По данной заявке испрашивается приоритет по условной заявке США № 60/709961, поданной 19 августа 2005 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Предпосылки изобретения
Перекрестная ссылка на связанные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. 119(e) по условной заявке США с серийным № 60/709961, поданной 19 августа 2005 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Область изобретения
Это изобретение относится к соединенным мостиковой связью N-циклическим сульфонамидо-соединениям, конденсированным с гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, которые ингибируют гамма-секретазу и высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез. Таким образом, N-циклические сульфонамидо-соединения по настоящему изобретению пригодны для профилактики когнитивных нарушений у пациентов, предрасположенных к когнитивным нарушениям, и/или для лечения пациентов с когнитивными нарушениями в целях ингибирования дальнейшего ухудшения их состояния.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой дегенеративное нарушение головного мозга, клинически характеризующееся прогрессирующим снижением памяти, познавания, мышления, рассудительности и эмоциональной стабильности, которое постепенно приводит к выраженному психическому ухудшению и, в итоге, к смерти. AD является очень частой причиной прогрессирующего психического расстройства (деменции) у пожилых людей, и полагают, что она представляет собой четвертую из наиболее распространенных медицинских причин смерти в США. AD выявляют в расах и этнических группах всего мира и она представляет собой значительную современную и будущую проблему общественного здравоохранения. По современным оценкам только в США заболеванием страдают приблизительно от двух до трех миллионов индивидов. В настоящее время AD является неизлечимой. Не существует способа лечения, который эффективно предотвращает AD или вызывает реверсию ее симптомов и течения.
В головном мозге индивидов с AD имеются характерные очаги повреждения, называемые старческими (или амилоидными) бляшками, амилоидная ангиопатия (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярные клубки. Большие количества этих очагов повреждения, в частности амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно встречаются в нескольких областях головного мозга человека, важных для памяти и когнитивной функции у пациентов с AD. Меньшие количества этих очагов повреждения с более ограниченным анатомическим распределением также встречаются в головном мозге большинства пожилых людей, которые не имеют клиническую AD. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характеризуют головной мозг индивидов с трисомией 21 (синдромом Дауна) и наследственной кровоизлиянием в мозг с амилоидозом по немецкому типу (HCHWA-D). В настоящее время окончательный диагноз AD, как правило, требует выявления вышеупомянутых очагов повреждения в ткани головного мозга скончавшихся пациентов с заболеванием или, более редко, в небольших образцах биоптатов головного мозга, полученных в процессе инвазивной нейрохирургической операции.
Основным химическим составным компонентом амилоидных бляшек и отложений амилоида в сосудах (амилоидной ангопатии), характерных для AD и других упомянутых выше нарушений, является белок массой приблизительно 42 килодальтон (кДа) приблизительно из 39-43 аминокислот, называемый β-амилоидным пептидом (βAP) или иногда Aβ, AβP или β/A4. β-амилоидный пептид впервые очистили и получили его неполную аминокислотную последовательность Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984). Процесс выделения и данные о последовательности для первых 28 аминокислот описаны в патенте США № 4666829.
Молекулярно-биологический и белковый химический анализ показал, что β-амилоидный пептид представляет собой небольшой фрагмент более крупного белка-предшественника, называемого амилоидным белком-предшественником (APP), который в норме продуцируется клетками во многих тканях различных животных, в том числе человека. Знание структуры гена, кодирующего APP, показало, что β-амилоидный пептид образуется в виде пептидного фрагмента, который отщепляется от APP протеазным ферментом(ами). Последующий процессинг белка-предшественника ферментами, в общем называемыми бета- и гамма-секретазами, приводит к появлению β-амилоидного пептидного фрагмента. Оба фермента в настоящее время молекулярно клонированы и охарактеризованы на различных уровнях.
Различные группы данных указывают на то, что прогрессирующее отложение в головном мозге β-амилоидного пептида играет основополагающую роль в патогенезе AD и может предшествовать когнитивным симптомам на годы или десятилетия. См., например, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). Наиболее важной группой данных является открытие, что миссенс-мутации ДНК аминокислоты 717 в изоформе APP из 770 аминокислот могут быть выявлены у больных членов, но не у не заболевших членов нескольких семей с генетически детерменированной (семейной) формой AD (Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846 (1989); и Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991). Другая такая мутация, известная как шведский вариант, состоит из двойной мутации с заменой лизин595-метионин596 на аспарагин595-лейцин596 (относительно изоформы 695, которая была выявлена в шведских семьях), описана в 1992 (Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992). Генетический анализ сцепления показал, что эти мутации, а также некоторые другие мутации в гене APP, являются специфичной молекулярной причиной AD у больных членов таких семей. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы APP из 770 аминокислот была идентифицирована в качестве причины заболевания, связанного с отложением β-амилоидного пептида, HCHWA-D, и замена аланина на глицин в 692 аминокислоте является причиной фенотипа, который соответствует AD у некоторых пациентов, но HCHWA-D у других. Открытие этих и других мутаций в APP в случаях генетически обусловленной AD доказало, что изменение метаболизма APP и последующее отложение его β-амилоидного пептидного фрагмента могут приводить к AD.
Несмотря на прогресс в отношении понимания механизмов, лежащих в основе AD и других связанных с β-амилоидным пептидом заболеваний, остается необходимость в разработке способов и композиций для лечения заболевания(ий). В идеале, способы лечения преимущественно должны быть основаны на лекарственных средствах, которые способны ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез in vivo.
Одним подходом к ингибированию синтеза амилоидного пептида in vivo является ингибирование гамма-секретазы, фермента, ответственного за C-концевое отщепление, приводящее к образованию β-амилоидных пептидных фрагментов длиной 40 или 42 остатка. Непосредственными субстратами для гамма-секретазы являются β-отщепляемые, а также α-отщепляемые C-концевые фрагменты (CTF) APP. Участок для расщепления гамма-секретазой на β- и α-фрагментах CTF находится в предсказанном трансмембранном домене APP. Было показано, что ингибиторы гамма-секретазы приводят к амилоидной патологии в модели на трансгенных мышах (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain". J Neurochem 76(1): 173-81).
