно 50 мг/день до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 50 мг/день до приблизительно 600 мг/день от приблизительно 50 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 50 мг/день до приблизительно 150 мг/день, от приблизительно 75 мг/день до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 75 мг/день до приблизительно 600 мг/день, от приблизительно 75 мг/день до приблизительно 300 мг/день или от приблизительно 75 мг/день до приблизительно 150 мг/день.
В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывая какого-либо вредного побочного эффекта при условии, что такие большие дозы обычно делятся на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Набор из частей
Поскольку может быть желательно вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения определенного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение в соответствии с изобретением, могут быть удобно объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор изобретения включает две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение изобретения, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобного.
Набор изобретения особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы облегчить соблюдение режима терапии, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен памяткой.
Комбинированная терапия
Используемый в настоящем описании термин «комбинированная терапия» относится к введению соединения изобретения вместе, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным средством (например, противораковым средством) или последовательно, или одновременно.
Как отмечалось выше, соединения изобретения можно использовать в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми средствами. Эффективность соединений изобретения при определенных опухолях может быть повышена за счет комбинации с другими одобренными или экспериментальными методами лечения рака, например, облучением, хирургией, химиотерапевтическими средствами, таргетной терапией, средствами, которые ингибируют другие сигнальные пути, которые не регулируются в опухолях, и другими агентами, усиливающими иммунитет, такими как антагонисты PD-1 или PD-L1 и подобным.
При использовании комбинированной терапии одно или более дополнительных противораковых средств можно вводить последовательно или одновременно с соединением изобретения. В одном варианте осуществления дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему (например, человеку) перед введением соединения изобретения. В другом варианте осуществления дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему после введения соединения изобретения. В другом варианте осуществления дополнительное противораковое средство вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения изобретения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения изобретения, как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфные модификации указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли), в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) дополнительными противораковыми терапевтическими средствами.
Методы синтеза
Соединения изобретения получают в соответствии с примерными методиками и Схемами, предоставленными в настоящем описании, и их модификациями, известными специалисту в данной области техники. В Схеме 1 показан общий путь получения пиримидиновых соединений 6, содержащих различные насыщенные гетероциклильные или циклоалкильные фрагменты (содержащие Q) и гетероароматическое кольцо (содержащее U, V, X, Y и Z). Следует понимать, что порядок стадий может быть обратным.
Общая схема 1:
Как показано в Схеме 1, замещенные дихлорпиримидины 1 подвергаются условиям сочетания Сузуки с арил- или гетероарилборонатами 2 в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd(PPh3)4 или Pd(PPh3)2Cl2) и подходящего основания (такого как Na2CO3 или K2CO3) в подходящей системе растворителей (такой как диоксан:вода или ДМЭ:вода) с получением арил- или гетероарилзамещенных хлорпиримидинов 4. В качестве альтернативы арил- или гетероарилбромиды 3 могут быть использованы в реакции кросс-сочетания Сузуки после обработки соединения брома бис(пинаколато)дибороном, подходящим катализатором (таким как Pd(OAc)2 или Pd(dppf)Cl2), лигандом (таким как PCy3) и основанием (таким как KOAc или NaOAc) в подходящем растворителе (таком как ДМСО или диоксан). Полученные гетеробиарильные интермедиаты 4 обрабатывают в условиях нуклеофильного замещения хлорида первичным гетероциклиламином или циклоалкиламином 5 в присутствии подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (например, ДМСО) с получением аминозамещенных пиримидиновых соединений 6. Когда интермедиат 4 взаимодействует с первичным гетероциклиламином, Q в 5 и 6 представляет собой соответственно замещенную аминогруппу (например, NR11), соответственно защищенную аминогруппу (например, карбамоил, тетрагидопиранил или триалкилсилилзащищенный амин) или кислород. Когда интермедиат 4 взаимодействует с первичным циклоалкиламином, Q в 5 и 6 представляет собой необязательно замещенный углерод.
В качестве альтернативы гетеробиарильные интермедиаты 4 могут быть подвергнуты условиям сочетания Бухвальда-Хартвига в присутствии подходящего амина 5, подходящего катализатора (например, Pd2(dba)3, хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладия или Pd(OAc)2), BINAP и подходящего основания (например, Cs2CO3) в подходящем растворителе (таком как ТГФ, диоксан или 2-метил-2-бутанол) с получением соединений 6.
Будет очевидно, что реакционноспособные функциональные группы, присутствующие в любом положении в интермедиатах 1-5 и предпоследних соединениях 6, могут быть замаскированы с использованием подходящих защитных групп, известных специалисту в данной области техники. Например, такие соединения могут содержать аминные или гидроксильные фрагменты, замаскированные защитными группами (такими как трет-бутилкарбамат или тетрагидропиран), которые могут быть удалены с помощью условий, известных в данной области техники (таких как ТФУК или HCl) в подходящем растворителе. В некоторых вариантах осуществления Q в соединении 6 может представлять собой защищенную аминогруппу, которая удаляется при стандартных условиях с получением свободного вторичного амина, который далее подвергается взаимодействию с подходящим реакционноспособным агентом (например, сульфонилгалогенидом, ацилгалогенидом, алкилгалогенидом или подобным) для установки заместителя R11.
Аналогичные реакции могут быть использованы для получения соответствующих производных пиридина, как проиллюстрировано в примерах, приведенных в настоящем описании.
Общие методы синтеза:
Сокращения:
Следующие сокращения используются во всех Примерах: «Ac» означает ацетил, «AcO» или «OAc» означает ацетокси, «АЦН» означает ацетонитрил, «водн.» означает водный, «атм» означает атмосферу(ы), «BOC», «Boc» или «boc» означает N-трет-бутоксикарбонил, «Bn» означает бензил, «Bu» означает бутил, «nBu» означает нормальный бутил, «tBu» означает трет-бутил, «DBU» означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, «Cbz» означает бензилоксикарбонил, «ДХМ» (CH2Cl2) означает метиленхлорид, «д.и.» означает диастереомерный избыток, «ДЭА» означает диэтиламин, «ДИПЭА» означает диизопропилэтиламин, «ДМА» означает N, N-диметилацетамид, «ДМЭ» означает 1,2-диметоксиэтан, «ДМФ» означает N, N-диметилформамид, «ДМСО» означает диметилсульфоксид, «EDTA» означает этилендиаминтетрауксусную кислоту, «э.и.» означает энантиомерный избыток, «Et» означает этил, «EtOAc» означает этилацетат, «EtOH» означает этанол, «HOAc» или «AcOH» означает уксусную кислоту, «i-Pr» или «iPr» означает изопропил, «ИПС» означает изопропиловый спирт, «ЛАГ» означает лития алюмогидрид, «LHMDS» означает лития гексаметилдисилазид (лития бис(триметилсилил)амид), «mCPBA» означает мета-хлорпероксибензойную кислоту, «Me» означает метил, «MeOH» означает метанол, «МС» означает масс-спектрометрию, «МТБЭ» означает метил-трет-бутиловый эфир, «NCS» означает N-хлорсукцинимид, «Ph» означает фенил, «ТБГП» означает трет-бутилгидропероксид, «ТФУК» означает трифторуксусную кислоту, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «СФХ» означает сверхкритическую флюидную хроматографию, «ТСХ» означает тонкослойную хроматографии, «Rf» означает коэффициент удерживания, «~» означает приблизительно, «rt» означает время удерживания, «ч» означает часы, «мин» означает минуты, «эквив.» означает эквиваленты, «нас.» означает насыщенный.
Схема I:
Как показано в Схеме I, соединение, такое как I (приобретенное или синтезированное), можно борировать с помощью B2Pin2 в присутствии подходящей каталитической системы (такой как PdCl2(dppf) или Pd(OAc)2+PCy3) с подходящим основанием (таким как KOAc) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан или ДМСО) с получением соединения, такого как II. Соединение, такое как II, может быть получено и прореагировано in-situ. В качестве альтернативы соединение, такое как II, может быть выделено перед последующими реакциями с получением соответствующей бороновой кислоты или сложного эфира BPin. Соединение, такое как II, может подвергаться арилированию арилхлоридом, таким как III, при стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd(PPh3)4 или PdCl2(PPh3)2) с подходящим основанием (таким как K2CO3 или Na2CO3) в подходящем растворителе (таком как ДМСО или 1,4-диоксан) с получением соединения, такого как IV. Соединение, такое как IV, может быть связано с амином, таким как V, для получения соединения, такого как VI, при стандартных условиях нуклеофильного ароматического замещения (SNAr) в присутствии подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как ДМСО). В качестве альтернативы соединение, такое как IV, может быть связано с амином, таким как V, с образованием соединения, такого как VI, при стандартных условиях сочетания Бухвальда-Хартвига в присутствии подходящей каталитической системы (такой как Pd(OAc)2+rac-BINAP или комплекс хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладия) с подходящим основанием (таким как Cs2CO3) в подходящем растворителе (таком как ТГФ или 1,4-диоксан). В некоторых случаях соединение, такое как VI, может содержать защитные группы, которые можно удалить в дополнительной стадии в синтетической последовательности с использованием условий, известных в данной области техники (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 или Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. В случае необходимости разделение энантиомеров VI можно проводить стандартными методами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, чтобы получить отдельные энантиомеры. Переменные Q, U, V, X, Z, R1, и R7, и R9 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема II:
Как показано в Схеме II, соединение, такое как VII (полученное как в Схеме I), может быть связано с арилхлоридом, таким как VIII, при стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки с подходящей каталитической системой (такой как Pd(t-Bu3P)2) с подходящим основанием (таким как K2CO3) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с получением соединения, такого как IX. Соединение, такое как IX, может быть окислено подходящим окислителем (таким как оксон) с получением соединения, такого как X. Соединение, такое как X, может быть связано с амином, таким как XI, при стандартных условиях SNAr в присутствии подходящего основания (такого как Na2CO3) в подходящем растворителе (таком как ТГФ) с получением соединения, такого как XII. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. Переменные R1 и R4 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема III:
Как показано в Схеме III, арилбромид, такой как соединение XIII, может быть превращен в боронатный эфир, такой как соединение XIV, с помощью B2Pin2 в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd2Cl2(dppf)) с подходящим основанием (таким как KOAc) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан). Соединение, такое как XIV, может быть получено и использовано in situ или выделено с получением соответствующего боронатного эфира. Соединение, такое как XIV, может быть связано с арилхлоридом, таким как соединение III, при стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки с подходящим катализатором (таким как PdCl2(PPh3)2) и подходящим основанием (таким как Na2CO3) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с получением соединения, такого как XV. Соединение, такое как XV, может быть превращено в соединение, такое как XVI, в присутствии избытка i-PrNH2 в подходящем растворителе (таком как ДМСО). Соединение, такое как XVI, может быть циклизовано с помощью альдегида, такого как XVII, в присутствии подходящего восстановителя (такого как Na2S2O4) в подходящем растворителе (таком как EtOH) с получением соединения, такого как XVIII. Соединение, такое как XVIII, может быть связано с амином, таким как XIX, при стандартных условиях Бухвальда-Хартвига в присутствии подходящей каталитической системы (такой как Pd(OAc)2+rac-BINAP) и подходящего основания (такого как Cs2CO3) в соответствующей системе растворителей (такой как 1,4-диоксан или ТГФ) с получением соединения, такого как XX. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. Переменные Q, R1, R4, R6 и R7 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема IV:
Как показано в Схеме IV, соединение, такое как XXI (полученное, как в Схеме I), может быть связано с арилхлоридом, таким как соединение XXII, при стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки с подходящим катализатором (таким как PdCl2(PPh3)2) и подходящим основанием (таким как Na2CO3) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с получением соединения, такого как XXIII. Соединение, такое как XXIII, может быть связано с амином, таким как XIX, при стандартных условиях сочетания Бухвальда-Хартвига с подходящей палладиевой каталитической системой (такой как Bretphos-Pd-G3 или Pd2(dba)3+rac-BINAP) с подходящим основанием (таким как t-BuONa, Cs2CO3 или фосфазен P2-Et) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан или PhMe) с получением соединения, такого как XXIV. В некоторых случаях соединение, такое как XXIV, может содержать защитные группы, которые можно удалить в дополнительной стадии в синтетической последовательности с использованием условий, известных в данной области техники (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 или Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. Переменные Q, Z, R2, R4 и R6 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема V:
Как показано в Схеме V, амин, такой как XI, может быть связан с арилфторидом, таким как XXV, с получением соединения, такого как XXVI, при стандартных условиях SNAr с подходящим основанием (таким как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как ДМСО). Соединение, такое как XXVI, может быть связано с соединением, таким как XXVII (полученным, как в Схеме I), при стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки с подходящим катализатором (таким как PdCl2(PPh3)2) с подходящим основанием (таким как Na2CO3) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с получением соединения, такого как XXVIII. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ.
Схема VI:
Как показано в Схеме VI, соединение, такое как XXIX (полученное, как в Схеме I или Схеме IV), может быть превращено в соединение, такое как XXX, при различных условиях, хорошо известных в данной области техники, включая:
i. Образование карбамата с хлорформиатом в присутствии подходящего основания (такого как NEt3) в подходящем растворителе (таком как ДХМ) с получением соединения, такого как XXX, в котором R11=CO2R17.
ii. Образование третичного амина в присутствии альдегида при стандартных условиях восстановительного аминирования подходящим восстанавливающим агентом (таким как NaBH3CN) в подходящем растворителе (таком как MeOH) или алкилирование алкилгалогенидом с подходящим основанием (таким как NaHCO3) в подходящем растворителе (таком как EtOAc) с получением соединения, такого как XXX, в котором R11=C1-C2алкил.
iii. Образование сульфонамида с сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания (такого как NaHCO3) в подходящем растворителе (таком как EtOAc) с получением соединения, такого как XXX, в котором R11=SO2R14
iv. Образование амида посредством ацилирования ангидридом в присутствии подходящего основания (такого как ТЭА) в подходящем растворителе (таком как ДХМ) или карбоновой кислотой в присутствии подходящего связывающего агента (такого как HATU или EDCI) и подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как ДХМ или ДМФ) с получением соединения, такого как XXX, в котором R11=COR17
В некоторых случаях соединение, такое как XXX, может содержать защитные группы, которые можно удалить в дополнительной стадии в синтетической последовательности с использованием условий, известных в данной области техники (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. При необходимости разделение энантиомеров XXX можно проводить стандартными методами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ с получением отдельных энантиомеров.
Переменные U, V, W, X, Z, R1, R7, R11, R14 и R17 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема VII:
Как показано в Схеме VII, соединение, такое как XXXI (полученное, как в Схеме I), может быть окислено подходящим окислителем (таким как MnO2, SO3•pyr или TEMPO/NaClO) в подходящем растворителе (таком как CHCl3 или ДХМ) с получением соединения, такого как XXXII. Соединение, такое как XXXII, может быть связано с амином, таким как XI, при стандартных условиях SNAr в присутствии подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как ДМСО) с получением соединения, такого как XXXIII. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ.
Схема VIII
Как показано в Схеме VIII, соединение, такое как XXXIV (полученное, как в Схеме I), может быть превращено в соединение, такое как XXXV, окислением подходящим окислителем (таким как MnO2) в подходящем растворителе (таком как MeOH) с последующим восстановительным аминированием в присутствии амина подходящим восстановителем (таким как NaBH3CN) в подходящем растворителе (таком как MeCN). В качестве альтернативы соединение, такое как XXXIV, можно активировать обработкой метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания (такого как ТЭА) в подходящем растворителе (таком как ДХМ). Последующее замещение мезилата амином в присутствии NaI и подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как MeCN) может предоставить соединение, такое как XXXV. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ. Переменные Q, R22 и R23 представляют собой, как определено в вариантах осуществления, схемах, примерах и формуле изобретения в настоящем описании.
Схема IX:
Как показано в Схеме IX, кетон, такой как XXXII (полученный, как в Схеме VII), может быть обработан реактивом Гриньяра (таким как MeMgBr) в подходящем растворителе (таком как ТГФ) с получением соединения, такого как XXXVI. Соединение, такое как XXXVI, может быть связано с амином, таким как XI, при стандартных условиях SNAr в присутствии подходящего основания (такого как ДИПЭА) в подходящем растворителе (таком как ДМСО) с получением соединения, такого как XXXVII. Соединения в каждой стадии можно очищать стандартными методами, такими как колоночная хроматография, кристаллизация или обращенно-фазовая СФХ или ВЭЖХ.
Получение интермедиатов
Получение (1S)-1-(6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)этан-1-ола (Инт-01) в соответствии со Схемой 1.
Схема 1:
Стадия 1: Синтез 5-бром-N-трет-бутил-3-фтор-2-нитроанилина (1b)
К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1a) (5,0 г, 21,0 ммоль) в ДМСО (40,0 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (1,54 г, 21,0 ммоль) и Cs2CO3 (13,7 г, 42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Анализ ТСХ (петролейный эфир) показал расход исходного материала. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, SiO2, 0-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-N-трет-бутил-3-фтор-2-нитроанилина (1b) (5,5 г, выход 90%) в виде красного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,13-7,01 (м, 2H), 6,94 (дд, J=1,9, 11,1 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H).
Стадия 2: Синтез (1S)-1-(6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)этан-1-ола (Инт-01)
К раствору 5-бром-N-трет-бутил-3-фтор-2-нитроанилина (1b) (1,5 г, 5,2 ммоль) и (2S)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропаналя (1,94 г, 10,3 ммоль) в EtOH (30,0 мл) и ДМСО (7,5 мл) добавляли Na2S2O4 (4,5 г, 25,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Анализ ТСХ (EtOAc) показал расход исходного материала. Добавляли EtOAc (10 мл) и H2O (5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-20% EtOAc/петролейный эфир) с получением (1S)-1-(6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)этан-1-ола (Инт-01) (400 мг, выход 18%) в виде желтого масла. m/z (ESI) для (C19H30BrFN2OSi), 431,1 (M+H)+.
Получение 6-бром-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-02) в соответствии со Схемой 2.