Показано, что гамма-секретаза является мультисубъединичным комплексом, состоящим из пресенилинов (PS1 или PS2), никатрина, Aph-1 и Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). Множество данных указывает на то, что PS содержит каталитическую группу комплекса, в то время как другие идентифицированные субъединицы необходимы для правильного созревания и субклеточной локализации комплекса активного фермента (рассмотренного в De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12). В соответствии с этой гипотезой: мыши с нокаутом по PS проявляют значительное снижение продукции β-амилоида (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); точковые мутации в предполагаемых остатках активного участка в трансмембранных доменах PS ингибируют образование β-амилоида в клетках доминантно-негативным образом (Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); направленные на активный участок изостеры в переходном состоянии на основе субстрата, разработанные для ингибирования гамма-секретазы непосредственно конъюгируют с PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); в заключение, аналогично было показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы связываются непосредственно с PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91).
Современные данные указывают на то, что в дополнение к процессингу APP, ведущему к синтезу β-амилоида, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление других трансмембранных белков I типа (рассмотренных в Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, также см. Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36). Среди известных субстратов гамма-секретазы заслуживает внимание Notch 1 млекопитающих. Белок Notch 1 важен для определения судьбы клетки в процессе развития и для гомеостаза тканей у взрослых. При взаимодействии с лигандом через эктодомен Notch, Notch подвергается внеклеточному и трансмембранному процессингу, аналогичному APP. Внутримембранный процессинг Notch, опосредуемый гамма-секретазой, приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD). Фрагмент NICD опосредует передачу сигнала Notch через транслокацию в ядро, где он регулирует экспрессию генов, опосредующих клеточную дифференцировку во многих тканях в процессе развития, а также у взрослых.
Нарушение передачи сигнала через Notch посредством генетического нокаута (KO) приводит к летальному фенотипу эмбрионов мышей (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). Фенотип KO Notch высоко сходен с фенотипом, наблюдаемым у мышей KO PS1, и точно воспроизводится посредством мышей с двойным KO PS1/PS2 (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). Конвергенция фенотипов, наблюдаемая у мышей с нокаутом либо субстрата (Notch), либо фермента (PS), позволяет предположить, что ингибиторы гамма-секретазы, которые также ингибируют функцию Notch, могут иметь ограничения в качестве лекарственных средств вследствие важности функции Notch во взрослых тканях (Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84). Поскольку мыши с нокаутом APP развиваются нормально и без выраженного фенотипа Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31, совокупность данных, таким образом, позволяет предположить, что предпочтительные ингибиторы гамма-секретазы должны обладать селективностью в отношении процессинга гамма-секретазой APP по сравнению с процессингом гамма-секретазой Notch.
Сущность изобретения
В широком аспекте, это изобретение относится к соединениям формулы I:
Формула I
их стереоизомерам, таутомерам, смесям стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемым солям
где кольцо A представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где каждое кольцо является необязательно замещенным в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, арилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', гетероарилом, гетероциклоалкилом, арилом, арилалкилом или -SO2NR10R11;
R1 и R2 вместе образуют кольцевую систему [3.3.1] или [3.2.1], где азот присоединен к двум образующим мостик атомам углерода, где 0 или 1 из атомов атома углерода в кольцевой системе необязательно замещены группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15- и где кольцевая система [3.3.1] или [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] вместе образуют часть конденсированного гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкиларил (такой как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11, и, кроме того, два соседних атома углерода в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] (не включая образующие мостик атомы углерода) могут совместно с одной или несколькими группами -C-, -CH- и/или -CH2- образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C1-C6алкил или галоалкил.
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой H или C1-C6алкил, где алкил необязательно замещен арилом (таким как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и R10 и R11 совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S;
R12 представляет собой H, C1-C6алкил или -SO2-арил (такой как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2;
R13 представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный арилом (таким как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил), гидроксилом или галогеном, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2;
R15 представляет собой H, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный арилом, гидроксилом или галогеном, где арильные группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2, и
R' и R" в каждом случае независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси,галоалкил,галоалкокси, гидроксил, CN, арилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11.
Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез и, таким образом, они пригодны для профилактики болезни Альцгеймера (AD) у пациентов с предрасположенностью к AD и/или для лечения пациентов с AD в целях замедления дальнейшего ухудшения их состояния. Также это изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, и способам применения таких соединений или композиций для лечения когнитивных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.
Также это изобретение относится к способу лечения пациента, который обладает заболеванием или состоянием, или для профилактики возникновения у пациента заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, для способствования профилактике или замедления начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с мягким когнитивным нарушением (MCI) и профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у пациентов, у которых может произойти прогрессия от MCI до AD, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей, которые обладают наследственным кровоизлиянием в головной мозг с амилоидозом по немецкому типу, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и профилактики его возможных последствий, т.е. однократных и повторных кровоизлияний в долях, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, деменцию, ассоциированную с прогрессирующим надъядерным параличом, деменцию, ассоциированную с кортикальной базальной дегенерацией, связанную со старением дегенерацию желтого пятна, или диффузную болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, и людей, нуждающихся в таком лечении, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В другом аспекте это изобретение относится к способам получения представляющих интерес соединений, а также промежуточных соединений, пригодных для получения представляющих интерес соединений.
Подробное описание изобретения
Как описано выше, это изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой I.
В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Ia, Ib или Ic, т.е. к соединениям формулы I, имеющим следующие структуры:
где ни один углерод в кольцевой системе не замещен группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15-;
B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, где гетероарильные и гетероциклоалкильные группы являются моноциклическими или бициклическими, каждая из которых необязательно замещена в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11; и
два соседних атома углерода в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] (не включая образующие мостик атомы углерода) могут совместно с одной или несколькими группами -C-, -CH- и/или -CH2- образовывать aциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C1-C6алкил или галоалкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Id и Ie, т.е. к соединениям формулы I, имеющим следующие структуры:
где R1 и R2 вместе образуют кольцевую систему [3.3.1] или [3.2.1], где кольцевая система необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси-C0-C3-алкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13; и
X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2- или -NR15-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул I, Ia, Ib, Ic, Id или Ie, где кольцо A представляет собой фенил, C3-C8циклоалкил, гетероарил, который представляет собой пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, или имидазолил, или гетероциклоалкил, который представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-S,S-диоксид, где каждое из указанных выше колец необязательно замещено в поддающемся замещению положении C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединению формулы II, т.е. к соединению формулы I со структурой:
Формула II
где два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе [3.2.1] вместе образуют часть конденсированного гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении, как описано выше для формулы I,
где два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) вместе могут образовывать часть циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено в поддающемся замещению положении одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C1-C6алкил или галоалкил;
где 0 или 1 из атомов атома углерода в кольцевой системе [3.2.1] необязательно замещены группами -O-, -S(O)0-2- или -NR15-;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, хинолинил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкил (такой как CF3 или CH2CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3 или OCH2CF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы III, т.е. к соединениям формулы II, где кольцо A представляет собой фенил или нафтил (предпочтительно фенил), который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, и IIIc, т.е. к соединениям формулы III, где ни один атом углерода в кольцевой системе [3.2.1] не замещен группой -O-, -S(O)0-2-, или -NR15-, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом;
R3, R4, R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галоалкил, C1-C6галоалкокси, CN, гидроксил, C1-C6алкокси, -C1-C3алкил-OH, -C1-C3алкилалкокси, фенилокси, -S(O2)R', -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, индолил, фуранил, тиенил, фенил или фенил C1-C4алкил, или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, или C1-C4алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена; или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и
R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIId, IIIe и IIIf, т.е. к соединениям формулы III, имеющим структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом;
R3, R4, R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галоалкил, C1-C6галоалкокси, CN, гидроксил, C1-C6алкокси, -C1-C3алкил-OH, -C1-C3алкилалкокси, фенилокси, -SO2R', -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, индолил, фуранил, тиенил, фенил или фенилC1-C4алкил, или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или C1-C4алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена; или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2;
R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), амино, NH(C1-C4алкил), N(C1-C4алкил) (C1-C4алкил), CN или NO2.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиC1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых является незамещенным.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидрокси-C1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, -NR10R11 и C1-C6алканоила.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или индолил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиC1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или индолил, каждый из которых является незамещенным.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил или индолил, каждый из которых замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиC1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, -NR10R11 и C1-C6алканоила.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где
R3 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, галоалкил или CN;
R4 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкил, галоалкокси, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил; и
R5 представляет собой H, C1-C6алкил, -SO2-NR10R11 или галоген.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R6 и R7 независимо представляют собой H или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3 и R5 независимо представляют собой H, гало, CF3, CHF2 или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4, R6 и R7 независимо представляют собой H, гало, CF3, CHF2 или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой H, галоген (в одном аспекте I, Br, F или Cl), C1-C6алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом, C1-C6алкокси, OСF3 или CN.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой -NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой -NR10R11, и R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой H, гало, CF3, CHF2 или метил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой хлор.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой хлор, и R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где по меньшей мере один из R3, R4 или R5 представляет собой хлор, и R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, OСF3, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C4алкил), -NR10R11, C1-C4алканоил, и
R5 представляет собой водород, C1-C4алкил, -SO2NR10R11 или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, OСF3 или CN.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил; и
R5 представляет собой водород, C1-C4алкил, -SO2NR10R11 или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), CH3, OCH3, CF3 или OСF3.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C2алкил, C1-C2алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C2алкил, C1-C2алкокси, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, CN, -NR10R11, C2-C3алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил или тиенил;
R5 представляет собой водород, CH3 или F; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 представляет собой CF3 или OСF3.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C3галоалкил, C1-C3галоалкокси, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют пиридильное, пирролильное, тиенильное, фуранильное, пирролидинильное, пиперидинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или C1-C4алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена (такого как F).
В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R6 и R7 независимо представляют собой водород или метил.