Схема 2:
Стадия 1: Синтез 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (2b)
Раствор 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1a) (25,0 г, 105 ммоль) и изопропиламина (8,95 мл, 105 ммоль) в ДМСО (525 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 д, после чего смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/гептан) с получением 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (2b) (20,3 г, выход 70%) в виде красного/оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,07-6,98 (м, 2H), 6,89 (дд, J=2,0, 11,1 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=6,4, 13,9 Гц, 1H), 1,26-1,13 (м, 6H). m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 278,1 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-бром-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-02)
К раствору 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (2b) (1,0 г, 3,2 ммоль) и 2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-метилпропаналя (655 мг, 3,2 ммоль) в EtOH (8,0 мл) и ДМСО (2,0 мл) добавляли Na2S2O4 (2,82 г, 16,2 ммоль). Суспензию перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, 40 г SiO2, 1/10 EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-02) (1,2 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=1,5, 9,7 Гц, 1H), 5,62 (тд, J=7,0, 14,0 Гц, 1H), 1,85 (с, 6H), 1,71-1,60 (м, 6H), 0,92 (с, 9H), 0,21-0,17 (м, 6H).
Получение 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (Инт-03) в соответствии со Схемой 3.
Схема 3:
Стадия 1: Синтез N-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)оксетан-3-амина (3a)
К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1,5 г, 6,3 ммоль) (1a) в ДМСО (15,0 мл) добавляли оксетан-3-амин (507 мг, 6,93 ммоль) и Cs2CO3 (2,46 г, 7,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Анализ ТСХ (1/4 EtOAc/петролейный эфир) показал расход исходного материала. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, SiO2, 0-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением N-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)оксетан-3-амина (3a) (1,0 г, выход 55%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,59 (уш.д, J=5,3 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,8, 10,8 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,87-4,81 (м, 2H), 4,80-4,71 (м, 1H), 4,60-4,47 (м, 2H).
Стадия 2: Синтез 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (Инт-03)
К раствору N-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)оксетан-3-амина (3a) (500 мг, 1,72 ммоль) в EtOH (16,0 мл) и H2O (4,0 мл) добавляли ацетальдегид (2,0 мл, 8,6 ммоль) и Na2S2O4 (1,5 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 80°C с использованием микроволнового излучения в течение 10 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Раствор охлаждали и распределяли между EtOAc (40 мл) и H2O (20 мл). Объединенные слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (Инт-03) (100 мг, выход 20%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,95 (с, 1H), 7,34 (уш.д, J=10,0 Гц, 1H), 5,66 (уш.т, J=5,5 Гц, 1H), 5,11 (уш.т, J=7,7 Гц, 2H), 5,03-4,88 (м, 2H), 2,55 (с, 3H). m/z (ESI+) для (C11H10BrFN2O), 284,9 (M+H).
Интермедиаты в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (1S)-1-(6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)этан-1-ола (Инт-01), 6-бром-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-02) и 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (Инт-03). Следующие интермедиаты были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
6-бром-4-фтор-1,2-диметил-1H-бензимидазол
6-бром-1-трет-бутил-2-[(1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил]-4-фтор-1H-бензимидазол
трет-бутил-[(1R)-1-(6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)этил]карбамат
6-бром-4-фтор-2-(оксетан-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол
трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]циклопропил}карбамат
трет-бутил-{(1S)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}карбамат
6-бром-2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-4-фтор-1-(2-фтор-2-метилпропил)-1H-бензимидазол
6-бром-2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1-(1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-4-фтор-1H-бензимидазол
6-бром-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)-4-фтор-1H-бензимидазол
трет-бутил-[(2S)-2-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]карбамат
6-бром-4-фтор-1-(1-метоксипропан-2-ил)-2-метил-1H-бензимидазол
6-бром-2-этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол
трет-бутил-[(2R)-2-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]карбамат
(6-бром-1-циклобутил-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)метанол
6-бром-2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1-(3,3-дифторциклобутил)-4-фтор-1H-бензимидазол
Получение [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (Инт-19) в соответствии со Схемой 4.
Схема 4:
Смесь 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (2b) (994 мг, 3,59 ммоль), Na2S2O4 (3,12 г, 17,9 ммоль) и димера гликолевого альдегида (517 мг, 4,30 ммоль) в EtOH/H2O (4:1, 50 мл) перемешивали при 80°C в течение 21 ч. Смесь концентрировали и распределяли между H2O (100 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 40-100% EtOAc/гептан) с получением [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (Инт-19) (790 мг, выход 77%) в виде белого воскообразного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=10,1, 1,6 Гц, 1H), 5,71 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,95 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 6H); m/z (APCI+) для (C11H12BrFN2O), 286,8 (M+H)+.
Получение 6-бром-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-20) в соответствии со Схемой 5.
Схема 5:
Раствор [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (Инт-19) (590 мг, 2,05 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (1,21 г, 1,3 мл, 14,4 ммоль) и моногидрата п-TSA кислоты (35,4 мг, 0,205 ммоль) в ТГФ (21 мл) перемешивали при температуре нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 20-50% EtOAc/гептан) с получением 6-бром-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-20) (710 мг, выход 93%) в виде вязкого желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=10,1, 1,5 Гц, 1H), 4,95-4,85 (м, 2H), 4,77-4,72 (м, 2H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,56-3,49 (м, 1H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,55-1,45 (м, 4H); m/z (APCI+) для (C16H20BrFN2O2), 370,9 (M+H)+.
Получение 6-бром-4-фтор-2-(метоксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-21) в соответствии со Схемой 6.
Схема 6:
К раствору [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (Инт-19) (134 мг, 0,467 ммоль) в 1,4-диоксане (4,67 мл) добавляли KOtPn (25% в толуоле, 0,265 мл, 0,560 ммоль). К полученной темной реакционной смеси при 0°C добавляли MeI (66,2 мг, 0,029 мл, 0,467 ммоль). Через 15 мин анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Добавляли H2O (5 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением (Инт-21) (85 мг, выход 60%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (д, J=1,47 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,54, 1,47 Гц, 1H), 4,91 (дт, J=13,94, 6,97 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,38 (с, 3H), 1,63 (д, J=6,97 Гц, 6H).
Получение 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-22) в соответствии со Схемой 7.
Схема 7:
Стадия 1: Синтез 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a)
К раствору 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (2b) (25,0 г, 90,2 ммоль) в MeOH (300 мл) добавляли насыщенный водный NH4Cl (150 мл) и Fe (25,2 г, 451 ммоль). Реакционную суспензию нагревали до 60°C и перемешивали при данной температуре в течение 3 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Реакционную суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и отфильтровывали. Фильтрат промывали H2O (200 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (21,0 г, выход 94%). m/z (ESI+) для (C9H12BrFN2), 246,7 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-22)
Раствор 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (3,86 г, 15,6 ммоль) в HC(OEt)3 (100 мл) перемешивали при 150°C в течение 15 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-22) (4,02 г, выход >99%) в виде черного масла, которое собирали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 3,69-3,56 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C10H10BrFN2), 258,7 (M+H)+.
Получение 6-бром-1-трет-бутил-2-метил-1H-бензимидазола (Инт-23) в соответствии со Схемой 8.
Схема 8:
Синтез 6-бром-1-трет-бутил-2-метил-1H-бензимидазола (Инт-23)
Смесь 4-бром-N2-трет-бутилбензол-1,2-диамина (8a) (1,3 г, 5,35 ммоль) и триэтилортоацетата (8,7 г, 53,5 ммоль) перемешивали при 148°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г SiO2, 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-1-трет-бутил-2-метил-1H-бензимидазола (Инт-23) (1,23 г, выход 95%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C12H15BrN2), 268,7 (M+H)+.
Получение 6-бром-5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-24) в соответствии со Схемой 9.
Схема 9:
Стадия 1: Синтез 5-бром-4-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (9b)
К суспензии 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (9a) (1,0 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли K2CO3 (581 мг, 4,2 ммоль) и i-PrNH2 (248 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционный раствор разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 10% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-4-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (9b) (900 мг, выход 77%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 276,7 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 5-бром-4-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (9c)
К раствору 5-бром-4-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (9b) (1,9 г, 6,9 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли насыщенный водный NH4Cl (15 мл) и Fe0 (1,9 г, 34,3 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали при 60°C в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали EtOH (50 мл). Объединенный фильтрат разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г SiO2, 1:2 EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-4-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (9c) (900 мг, выход 53%) в виде коричневой смолы. m/z (ESI+) для (C9H12BrFN2), 246,7 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 6-бром-5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-24)
Смесь 5-бром-4-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (9c) (800 мг, 3,24 ммоль) и триэтилортоацетата (5,3 г, 32,4 ммоль) перемешивали при 148°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием желаемого продукта. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток объединяли с параллельным протеканием реакции в масштабе 100 мг и очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г SiO2, 100% EtOAc) с получением 6-бром-5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-24) (500 мг, выход 51%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,74 (спт, J=6,9 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C11H12BrFN2), 270,9 (M+H)+.
Интермедиаты в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-22), 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-23) и 6-бром-5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-24). Следующие интермедиаты были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
6-бром-4-фтор-1-(оксолан-3-ил)-1H-бензимидазол
6-бром-1-циклопропил-4-фтор-1H-бензимидазол
1,24-1,17 (м, 2H), 1,10-1,03 (м, 2H); m/z (ESI+) для (C10H8BrFN2), 256,7 (M+H)+
трет-бутил-[2-(6-бром-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)-2-метилпропил]карбамат
трет-бутил-[2-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)-2-метилпропил]карбамат
Получение трет-бутил-{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата (Инт-29) в соответствии со Схемой 10.
Схема 10:
К раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (300 мг, 1,2 ммоль) и трет-бутилметил(2-оксоэтил)карбамата (421 мг, 2,43 ммоль) в EtOH (4,0 мл) и ДМСО (1,0 мл) добавляли Na2S2O4 (1,1 г, 6,1 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, 20 г SiO2, 25% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата (Инт-29) (400 мг, выход 82%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C17H23BrFN3O2), 401,6 (M+H)+.
Интермедиаты в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза трет-бутил-{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата (Инт-29). Следующие интермедиаты были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
трет-бутил-{2-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ил}карбамат
6-бром-2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-4-фтор-1-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол
Получение 6-бром-4-фтор-N-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксамида (Инт-32) в соответствии со Схемой 11.
Схема 11:
Стадия 1: Синтез этил-6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксилата (11a)
К раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (1,0 г, 4,05 ммоль) и этил-2-оксоацетата (1,65 г, 8,09 ммоль) в EtOH (20,0 мл) и ДМСО (5,0 мл) добавляли Na2S2O4 (3,5 г, 20,2 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 25% EtOAc/гептан) с получением этил-6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксилата (11a) (500 мг, выход 38%) в виде твердого вещества. m/z (ESI+) для (C13H14BrFN2O2), 328,7 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-бром-4-фтор-N-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксамида (Инт-32)
Смесь этил-6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксилата (11a) (200 мг, 0,608 ммоль), ДИПЭА (236 мг, 1,82 ммоль) и MeNH2 (22,6 мг, 0,729 ммоль) в DMA (8,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и промывали H2O (15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный материал объединяли с продуктом параллельного протекания реакции с 48 мг этил-6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксилата с получением 6-бром-4-фтор-N-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксамида (Инт-32) (200 мг, выход 83%). m/z (ESI+) для (C12H13BrFN3O), 313,7 (M+H)+.
Получение 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксамида (Инт-33) в соответствии со Схемой 12.
Схема 12:
Этил-6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-карбоксилат (11a) (200 мг, 0,608 ммоль) растворяли в растворе аммиака в MeOH (7,0 N, 15 мл) и перемешивали при 85-90°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением (Инт-33) (190 мг, выход >99%) в виде твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H11BrFN3O), 299,7 (M+H)+.
Получение трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил}карбамата (Инт-34) в соответствии со Схемой 13.
Схема 13:
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-2-метил-4-оксобутан-2-ил)карбамата (13a)
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (1,1 г, 4,5 ммоль) в пиридине (10,0 мл) добавляли 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилбутановую кислоту (967 мг, 4,5 ммоль) и EDCI (1,7 г, 8,9 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 0-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-амина (13a) (1,6 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C19H29BrFN3O3), 446,1 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-амина (13b)
Данную реакцию проводили в трех параллельных партиях. К твердому веществу 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-амина (13a) (600 мг, 1,8 ммоль) добавляли раствор HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 10,0 мл). Смесь перемешивали при 130°C в течение 15 мин с использованием микроволнового излучения. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Три реакционные партии объединяли и концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (10 мл) и смесь подщелачивали NH4OH до pH~9. Смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-амина (13b) (1,2 г, выход >99%). m/z (ESI+) для (C14H19BrFN3), 329,9 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил}карбамата (Инт-34)
К раствору 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-амина (13b) (1,2 г, 3,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (473 мг, 3,7 ммоль) и Boc2O (958 мг, 4,4 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (15 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 0-51% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил}карбамата (Инт-34) (1,6 г, выход >99%) в виде коричневого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C19H27BrFN3O2), 430,0 (M+H)+.
Интермедиат в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-метилпропан-2-ил}карбамата (Инт-34). Следующий интермедиат был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
трет-бутил-{3-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1,1-дифторпропан-2-ил}карбамат
Получение 6-бром-4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-36) в соответствии со Схемой 14.
Схема 14:
Стадия 1: Синтез N-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]фенил}оксетан-2-карбоксамида (14a)
К раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (1,0 г, 4,05 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли оксетан-2-карбоновую кислоту (413 мг, 4,05 ммоль). Затем добавляли ДИПЭА (1,6 г, 12,1 ммоль) и HATU (2,3 г, 6,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ (25% EtOAc/петролейный эфир) показал расход исходного материала. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным Na2CO3 (100 мл). Раствор экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением N-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]фенил}оксетан-2-карбоксамида (14a) (1,5 г, выход 100%), который непосредственно использовали в следующей стадии.
Стадия 2: Синтез 3-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-3-гидроксипропилацетата (14b)
Коричневый раствор N-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]фенил}оксетан-2-карбоксамида (14a) (1,5 г, 4,5 ммоль) в AcOH (20 мл) перемешивали при 110°C в течение 1,5 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы продукта. Смесь концентрировали досуха с получением 3-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-3-гидроксипропилацетата (14b) (1,5 г, выход 62%), который непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. m/z (ESI+) для (C15H18BrFN2O3), 374,9 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-1,3-диола (14c)
К коричневому раствору 3-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-3-гидроксипропилацетата (14b) (1,5 г, 2,8 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли K2CO3. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы продукта. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, 40 г SiO2, 0-30% MeOH/EtOAc) с получением 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-1,3-диола (14c) (660 мг, выход 44%, 2 стадии) в виде бледно-коричневого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C13H16BrFN2O2), 332,9 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 6-бром-4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-36)
К раствору 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-1,3-диола (14c) (600 мг, 1,81 ммоль) и ТЭА (275 мг, 2,72 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) и ТГФ (5,0 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор MsCl (208 мг, 7,25 ммоль) в ДХМ. Через 2 ч твердый t-BuOK (813 мг, 7,25 ммоль) добавляли одной порцией. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ТСХ (EtOAc) показал расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, EtOAc, Rf~0,5) с получением 6-бром-4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-36) (300 мг, выход 53%) в виде коричневой смолы.
Получение 6-бром-4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-37) в соответствии со Схемой 15.
Схема 15:
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(2-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-2-оксоэтил)карбамата (15a)
К раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (504 мг, 2,4 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (393 мг, 2,2 ммоль) и HATU (1,2 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,72 мл, 4,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-(2-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-2-оксоэтил)карбамата (15a) (810 мг, выход 98%) в виде пенистого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (с, 1H), 7,22 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,68 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,62 (дд, J=6,6, 13,8 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 6H); m/z (APCI+) для (C16H23BrFN3O3), 404,0, 406,1 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}карбамата (Инт-37)
Раствор трет-бутил-(2-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-2-оксоэтил)карбамата (15a) (809 мг, 2,0 ммоль) в AcOH (4,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 3,5 ч. Анализ ЖХМС показал некоторое количество оставшегося исходного материала. Реакционную смесь перемешивали еще 2,5 ч при 100°C. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил-{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}карбамата (Инт-37) (547 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,51 (уш.с, 1H), 7,28 (дд, J=1,3, 10,1 Гц, 1H), 4,97-4,78 (м, 1H), 4,45 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,39 (с, 9H); m/z (APCI+) для (C16H21BrFN3O2), 388,0 (M+H)+.
Получение трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}карбамата (Инт-38) в соответствии со Схемой 16.
Схема 16:
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(1-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-1-оксопропан-2-ил)карбамата (16a)
К раствору 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (900 мг, 3,2 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)аланин, ДИПЭА (1,26 г, 9,7 ммоль) и HATU (1,85 г, 4,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 30-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-(1-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-1-оксопропан-2-ил)карбамата (16a) (1,14 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}карбамата (Инт-38)
Смесь трет-бутил-(1-{4-бром-2-фтор-6-[(пропан-2-ил)амино]анилино}-1-оксопропан-2-ил)карбамата (16a) (4,4 г, 10,5 ммоль) в AcOH (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Раствор разбавляли EtOAc (50 мл) и экстрагировали H2O (50 мл). К водному раствору добавляли ТГФ (100 мл) и Boc2O (1,09 г, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал расход интермедиата. Раствор разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 25% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}карбамата (Инт-38) (1,1 г, выход 26%) в виде смолистого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C17H23BrFN3O2), 401,7 (M+H)+.
Интермедиат в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза трет-бутил-{1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}карбамата (Инт-38). Следующий интермедиат был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
трет-бутил-(1-{[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}циклопентил)карбамат
Получение (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40) в соответствии со Схемой 17.
Схема 17:
Смесь 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) (5,74 г, 23,2 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (17,4 г, 193 ммоль) перемешивали при 82°C в течение 44 ч. Темную вязкую смесь осторожно добавляли к перемешиваемой смеси ДХМ (100 мл) и насыщенного NaHCO3 (250 мл) (выделение газа). Двухфазную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до прекращения выделения газа. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 20-80% МТБЭ/гептан). Фракции, содержащие продукт, дополнительно очищали, сначала концентрируя до минимального объема. Полученный остаток растворяли в небольшом объеме МТБЭ, затем разбавляли равным объемом гептана. Раствор обрабатывали ультразвуком, вызывая осаждение. Полученную суспензию концентрировали до тех пор, пока не осталось только небольшое количество растворителя. Супернатант декантировали. Твердые вещества промывали 10% МТБЭ/гептан с последующим промыванием гептаном и затем высушивали под вакуумом с получением (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40) (4,97 г, выход 71%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=1,5, 10,1 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,17-5,00 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 9H); m/z (APCI+) для (C12H14BrFN2O), 300,8 (M+H)+.
Интермедиаты в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40). Следующие интермедиаты были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ол
(1S)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ол
Получение 1-[6-бром-1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-43) в соответствии со Схемой 18.
Схема 18:
Стадия 1: Синтез N-{4-бром-2-[(1,1-дифторпропан-2-ил)амино]-6-фторфенил}-2-гидроксипропанамида (18b)
Смесь 5-бром-N1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-3-фторбензол-1,2-диамина (18a) (получена как в Схеме 7, 1,0 г, 3,5 ммоль) и 2-гидроксипропановой кислоты (10,0 мл) перемешивали при 85°C в течение 16 ч. ЖХМС показала расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Добавляли H2O (15 мл) и EtOAc (15 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Смесь доводили до pH~7 с помощью 50% водного NaOH. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г SiO2, 0-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением N-{4-бром-2-[(1,1-дифторпропан-2-ил)амино]-6-фторфенил}-2-гидроксипропанамида (18b) (1,0 г, выход 84%) в виде темного масла. m/z (ESI) для (C12H14BrF3N2O2), 356,6 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 1-[6-бром-1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-43)
Раствор N-{4-бром-2-[(1,1-дифторпропан-2-ил)амино]-6-фторфенил}-2-гидроксипропанамида (18b) (1,0 г, 3,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 130°C в течение 15 мин с использованием микроволнового излучения. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (3 мл) и затем подщелачивали водным NH4OH (1 мл) до pH~8. Раствор экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением (Инт-43) (400 мг, выход 42%) в виде темного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,5, 9,5 Гц, 1H), 6,31-5,98 (м, 1H), 5,14 (уш.дд, J=6,8, 10,3 Гц, 2H), 3,69-3,58 (м, 1H), 1,83-1,70 (м, 6H); m/z (ESI) для (C12H12BrF3N2O), 338,7 (M+H)+.
Получение 6-бром-2-(дифторметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-44) в соответствии со Схемой 19.
Схема 19:
Смесь 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (7a) и дифторуксусного ангидрида (1,47 мл, 11,8 ммоль) в AcOH (4,6 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл). Смесь доводили до pH~8-9 с помощью 1,0 н. водного NaOH и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-2-(дифторметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-44) (523 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,63-7,28 (м, 2H), 5,04-4,84 (м, 1H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 6H); m/z (APCI+) для (C11H10BrF3N2), 309,1 (M+H)+.
Получение 6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазола (Инт-45) в соответствии со Схемой 20.
Схема 20:
Стадия 1: Синтез N-(4-бром-2,6-дифторфенил)-N'-трет-бутилметанимидамида (20b)
Раствор 4-бром-2,6-дифторанилина (20a) (5,00 г, 24,0 ммоль), триэтиламина (4,86 г, 6,7 мл, 48,1 ммоль) и N-трет-бутилформамида (2,92 г, 3,2 мл, 28,8 ммоль) в PhMe (50 мл) обрабатывали POCl3 (5,53 г, 3,36 мл, 36,1 ммоль) при 0°C (поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°C). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем гасили водным Na2CO3 (80 мл). Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток суспендировали в EtOAc (5 мл) и петролейном эфире (40 мл), суспендировали в течение 10 мин и собирали фильтрованием с получением N-(4-бром-2,6-дифторфенил)-N'-трет-бутилметанимидамида (20b) (4,50 г, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H13BrF2N2), 292,6 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазола (Инт-45)
К раствору N-(4-бром-2,6-дифторфенил)-N'-трет-бутилметанимидамида (20b) (4,50 г, 15,5 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли KOtBu (2,60 г, 23,2 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 14 ч. Добавляли H2O (100 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали за две стадии: сначала с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 20% EtOAc/петролейный эфир), затем с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Synergi Max-RP (250×80 мм, размер частиц 10 мкм, температура колонки 25°C), которую элюировали 35-65% MeCN/H2O (+0,225% муравьиной кислоты) со скоростью потока 80 мл/мин с получением 6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазола (Инт-45) (1,5 г, выход 36%) в виде серого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H12BrFN2), 270,9 (M+H)+.
Интермедиат в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза 6-бром-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазола (Инт-45). Следующий интермедиат был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
6-бром-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол
Получение трет-бутил-3-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Инт-47) в соответствии со Схемой 21.
Схема 21:
К раствору 6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазола (21a) (271 мг, 1,18 ммоль) и трет-бутил-3-иодазетидин-1-карбоксилата (670 мг, 2,37 ммоль) в ДМФ (5,9 мл) добавляли K2CO3 (491 мг, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наносили на SiO2. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением смеси региоизомеров. Эти соединения впоследствии разделяли с помощью препаративной СФХ на колонке Waters SFC 200 Glacier/Two ZymorSPHER HADP (150×21,1 мм В.Д., размер частиц 5 мкм), которую элюировали смесью 10-35% MeOH/CO2 (100 бар, 35°C) со скоростью потока 80 мл/мин с получением трет-бутил-3-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Инт-47) (106 мг, выход 23%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,55 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,5, 10,1 Гц, 1H), 5,41 (с, 1H), 4,48-4,37 (м, 2H), 4,28 (дд, J=5,1, 10,0 Гц, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,46 (с, 9H); m/z (APCI+) для (C16H19BrFN3O2), 384,0 (M+H)+.
Получение 6-бром-2,4-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-48) в соответствии со Схемой 22.
Схема 22:
К раствору 6-бром-2,4-диметил-1H-бензимидазола (22a) (250 мг, 1,11 ммоль) в безводном ДМФ (8,0 мл) добавляли 2-иодпропан (189 мг, 1,11 ммоль) и NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 222 мг, 5,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили H2O (3 мл) и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 70% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-2,4-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-48) (260 мг, выход 88%). m/z (ESI+) для (C12H15BrN2), 268,8 (M+H)+.
Интермедиат в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза 6-бром-2,4-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-48). Следующий интермедиат был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
6-бром-4-хлор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол
Получение трет-бутил-[1-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-50) в соответствии со Схемой 23.
Схема 23:
К раствору 6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазола (23a) (500 мг, 2,18 ммоль) в безводном ТГФ (15,0 мл) добавляли твердый t-BuOK (294 мг, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин с последующим добавлением 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропан-2-илметансульфоната (888 мг, 3,51 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в атмосфере Ar в течение 17 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала ~50%. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли дополнительный t-BuOK (122 мг, 1,09 ммоль) с последующим добавлением дополнительного 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропан-2-илметансульфоната (730 мг, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Анализ ЖХМС показал превращение ~65%. Смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3×15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г SiO2, 10-65% EtOAc/петролейный эфир). Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке YMC-Actus Triart C18 (150×40 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 33-73% MeCN/H2O (0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин для получения трет-бутил-[1-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-50) (112 мг, выход 16%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=11,1, 1,6 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,21 (тд, J=16,1, 14,5, 6,9 Гц, 2H), 4,06 (п, J=7,0 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,28-1,20 (м, 12H); m/z (ESI+) для (C16H21BrFN3O2), 387,8 (M+H)+.
Получение трет-бутил-[1-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-49) в соответствии со Схемой 24.
Схема 24:
Раствор 6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-22) (500 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -65°C на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляли раствор LDA (2,0 M в ТГФ, 1,94 мл, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч с последующим добавлением циклопропилметилкетона (327 мг, 3,89 ммоль). Через 1 ч при -65°C анализ ЖХМС показал расход исходного материала с превращением в массу желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (10 мл). Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 1:3 EtOAc/петролейный эфир) с получением [1-(6-бром-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-51) (420 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=1,5, 9,7 Гц, 1H), 5,46-5,22 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 1,72 (с, 3H), 1,67 (дд, J=6,1, 6,8 Гц, 6H), 1,41-1,30 (м, 1H), 0,77-0,67 (м, 1H), 0,64-0,53 (м, 2H), 0,52-0,44 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C15H18BrFN2O), 340,7 (M+H)+.
Получение (4R)-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-50) в соответствии со Схемой 25.
Схема 25:
Стадия 1: Синтез (5R)-4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилморфолин-3-она (25a)
К раствору (5R)-5-метилморфолин-3-она (500 мг, 4,34 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 208 мг, 5,21 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляли 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензол (1a) (1,03 мг, 4,34 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Добавляли H2O (2 мл) и реакционную суспензию концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (80 мл) и промывали H2O (60 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 1:3 EtOAc/петролейный эфир) с получением (5R)-4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилморфолин-3-она (25a) (760 мг, выход 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H10BrFN2O4), 334,3 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (5R)-4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилморфолин-3-она (25b)
К раствору (5R)-4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилморфолин-3-она (25a) (760 мг, 2,28 ммоль) в EtOH (16,0 мл) и H2O (4,0 мл) добавляли Fe0 (637 мг, 11,4 ммоль) и NH4Cl (610 мг, 11,4 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере N2. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 1:3 EtOAc/петролейный эфир с получением (5R)-4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилморфолин-3-она (25b) (420 мг, выход 61%) в виде светло-коричневой смолы. m/z (ESI+) для (C11H12BrFN2O2), 303,1 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (4R)-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-52)
Раствор (5R)-4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилморфолин-3-она (25b) (420 мг, 1,39 ммоль) в AcOH (6,0 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением (4R)-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-52) (360 мг, выход 91%) в виде светло-желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H10BrFN2O), 286,6 (M+H)+.
Интермедиаты в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (4R)-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола (Инт-52). Следующие интермедиаты были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(4S)-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол
7-бром-4-этил-9-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол
трет-бутил-7-бром-9-фтор-4-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]бензимидазол-2(1H)-карбоксилат
7-бром-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол
Получение 7-бром-9-фтор-4,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-57) в соответствии со Схемой 26.
Схема 26:
Стадия 1: Синтез 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)-2-метилпропан-1-ола (26a)
К желтому раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1a) (8,0 г, 33,6 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли K2CO3 (9,3 г, 67,2 ммоль) и 2-амино-2-метилпропан-1-ол (3,0 г, 33,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 80 г SiO2, 15% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)-2-метилпропан-1-ола (26a) (7,0 г, выход 68%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C10H12BrFN2O3), 307,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-(2-амино-5-бром-3-фторанилино)-2-метилпропан-1-ола (26b)
К раствору 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)-2-метилпропан-1-ола (26a) (7,0 г, 22,8 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли насыщенный водный NH4Cl (10 мл) и Fe0 (6,36 мг, 114 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Анализ ТСХ показал расход исходного материала. Смесь отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 80 г SiO2, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-(2-амино-5-бром-3-фторанилино)-2-метилпропан-1-ола (26b) (5,4 г, выход 86%) в виде черного масла. m/z (ESI+) для (C10H14BrFN2O), 277,0, 279,0 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-[6-бром-2-(хлорметил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-ола (26c)
Желтый раствор 2-(2-амино-5-бром-3-фторанилино)-2-метилпропан-1-ола (26b) (1,8 г, 6,5 ммоль) и 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана (1,5 г, 9,7 ммоль) в AcOH (10,0 мл) перемешивали при 55°C в течение 8 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы продукта. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь объединяли с параллельными реакциями, запускаемыми в меньших количествах (5×100 мг). Объединенные реакционные смеси подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 для доведения до pH~7-8 и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[6-бром-2-(хлорметил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-ола (26c) (2,0 г, выход 72%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,3, 9,8 Гц, 1H), 5,41 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,87 (д, J=5,3 Гц, 2H), 1,78 (с, 6H). m/z (ESI+) для (C12H13BrClFN2O), 336,9 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 7-бром-9-фтор-4,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-57)
К раствору 2-[6-бром-2-(хлорметил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-ола (26c) в ТГФ (5,0 мл) добавляли t-BuOK (251 мг, 2,23 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 7-бром-9-фтор-4,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-57) (420 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=1,5, 9,5 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 1,67 (с, 6H); m/z (ESI+) для (C12H12BrFN2O), 298,7 (M+H)+.
Получение 7-бром-9-фтор-2,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазола (Инт-58) в соответствии со Схемой 27.
Схема 27:
К раствору 2-[6-бром-2-(хлорметил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-ола (26c) (500 мг, 1,49 ммоль) и ДИПЭА (578 мг, 4,47 ммоль) в MeCN (5,0 мл) по каплям добавляли MsCl (256 мг, 2,23 ммоль). После добавления полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. К раствору добавляли ДИПЭА (963 мг, 7,45 ммоль) и метиламина гидрохлорид (201 мг, 2,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 14 ч. Анализ ЖХМС показал расход интермедиата мезилата с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 7-бром-9-фтор-2,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазола (Инт-58) (200 мг, выход 43%) в виде желтой смолы. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=1,4, 9,6 Гц, 1H), 3,77 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,67 (с, 6H); m/z (ESI+) для (C13H15BrFN3), 314,0 (M+H)+.
Получение 7-бром-9-фтор-1,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-59) в соответствии со Схемой 28.
Схема 28:
Стадия 1: Синтез 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)пропан-1-ола (28a)
К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1a) (4,0 г, 16,8 ммоль) в ДМФ (40,0 мл) добавляли K2CO3 (4,65 г, 33,6 ммоль) и 2-аминопропан-1-ол (1,26 г, 16,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Анализ ТСХ (3:1 петролейный эфир/EtOAc) показал расход исходного материала. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли H2O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)пропан-1-ола (28a) (4,7 г, выход 93%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O3), 294,6 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-[6-бром-2-(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28b)
К желтому раствору 2-(5-бром-3-фтор-2-нитроанилино)пропан-1-ола (28a) (1,3 г, 3,3 ммоль) и 2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропаналя (1,0 г, 5,3 ммоль) в EtOH (10,0 мл) и ДМСО (3,0 мл) добавляли Na2S2O4 (2,9 г, 16,4 ммоль). Суспензию перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали для удаления EtOH. Раствор разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали H2O (50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 25% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[6-бром-2-(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28b) (1,0 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C18H28BrFN2O2Si), 432,8 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-[6-бром-4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28c)
К раствору 2-[6-бром-2-(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-фтор-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28b) (1,0 г, 2,32 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли ТБАФ (1,2 г, 4,64 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 1 ч анализ ТСХ (100% EtOAc) показал расход исходного материала. Реакционный раствор разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали H2O (2×50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[6-бром-4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28c) (400 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C12H14BrFN2O2), 316,7 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 7-бром-9-фтор-1,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-59)
Раствор 2-[6-бром-4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]пропан-1-ола (28c) (400 мг, 1,26 ммоль) и TsOH (434 мг , 2,52 ммоль) в PhMe (5,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 ч. К раствору добавляли насыщенный водный NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 80-90% EtOAc/петролейный эфир) с получением 7-бром-9-фтор-1,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола (Инт-59) (300 мг, выход 80%, смесь диастереоизомеров) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C12H12BrFN2O), 298,7 (M+H)+.
Получение 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-бензотриазола (Инт-60) в соответствии со Схемой 29.
Схема 29:
К раствору 4-бром-N2-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (29a) (3,00 г, 13,1 ммоль) в бромистоводородной кислоте (2,0 M в H2O, 30 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,36 г, 19,6 ммоль) в H2O (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный Na2CO3 (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-бензотриазола (Инт-60) (2,50 г, выход 80%) в виде коричневого масла. m/z (ESI+) для (C9H10BrN3), 239,6 (M+H)+.
Получение 2-(5-бром-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ола (Инт-61) в соответствии со Схемой 30.
Схема 30:
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метил-2H-индазола (30a) (300 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли LDA (2,0 M в ТГФ, 2,13 мл, 4,26 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем охлаждали до -78°C. К реакционной смеси добавляли ацетон (124 мг, 2,14 ммоль) при -78°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-(5-бром-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ола (Инт-61) (120 мг, выход 31%) в виде бесцветного масла. m/z (ESI+) для (C11H13BrN2O), 270,9 (M+H)+.
Получение 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазола (Инт-62) в соответствии со Схемой 31.
Схема 31:
К перемешиваемому раствору 2-(5-бром-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ола (Инт-61) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУК (847 мг, 7,43 ммоль) и Et3SiH (846 мг, 7,43 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 36 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Реакцию гасили H2O, доводили до pH~8 насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 4 г SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазола (Инт-62) (140 мг, выход 74%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91-7,88 (м, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,40 (тд, J=7,2, 14,2 Гц, 1H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C11H13BrN2), 252,8 (M+H)+.
Получение 9-бром-7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазола (Инт-61) в соответствии со Схемой 32.
Схема 32:
Стадия 1: Синтез 2-(5-бром-7-фтор-2H-индазол-2-ил)этан-1-ола (32b)
К раствору 5-бром-7-фтор-1H-индазола (32a) (2,5 г, 11,6 ммоль) в MeOH (10,0 мл) добавляли NaOMe (1,26 г, 23,3 ммоль) и 2-бромэтан-1-ол (2,0 г, 11,6 ммоль) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Анализ ТСХ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал частичный расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 80 г SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-(5-бром-7-фтор-2H-индазол-2-ил)этан-1-ола (32b) (950 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C9H8BrFN2O), 260,8 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-[5-бром-7-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-2H-индазол-3-ил]пропан-2-ола (32c)
Раствор 2-(5-бром-7-фтор-2H-индазол-2-ил)этан-1-ола (32b) (550 мг, 2,12 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) продували N2 и затем раствор LDA (2,0 M в ТГФ, 2,34 мл, 4,67 ммоль) добавляли при -78°C. Раствор перемешивали при -10°C в течение 30 мин и затем снова охлаждали до -78°C. К раствору добавляли ацетон (247 мг, 4,25 ммоль). Полученный раствор перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 50-70% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[5-бром-7-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-2H-индазол-3-ил]пропан-2-ола (32c) (490 мг, выход 73%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: Синтез 9-бром-7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазола (Инт-63)
К раствору 2-[5-бром-7-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-2H-индазол-3-ил]пропан-2-ола (32c) (490 мг, 0,61 ммоль) в PhMe (10,0 мл) добавляли p-TSA (210 мг, 1,22 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 9-бром-7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазола (Инт-63) (100 мг, выход 55%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C12H12BrFN2O), 298,6 (M+H)+.
Получение трет-бутил[2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-64) в соответствии со Схемой 33.