В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где R3 и R5 независимо представляют собой водород, гало или метил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV, т.е. к соединениям формулы II, где кольцо A представляет собой C3-C8циклоалкил, который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IVa, IVb или IVc, т.е. к соединениям формулы IV, где ни один атом углерода в кольцевой системе [3.2.1] не замещен группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11; и
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IVd, IVe или IVf, т.е. к соединениям формулы IV, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы IVg, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe или IVf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклобутил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклопентил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклогексил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклогептил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IV-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf или IVg, где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклооктил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V, т.е. к соединениям формулы II, где кольцо A представляет собой гетероарил, который представляет собой пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул Va, Vb или Vc, т.е. к соединениям формулы V, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11; и
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Vd, Ve или Vf, т.е. к соединениям формулы V, где один из атомов углерода в кольцевой системе [3.2.1] замещен группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, со следующими структурами:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы Vg, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Va, Vb, Vc, Vd, Ve или Vf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или индолил, или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой пиридил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления пиридил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой пиримидил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых аспектах пиримидил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой пиридазинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых аспектах пиридазинил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой пиразинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых аспектах пиразинил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой тиенил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых иллюстративных соединениях тиенил замещен галогеном, например хлором или бромом.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы V-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул II, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf или Vg, где гетероарильная группа представляет собой фуранил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых аспектах фуранил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI, т.е. к соединениям формулы II, где кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, который представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, или тиоморфолинил-S,S-диоксид, где каждое из указанных выше колец необязательно замещено в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIa, VIb или VIc, т.е. к соединениям формулы VI, где ни один атом углерода в кольцевой системе [3.2.1] не замещен группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11; и
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VId, VIe или VIf, т.е. к соединениям формулы VI, где один из атомов углерода в кольцевой системе [3.2.1] замещен группой -O-, -S(O)0-2- или -NR15-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VId, VIe или VIf, т.е. к соединениям формулы V, имеющим следующие структуры:
где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы VIg, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VIa, VIb, VIc, VId, VIe или VIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперазинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой морфолинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой тиоморфолинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VI-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, где гетероциклоалкильная группа представляет собой тиоморфолинил-S,S-диоксид, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIa или IIb, т.е. к соединениям формулы II, со структурами:
включая их стереоизомеры, таутомеры и смеси стереоизомеров и/или таутомеров, и/или фармацевтические соли, где
A представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где каждое кольцо является необязательно замещенным в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11;
кольцо с мостиковой связью, включая конденсированное пиразольное кольцо, необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR', оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой H или C1-C6алкил, где алкил необязательно замещен арилом, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и R10 и R11 совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S; и
R' представляет собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIa или IIb, где кольцо A представляет собой арил, например фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2. В некоторых иллюстративных соединениях кольцо представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 5 группами, которые представляют собой галоген, такой как хлор, бром, иод или фтор.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIa или IIb, где кольцо A представляет собой гетероарил, например фуранил, тиенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2. В некоторых иллюстративных соединениях кольцо представляет собой тиенильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 2 группами, которые представляют собой галоген, такой как хлор или бром.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VII, т.е. к соединениям формулы I, имеющим структуру:
Формула VII
где два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе вместе образуют часть конденсированного гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', -C0-C3алкил-OH, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NC(O)R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкил, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
0 или 1 атомов углерода в кольцевой системе [3.3.1] необязательно замещены группой -O-, -S(O)0-2-, или -NR15-;
кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом;
R13 представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный арилом (таким как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил), гидроксилом или галогеном, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2
R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, хинолинил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкил (такой как CF3 или CH2CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3 или OCH2CF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIII, т.е. к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой фенил или нафтил (предпочтительно фенил), который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIIa и VIIIb, т.е. к соединениям формулы VIII, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR"', -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом;
R3, R4, R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галоалкил, C1-C6галоалкокси, CN, гидроксил, C1-C6алкокси, -C1-C3алкил-OH, -C1-C3алкилалкокси, фенилокси, -SO2R', -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, индолил, фуранил, тиенил, фенил или фенилC1-C4алкил, или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или C1-C4алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена; или
R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2;
R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2, или -SO2NR10R11; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы VIIIc или VIIId, т.е. к соединениям формулы VIII, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -CH2-, и R3, R4, R5, R6, R7 и кольцо B являются такими, как определено для формул VIIIa и VIIIb.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIIe или VIIIf, т.е. к соединениям формулы VIII, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -O-, и R3, R4, R5, R6, R7 и кольцо B являются такими, как определено для формул VIIIa и VIIIb.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIIg или VIIIh, т.е. к соединениям формулы VIII, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -S(O)0-2-, и R3, R4, R5, R6, R7 и кольцо B являются такими, как определено для формул VIIIa и VIIIb.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIIm или VIIIn, т.е. к соединениям формулы VIII, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -NR15-, и R3, R4, R5, R6, R7 и кольцо B являются такими, как определено для формул VIIIa и VIIIb.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы VIIIo, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe, VIIIf, VIIIg, VIIIh, VIIIm или VIIIn, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил или индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(ONR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII или VIIIa-VIIIo, где
R3 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, галоалкил или CN;
R4 представляет собой H, галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6галоалкил, галоалкокси, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -R10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил; и
R3' представляет собой H, C1-C6алкил, -SO2NR10R11 или галоген.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII или VIIIa-VIIIo, где R6 и R7 независимо представляют собой H или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3 и R5 независимо представляют собой H, гало или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой H, галоген (в одном аспекте I, Br, F или Cl), C1-C6алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси, C1-C6алкокси, CF3, OСF3 или CN.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой -NR10R11.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой -NR10R11, и R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой H, гало, CF3, CHF2 или метил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3, R5', R6 и R7 представляют собой H.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой хлор.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой хлор, и R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где по меньшей мере один из R3, R4, или R5 представляет собой хлор, и R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой хлор.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой хлор, и R3, R5, R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где по меньшей мере один из R3, R4, или R5 представляет собой хлор, и R6 и R7 представляют собой H.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, OСF3, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C4алкил), -NR10R11, C1-C4алканоил, и
R5 представляет собой водород, C1-C4алкил, -SO2NR10R11 или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, OСF3 или CN.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4, R5 R6 и R7 представляет собой водород.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил; и
R5 представляет собой водород, C1-C4алкил, -SO2 NR10R11 или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой галоген (в одном аспекте F или Cl), CH3, OCH3, CF3 или OСF3.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3 представляет собой водород, галоген, C1-C2алкил, C1-C2алкокси, CF3 или CN;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-C2алкил, C1-C2алкокси, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, CN, -NR10R11, C2-C3алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, фуранил или тиенил;
R5 представляет собой водород, CH3 или F; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или галоген.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 представляет собой CF3, или OСF3.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C3галоалкил, C1-C3галоалкокси, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R4 и R5, или R5 и R6 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют пиридильное, пирролильное, тиенильное, фуранильное, пирролидинильное, пиперидинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или C1-C4алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена (такого как F).
В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R6 и R7 независимо представляют собой водород или метил.