Схема 33:
Стадия 1: Синтез 5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазола (33a)
К раствору 5-бром-7-фтор-1H-индазола (32a) (550 мг, 2,12 ммоль) в EtOAc (30,0 мл) добавляли триметилоксония третфторборат (1,97 г, 13,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционный раствор разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 20-25% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазола (33a) (1,6 г, выход 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=1,3, 11,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H); m/z (ESI+) для (C8H6BrFN2), 230,9 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез N-[2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (33b)
К раствору 5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазола (33a) (1,0 г, 4,4 ммоль) в PhMe (10 мл) добавляли раствор LDA (2,0 M в ТГФ, 2,6 мл, 5,24 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 2-метил-N-(пропан-2-илиден)пропан-2-сульфинамид (704 мг, 4,4 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 30-40% MeOH/EtOAc) с получением N-[2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (33b) (420 мг, выход 25%) в виде желтой смолы. m/z (ESI+) для (C15H21BrFN3OS), 392,0 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-амина (33c)
К желтому раствору N-[2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (33b) (420 мг, 1,08 ммоль) в MeOH (5,0 мл) добавляли концентрированную HCl (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли ТЭА (2 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционный раствор экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-амина (33c) (300 мг, выход 97%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C11H13BrFN3), 268,9 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез трет-бутил-[2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-ил]карбамата (Инт-64)
К желтому раствору 2-(5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)пропан-2-амина (33c) (300 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли насыщенный водный NaHCO3 (3,0 мл) и Boc2O (659 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, EtOAc/петролейный эфир) с получением (Инт-64) (240 мг, выход 82%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C16H21BrFN3O2), 387,6 (M+H)+.
Получение 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазола (Инт-65) в соответствии со Схемой 34.
Схема 34:
Стадия 1: Синтез 5-бром-7-фтор-3-иод-2-метил-2H-индазола (34a)
К раствору 5-бром-7-фтор-2-метил-2H-индазола (33a) (500 мг, 2,18 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли бис(трифторацетокси)иодбензол (1,13 г, 2,62 ммоль) и пиридин (259 мг, 3,27 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 30 мин и затем добавляли I2 (556 мг, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и затем отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 30-40% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-7-фтор-3-иод-2-метил-2H-индазола (34a) (700 мг, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C8H5BrFIN2), 354,8 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-2H-индазола (34b)
Смесь 5-бром-7-фтор-3-иод-2-метил-2H-индазола (34a) (400 мг, 1,13 ммоль), пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (189 мг, 1,13 ммоль), K2CO3 (467 мг, 3,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (82,5 мг, 0,113 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) и H2O (1,0 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 100°C в течение 3 ч. Суспензия реакции стала черной. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Суспензию разбавляли EtOAc (50 мл) и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-2H-индазола (34b) (270 мг, выход 89%) в виде желтого масла. m/z (ESI+) для (C11H10BrFN2), 268,9 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазола (Инт-65)
Раствор 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(проп-1-ен-2-ил)-2H-индазола (34b) (270 мг, 1,0 ммоль) и Rh(PPh3)3Cl (92,8 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (10,0 мл) и ТГФ (10,0 мл) продували H2 и затем перемешивали при 50°C в течение 16 ч в атмосфере H2 при давлении 50 фунт/кв. дюйм. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-7-фтор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазола (Инт-65) (300 мг, выход >99%) в виде бледно-коричневой смолы. m/z (ESI+) для (C11H10BrFN2), 270,8 (M+H)+.
Получение 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-66) в соответствии со Схемой 35.
Схема 35:
Стадия 1: Синтез 5-бром-N3-(пропан-2-ил)пиридин-2,3-диамина (35b)
К раствору 5-бромпиридин-2,3-диамина (35a) (2,51 г, 13,4 ммоль) и ацетона (1,2 мл, 16 ммоль) в i-PrOAc (20 мл) добавляли ТФУК (2,25 мл, 29,3 ммоль) и NaBH(OAc)3 (4,25 г, 20 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. EtOAc (50 мл) добавляли для гашения реакции. Смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (40 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-65% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-N3-(пропан-2-ил)пиридин-2,3-диамина (35b) (2,7 г, выход 89%) в виде коричневой смолы. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 3,55 (тд, J=6,1, 12,3 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 6H); m/z (APCI) для (C8H12BrN3), 230,1, 232,2 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-66)
Смесь 5-бром-N3-(пропан-2-ил)пиридин-2,3-диамина (35b) (1,5 г, 6,52 ммоль) и Ac2O (30,8 мл, 32,6 ммоль) в AcOH (12,5 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Растворитель удаляли испарением. Остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и доводили до pH~8-9 с помощью водного NaOH (1,0 н.). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (24 г SiO2, 10% MeOH/EtOAc) с получением 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-66) (866 мг, выход 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42-8,32 (м, 2H), 4,76 (тд, J=6,9, 13,8 Гц, 1H), 2,61 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (APCI) для (C9H10BrN3), 254,2, 256,1 (M+H)+.
Получение 5-хлор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-67) в соответствии со Схемой 36.
Схема 36:
К суспензии K2CO3 (4,1 г, 29,8 ммоль) в ДМСО (6,0 мл) добавляли 5-хлор-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (36a) (1,0 г, 5,7 ммоль) и 2-бромпропан (2,8 мл, 29,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и еще 1 ч при 60°C. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта (смесь региоизомеров ~4:1). Смесь распределяли между H2O (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (2×25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали непосредственно на SiO2. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 80-100% EtOAc/гептан) с получением 5-хлор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-67) (950 мг, выход 76%) в качестве региоизомера, элюирующегося первым. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,84 (п, J=7,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 1,69 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (APCI) для (C10H12ClN3), 209,9 (M+H)+.
Получение 6-бром-1-(пропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-68) в соответствии со Схемой 37.
Схема 37:
Стадия 1: Синтез N-трет-бутил-6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (37b)
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (37a) в PhMe (30 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (3,8 г, 51,8 ммоль) при 0°C. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 100% петролейный эфир) с получением N-трет-бутил-6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (37b) (4,7 г, выход 79%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI) для (C9H12ClN3O2), 229,9 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез N2-трет-бутил-6-хлорпиридин-2,3-диамина (37c)
К раствору N-трет-бутил-6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (37b) (4,7 г, 20,5 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляли насыщенный водный NH4Cl (60 мл) и Fe0 (5,7 г, 102 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь отфильтровывали и концентрировали для удаления EtOH. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением N2-трет-бутил-6-хлорпиридин-2,3-диамина (37c) (3,9 г, выход 95%) в виде черного масла, которое использовали на без дополнительной очистки. m/z (ESI) для (C9H14ClN3), 199,9 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 3-трет-бутил-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-68)
К черной смеси N2-трет-бутил-6-хлорпиридин-2,3-диамина (37c) (3,0 г, 15,0 ммоль) и CH(OEt)3 (4,5 г, 30,0 ммоль) в PhMe (40,0 мл) добавляли добавляли моногидрат p-TSA (286 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°C. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (60 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 3-трет-бутил-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (Инт-68) в виде черного твердого вещества, которое собирали без дополнительной очистки. m/z (ESI) для (C10H12ClN3), 209,8 (M+H)+.
Получение (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) в соответствии со Схемой 38.
Схема 38:
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(3R,4R)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (38b)
К раствору трет-бутил-(3R,4R)-4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (38a) (13,0 г, 60,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) и насыщенном Na2CO3 (100 мл) добавляли бензилхлорформиат (24,1 мл, 72,1 ммоль, 50% в PhMe) по каплям при 0°C. Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали H2O (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-60% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил-(3R,4R)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (38b) (18,0 г, выход 85%) в виде светло-желтого масла. m/z (ESI+) для (C18H26N2O5), 251,3 (M+H-Boc)+.
Стадия 2: Синтез бензил-[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]карбамата (38c)
Раствор трет-бутил-(3R,4R)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (38b) (18,0 г, 51,4 ммоль) и HCl в EtOH (1,25 M в EtOH, 123 мл, 154 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл). Добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (6,5 мл, 83,9 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали H2O (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток растирали с пентаном с получением бензил-[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]карбамата (38c) (12,0 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C14H20N2O5S), 329,4 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69)
Раствор бензил-[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]карбамата (38c) (12,0 г, 36,5 ммоль) в ДХМ:MeOH (5:4, 180 мл) перемешивали в присутствии 15% Pd/C (0,583 г, 5,48 ммоль) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и промывали метанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (Инт-69) (6,41 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,83 (ддд, J=11,6, 5,0, 2,2 Гц, 1H), 3,73 (ддт, J=12,3, 4,8, 2,5 Гц, 1H), 3,46 (тд, J=9,8, 5,0 Гц, 1H), 2,89-2,75 (м, 5H), 2,58 (дд, J=11,6, 10,1 Гц, 1H), (ддт, J=13,1, 5,0, 2,7 Гц, 1H), 1,66-1,54 (м, 1H); m/z (APCI+) для (C6H14N2O3S), 195,0 (M+H)+; [α]D-19° (c 0,1, MeOH).
Получение соли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (2S)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (Инт-70) в соответствии со Схемой 39.
Схема 39:
Стадия 1: Синтез 1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (39b)
К трет-бутил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилату (39a) (150 г, 819 ммоль) добавляли раствор HCl (4,0 н. в MeOH, 500 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (39b) (97,9 г, выход >99%), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 5,96 (тдд, J=1,7, 3,9, 10,5 Гц, 1H), 5,80-5,61 (м, 1H), 3,65 (уш.с, 2H), 3,31 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,49-2,28 (м, 2H).
Стадия 2: Синтез 1-(метансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (39c)
К суспензии 1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (39b) (97,9 г, 818 ммоль) в ДХМ (1,0 л) добавляли ТЭА (248 г, 2,5 моль). Смесь охлаждали до 0-5°C и затем медленно по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (112 г, 982 ммоль), поддерживая температуру реакции <20°C. После добавления смесь перемешивали еще 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили медленным добавлением H2O (1 л). Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (1,5 л). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным NH4Cl (500 мл), насыщенным водным NaHCO3 (500 мл), насыщенным водным NH4Cl (500 мл) и солевым раствором (500 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Полученное желтое твердое вещество растирали с ДХМ/петролейный эфир (1:15, 500 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом с получением 1-(метансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (39c) (116 г, выход 88%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,86 (дтд, J=1,7, 4,0, 8,1 Гц, 1H), 5,71 (дтд, J=1,2, 3,4, 8,5 Гц, 1H), 3,76 (квин, J=2,8 Гц, 2H), 3,37 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,26 (тт, J=2,9, 5,7 Гц, 2H).
Стадия 3: Синтез 3-(метансульфонил)-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептана (39d)
К раствору 1-(метансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (39c) (116 г, 720 ммоль) в ДХМ (1,5 л) порциями добавляли м-CPBA (175 г, 863 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Анализ ТСХ показал расход исходного материала. Гетерогенную смесь отфильтровывали для удаления твердых частиц. Фильтрат подщелачивали насыщенным водным Na2CO3 (1,0 л) и промывали насыщенным водным Na2SO3 (1,5 л). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×1,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,5 л), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 3-(метансульфонил)-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептана (39d) (120 г, выход 94%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,84 (ддд, J=1,0, 3,6, 14,3 Гц, 1H), 3,57 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=2,0, 3,7 Гц, 1H), 3,34-3,26 (м, 2H), 3,09 (ддд, J=4,7, 8,4, 12,9 Гц, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,21-2,04 (м, 2H).
Стадия 4: Синтез соли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (2S)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (Инт-70)
К раствору 3-(метансульфонил)-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептана (39d) (10,0 г, 56 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли LiBr (1,96 г, 22,6 ммоль) и NH4OH (14,1 г, 113 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Анализ ТСХ (1:1 петролейный эфир/EtOAc) показал оставшийся исходный материал. Реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали при этой температуре в течение 36 ч. Анализ ТСХ (1:1 петролейный эфир/EtOAc) показал расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением rac-(3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (11 г, неочищенный). Неочищенную смесь, содержащую rac-(3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (11 г), растворяли в МеОН (120 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор (2S)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (9,41 г, 56,6 ммоль) в MeOH (30 мл). Раствор стал мутным с последующим сильным осаждением. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин и затем давали медленно остывать до комнатной температуры. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок собирали фильтрованием. Твердые вещества растворяли в МеОН (30 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением соли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (2S)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (Инт-70) (5,0 г, выход 25%) в виде белого твердого вещества. Энантиомерный избыток (97% э.и.) определяли для соответствующего N-CBz-защищенного производного с помощью хиральной СФХ на колонке Chiralpak AS-3 (4,6×150 мм, размер частиц 3 мкм, 35°C), которую элюировали 5-40% EtOH/CO2 (+0,05% диэтиламина) со скоростью потока 2,5 мл/мин. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,13 (м, 5H), 4,14 (дд, J=3,5, 8,2 Гц, 1H), 3,89 (ддд, J=2,1, 5,0, 11,7 Гц, 1H), 3,83-3,73 (м, 1H), 3,60 (дт, J=5,1, 10,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=3,4, 13,8 Гц, 1H), 2,98 (ддд, J=4,5, 9,8, 12,1 Гц, 1H), 2,92-2,77 (м, 5H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,18-2,02 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 1H).
Получение примеров
Пример 1 (Схема A-1): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-1:
Стадия 1: Синтез 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-1)
Суспензию 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-46) (90 г, 331,95 ммоль), бис(пинаколато)диборона (126 г, 498 ммоль), AcOK (80 г, 815,15 ммоль), трициклогексилфосфина (14 г, 49,8 ммоль) и Pd(OAc)2 (7,45 г, 33,2 ммоль) в ДМСО (1,0 л) барботировали N2 и затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Анализ ТСХ (1:1 петролейный эфир/EtOAc) показал полный расход исходного материала. Черную суспензию выливали в H2O (3,0 л) и экстрагировали EtOAc (2×3 л). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, 1,0 кг, 0-40% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-1) (77 г, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (с, 1H), 7,33 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,77-4,61 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 1,65 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,36 (с, 12H); m/z (ESI+) для (C17H24BFN2O2), 319,2 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-2)
Смесь 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-1) (300 мг, 0,943 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (259 мг, 0,16 мл, 1,41 ммоль) и K2CO3 (260 мг, 1,89 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и H2O (3 мл) продували N2 в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (54,5 мг, 0,047 ммоль) и смесь продували N2 в течение дополнительных 10 мин. Смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. К этой неочищенной смеси добавляли вторую неочищенную смесь из реакции аналогичным образом в количестве 100 мг. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 100% EtOAc) с получением 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (А-2) (420 мг, выход 98%). m/z (ESI+) для (C15H13N4FCl2), 338,9 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A1)
К желтой суспензии 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-2) (210 мг, 0,619 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли ДИПЭА (240 мг, 0,331 мл, 1,86 ммоль) и (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (241 мг, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч и затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Agela Durashell C18 (150×25 мм, размер частиц 5 мкм; температура колонки 25°C), которую элюировали 34-54% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A1) (54,7 мг, выход 19%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (с, 1H), 8,02-7,79 (м, 1H), 7,54-7,27 (м, 2H), 5,24 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,86-4,71 (м, 1H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,60 (уш.д, J=9,5 Гц, 2H), 3,53-3,45 (м, 1H), 2,94-2,79 (м, 4H), 2,69-2,59 (м, 4H), 2,07 (с, 1H), 1,62-1,46 (м, 7H); m/z (ESI+) для (C21H26ClFN6O3S), 497,3 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A1). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники. В случае необходимости разделение энантиомеров проводили стандартными способами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров.
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фтор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амин
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[5-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-хлор-4-(4-фтор-1,2-диметил-1H-бензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-хлор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[(4S)-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[(4R)-9-фтор-4-метил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(оксолан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-хлор-4-(1-циклопропил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-хлор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[4-(4-этил-9-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-фтор-4-(9-фтор-4,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-{[5-фтор-4-(9-фтор-4,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-1,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-1,4-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-2,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[7-фтор-2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазол-5-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-хлор-4-(7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазол-9-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазол-9-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-2H-индазол-5-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2H-индазол-5-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(оксетан-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(оксетан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-({4-[2-карбамоил-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(метилкарбамоил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-эритро-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Пример A37 (Схема A-2): Получение (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола
Схема А-2:
Раствор трет-бутил-(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (A-3) (полученный, как в Примере A1, 1,25 г, 2,49 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали ТФУК (10 мл) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали и неочищенный остаток растворяли в ДХМ (10 мл). рH доводили до ~7-8 с помощью NH4OH. Продукт экстрагировали водой (20 мл). Водную фазу промывали ДХМ (3×15 мл). В водном слое образовалось белое твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола (Пример A37) (880 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,73-7,57 (м, 1H), 7,51-7,39 (м, 1H), 5,69-5,62 (м, 1H), 4,90-4,72 (м, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 4,08-3,93 (м, 1H), 3,90-3,77 (м, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,28-2,15 (м, 1H), 1,74-1,64 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C20H24F2N6O), 403,1 (M+H)+.
Пример A38 (Схема A-3): Получение (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-аминопропан-2-ил]-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-3:
К раствору трет-бутил-{(2R)-2-[6-(5-хлор-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин)-4-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил]пропил}карбамата (A-4) (получен, как в Примере A1, 130 мг, 0,212 ммоль) в MeOH (2,5 мл) по каплям добавляли раствор HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 2,5 мл) при 0°C. После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 7-37% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин с получением (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-аминопропан-2-ил]-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A38) (39,5 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 8,06-7,97 (м, 1H), 7,67-7,52 (м, 1H), 5,06-4,79 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 1H), 3,66-3,54 (м, 3H), 3,51-3,43 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,68-2,56 (м, 1H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58-1,45 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C21H27ClFN7O3S), 512,2 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A37) (Схема A-2) и (3R,4R)-4-[(4-{1-[(2R)-1-аминопропан-2-ил]-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A38) (Схема A-3). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники. В случае необходимости разделение энантиомеров проводили стандартными способами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров.