В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIII, или VIIIa-VIIIo, где R3 и R5 независимо представляют собой водород, гало или метил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX, т.е. к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой C3-C8циклоалкил, который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, т.е. к соединениям формулы IX, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, где X представляет собой NR15.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, где X представляет собой NR15, где R15 представляет собой H, -SO2R', -C(O)R' или C1-C6алкил, и R' представляет собой C1-C6алкил, галоалкил или фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, где X представляет собой O.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, где X представляет собой -S(O)0-2-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IXa или IXb, где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы IXc, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IX, IXa или IXb, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb, или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb, или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклобутил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклопентил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклогексил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклогептил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы IX-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул IXa, IXb или IXc, где кольцо B является таким, как определено выше, и где C3-C8циклоалкильная группа представляет собой циклооктил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X, т.е. к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой гетероарил, который представляет собой пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, гидроксиалкил, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, C0-C3алкилCO2R', пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, фенил C1-C4алкил или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, т.е. к соединениям формулы X, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2-, или -NR15-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12, или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-C6алкилом или галоалкилом; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил), (C1-C6алкил) или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, где X представляет собой NR15.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, где X представляет собой NR15 где R15 представляет собой H, -SO2R', -C(O)R' или C1-C6алкил, и R' представляет собой C1-C6алкил, галоалкил или фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, где X представляет собой O.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, где X представляет собой -S(O)0-2-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Xa или Xb, где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы Xc, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa или Xb, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой пиридил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2-NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых иллюстративных соединениях пиридил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой пиримидил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой пиридазинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой пиразинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой тиенил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил. В некоторых иллюстративных соединениях тиенил замещен галогеном, например хлором.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул Xa, Xb или Xc, где кольцо B является таким, как определено выше, и гетероарильная группа представляет собой фуранил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI, т.е. к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, который представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-S,S-диоксид, где каждое из указанных выше колец необязательно замещено в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa и XIb, т.е. к соединениям формулы XI, имеющим следующие структуры:
где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2- или -NR15-, где группы -C- и -CH- замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11; и
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил), (C1-C6алкил) или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa или XIb, где X представляет собой NR15.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa или XIb, где X представляет собой NR15, где R15 представляет собой H, -SO2R', -C(O)R' или C1-C6алкил, и R' представляет собой C1-C6алкил, галоалкил или фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa или XIb, где X представляет собой O.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa или XIb, где X представляет собой -S(O)0-2-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XIa или XIb, где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XIc, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa или XIb, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI-1, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI-2, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы X1-3, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперазинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI-4, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой морфолинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI-5, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой тиоморфолинил, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы XI-6, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул XIa, XIb или XIc, где гетероциклоалкильная группа представляет собой тиоморфолинил-S,S-диоксид, который необязательно замещен в одном или нескольких поддающихся замещению положениях группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, CF3, OСF3, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил или -SO2NR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
В следующих аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 дo X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидрокси C1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, VIIIa to VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых является незамещенным.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидрокси C1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, -NR10R11 и C1-C6алканоила.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил или индолил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиC1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN, или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa дo VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил или индолил, каждый из которых является незамещенным.
В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B представляет собой триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, или индолил, каждый из которых замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиC1-C4алкил, гало, C1-C2галоалкил (такой как CF3), C1-C2галоалкокси (такой как OСF3), -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкил, -CO2R', C1-C4алкокси, C1-C2галоалкила (такого как CF3), C1-C2галоалкокси (такого как OСF3), гидроксила, -NR10R11 и C1-C6алканоила.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул от Ia до Ie, II, от IIIa до IIIf, от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, оксо, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -R'C(O)R", гало или CF3; и где связь в виде пунктирной линии представляет собой необязательную вторую связь.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -NR'C(O)R", гало или CF3.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -NR'C(O)R", гало или CF3.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -NR'C(O)R", гало или CF3.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -NR'C(O)R", гало или CF3.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, оксо, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -R'C(O)R", гало или CF3; и где связь в виде пунктирной линии представляет собой необязательную вторую связь.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XV, где кольцо B имеет формулу:
где R20 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, оксо, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -R'C(O)R", гало или CF3; и где связь в виде пунктирной линии представляет собой необязательную вторую связь.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVI, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул от Ia до Ie, II, от IIIa до IIIf, от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B имеет формулу:
где R30 представляет собой H, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, амино, C1-C4алкиламино, C1-C4диалкиламино, C1-C4алкилтио, гало, CF3 или фенил.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVI, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVI, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVI, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVI, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVII, т.е. к соединениям в соответствии с любой из формул от Ia до Ie, II, от IIIa до IIIf, от IV-1 до IV-6, от IVa до IVf, от V-1 до V-6, от Va до Vf, от VI-1 до VI-6, от VIa до VIf, от VIIIa до VIIIg, VIIIh, VIIIm, VIIIn, от IX-1 до IX-6, IXa, IXb, IXc, от X-1 до X-6, Xa, Xb, Xc, от XI-1 до XI-6, XIa, XIb, XIc, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVII, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVII, где кольцо B имеет формулу:
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы XVII, где кольцо B имеет формулу:
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул VIIa или VIIb, включая их стереоизомеры, таутомеры и смеси стереоизомеров и/или таутомеров, и фармацевтические соли, со структурой:
где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, -O-, -S(O)0-2-, или -NR15-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
A представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где каждое кольцо является необязательно замещенным в поддающемся замещению положении галогеном, C1-C6алкилом, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкилом), -NR10R11, C1-C6алканоилом, C0-C3алкилCO2R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC1-C4алкилом или -SO2NR10R11;
кольцо с мостиковой связью, включая конденсированное пиразольное кольцо, необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-C6алкил, C3-C8циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-C2галоалкил, C1-C2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', -(C1-C4алкил)- C(O)OR13, -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR', оксо, CN или C0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила, -CO2R', C1-C6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, фенилокси, -S(O)0-2-(C1-C6алкила), -NR10R11, C1-C6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой H или C1-C6алкил, где алкил необязательно замещен арилом, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и R10 и R11 совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S;
R15 представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' или C1-C6алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4галоалкил (такой как CF3), C1-C4галоалкокси (такой как OСF3), CN, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил) (C1-C6алкил) или NO2; и
R' представляет собой водород, C1-C6алкил, галоалкил, C2-C6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6алкил), -NR10R11, C1-C6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11;
включая их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIa или VIIb, где X представляет собой NR15.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIa или VIIb, где X представляет собой NR15, где R15 представляет собой H, -SO2R', -C(O)R' или C1-C6алкил, и R' представляет собой C1-C6алкил, галоалкил или фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, -C(O)OR', C1-C6алкокси, галоалкил (такой как CF3), галоалкокси (такой как OСF3), гидроксил, CN или NO2.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIa или VIIb, где X представляет собой O.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIa или VIIb, где X представляет собой -S(O)0-2-.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы VIIa или VIIb, где X представляет собой -C-, -CH-, -CH2-, где группы -C- и -CH- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -C-), галоген, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C1-C6галоалкил, C2-C6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-C6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-C4алкил)-C(O)OR13, -CONR10R11, -OС(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13.