(3R,4R)-4-[(4-{1-[(2S)-1-аминопропан-2-ил]-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[1-(2-аминопропил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
3-({4-[2-(2-аминопропан-2-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-[(4-{2-[(1R)-1-аминоэтил]-1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[2-(1-аминоциклопропил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(метиламино)метил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[2-(2-амино-2-метилпропил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({4-[2-(1-аминоэтил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[2-(1-аминоэтил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
3-({4-[3-(2-аминопропан-2-ил)-7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]пиперидин-3-ол
3-({4-[1-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[1-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-[(4-{2-[(1S)-1-аминоэтил]-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[2-(аминометил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-{[5-хлор-4-(9-фтор-4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[2-(2-амино-3,3-дифторпропил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-({4-[2-(2-амино-3,3-дифторпропил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
3-[(4-{2-[(1-аминоциклопентил)метил]-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Пример A60 (Схема A-4): Получение 1,5-ангидро-3-[(4-{1-трет-бутил-4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема А-4:
К раствору 1,5-ангидро-3-[(4-{1-трет-бутил-2-[(1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил]-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (A-5) (получен, как в Примере A1, 70,0 мг, 0,121 ммоль) в MeOH (1,0 мл) по каплям добавляли HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 3,0 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 30°C в течение 4 ч. Анализ ТСХ показал расход исходного материала. Раствор подщелачивали NH4OH до pH~9 и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Boston Uni C-18 (40×150 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 13-53% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 60 мл/мин. Материал повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 27-47% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-[(4-{1-трет-бутил-4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A60) (4,2 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (с, 1H), 8,04 (уш.с, 1H), 7,54-7,32 (м, 1H), 5,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,28-5,20 (м, 1H), 4,95 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,86-3,76 (м, 3H), 3,50 (уш.д., J=1,2 Гц, 1H), 3,03 (уш.т, J=10,3 Гц, 1H), 2,07 (с, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,88 (с, 9H), 1,67 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,56-1,44 (м, 1H); один протон закрыт пиком растворителя; m/z (ESI+) для (C22H27ClFN5O3), 464,1 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1,5-ангидро-3-[(4-{1-трет-бутил-4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A60) (Схема A-4). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
1,5-ангидро-3-[(4-{1-трет-бутил-4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-[(4-{1-трет-бутил-4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(2-фтор-2-метилпропил)-2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[1-циклобутил-4-фтор-2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(3,3-дифторциклобутил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Пример A67 (Схема A-5): Получение 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2)-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема А-5:
К желтому раствору 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (A-6) (получен, как в Примере A1, 200 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ТБАФ (174 мг, 0,67 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали H2O (2×50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 26-46% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил)]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A67) (34,2 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,56-7,34 (м, 2H), 6,41 (тт, J=55,9, 4,3 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,04 (тд, J=14,0, 4,2 Гц, 2H), 4,93 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,88-3,74 (м, 3H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,03 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,04-1,83 (м, 1H), 1,68 (д, J=1,8 Гц, 6H), 1,56-1,42 (м, 1H); один протон закрыт пиком растворителя; m/z (ESI+) для (C21H23ClF3N5O3), 486,0 (M+H)+.
Пример в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A67) (Схема A-5). Следующий пример был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-({5-фтор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-D-трео-пентитол
Пример A69 (Схема A-6): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-(дифторметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-6:
К раствору 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-2-(дифторметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-7) (получен, как в Примере A1, 49,6 мг, 0,132 ммоль) в ТГФ (1,32 мл) добавляли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (38,5 мг, 0,198 ммоль), Cs2CO3 (129 мг 0,397 ммоль), Pd(OAc)2 (6 мг, 0,0264 ммоль) и rac-BINAP (17 мг, 0,0264 ммоль). Смесь продували N2 в течение 10 мин и затем перемешивали в течение 105 мин при 80°C с использованием микроволнового излучения. Анализ ЖХМС показал полный расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли МеОН и затем отфильтровывали через фильтровальный диск (0,2 мкм). Материал очищали с помощью препаративной СФХ на колонке Nacalai Cosmosil с 3-гидроксифенильными связями (150×20 мм), которую элюировали 12-23% MeOH/CO2 со скоростью потока 85 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-(дифторметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A69) (33,1 мг, выход 47%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 80°C) δ = 8,43 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,57-7,23 (м, 3H), 5,14-5,02 (м, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 3,90-3,75 (м, 2H), 3,73-3,63 (м, 2H), 3,55 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,89-2,86 (с, 3H), 2,78-2,66 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,68 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,63-1,59 (м, 1H); m/z (APCI) для (C21H24ClF3N6O3S), 533,0 (M+H)+.
Пример A70 (Схема A-7): Получение (3R,4R)-4-({5-этил-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-7:
Раствор 6-(2-хлор-5-этилпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-8) (получен, как в Примере A1, 80,0 мг, 0,240 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (6 мл) обрабатывали Cs2CO3 (157 мг, 0,481 ммоль) и (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-олом (Инт-69) (60,7 мг, 0,312 ммоль) и продували N2. Добавляли хлор-2-(диметиламинометил)ферроцен-1-ил-(динорборнилфосфин)палладий (SK-CC02-A) (14,6 мг, 0,024 ммоль) и смесь снова продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Неочищенную смесь объединяли со второй реакцией аналогичным образом в количестве 30 мг и концентрировали. Остаток распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали за две стадии: сначала с помощью препаративной ТСХ (SiO2, 10:1 ДХМ/MeOH, Rf=0,5) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Xbridge (150×30 мм, размер частиц 10 мкм, температура колонки 25°С), которую элюировали 15-55% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин, с получением (3R,4R)-4-({5-этил-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A70) (25,4 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,12 (уш.д, J=11,5 Гц, 1H), 6,99 (уш.д, J=7,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,84-4,75 (м, 1H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,49-3,44 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,59-2,54 (м, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,54-1,45 (м, J=10,0 Гц, 1H), 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ESI+) для (C23H31FN6O3S), 491,1 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-(дифторметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A70) (Схема A-6) и (3R,4R)-4-({5-этил-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A65) (Схема A-7). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-этил-4-фтор-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[5-хлор-4-(1-циклопропил-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(1-метоксипропан-2-ил)-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(1-метоксипропан-2-ил)-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(метоксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[2,4-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-{[5-фтор-4-(7-фтор-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-b]индазол-9-ил)пиримидин-2-ил]амино}-D-трео-пентитол
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[1-(пропан-2-ил)-1H-бензотриазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
Пример A87 (Схема A-8): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-8:
Раствор (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (A-9) (получен, как в Примере A69, 88 мг, 0,15 ммоль) в MeOH (3,0 мл) при 0°C добавляли раствор HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 0,55 мл, 2,2 ммоль). Через 2,5 ч анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной СФХ на колонке Princeton Ha-Morpholine (150×21,1 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 22-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 60 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил)]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A87) (15 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,52-7,31 (м, 2H), 5,73 (т, J=5,5 Гц, 1H), 5,20 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,02 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,86-3,75 (м, 1H), 3,68-3,56 (м, 2H), 3,53-3,46 (м, 1H), 2,94-2,80 (м, 4H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,66-1,47 (м, 7H); m/z (ESI+) для (C21H26ClFN6O4S), 512,8 (M+H)+.
Пример A88 (Схема A-9): Получение (3R,4R)-4-({4-[1-(азетидин-3-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-9:
Раствор трет-бутил-3-[6-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (A-10) (получен, как в Примере A1, 75,0 мг, 0,170 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) (50,1 мг, 0,258 ммоль), Pd(OAc)2 (7,73 мг, 0,034 ммоль), rac-BINAP (21,4 мг, 0,034 ммоль) и Cs2CO3 (168 мг, 0,516 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) перемешивали с использованием микроволнового излучения при 80°C в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/гептан). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, растворяли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Раствор концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Gemini NX C18 (150×21,2 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 20-100% MeCN/H2O (+10 мМ NH4OAc) со скоростью потока 40 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({4-[1-(азетидин-3-ил)-4-фтор-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A88) (76 мг, выход 89%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (с, 1H), 8,47-8,29 (м, 1H), 7,64 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,27-3,87 (м, 4H), 3,79 (с, 1H), 3,71-3,54 (м, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,01-2,78 (м, 5H), 2,68 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,56 (д, J=1,4 Гц, 3H), 2,12 (с, 1H), 1,62-1,43 (м, 1H); m/z (APCI+) для (C21H25F2N7O3S), 494,2 (M+H)+.
Пример A89 (Схема A-10): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-10:
Стадия 1: Синтез 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-бензимидазола (A-11)
Смесь 6-бром-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (Инт-03) (63,0 мг, 0,220 ммоль), B2Pin2 (84,2 мг, 0,331 ммоль), KOAc (65,1 мг, 0,663 ммоль) и PdCl2(dppf) (18,0 мг, 0,022 ммоль) в 1,4-диоксане (1,1 мл) продували N2 в течение 10 мин и затем нагревали в микроволновой печи при 90°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и загружали PdCl2(PPh3)2 (7,71 мг, 0,011 ммоль), водный Na2CO3 (2,0 M, 0,33 мл, 0,659 ммоль) и 2,4,5-трихлорпиримидин (60,5 мг, 37,8 мкл, 0,330 ммоль). Смесь продували азотом в течение 10 мин и затем нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 70 мин. Смесь распределяли между водой (2 мл) и EtOAc (2 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали с получением 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазола (A-11), который собирали без дополнительной очистки. m/z (APCI+) для (C15H11Cl2FN4O), 352,8 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A89)
Неочищенный 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол (A-11) растворяли в ТГФ (1,8 мл). Добавляли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (64,4 мг, 0,331 ммоль), Pd(OAc)2 (9,9 мг, 0,044 ммоль), rac-BINAP (27,5 мг, 0,044 ммоль) и Cs2CO3 (216 мг, 0,663 ммоль) и смесь продували N2 в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 90°C в течение 1,5 ч с использованием микроволнового излучения. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ДМСО и фильтровали через фильтровальный диск размером 0,2 микрона. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной СФХ на колонке Princeton HA-морфолин (150×21,1 мм, размер частиц колонки 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 15-50% MeOH/CO2 (+10 мМ NH3) со скоростью потока 80 г/мин. Материал повторно очищали с помощью препаративной СФХ с использованием колонки Diacel DC pak SFC-B (150×21,1 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 18-45% MeOH/CO2 со скоростью потока 80 г/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A89) (15,9 мг, выход 14% за две стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ 8,40 (с, 1H), 8,35 (уш.с, 1H), 7,49 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,76-5,71 (м, 1H), 5,16 (тд, J=7,6, 2,7 Гц, 2H), 5,09-5,04 (м, 2H), 5,01 (уш.с, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,70-3,62 (м, 2H), 3,55-3,50 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 4H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,62-1,46 (м, 1H); m/z (APCI+) для (C21H24ClFN6O4S), 510,8 (M+H)+.
Пример A90 (Схема A-11): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-11:
В виалу добавляли 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол (A-12) (получен в соответствии с Примером A89, 121 мг, 0,25 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (73,6 мг, 0,38 ммоль), Pd(OAc)2 (11,3 мг, 0,051 ммоль), rac-BINAP (31,4 мг, 0,051 ммоль), Cs2CO3 (247 мг, 0,76 ммоль) и ТГФ (2,5 мл). Смесь перемешивали при 80°C с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали на SiO2 и очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и обрабатывали HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 1,0 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал частичный расход исходного материала. Добавляли дополнительную аликвоту HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч, после чего анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной СФХ на колонке Princeton HA-морфолин (150×21,1 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 14-50% MeOH/CO2 при 80 г/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол-6-ил])пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A90) (17 мг, выход 12%) в виде смолы. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,46 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,58-7,41 (м, 2H), 5,93 (т, J=6,0 Гц, 1H), 5,49 (к, J=9,1 Гц, 2H), 5,21 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,82 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 1H), 3,68-3,56 (м, 2H), 3,49 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,94-2,77 (м, 4H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,60-1,44 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C20H21ClF4N6O4S), 522,9 (M+H)+.
Пример A91 (Схема A-12): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2)-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-12:
Смесь 2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)-6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-13) (получен, как в Примере A89, 294 мг, 0,590 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) (149 мг, 0,767 ммоль) и ДИПЭА (0,55 мл, 2,95 ммоль) в ДМСО (2,8 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 ч. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (5×30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Полученную желтую пену растворяли в ТГФ, охлаждали до 0°С и обрабатывали ТБАФ (1,0 М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2,5 ч перед концентрированием. Остаток очищали с помощью препаративной СФХ на колонке ZymorSpher HADP (150×21,2 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 40°C), которую элюировали 18% MeOH/CO2 со скоростью потока 90 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A91) (137 мг, выход 43%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 80°C) δ 8,39 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=11,8, 1,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,80 (г, J=6,8 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 4,97 (д, J=4,5 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,71-3,63 (м, 2H), 3,57-3,51 (м, 1H), 2,93-2,85 (м, 4H), 2,75-2,67 (м, 1H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,70 (с, 6H), 1,63 (д, J=7,0 Гц, 7H); m/z (APCI+) для (C23H30ClFN6O4S), 540,8 (M+H)+.
Пример A92 (Схема A-13): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-13:
В виалу добавляли 2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-1H-бензимидазол (A-14) (получен в соответствии с Примером A89, 81 мг, 0,16 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (46,7 мг, 0,24 ммоль), Pd(OAc)2 (7,2 мг, 0,032 ммоль), rac-BINAP (20,0 мг, 0,032 ммоль), Cs2CO3 (157 мг, 0,48 ммоль) и ТГФ (1,6 мл). Смесь перемешивали при 80°C в микроволновой печи в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали на SiO2 и очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и помещали в МеОН (5,0 мл). Смесь обрабатывали HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 2,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали досуха и затем очищали с помощью хиральной СФХ на колонке ChiralPak AS-H (100×4,6 мм, размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-60% MeOH/CO2 со скоростью потока 4,0 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[1-(1,1-дифторпропан-2-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A92) (7,4 мг, выход 8%) в качестве первой элюируемой фракции. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 80°C) δ 8,41 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,47 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,52 (тд, J=55,3, 3,7 Гц, 1H), 5,65 (т, J=5,7 Гц, 1H), 5,40-5,26 (м, 1H), 4,97 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,83 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,59-3,51 (м, 1H), 2,95-2,84 (м, 4H), 2,75-2,66 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 1,75 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,65-1,54 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C21H24ClF3N6O4S), 522,9 (M+H)+; [α]D22 = -26,5° (c=0,1 M, MeOH).
Пример A93 (Схема A-14): Получение (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема А-14:
Стадия 1: Синтез 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16)
Данное превращение проводили в четырех параллельных партиях. К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (A-15) (100 г, 420,2 ммоль) в MeCN (2 л) добавляли i-PrNH2 (27,5 г, 441,2 ммоль) при 20-25°C (охлаждение на ледяной бане) с получением желтого реакционного раствора. Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение 60 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь концентрировали досуха. Неочищенный остаток из четырех параллельных реакций объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-2% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (А-16) (350 г, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,09-7,00 (м, 2H), 6,90 (дд, J=11,1, 2,0 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 247,0 (M+H)+; 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -116,9.
Стадия 2: Синтез 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (A-17)
К перемешиваемой смеси AcOH (2 л) и t-AmylOH (2 л) добавляли 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилин (A-16) (200 г , 721 ммоль) при 35°С. Fe0 (282 г, 5,05 моль) добавляли порциями при 25-35°C (охлаждение на ледяной бане). Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение 16 ч с получением белой с желтоватым или сероватым оттенком суспензии. Анализ ТСХ (1:9 EtOAc/петролейный эфир, Rf=0,8, UV254) показал расход исходного материала. Смесь разбавляли EtOAc (2 л) и H2O (2 л). Смесь нейтрализовали медленным добавлением твердого Na2CO3. Суспензию отфильтровывали и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×1 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×1 л) и солевым раствором (2×1 л), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток объединяли с параллельной реакцией таким же образом со 150 г 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16). Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-25% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (A-17) (230 г, выход 74%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,55 (дд, J=10,0, 2,1 Гц, 1H), 6,38-6,34 (м, 1H), 4,93-4,41 (м, 3H), 3,55 (гепт, J=6,2 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -132,8; m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 247,0 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40)
Смесь 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (A-17) (200,0 г, 809,4 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (605,1 г, 6,72 моль) нагревали от 25°C до 85°C и затем перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Анализ ТСХ (1:1 EtOAc/петролейный эфир), Rf=0,5, UV254) показал расход исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и разбавляли EtOAc (1 л) и H2O (1 л). Смесь подщелачивали водным NaOH (50%, ~300 мл) до pH~8-9, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°C путем охлаждения на ледяной бане. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×1 л). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. К остатку добавляли МТБЭ (400 мл) и петролейный эфир (200 мл). Образовался осадок. Полученную суспензию перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (2×80 мл). Осадок на фильтре высушивали под вакуумом с получением (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40) (150 г, выход 62%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=10,1, 1,5 Гц, 1H), 5,74 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,17-5,00 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 9H).
Стадия 4: Синтез (1R)-1-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-18)
Перемешиваемую смесь (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-40) (150,0 г, 498,1 ммоль), B2Pin2 (164,4 г, 647,5 ммоль), PdCl2(dppf) (18,2 г, 24,9 ммоль) и KOAc (146,6 г, 1,49 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 л) нагревали от 25°C до 90°C. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч в атмосфере N2. Анализ ТСХ (1:1 EtOAc/петролейный эфир, Rf=0,46, UV254) показал расход исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и гасили H2O (800 мл). Смесь концентрировали под вакуумом для удаления 1,4-диоксана. Остаток отфльтровывали и осадок на фильтре промывали EtOAc (2×100 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (2×800 мл, 400 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 1:5 EtOAc/петролейный эфир - 100% EtOAc) с получением (1R)-1-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-18) (160 г, выход 92%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (с, 1H), 7,35 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,17 (квин, J=6,4 Гц, 1H), 4,95 (септ, J=7,0 Гц, 1H), 4,10 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,70-1,63 (м, 9H), 1,36 (с, 12H); m/z (ESI+) для (C18H26BFN2O3), 348,9 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез (1R)-1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (А-19)
Данное превращение проводили в двух параллельных партиях. Перемешиваемую смесь (1R)-1-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-18) (80 г, 230 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (54,7 г, 299 ммоль), Pd(PPh3)4 (26,5 г , 22,9 ммоль) и K2CO3 (63,5 г, 459 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) и H2O (250 мл) продували N2. Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч в атмосфере N2. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Н2О (500 мл). Две параллельные реакции объединяли и концентрировали для удаления 1,4-диоксана. Остаток отфильтровывали и осадок на фильтре промывали EtOAc (2×150 мл). Смесь разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (2 л), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 1:5 EtOAc/петролейный эфир → 100% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, концентрировали до ~400 мл, в результате чего выпадал осадок. Твердые вещества собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (200 мл) и высушивали под вакуумом с получением (1R)-1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (А-19) (70 г, выход 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,3, 11,3 Гц, 1H), 5,19 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,96 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 3,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 1,75 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,71 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C16H15Cl2FN4O), 368,8 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A93)
Данное превращение проводили в двух параллельных партиях. К перемешиваемому раствору (1R)-1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-19) (50 г, 135 ммоль) и (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) в ДМСО (350 мл) добавляли ДИПЭА (85,7 г, 664 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 56 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Две параллельные реакции объединяли и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат выливали в перемешиваемый насыщенный водный раствор NaHCO3 (2 л). Смесь экстрагировали ДХМ (3×2 л). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (2 л). Добавляли сульфгидрилсиликагель (Accela, 20 г, 0,7-1,4 ммоль/г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 30°C. Смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 EtOAc/петролейный эфир → 100% EtOAc). Продукт помещали в EtOH (200 мл) и H2O (800 мл) и затем концентрировали для удаления EtOH. Водный раствор высушивали лиофилизацией. Твердые вещества высушивали при 50°C в течение 48 ч при высоком вакууме с получением (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример A93) (95 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, 80°C, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=11,8, 1,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,50 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,23 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,97 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,88-3,77 (м, 1H), 3,73-3,62 (м, 2H), 3,58-3,52 (м, 1H), 2,94-2,86 (м, 4H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,69-1,54 (м, 10H); m/z (ESI+) для (C22H28ClFN6O4S), 526,8 (M+H)+; [α]D22 = -11,4 (c=0,1, MeOH)
Пример A94 (Схема A-15): Получение 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема А-15:
Стадия 1: Синтез 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16)
Данную реакцию проводили в трех параллельных партиях. К перемешиваемому раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (A-15) (166 г, 697 ммоль) в ТГФ (1,7 л) добавляли i-PrNH2 (41,2 г, 697 ммоль) и Cs2CO3. (455 г, 1,40 моль) при 15-30°C. После добавления обнаруживали экзотермический эффект. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 6 ч. Анализ ТСХ (100% петролейный эфир, UV254, Rf=0,35) показал расход исходного материала. Объединяли три реакционные партии. Объединенную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-2% EtOAc/петролейный эфир) с получением 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16) (420 г, выход 72%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,09-7,00 (м, 2H), 6,90 (дд, J=11,1, 2,0 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -116,9; m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 276,1 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (A-17)
Данную реакцию проводили в двух параллельных партиях. К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16) (210 г, 758 ммоль) в MeOH (1,8 л) добавляли NH4Cl (81,1 г, 1,52 моль) в H2O (0,9 л) и порошок Fe0 (212 г, 3,79 моль) при 15°C. Полученную смесь нагревали до 68°C (внутренняя температура) и перемешивали при той же температуре в течение 8 ч. Анализ ТСХ (10% EtOAc/петролейный эфир, UV254, Rf=0,8) показал расход исходного материала. Две реакционные партии охлаждали до комнатной температуры и объединяли. Две реакционные смеси объединяли и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали МеОН (3×500 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с удалением большей части МеОН. Полученную водную смесь экстрагировали EtOAc (3×1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×800 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамина (A-17) (350 г, выход 88%) в виде фиолетового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,55 (дд, J=10,0, 2,1 Гц, 1H), 6,38-6,34 (м, 1H), 4,93-4,41 (м, 3H), 3,55 (гепт, J=6,2 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -132,8; m/z (ESI+) для (C9H12BrFN2), 246,6 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-20)
В 2 л трехгорлую круглодонную колбу добавляли (2R)-2-гидроксипропановую кислоту (951 г, 9,71 моль) при 15°C и соединение нагревали до 85°C (внутренняя температура). К перемешиваемому раствору при 85°C добавляли порциями 5-бром-3-фтор-N1-(пропан-2-ил)бензол-1,2-диамин (A-17) (300 г, 1,21 моль). Полученную смесь перемешивали при 85°C (внутренняя температура) в течение 40 ч с получением фиолетового реакционного раствора. Анализ ТСХ (1:2 EtOAc/петролейный эфир, UV254, Rf=0,8) показал расход исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТГФ (1,5 л). Смесь доводили до pH~8 насыщенным водным LiOH при 10-15°C с охлаждением на бане со льдом и водой. Смесь экстрагировали МТБЭ (3×1,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×800 мл), высушивали над Na2SO4 и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-18) (330 г, выход 90%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=10,1, 1,5 Гц, 1H), 5,74 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,17-5,00 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -126,3; m/z (ESI+) для (C12H14BrFN2O), 302,6 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (A-20)
К перемешиваемому раствору соединения (1R)-1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Инт-20) (365 г, 1,21 моль) в CHCl3 (3 л) добавляли активированный MnO2 (738 г, 8,48 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 58°C (внутренняя температура) и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ (1:2 EtOAc/петролейный эфир, UV254, Rf=0,3) показал расход исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через слой целита. Осадок на фильтре промывали EtOAc (3×500 мл) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (А-20) (362 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,5, 1,5 Гц, 1H), 5,82 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -124,1; m/z (ESI+) для (C12H12BrFN2O), 300,6 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 2-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-21)
Данную реакцию проводили в двух параллельных партиях. Раствор 1-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (A-20) (165 г, 552 ммоль) в ТГФ (1,7 л) дегазировали и трижды продували N2. Перемешиваемый раствор охлаждали до 0-5°C (внутренняя температура) на бане со льдом и солевым раствором и по каплям добавляли раствор MeMgBr (3,0 M в Et2O, 221 мл). Во время добавления фиолетовый раствор превратился в серую суспензию. Полученную смесь перемешивали при 0-5°C с охлаждением на бане со льдом и солевым раствором в течение 3 ч. Анализ ТСХ (20% EtOAc/петролейный эфир, UV254, Rf=0,8) показал расход исходного материала. Реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным NH4Cl (400 мл) при 0-5°C с охлаждением на бане со льдом и солевым раствором и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Две реакционные партии объединяли и разбавляли EtOAc (1 л). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×1 л). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-21) (316 г, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=9,7, 1,5 Гц, 1H), 5,45 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 2,87 (с, 1H), 1,77 (с, 6H), 1,63 (д, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -126,3; m/z (ESI+) для (C13H16BrFN2O), 314,7 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 2-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-22)
В 3 л трехгорлую круглодонную колбу загружали 2-[6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ол (A-21) (300 г, 952 ммоль), B2Pin2 (290 г, 1,14 моль), Pd(dppf)Cl2 (34,8 г, 47,6 ммоль), KOAc (280 г, 2,86 моль) и 1,4-диоксан (2 л). Реакционную смесь дегазировали и трижды продували N2. Реакционную смесь нагревали до 90°C (внутренняя температура) и перемешивали при данной температуре в течение 3 ч с получением оранжевой суспензии. Анализ ТСХ (1:2 EtOAc/петролейный эфир, UV254, Rf=0,4) показал расход исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Фильтрат разбавляли EtOAc (2 л) и промывали солевым раствором (2×1 л). Органический слой высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 10-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-22) (210 г, выход 61%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (с, 1H), 7,34 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,41 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 3,10 (с, 1H), 1,79 (с, 6H), 1,69 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,36 (с, 12H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -129,5; m/z (ESI+) для (C13H16FN2O), 362,9 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (А-23)
Данную реакцию проводили в двух параллельных партиях. К смеси соединения 2-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-22) (100 г, 276 ммоль) и Na2CO3 (87,8 г, 828 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л) и H2O (300 мл) добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (67,2 г, 359 ммоль). Смесь дегазировали и трижды продували N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (31,9 г, 27,6 ммоль), и смесь дегазировали, и трижды продували N2. Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую до 100°C масляную баню и перемешивали при 90°C (внутренняя температура) в течение 24 ч. ЖХМС показала расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Две реакционные смеси объединяли. Объединенную смесь отфильтровывали и концентрировали под вакуумом для удаления 1,4-диоксана. Остаток разбавляли EtOAc (1 л) и собирали органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×1 л). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, отфильтровывали, концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc в 1:5 петролейный эфир/ДХМ). Фракции, содержащие продукт, концентрировали под вакуумом до ~200 мл с одновременным осаждением белого твердого вещества. Суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (2×300 мл). Осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (А-23) (112 г). Фильтрат концентрировали и остаток повторно очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc в 1:5 петролейный эфир/ДХМ). Фракции, содержащие продукт, концентрировали под вакуумом до ~50 мл с осаждением дополнительного продукта. Суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (2×100 мл). Осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением дополнительной партии 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (А-23) (41 г). Партии продукта объединяли с получением 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (А-23) (153 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=11,5, 1,3 Гц, 1H), 5,85-5,72 (м, 2H), 1,67 (с, 6H), 1,61 (д, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) δ -128,2; m/z (ESI+) для (C17H17Cl2FN4O), 383,0 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A94)
В 2 л трехгорлую круглодонную колбу загружали 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ол (A-23) (112 г, 292 ммоль), 3-амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола гидрохлорид (51,6 г, 336 ммоль) и MeCN (1,1 л). Добавляли ДИПЭА (132 г, 1,02 моль, 178 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 80°C (внутренняя температура) и перемешивали при той же температуре в течение 40 ч с получением коричневого раствора. Анализ ЖХМС показал оставшийся исходный материал. Дополнительное количество 3-амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола гидрохлорида (6,73 г, 43,8 ммоль) добавляли при 80°C (внутренняя температура) и реакционную смесь перемешивали при 80°C (внутренняя температура) в течение дополнительных 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 1:1 EtOAc/H2O (1,5 л). Некоторые твердые частицы осаждались. Добавляли EtOH (100 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (2×300 мл), высушивали над Na2SO4 и отфильтровывали. К фильтрату добавляли сульфгидрилсиликагель (Accela, 8 г, 0,7-1,4 ммоль/г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем отфильтровывали через слой целита. Обработку сульфгидрилсиликагелем повторяли идентичным образом и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный остаток суспендировали в MeCN (500 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали MeCN (2×100 мл). Осадок на фильтре снова суспендировали с MeCN (300 мл) при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали MeCN (2×100 мл). Осадок на фильтре собирали, и высушивали под вакуумом, и затем высушивали в сушильном шкафу (45°C в течение 20 ч, 50°C в течение 64 ч) с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример A94) (90 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, 80°C, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,43 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,80 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 4,71 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,91-3,79 (м, 3H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,41-3,31 (м, 1H), 3,12-3,07 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,70 (с, 6H), 1,67-1,52 (м, 7H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) δ -127,2; m/z (ESI+) для (C22H27ClFN5O3), 464,2 (M+H)+; [α]D22 = -12,6 (c=0,2, MeOH).
Альтернативное получение 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-23) в соответствии со Схемой A-16
Стадия 1: Синтез 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (А-19)
К раствору (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (A-19) (3,86 г, 10,5 ммоль) в ДМСО (130 мл) добавляли Et3N (10,6 г, 105 ммоль). Добавляли комплекс триоксида серы и пиридина (10 г, 62,7 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 4 ч анализ ЖХМС показал ~10% остаточного исходного материала. Добавляли дополнительное количество комплекса триоксида серы и пиридина (4,7 г). Через 1 ч анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Смесь распределяли между H2O и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали H2O, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 80 г SiO2, 10-40% EtAOc/гептан) с получением 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (A-24) (3,1 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=11,4, 1,3 Гц, 1H), 5,77 (гепт, J=7,1 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 1,61 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (APCI) для (C16H13Cl2FN4O), 366,8 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (А-23)
Раствор 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (A-24) (3,1 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (87 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N2. По каплям добавляли раствор метилмагнийбромида (3,0 М в Et2O, 4,0 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl и распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 80 г SiO2, 20-60% EtOAc/гептан) с получением 2-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]пропан-2-ола (A-23) (3,11 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=11,5, 1,3 Гц, 1H), 5,85-5,72 (м, 2H), 1,67 (с, 6H), 1,61 (д, J=7,0 Гц, 6H); m/z (APCI) для (C17H17Cl2FN4O), 382,8 (M+H)+.
Пример B1 (Схема B): Получение 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-5-карбонитрила
Схема B:
Стадия 1: Синтез 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (B-1)
К смеси 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (150 мг, 0,808 ммоль), 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-1) (257 мг, 0,808 ммоль) и K2CO3 (335 мг, 2,42 ммоль) в 1,4-диоксане (15,0 мл) и H2O (2,1 мл) добавляли Pd(t-Bu3P)2 (41,3 мг, 0,0808 ммоль). Реакционную смесь продували N2 и затем перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь объединяли со второй реакцией таким же образом с 85,7 мг 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (A-1). Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали H2O (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, SiO2, 1:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (B-1) (280 мг, выход 76%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,31-8,22 (м, 1H), 7,82-7,72 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,67-2,64 (м, 1H), 1,72 (д, J=6,8 Гц, 6H); m/z (ESI) для (C17H16FN5S), 342,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метансульфинил)пиримидин-5-карбонитрила (B-2)
К раствору 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (B-1) (200 мг, 0,586 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) и H2O (4,5 мл) добавляли оксон (540 мг, 0,879 ммоль) при 10°C. Полученную смесь перемешивали при той же температуре 1,5 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакцию объединяли с параллельной реакцией идентичным образом с 80 мг 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (B-1). Объединенный раствор разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (4×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метансульфинил)пиримидин-5-карбонитрила (B-2) (250 мг, выход 85%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. m/z (ESI) для (C17H16FN5OS), 358,3 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-5-карбонитрила (Пример B1)
К смеси 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-(метансульфинил)пиримидин-5-карбонитрила (B-2) (120 мг, 0,336 ммоль) и (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) в ТГФ (15,0 мл) добавляли Na2CO3 (71,2 мг, 0,672 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 12 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали H2O (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (SiO2, 10:1 ДХМ/MeOH, Rf=0,55). Материал дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке YMC-Actus Triart C18 (150×30 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 8-48% MeCN/H2O (+0,225% муравьиной кислоты) с получением 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-5-карбонитрила (Пример B1) (50 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82-8,74 (м, 1H), 8,43-8,32 (м, 1H), 8,21-8,11 (м, 1H), 7,59-7,48 (м, 1H), 5,35-5,28 (м, 1H), 4,88-4,76 (м, 1H), 4,05-3,90 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 2H), 3,56-3,47 (м, 1H), 2,91-2,81 (м, 4H), 2,71-2,59 (м, 4H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,65-1,51 (м, 7H); m/z (ESI) для (C23H27FN6O3S), 488,1 (M+H)+.
Пример в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза 4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-5-карбонитрила (Пример B1). Следующий пример был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(3R,4R)-4-({4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
Пример C1 (Схема C-1): Получение (3R,4R)-4-({4-[5-хлор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема C-1:
Стадия 1: Синтез 2-хлор-4-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенил)-5-фторпиримидина (C-2)
К раствору 1-бром-2-хлор-5-фтор-4-нитробензола (C-1) (0,5 г, 1,97 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) добавляли KOAc (579 мг, 5,9 ммоль) и B2Pin2 (749 мг, 2,95 ммоль). Смесь продували N2 и затем добавляли PdCl2(dppf). Смесь перемешивали при 70°C с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с превращением в боронатный эфир. К смеси добавляли 2,4-дихлор-5-фторпиримидин, водный Na2CO3 (2,0 M, 2,95 мл) и PdCl2(dppf) (80 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C с использованием микроволнового излучения в течение 2 ч. Анализ ЖХМС показал расход боронатного эфира с образованием массы желаемого продукта. Смесь объединяли с параллельной реакцией идентичным образом со 100 мг 1-бром-2-хлор-5-фтор-4-нитробензола (C-1). Объединенную смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали на SiO2. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 0-30% EtOAc/гептан) с получением 2-хлор-4-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенил)-5-фторпиримидина (C-2) (120 мг, выход 20%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,19 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=11,0 Гц, 1H); m/z (ESI) для (C10H3Cl2F2N3O2), 304,7 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 5-хлор-6-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (C-3)
Смесь 2-хлор-4-(2-хлор-5-фтор-4-нитрофенил)-5-фторпиримидина (C-2) (55 мг, 0,018 ммоль) и i-PrNH2 (0,016 мл, 0,018 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при 50°C с использованием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOH (0,5 мл) и обрабатывали ацетальдегидом (39,6 мг, 0,05 мл, 0,899 ммоль) и Na2S2O4 (156 мг, 0,899 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал образование массы желаемого продукта. Смесь концентрировали для удаления EtOH. Оставшийся раствор в ДМСО по каплям добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Полученные желтые твердые частицы собирали фильтрованием и промывали H2O. Твердые вещества помещали в ДХМ/MeOH и концентрировали с получением 5-хлор-6-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (C-3) (28 мг, выход 46%), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 4,79 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 2,62 (с, 3H), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 6H). m/z (ESI) для (C10H3Cl2F2N3O2), 304,7 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез (3R,4R)-4-({4-[5-хлор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример C1)
К раствору 5-хлор-6-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (C-3) (28 мг, 0,083 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69) (24,1 мг, 0,124 ммоль) и Cs2CO3 (81 мг, 0,25 ммоль). Смесь продували N2 и затем добавляли Pd(OAc)2 (3,71 мг, 0,0165 ммоль) и rac-BINAP (10 мг, 0,0165 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной СФХ на колонке НА-морфолин (150×21,1 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 10-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 80 г/мин. Материал повторно очищали с помощью препаративной СФХ на 3-гидроксифенильной колонке Nacalai Cosmosil (150×20 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 12-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 80 г/мин с получением (3R,4R)-4-({4-[5-хлор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример C1) (16 мг, выход 38%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ 8,35-8,33 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 6,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,78-4,72 (м, 1H), 2,86-2,81 (м, 4H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,14-2,09 (м, 1H), 1,59-1,43 (м, 7H); четыре протона скрыты пиком остаточного растворителя; m/z (ESI) для (C21H26ClFN6O3S), 496,9 (M+H)+.