В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой арил, например фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2. В некоторых иллюстративных соединениях кольцо представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 5 группами, которые представляют собой галоген, такой как хлор, бром, иод или фтор.
В других аспектах это изобретение относится к соединениям формулы VII, где кольцо A представляет собой гетероарил, например фуранил, тиенил или пиридил, необязательно замещенный от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2. В некоторых иллюстративных соединениях кольцо представляет собой тиенильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 2 группами, которые представляют собой галоген, такой как хлор или бром.
В другом аспекте это изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I, или его соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующие средство или дезинтегрирующее средство.
В другом аспекте это изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте соединения по этому изобретению обладают минимальным взаимодействием с Notch, или предпочтительно не обладают взаимодействием с ним.
В некоторых аспектах соединения выбраны из:
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
5-трет-бутил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
5-бензил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-изопропилфенил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-циклогексил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,8,9,16-тетрааза-тетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,102,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-гидрокси-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метилтио-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло-[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-окса-4,12-диазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триена;
2-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-5-ил]этанола;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-6-ацетамидо-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-амино-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]-2(6),3-диен-3-ола;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-3-ола;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-5-фтор-9,16-диазатетрацикло[10,3,1,02,10,03,8]гексадека-2(10),3(8),4,6-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена (2 энантиомера);
11-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,11-триазатрицикло[6.3.1.02,6]ундека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]этанона;
1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]-2-метилпропан-1-она;
2-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтилового сложного эфира уксусной кислоты;
аллилового сложного эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-карбоновой кислоты;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иламина;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триена;
3-хлор-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-3-иламина;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилсульфанил-4,5,12-тритрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-она;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-окса-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-этил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена (2 энантиомера);
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-ола (2 энантиомера);
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-3-иламина (2 энантиомера);
N-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-ил]ацетамида (2 энантиомера);
этилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]метанола;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4-амино-3-тиа-5,12-диазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),4-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10,10-дифтор-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-метоксиметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-1-метоксикарбонил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-1-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(2-пиридинсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(3-пиридинсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-пиридинсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-циано-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]этанона;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатетрацикло[6.3.1.02,60,9,11]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-тиазол-2-ил-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10,10-дифтор-4,5,12-триазатетрацикло[6.3.1.02,60.9,11]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-метансульфонил-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
11-(4-хлорбензолсульфонил)-9,9,10,10-тетрафтор-4,5,11-триазатрицикло[6.2.1.02,6]ундека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-фтор-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена и
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7,7-дифтор-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
включая их отдельные стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров и фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых других аспектах соединения выбирают из группы, имеющей следующие иллюстративные структуры:
Соединения общей формулы I включают сульфонамидо-производные по этому изобретению, как описано, и/или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы таких соединений. Кроме того, соединения по этому изобретению включают отдельные стереохимические и геометрические изомеры, таутомеры и их смеси, образующиеся в зависимости от выбора групп заместителей. Определенные соединения по этому изобретению могут существовать в изомерных формах. Это изобретение включает все такие стереоизомеры как в чистой форме, так и в смеси, а также рацемические смеси.
Определения
Определения и объяснения, представленные ниже, приведены для терминов, как используют на протяжении всего документа, включая как описание, так и формулу изобретения. На протяжении описания и прилагаемой формулы изобретения приведенная формула или название будут включать все их изомеры, такие как стереоизомеры, геометрические изомеры, оптические изомеры, таутомеры и их смеси, где такие изомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, такие как гидраты.
Следует отметить, что, как используют в этом описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множество обозначаемых объектов, если содержание явно не определяет иное. Таким образом, например, указание на композицию, содержащую "соединение", включает смесь двух или более соединений. Также следует отметить, что термин "или", как правило, используется в его значении, включающем "и/или", если содержание явно не определяет иное.
Когда множественные заместители указаны как присоединенные к структуре, следует понимать, что заместители могут быть одинаковыми, или они могут отличаться. Таким образом, например, "Rm, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами Rq" указывает на то, что Rm замещен 1, 2, 3 или 4 группами Rq, где группы Rq могут быть одинаковыми, или они могут отличаться. Специалисты в данной области поймут, что в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, подразумевают, что такие группы не вносят какой-либо замены или замещающих структур, которые являются стерически невозможными и/или синтетически неосуществимыми.
APP, амилоидный белок-предшественник, определяют как любой полипептид APP, включая варианты, мутации и изоформы APP, например, как описано в патенте США № 5766846.