Пример C2 (Схема C-2): Получение 1,5-ангидро-3-({4-[2-(азетидин-3-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема C-2:
Раствор (C-4) (как получено в Примере C1, 155,0 мг, 0,22 ммоль), 3-амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (49,8 мг, 0,324 ммоль) и ДИПЭА (126 мг, 0,173 ммоль, 0,973 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали до 80°C в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь загружали непосредственно на SiO2 и очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, переносили в ДХМ (5 мл) и обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в 1,4-диоксане, 1,0 мл). Через 15 мин анализ ЖХМС показал превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной СФХ на колонке ChiralPak IC (колонка 21×250 мм, размер частиц 10 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 60% MeOH/CO2 (+10 мМ NH3) со скоростью потока 82 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-({4-[2-(азетидин-3-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил)]-5-хлорпиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример C2) (72 мг, выход 72%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 80°C) δ 8,39 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,45 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,78-4,58 (м, 2H), 4,39-4,29 (м, 1H), 4,15-3,99 (м, 2H), 3,92-3,77 (м, 5H), 3,66-3,52 (м, 2H), 3,39-3,31 (м, 1H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,64-1,53 (м, 7H); m/z (ESI) для (C22H26ClFN6O2), 461,1 (M+H)+.
Пример D1 (Схема D-1): Получение (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2)-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема D-1:
Стадия 1: Синтез (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (D-2):
К раствору (1S)-1-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (D-1) (получен, как в Примере A1, 650 мг, 1,87 ммоль) в H2O (2,0 мл) и 1,4-диоксана (7,0 мл) добавляли 2,5-дихлор-4-иодпиридин (562 мг, 2,05 ммоль), Na2CO3 (396 мг, 3,73 ммоль) и Pd(PPh3)4 (216 мг, 0,187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 2:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (D-2) (490 мг, выход 71%) в виде светло-желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C17H16Cl2FN3O), 368,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример D1):
Гетерогенную смесь (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (D-2) (390 мг, 1,06 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) (411 мг, 2,12 ммоль), Cs2CO3 (1,04 г, 3,18 ммоль) и Brettphos-Pd-G3 (96 мг, 0,106 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) и ДМФ (2,0 мл) продували N2 в течение 3 мин и затем перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 0-15% MeOH/EtOAc) и затем повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Xtimate C18 (250×80 мм, размер частиц 10 мкм), которую элюировали 30-50% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин. Анализ ВЭЖХ обнаружил некоторое нарушение энантиочистоты (э.и. 93%). Материал повторно очищали с помощью хиральной препаративной СФХ на колонке Diacel Chiralpak AD-H (250×30 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 45% IPA/CO2 (+0,1% NH3) со скоростью потока 50 мл/мин, с получением (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример D1) (40,1 мг, выход 7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 7,99 (уш.с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,07 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,13-5,02 (м, 2H), 3,70-3,66 (м, 1H), 3,65-3,45 (м, 3H), 2,85-2,80 (м, 4H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,59-1,4 (м, 10H); m/z (ESI+) для (C23H29ClFN5O4S), 525,8 (M+H)+.
Пример D2 (Схема D-2): Получение 1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема D-2:
Суспензию (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (D-3) (как получено в Примере D1, 680 мг, 1,85 ммоль), 3-амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (324 мг, 2,77 ммоль), BINAP (92 мг, 0,148 ммоль), t-BuONa (532 мг, 5,54 ммоль) и Pd2(dba)3 (84,6 мг, 0,092 ммоль) в PhMe (15,0 мл) прдували N2 в течение 3 мин и затем перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2, 0-20% MeOH/EtOAc). Материал повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Xtimate C18 (250×80 мм, размер частиц 10 мкм), которую элюировали 30-50% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример D2) (67 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1H), 7,58 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=11,5, 1,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,74 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,24-5,01 (м, 3H), 3,84-3,71 (м, 3H), 3,08 (дд, J=9,5, 10,8 Гц, 1H), 2,06-1,98 (м, 1H), 1,64-1,55 (м, 9H), 1,44-1,33 (м, 1H); два водорода закрыты пиком остаточного растворителя; m/z (ESI+) для (C22H26ClFN4O3), 449,1 (M+H)+.
Пример в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример D2). Следующий пример был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
Пример D4 (Схема D-3): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема D-3:
К раствору (D-4) (получен, как в Примере D1, 78 мг, 0,24 ммоль), (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-олу (Инт-69) (41 мг, 0,27 ммоль), Pd(OAc)2 (3,4 мг, 0,015 ммоль) и rac-BINAP (9,45 мг, 0,73 ммоль) добавляли фосфазеновое основание P2-Et с получением ярко-оранжевого реакционного раствора. Смесь продували N2 и затем перемешивали при 110°C в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной СФХ на колонке ZymorSPHER HADP (150×21,1 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 12-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 80 г/мин. Материал повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Gemini-NX C18 (150×21 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 15-70% MeCN/H2O (+10 нМ NH4OAc) со скоростью потока 40 мл/мин с образованием (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример D4) (20 мг, выход 21%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 4,82 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,61-3,52 (м, 2H), 3,49-3,44 (м, 1H), 2,95-2,87 (м, 4H), 2,72 (дд, J=11,4, 8,7 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,67 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 6H), 1,48-1,40 (м, 1H); m/z (APCI+) для (C21H27ClN6O3S), 478,9 (M+H)+.
Пример в таблице ниже был синтезирован в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример D4). Следующий пример был синтезирован с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-метил-3-(пропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Пример D6 (Схема D-4): Получение (3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}пиперидин-3-ола
Схема D-4:
К раствору трет-бутил-(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (D-5) (получен, как в Примере D1, 3,4 г, 5,9 ммоль) в ДХМ (20,0 мл) добавляли раствор HCl (1,0 M в EtOAc, 50 мл). Через 18 ч ЖХМС анализ показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Твердое вещество помещали в H2O (50 мл) и промывали EtOAc (50 мл). Водный слой лиофилизировали с получением (3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}пиперидин-3-ола гидрохлорида (Пример D6) (2,7 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 9,35 (с, 1H), 8,12 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=10,3, 1,2 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 4,02-3,92 (м, 2H), 3,63-3,48 (м, 2H), 3,17 (тд, J=12,9, 3,3 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=12,7, 9,8 Гц, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H), 1,98-1,79 (м, 10H); m/z (ESI+) для (C21H25ClFN5O), 418,2 (M+H)+.
Пример E1 (Схема E-1): Получение (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2)-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема E-1:
Стадия 1: Синтез (1S)-1-[6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (Е-1):
Раствор 5-хлор-2-фтор-4-иодпиридина (200 мг, 0,78 ммоль), (3S,4S)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Инт-69) (181 мг 0,93 ммоль) и ДИПЭА (301 мг, 0,415 мл, 2,33 ммоль) в ДМСО (3,9 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь загружали непосредственно на SiO2 и очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением (3S,4S)-4-[(5-хлор-4-иодпиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (E-1) (147 мг, выход 44%) в виде смолы. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,85-4,73 (м, 1H), 4,01-3,90 (м, 1H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 3,44 (п, J=6,7 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,77 (дд, J=12,2, 2,8 Гц, 1H), 2,68-2,52 (м, 1H), 2,14-2,08 (м, 1H), 1,75-1,56 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C11H15ClIN3O3S), 431,8 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример E1):
К раствору (3S,4S)-4-[(5-хлор-4-иодпиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (E-1) (147 мг, 0,341 ммоль ) в 1,4-диоксане (4,7 мл) добавляли 4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол (A-1) (108 мг, 0,341 ммоль), водный Na2CO3 (2,0 M, 0,51 мл), PdCl2(PPh3)2 (12 мг, 0,017 ммоль) и H2O (0,4 мл). Смесь перемешивали при 95°C в течение 5 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и концентрировали. Материал очищали с помощью препаративной СФХ на колонке DCPak SFC-B (150×21,2 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 35°C), которую элюировали 25-35% MeOH/CO2 со скоростью потока 62 мл/мин с получением (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример E1) (66 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,03 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,29 (уш.с, 1H), 4,83-4,76 (м, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,48-3,41 (м, 1H), 2,95-2,87 (м, 4H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,14-2,09 (м, 1H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,46-1,39 (м, 1H); m/z (APCI) для (C22H27ClFN5O3S), 495,9 (M+H)+.
Пример F1 (Схема F-1): Получение метил-(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Схема F-1:
К раствору (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола (Пример A37) (получен, как в Схеме A-1, 50 мг, 0,12 ммоль) и ТЭА (18,9 мг, 0,186 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) при 0°C по каплям добавляли метилхлорформиат (11,7 мг, 0,124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор концентрировали. Остаток распределяли между H2O (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток объединяли со второй партией, полученной в ходе параллельной реакции, идентичным образом с 50 мг (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола (Пример A37). Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 22-72% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин, с получением метил-(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (Пример F1) (48 мг, выход 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,13 (уш.с, 1H), 7,61 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,87-4,75 (м, 1H), 4,08-3,75 (м, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,01-2,67 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,10-1,92 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,45-1,30 (м, 1H); m/z (ESI) для (C22H26F2N6O3), 461,4 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза метил-(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (Пример F1). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники. В случае необходимости разделение энантиомеров проводили стандартными способами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров.
метил-(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(оксолан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
метил-(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(оксолан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Пример F4 (Схема F-2): Получение (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-метилпиперидин-3-ола
Схема F-2:
К раствору (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола (Пример A37) (получен, как в Схеме A-1, 50 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли параформальдегид (100 мг, 1,11 ммоль) и NaBH3CN (100 мг , 1,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Раствор отфильтровывали и фильтрат объединяли с параллельной реакцией идентичным образом с 50 мг (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-метилпиперидин-3-ола (Пример A37) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Agela Durashell C18 (150×20 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 0-38% MeCN/H2O (0,225% муравьиной кислоты) со скоростью потока 25 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-метилпиперидин-3-ола формиата (Пример F4) (60,2 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 2H), 7,61 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,22-4,57 (м, 2H), 3,65-3,52 (м, 2H), 2,99-2,88 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,08-1,85 (м, 3H), 1,64-1,42 (м, 7H); m/z (ESI) для (C21H26F2N6O), 417,1 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-метилпиперидин-3-ола (Пример F4). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ола формиат
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-3-ола формиат
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
Пример F8 (Схема F-3): Получение (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(этансульфонил)пиперидин-3-ола
Схема F-3:
Смесь (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола (F-1) (получен, как в Схеме A-1, 70 мг, 0,152 ммоль) и NaHCO3 (204 мг, 2,43 ммоль) в EtOAc (1,0 мл) и H2O (1,0 мл) охлаждали до 0°C. Раствор этансульфонилхлорида (20,8 мг, 0,162 ммоль) в EtOAc (1,0 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционные слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 28-48% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(этансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример F8) (7 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,61 (уш.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,70-7,55 (уш.м, 1H), 5,81-5,72 (м, 1H), 5,30-5,25 (м, 2H), 5,22-5,17 (м, 2H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 3,73-3,66 (м, 2H), 3,11-3,03 (м, 2H), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,83-2,77 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,26-2,17 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 1H), 1,39-1,27 (м, 3H); m/z (ESI) для (C22H26ClFN6O4S), 525,3 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-метил-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(этансульфонил)пиперидин-3-ола (Пример F8). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники. В случае необходимости разделение энантиомеров проводили стандартными способами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров.
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(дифторметансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(дифторметансульфонил)пиперидин-3-ол
(3S,4R)-(rel)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3S,4R)-(rel)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3S,4S)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3S,4S)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
Пример F16 (Схема F-4): Получение 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]этан-1-она
Схема F-4:
К перемешиваемому раствору (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола трифторацетата (Пример A37) (300 мг, 0,581 ммоль) и триэтиламина (226 мг, 0,31 мл, 2,24 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Ac2O (152 мг, 0,14 мл, 1,49 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Agela Durashell C18 (150×25 мм, размер частиц 5 мкм, температура колонки 25°C), которую элюировали 15-55% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]этан-1-она (Пример F16) (22,0 мг, выход 9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (уш.с, 1H), 8,13 (уш.с, 1H), 7,61 (уш.д, J=12,0 Гц, 1H), 7,28-7,13 (м, 1H), 5,18-5,01 (м, 1H), 4,89-4,75 (м, 1H), 3,91-3,70 (м, 2H), 3,18-2,75 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 3H), 2,33 (уш.с, 1H), 2,01 (уш.д, J=4,3 Гц, 4H), 1,59 (уш.д, J=6,5 Гц, 7H), 1,36 (уш.д, J=14,1 Гц, 1H); m/z (ESI+) для (C22H26F2N6O2), 445,4 (M+H)+.
Пример F17 (Схема F-5): Получение 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-она
Схема F-5:
К (3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиперидин-3-ола трифторацетату (Пример A37) (50 мг, 0,12 ммоль) и гликолевой кислоте (9,45 мг, 0,124 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляли ДИПЭА (48,2 мг, 0,373 ммоль) и HATU (70,9 мг , 0,186 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь промывали H2O (20 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 12-52% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-она (Пример F17) (8 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (т, J=4,0 Гц, 1H), 8,14 (уш.с, 1H), 7,62 (уш.д, J=12,0 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 1H), 5,15 (дд, J=4,8, 9,3 Гц, 1H), 4,83 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 4,56 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,33 (уш.д, J=9,3 Гц, 1H), 4,17-4,04 (м, 2H), 4,04-3,81 (м, 2H), 3,73-3,40 (м, 2H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,48-1,33 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C22H26F2N6O3), 461,3 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-она (Пример F17). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил](оксетан-3-ил)метанон
[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил](3-метилоксетан-3-ил)метанон
(2R)-1-[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-хлор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксипропан-1-он
(2S)-1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксипропан-1-он
1-[(3R,4R)-4-{[4-(3-трет-бутил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтан-1-он
Пример F23 (Схема F-6): Получение 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-она
Схема F-6:
К раствору (F-2) (получен, как в Примере F17, 160 мг, 0,279) в ДХМ (10,0 мл) и ТФУК (10,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционный раствор концентрировали досуха. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и обрабатывали NH3•H2O для доведения до pH~7-8. Раствор концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 22-42% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-она (Пример F23) (35,2 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (т, J=4,1 Гц, 1H), 8,13 (уш.с, 1H), 7,61 (уш.д, J=12,1 Гц, 1H), 7,31-7,11 (м, 1H), 5,10 (уш.д, J=4,5 Гц, 1H), 4,82 (тд, J=6,8, 13,8 Гц, 1H), 4,11-3,65 (м, 3H), 3,60-3,38 (м, 2H), 3,26-2,98 (м, 3H), 2,70-2,53 (м, 4H), 2,27 (д, J=1,3 Гц, 3H), 2,02 (уш.с, 1H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,45-1,29 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C23H29F2N7O2), 474,5 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1-[(3R,4R)-4-({5-фтор-4-[4-фтор-2-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-она (Пример F23). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники. В случае необходимости разделение энантиомеров проводили стандартными способами, известными в данной области техники, такими как хиральная СФХ или ВЭЖХ, с получением отдельных энантиомеров.
1-[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-он
1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2-(метиламино)этан-1-он
[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил](3-фторазетидин-3-ил)метанон
[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил](3-фторазетидин-3-ил)метанон
(1-аминоциклопропил)[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]метанон
(1-амино-3,3-дифторциклобутил)[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]метанон
(1-амино-3,3-дифторциклобутил)[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]метанон
(3S)-3-амино-1-[(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-4,4,4-трифторбутан-1-он
3-амино-1-[(3R,4R)-4-{[4-(1-трет-бутил-4-фтор-1H-бензимидазол-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-2,2-дифторпропан-1-он
Пример F33 (Схема F-7): Получение 2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-трет-бутил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-N-метилацетамида
Схема F-7:
К раствору (3R,4R)-4-{[4-(3-трет-бутил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}пиперидин-3-ола (получен, как в Примере D3, 100 мг, 0,249 ммоль) в EtOH (6,0 мл) добавляли 2-бром-N-метилацетамид (56,7 мг, 0,374 ммоль) и раствор насыщенного водного NaHCO3 (3,0 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Анализ ТСХ (1:3 MeOH/EtOAc) показал расход исходного материала. Смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке DuraShell (150×25 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 21-41% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 2-[(3R,4R)-4-{[4-(3-трет-бутил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-5-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-гидроксипиперидин-1-ил]-N-метилацетамида (Пример F33) (45,5 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,72 (уш.д, J=4,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85-6,80 (м, 2H), 4,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,60-3,49 (м, 2H), 2,91 (д, J=2,0 Гц, 2H), 2,89-2,85 (м, 1H), 2,68 (уш.д, J=11,1 Гц, 1H), 2,62 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,18-2,09 (м, 1H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,80 (с, 9H), 1,50-1,39 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C23H30ClN7O2), 472,2 (M+H)+.
Пример G1 (Схема G-1): 1-[6-(5-хлор-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-он
Схема G-1:
Стадия 1: Синтез 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (G-2)
К раствору 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-ола (G-1) (получен, как в Примере A1, 500 мг, 1,35 ммоль) в CHCl3 (10 мл), добавляли MnO2 (824 мг, 9,48 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 6 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, SiO2, 25% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил))-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (G-2) (480 мг, выход 97%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=1,3, 10,9 Гц, 1H), 6,06-5,92 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 1,71 (д, J=7,1 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C16H13Cl2FN4O), 367,0 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 1-[6-(5-хлор-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (Пример G1)
К раствору 1-[6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (G-2) (100 мг, 0,272 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) добавляли ДИПЭА (106 мг, 0,817 ммоль) и (3R,4R)-4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол (Инт-69). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (SiO2, 50% EtOAc/петролейный эфир, Rf=0,4) с получением 1-[6-(5-хлор-2-{[(3R,4R)-3-гидрокси-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этан-1-она (Пример G1) (58,2 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (с, 1H), 8,21-8,03 (м, 1H), 7,67-7,41 (м, 2H), 5,86-5,72 (м, 1H), 5,23 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,68-3,56 (м, 2H), 3,53-3,44 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,14-1,98 (м, 1H), 1,61 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,57-1,45 (м, 1H); m/z (ESI+) для (C22H26ClFN6O4S), 525,2 (M+H)+.
Пример H1 (Схема H-1): Получение 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(хлорметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола
Схема H-1:
Стадия 1: Синтез 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16)
К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (A-15) (35,0 г, 147 ммоль) в ТГФ (700 мл) добавляли i-PrNH2 (8,7 г, 147 ммоль) и Cs2CO3 (57,5 г, 176 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16) (40,0 г, выход 98%) в виде красного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,09-6,98 (м, 2H), 6,89 (дд, J=1,9, 11,1 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,88 (уш.д, J=7,5 Гц , 1H), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C9H10BrFN2O2), 276,7 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (H-1)
К раствору 5-бром-3-фтор-2-нитро-N-(пропан-2-ил)анилина (A-16) (40,0 г, 144 ммоль) в EtOH/H2O (4:1, 700 мл) добавляли 1,4-диоксан-2,5-диол (20,8 г, 173 ммоль) и Na2S2O4 (126 г, 722 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником при 80°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (H-1) (19,0 г, выход 46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=1,5, 10,0 Гц, 1H), 5,72 (т, J=5,8 Гц, 1H), 5,01-4,87 (м, 1H), 4,72 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C11H12BrFN2O), 286,8 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 6-бром-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-20)
К раствору [6-бром-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метанола (H-1) (19,0 г, 66,2 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли p-TSA (1,7 г, 6,62 ммоль) и ДГП (22,3 г, 265 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (Инт-20) (18,0 г, выход 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,5, 10,1 Гц, 1H), 4,97-4,84 (м, 2H), 4,78-4,68 (м, 2H), 3,83-3,71 (м, 1H), 3,57-3,46 (м, 1H), 1,72-1,63 (м, 2H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,53-1,46 (м, 4H); m/z (ESI+) для (C16H20BrFN2O2), 372,6 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-2)
К суспензии 6-бром-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-2) (8,0 г, 21,6 ммоль), B2Pin2 (6,6 г, 25,9 ммоль) и KOAc (6,3 г, 64,6 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл) добавляли PdCl2(dppf) (0,788 г, 1,08 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через целит и концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (360 г SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-2) (9,4 г, выход 73%) в виде желтого раствора. m/z (ESI+) для (C22H32BFN2O4), 419,1 (M+H)+.
Стадия 5: Синтез 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-3)
Смесь 4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-2) (6,0 г, 14,3 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (3,95 г, 21,5 ммоль) и K2CO3 (3,96 г, 28,7 ммоль) в 1,4-диоксане (90 мл) и H2O (30 мл) дегазировали N2 в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (829 мг, 0,717 ммоль) и смесь дегазировали в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-60% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-3) (7,4 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C22H32BFN2O4), 461,0 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-4)
К раствору 6-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазола (H-3) (2,3 г, 19,8 ммоль) в ДМСО (150 мл) добавляли ДИПЭА (10,6 г, 82,4 ммоль) и 3-амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол (7,2 г, 16,5 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционный раствор разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (360 г SiO2, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-4) (4,8 г, выход 56%) в виде желтого твердого вещества. m/z (ESI+) для (C25H31ClFN5O4), 520,1 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил])пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-5)
К раствору 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксан-2-ил)окси]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-4) (4,7 г, 9,2 ммоль) в МеОН (40,0 мл) добавляли раствор HCl (4 н. в 1,4-диоксане, 10,0 мл) по каплям при 0°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (80 г SiO2, 1:10 MeOH/ДХМ) с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-5) (3,2 г, выход 80%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,77-1,78 (м, 1H), 1,80 (дд, J=6,90, 2,89 Гц, 5H), 2,06-2,16 (м, 1H), 3,18-3,27 (м, 1H), 3,44-3,54 (м, 1H), 3,65 (с, 1H), 3,99 (уш.дд, J=11,29, 5,02 Гц, 3H), 5,07 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 7,92 (д, J=11,04 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,49 (с, 1H); m/z (ESI+) для (C20H23ClFN5O3), 436,2 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(хлорметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил])пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-6)
К раствору 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-5) (800 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (557 мг, 5,5 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (328 мг, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Реакционную смесь промывали H2O. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(хлорметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-6) (800 мг, выход 96%), который собирали без дополнительной очистки. m/z (ESI+) для (C20H22Cl2FN5O2), 454,1 (M+H)+.
Стадия 9: Синтез 1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H1)
К раствору 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(хлорметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-6) (100 мг, 0,22 ммоль) в MeCN (2,0 мл) добавляли 3-метилазетидин-3-ол (19,2 мг, 0,22 ммоль), NaI (33,0 мг, 0,22 ммоль) и ДИПЭА (142 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 25°C в течение 3 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционный раствор промывали H2O (5 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке YMC Triart (30×150 мм, размер частиц 7 мкм), которую элюировали 30-50% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H1) (23,5 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,49 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,16 (приб.п, J=7,0 Гц, 1H), 4,03-3,87 (м, 5H), 3,61 (дт, J=4,8, 9,4 Гц, 1H), 3,48 (дт, J=2,2, 11,7 Гц, 1H), 3,30-3,27 (м, 2H), 3,24-3,19 (м, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,68 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,46 (с, 3H); m/z (ESI+) для (C24H30ClFN6O3), 505,2 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(хлорметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H1). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{2-[(диметиламино)метил]-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(2S,3R)-3-гидрокси-2,3-диметилазетидин-1-ил]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксетан-3-ил)амино]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
1,5-ангидро-3-[(4-{2-[(азетидин-1-ил)метил]-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}-5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Пример H8 (Схема H-2): 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-2-{[(пропан-2-ил)амино]метил}-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Схема H-2:
Стадия 1: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(дигидроксиметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил])пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-7)
Смесь (3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(гидроксиметил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ола (H-5) (900 мг, 2,1 ммоль) и MnO2 (2,7 г, 31 ммоль в MeOH (20,0 мл)) перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала. Реакционную смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали МеОН (20 мл). Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 20 г SiO2, 1:10 MeOH/ДХМ) с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(дигидроксиметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-7) (162 мг, выход 26%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,69 (т, J=5,77 Гц, 7H), 2,00-2,23 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,50 (уш.д, J=2,26 Гц, 1H), 3,63 (тд, J=9,29, 5,02 Гц, 1H), 3,98 (уш.дд, J=11,29, 4,52 Гц, 3H), 5,44-5,53 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 7,53 (уш.д, J=11,54 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,37 (с, 1Н); m/z (ESI+) для (C20H23ClFN5O4), 452,2 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-2-{[(пропан-2-ил)амино]метил}-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H8)
К раствору 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[2-(дигидроксиметил)-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (H-7) (50 мг, 0,11 ммоль) и i-PrNH2 (12,7 мг, 0,215 ммоль) в MeOH (5,0 мл) добавляли AcOH (6,4 мг, 0,107 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды добавляли NaBH3CN (13,5, 0,215 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч в течение ночи. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в водный раствор Na2CO3 (1,0 M, 5 мл) и экстрагировали ДХМ (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Xtimate C18 (250×80 мм, размер частиц 10 мкм), которую элюировали 35-55% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-2-{[(пропан-2-ил)амино]метил}-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H8) (10,9 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,51 (д, J=11,8 Гц, 1H), 5,05-5,17 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,90-4,03 (м, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,13-3,26 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 1,71 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,66 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 6H); m/z (ESI+) для (C23H30ClFN6O2), 477,1 (M+H)+.
Примеры в таблице ниже были синтезированы в соответствии со способами, используемыми для синтеза 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-2-{[(пропан-2-ил)амино]метил}-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола (Пример H8). Следующие примеры были синтезированы с некритическими изменениями или замещениями проиллюстрированных методик, которые мог бы реализовать специалист в данной области техники.
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-2-{[(оксетан-3-ил)амино]метил}-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
(3R,4R)-4-({5-хлор-4-[4-фтор-1-(пропан-2-ил)-2-{[(пропан-2-ил)амино]метил}-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол
1,5-ангидро-3-[(5-хлор-4-{2-[(циклопропиламино)метил]-4-фтор-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-2,3-дидезокси-D-трео-пентитол
Биологические анализы и данные
Анализ сдвига подвижности CDK4/циклин D1
Целью анализа CDK4/циклин D1 является оценка ингибирования (% ингибирования, значения Kiapp и Ki) в присутствии низкомолекулярных ингибиторов с использованием флуоресцентного анализа сдвига микрофлюидной подвижности. CDK4/циклин D1 катализирует выработку АДФ из АТФ, которая сопровождает перенос фосфорила на субстрат пептида 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1). Анализ сдвига подвижности электрофоретически разделяет флуоресцентно меченые пептиды (субстрат и фосфорилированный продукт) после киназной реакции. Как субстрат, так и продукт измеряют, и соотношение данных значений используют для определения % превращения субстрата в продукт с помощью LabChip EZ Reader. Типичные реакционные растворы содержали 2% ДМСО (± ингибитор), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 3,5 мМ АТФ, 0,005% TW 20, 3 мкМ 5-FAM-Dyrktide, 3 нМ (активные центры) активированного CDK4/циклин D1 в 40 мМ буфере HEPES при pH 7,5.
Определение Ki-ингибитора для активированного CDK4/циклин D1 (2007 E1/2008+PO4) было инициировано добавлением АТФ (конечный реакционный объем 50 мкл) после восемнадцатиминутной предварительной инкубации фермента и ингибитора при 22°C в реакционном смешивании. Реакцию останавливали через 195 минут добавлением 50 мкл 30 мМ EDTA. Определение Ki выполняли по графику относительной скорости как функции концентрации ингибитора, соответствующей уравнению Моррисона с концентрацией фермента в качестве переменной.
Анализ сдвига подвижности CDK6/циклин D3
Целью анализа CDK6/циклин D3 является оценка ингибирования (% ингибирования, значения Kiapp и Ki) в присутствии низкомолекулярных ингибиторов с использованием флуоресцентного анализа сдвига микрофлюидной подвижности. CDK6/циклин D3 катализирует выработку АДФ из АТФ, которая сопровождает перенос фосфорила на субстрат пептида 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1). Анализ сдвига подвижности электрофоретически разделяет флуоресцентно меченые пептиды (субстрат и фосфорилированный продукт) после киназной реакции. Как субстрат, так и продукт измеряют, и соотношение данных значений используют для определения % превращения субстрата в продукт с помощью LabChip EZ Reader. Типичные реакционные растворы содержали 2% ДМСО (± ингибитор), 2% глицерина, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 3,5 мМ АТФ, 0,005% Твин 20 (TW-20), 3 мкМ 5-FAM-Dyrktide, 4 нМ (активные центры) активированного CDK6/циклин D3 в 40 мМ буфере HEPES при pH 7,5.
Определение Ki-ингибитора для активированного CDK6/циклин D3 (LJIC-2009G1/2010 +PO4) было инициировано добавлением АТФ (конечный реакционный объем 50 мкл) после восемнадцатиминутной предварительной инкубации фермента и ингибитора при 22°C в реакционном смешивании. Реакцию останавливали через 95 минут добавлением 50 мкл 30 мМ EDTA. Определение Ki выполняли по графику относительной скорости как функции концентрации ингибитора, соответствующей уравнению Моррисона с концентрацией фермента в качестве переменной.
В отношении анализов сдвига подвижности CDK4 и CDK6 см. также Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286 и Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.
Анализ ELISA на фосфосерин 795 Rb
Клетки JEKO-1 или MV4-11 высевали из расчета 15000 или 20000 клеток на лунку соответственно в 100 мкл питательной среды и оставляли инкубироваться при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. На следующий день соединения серийно разбавляли, начиная с максимальной дозы 10 мМ, для получения кривой 3-кратного разведения из 11 точек в ДМСО. Соединения промежуточно разбавляли 1:200 в питательной среде перед разведением 1:5 на клетках до конечной концентрации от 10 мкМ до 0,1 нМ в 0,1% ДМСО на клетках. Клетки JEKO-1 и MV4-11 обрабатывали в течение ночи при 37°C с 5% CO2. Клетки лизировали в 100 мкл/лунка буфера для лизиса CST на льду и переносили на предварительно покрытые и закрытые планшеты ELISA анти-фосфо-Ser795 Rb для инкубации в течение ночи при 4°C. Планшеты промывали для удаления остаточных несвязанных клеточных белков и добавляли антитело для определения общего Rb в течение 90 минут при 37°C. После промывания для удаления несвязанного общего Rb-антитела меченному HRP антителу позволяли связываться в течение 30 минут при 37°C. После промывания для удаления несвязанного HRP-антитела добавляли реагент Glo Substrate и инкубировали в защищенном от света месте в течение 5-10 минут. Планшеты считывали в режиме люминесценции и рассчитывали значения IC50.
Биологическая активность
Данные биологической активности для характерных соединений изобретения предоставлены в Таблице 6. Данные Ki (нМ) для CDK4 и CDK6 in vitro предоставлены с использованием калориметрических анализов. Данные IC50 (нМ) на основе клеток CDK4 и CDK6 предоставлены для CDK4 и CDK6 с использованием ELISA-анализа фосфо-Rb S795 в клетках JEKO-1 и MV4-11.
Ki (нМ)
IC50 (нМ)
Ki (нМ)
IC50 (нМ)
Все публикации и заявки на патент, процитированные в описании, включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> PFIZER INC.
Chen, Ping
Cho-Schultz, Sujin
Deal, Judy
Gallego, Gary M
Jalaie, Mehran
Kania, Robert
Nair, Sajiv K
Ninkovic, Sacha
Orr, Suvi T
Palmer, Cynthia L
<120> Ингибиторы циклин-зависимых киназ
<130> PC72436-03
<160> 1
<170> Версия патента 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<220>
<221> прочий_признак
<222> (1)..(1)
<223> 5'FAM-меченый глутамин
<400> 1
Arg Arg Arg Phe Arg Pro Ala Ser Pro Leu Arg Gly Pro Pro Lys
1 5 10 15
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНОПИРИДИНА ИЛИ 2-АМИНОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ЦИКЛИНЗАВИСИМЫХ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2019 |
|
RU2762557C1 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ИНГИБИТОРАМИ ERK | 2013 |
|
RU2660429C2 |
| β-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-α-ФТОР-2'-β-С-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ-N6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЫЗВАННЫХ HCV ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2016 |
|
RU2764767C2 |
| 5-ФТОРПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ | 2009 |
|
RU2522430C2 |
| ИНГИБИТОРЫ СЕТР | 2006 |
|
RU2513107C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНОНА И ПИРИДАЗИНОНА | 2012 |
|
RU2632915C2 |
| СОЕДИНЕННЫЕ МОСТИКОВОЙ СВЯЗЬЮ N-ЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДО-ИНГИБИТОРЫ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ | 2006 |
|
RU2422443C2 |
| АМИДЫ ХИНОЛИНА И ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2683788C2 |
| СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕССЛЕДНЫЕ ЛИНКЕРЫ | 2018 |
|
RU2772690C2 |
| АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА АПЕЛИНА (APJ) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2705800C2 |
Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к соединениям, обладающим ингибирующей активностью циклинзависимых киназ (CDKs). Раскрываются соединения формулы (IX) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой: R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20; R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил, оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил необязательно замещен R21; R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20; R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3; R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20; R9 представляет собой H, OH или N(CH3)2; каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20; R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19; R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил; каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3; R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23; каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2; каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4. Кроме того, описана фармацевтическая композиция, ингибирующая активность циклинзависимых киназ (CDKs), а также способ лечения рака, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества указанного соединения. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение рака. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 табл., 150 пр.
1. Соединение Формулы (IX):
(IX)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1 представляет собой H, F, Cl, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил, C3-C8циклоалкил, оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил и оксетан-3-ил, азетидин-3-ил или оксолан-3-ил необязательно замещен R21;
R4 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно замещен R20;
R6 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 или CF3;
R7 и R8 представляют собой независимо H, F, Cl, CN, C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси или C1-C2фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C2алкил, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси и C1-C2фторалкокси необязательно замещен R20;
R9 представляет собой H, OH или N(CH3)2;
каждый R10 представляет собой независимо F, CN, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил, в котором каждый указанный C1-C2алкил и C1-C2фторалкил необязательно замещен R20;
R11 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, SO2R14, SO2NR15R16, COR17, COOR17 или CONR18R19;
R14 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил;
каждый R15 и R16 представляет собой независимо H или CH3;
R17 представляет собой C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R18 и R19 представляет собой независимо H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20;
каждый R20 представляет собой независимо ОН, C1-C2алкокси, C1-C2фторалкокси, CN или NR22R23;
каждый R21 представляет собой независимо F, OH, CN, NR22R23, C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси или C1-C4фторалкокси, в котором каждый указанный C1-C4алкил, C1-C4фторалкил, C1-C4алкокси и C1-C4фторалкокси необязательно дополнительно замещен ОН, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил или
R22 и R23 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинильного кольца, которое необязательно замещено F или OH; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой F или Cl.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 представляет собой CH3, изо-C3H7, изо-C4H9, втор-C4H9, трет-C4H9, CH2F, CHF2, CH2CHF2 или оксетан-3-ил.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 представляет собой H или C1-C4алкил, в котором указанный C1-C4алкил необязательно замещен OH, NH2, NHCH3 или N(CH3)2.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 представляет собой H или F.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R9 представляет собой ОН.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R11 представляет собой SO2R14 и R14 представляет собой C1-C4алкил.
8. Соединение (3R,4R)-4-[(5-хлор-4-{4-фтор-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)амино]-1-(метансульфонил)пиперидин-3-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность циклинзависимых киназ (CDKs), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
10. Способ лечения рака у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ по п.10, где рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака простаты, рака легких, рака пищевода, рака головы и шеи, колоректального рака, рака почек, рака печени, рака поджелудочной железы, рака желудка и рака щитовидной железы.
12. Способ по п.10, где рак представляет собой рак молочной железы, выбранный из группы, состоящей из ER-положительного/HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы; ER-положительного/HR-положительного, HER2-положительного рака молочной железы; трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) воспалительного рака молочной железы и их комбинаций.
13. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака молочной железы у объекта, нуждающегося в таком лечении.
14. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака молочной железы, в котором указанное лечение включает введение второго фармацевтически активного агента.
15. Способ лечения рака у объекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества 1,5-ангидро-3-({5-хлор-4-[4-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-бензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,3-дидезокси-D-трео-пентитола или его фармацевтически приемлемой соли, где рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, колоректального рака и рака простаты.
| WO 2014160017 А, 02.10.2014 | |||
| WO 2018013867 А, 18.01.2018 | |||
| CN 105111191 A, 02.12.2015 | |||
| RU 2009110254 A, 27.09.2010 | |||
| RU 2006105338 A, 20.09.2007 | |||
| Способ покрывания металлов родием, иридием, осмием или рутением | 1928 |
|
SU26269A1 |