Амилоидный бета-пептид, определяют как любой пептид, образующийся в результате опосредуемого бета-секретазой расщепления APP, включая пептиды из 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот, и охватывающий область от участка расщепления бета-секретазой до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.
Фармацевтически приемлемый относится к тем свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с точки зрения токсикологии и/или безопасности.
Терапевтически эффективное количество определяют как количество, эффективное для снижения или уменьшения по меньшей мере одного симптома заболевания, подвергаемого лечению, или для снижения или замедления появления одного или нескольких клинических маркеров или симптомов заболевания.
Под "алканоилом" подразумевают ацильный радикал Alk-C(O)-, где Alk представляет собой алкильный радикал, как определено в настоящем документе. Примеры алканоила включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, 2-метилбутирил, 2,2-диметилпропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и т.п.
Под "алкилом" и "C1-C6алкилом" в настоящем изобретении подразумевают алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Понятно, что в случаях, где алкильная цепь заместителя короче или длиннее 6 атомов углерода, то это будет указано во втором "C", например, как "C1-C10" указывает на максимум 10 атомов углерода. Также термин включает замещенные алкильные группы и относится к алкильный группам, в которых 1 или несколько атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы: ацил, ацилокси, алкокси, амино (где аминогруппа может представлять собой циклический амин), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфоновая кислота.
Под "алкиленом" подразумевают алкильную группу с двумя радикалами, где алкил является таким, как определено выше.
Под "арилокси" подразумевают группу -O-арил, где арил является таким, как определено в настоящем документе. Более предпочтительно арильная часть группы арилокси представляет собой фенил или нафтил, еще более предпочтительно фенил.
Под "арилалкилом" подразумевают группу -алкил-арил, где алкил и арил являются такими, как определено в настоящем документе.
Под термином "галоген" в настоящем изобретении подразумевают фтор, бром, хлор и/или иод.
Под "алкенилом" и "C2-C6алкенилом" подразумевают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и от одной до трех двойных связей, и они включают, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п. Также термин включает замещенные алкенильные группы и относится к алкенильным группам, в которых 1 или несколько атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы: ацил, ацилокси, алкокси, амино (где аминогруппа может представлять собой циклический амин), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфоновая кислота.
"Алкинилом" обозначают монорадикальную разветвленную или неразветвленную, ненасыщенную или полиненасыщенную углеводородную цепь, имеющую приблизительно от 2 до 20 атомов углерода, например от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну тройную связь, и предпочтительно от 1 до 3 тройных связей. Также термин включает замещенные алкинильные группы, и он относится к алкинильным группам, в которых 1 или несколько атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы: ацил, ацилокси, алкокси, амино (где аминогруппа может представлять собой циклический амин), арил, гетероциклил, гетероарил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфоновая кислота.
Под "циклоалкилом" подразумевают насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой моноциклическую, полициклическую конденсированную систему, или би- или полициклическую связанную мостиковой связью систему, такую как адамантил или бицикло[2.2.1]гептил. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Представленные в настоящем документе циклоалкильные группы являются незамещенными или они замещены в одном или нескольких поддающихся замещению положениях различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть необязательно замещены, например, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6галоалкилом, C1-C6галоалкокси, амино(C1-C6)алкилом, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом или ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом.
Под "арилом" подразумевают ароматическую карбоциклическую группу, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которые необязательно являются моно-, ди- или тризамещенными. Предпочтительными арильными группами по настоящему изобретению являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогептенил. Представленные в настоящем документе арильные группы являются незамещенными или они замещены в одном или нескольких поддающихся замещению положениях различными группами. Например, такие арильные группы могут быть необязательно замещены, например, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6галоалкилом, C1-C6галоалкокси, амино(C1-C6)алкилом, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом или ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом.
Под "оксо" подразумевают группу =O.
Под "галогеном" в настоящем изобретении подразумевают фтор, бром, хлор и/или иод.
Под "галоалкилом" подразумевают алкильный радикал, имеющий значение, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Примеры таких галоалкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.
Под "гетероарилом" подразумевают по меньшей мере одну или несколько ароматических кольцевых систем из 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы по настоящему изобретению включают пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хромaнонил, пиридил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, имидазолил N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид, бензотиопиранил-S-оксид, бензотиопиранил-S,S-диоксид. Гетероарильные группы, представленные в настоящем документе, являются назамещенными или они замещены в одном или нескольких поддающихся замещению положениях различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены, например, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6галоалкилом, C1-C6галоалкокси, амино(C1-C6)алкилом, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом или ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом.
Под "гетероциклом", "гетероциклоалкилом" или "гетероциклилом" подразумевают одну или несколько карбоциклических кольцевых систем из 4-, 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащие по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклы по настоящему изобретению включают морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид и гомотиоморфолинил-S-оксид. Гетероциклические группы, представленные в настоящем документе, являются незамещенными или они замещены в одном или нескольких поддающихся замещению положениях различными группами. Например, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены, например, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6алкенилом, C2-C6алкинилом, C1-C6галоалкилом, C1-C6галоалкокси, амино(C1-C6)алкилом, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом, ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкилом или оксо.
Большинству соединений давали название с использованием Autonom 2000 4.01.305, который является доступным от Beilstein Information Systems, Inc, Englewood, Colorado, или ChemDraw v.10.0, (доступного от Cambridgesoft в 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). Альтернативно названия давали исходя из правил IUPAC.
Соединения по этому изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например, рацематы, хиральные нерацемические стереоизомеры или диастереомеры. В этих случаях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, можно получать асимметричным синтезом или посредством разделения рацематов. Разделение рацематов можно проводить, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего вещества; хроматография с использованием, например, хиральной колонки ВЭЖХ; или преобразование рацемической смеси разделяющим реагентом с образованием диастереомеров, разделение диастереомеров хроматографией и удаление разделяющего вещества с образованием исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любой из указанных выше способов можно повторять для повышения энантиомерной чистоты соединения.
Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как хлористоводородная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалисты в данной области знают широкое множество нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Также это изобретение включает пролекарства соединений формулы I.
Также это изобретение включает ацилированные пролекарства соединений формулы I. Специалистам в данной области будут известны различные синтетические способы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей и ацилированных пролекарств соединений, охватываемых формулой I.
Термин "кислая группа пролекарства" обозначает группы, которые превращаются in vivo в активное соединение карбоновой кислоты формулы I. Такие группы пролекарства, главным образом, известны в данной области и включают образующие сложный эфир группы для образования пролекарства в форме сложного эфира, такие как бензилокси, ди(C1-C6)алкиламиноэтилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, этоксикарбонилоксиэтил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, и (C1-C6)алкокси, необязательно замещенный N-морфолино, и образующими амид группами, такими как ди(C1-C6)алкиламино. Предпочтительные группы пролекарства включают C1-C6алкокси, образующий сложный эфир, и O-M+, где M+ представляет собой катион, образующий соль кислоты. Предпочтительные катионы включают натрий, калий и аммоний. Другие катионы включают магний и кальций. Следующие предпочтительные группы пролекарства включают O=M++, где M++ представляет собой двухвалентный катион, такой как магний или кальций.
Когда соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если нет иных указаний, подразумевают, что соединения включают цис-, транс-, Z- и E-конфигурации. Аналогично, также предполагается включение всех таутомерных форм.
Также это изобретение включает пролекарства соединений формулы I. Специалистам в данной области будут известны различные синтетические способы, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств соединений, охватываемых формулой I. Специалистам в данной области будет известно широкое множество нетоксичных фармацевтически приемлемых сольватов, таких как вода, этанол, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид.
Соединения общей формулы I можно вводить перорально, местно, парентерально, посредством ингаляции или аэрозоля или ректально в единичных дозированных составах, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Как используют в настоящем документе, термин парентеральный включает чрескожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекцию или способы инфузии и т.п. Кроме того, предусмотрен фармацевтический состав, содержащий соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или несколько соединений общей формулы I могут быть представлены совместно с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или адъювантами и, если желательно, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут находиться в форме, пригодной для перорального применения, например в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или маслянных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать в соответствии с любым способом изготовления фармацевтических композиций, известным в данной области, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов в целях получения фармацевтически хороших и обладающих приятным вкусом препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент, смешанный с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными способами. В некоторых случаях такие покрытия можно получать известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения выраженного действия в течение более длинного периода. Например, можно использовать материал для замедления, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Составы для перорального применения также могут быть предоставлены в качестве твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в качестве мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Составы для перорального применения также могут быть предоставлены в качестве пастилок.
Водные суспензии содержат активные материалы, смешанные с эксципиентами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие вещества, например карбоксиметилцеллюлозы натриевую соль, метилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтилена сорбита моноолеат, или продкуты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, образованными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтилена сорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько вкусовых добавок, и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и вкусовые добавки можно добавлять для получения обладающих приятным вкусом пероральных препаратов. В этих композициях можно повышать срок хранения добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии посредством добавления воды, представлены в виде активного ингредиента, смешанного с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие вещества или суспендирующие вещества проиллюстрированы веществами, уже упомянутыми выше. Также могут быть представлены дополнительные эксципиенты, например подсластители, вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции по этому изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа "масло-в-воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смесь. Пригодные эмульгаторы могут представлять собой встречающиеся в природе камеди, например гуммиарабик или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например фосфатиды сои, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, образованные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтилена сорбитана моноолеат. Также эмульсии могут содержать подсластители и вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры можно изготавливать с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы также могут содержать снижающие раздражение средства, консервант и вкусовую добавку и краситель. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть изготовлена в соответствии с известными способами с использованием тех пригодных диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды часто используют стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно использовать для получения инъецируемых составов.
Соединения общей формулы I также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать смешиванием лекарственного средства с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения общей формулы I можно вводит парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендированным, либо растворенным в носителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства могут быть растворены в наполнителе.
В случае нарушений глаза или других наружных тканей, например полости рта и кожи, составы предпочтительно применяют в качестве местного геля, аэрозоля, мази или крема, или в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты в общем количестве, например от 0,075 до 30% мас./мас., предпочтительно от 0,2 до 20% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15% мас./мас. В случае изготовления в виде мази активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой или смешиваемой с водой основой для мази.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть изготовлены в форме крема с основой для крема в виде "масла-в-воде". Если желательно, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Состав для местного применения желательно может включать соединение, которое повышает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие поврежденные области. Примеры таких средств, повышающих проникновение через кожу, включают диметилсульфоксид и сходные аналоги. Соединения по этому изобретению также можно вводить посредством приспособления для чрескожной доставки. Предпочтительно местное введение будет сопровождаться применением пластыря либо резервуарного и пористого мембранного типа, либо в виде разнообразных твердых матриц. В любом случае, активное вещество доставляется непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного вещества клейкий материал, который контактирует с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активное вещество всасывается через кожу, реципиенту вводят контролируемое и предопределенное количество активного вещества. В случае микрокапсул, вещество для инкапсулирования также может функционировать в качестве мембраны. Чрескожный пластырь может включать соединение в пригодной системе растворителей с клейкой системой, такой как акриловая эмульсия, и пластырь из полиэфира. Масляная фаза эмульсии по этому изобретению может быть изготовлена из известных ингредиентов известным способом. Несмотря на то что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно добавляют гидрофильный эмульгатор совместно с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительным является добавление как масла, так и жира. Совместно эмульгатор(ы) со стабилизатор(ами) или без них образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск совместно с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную диспергируемую фазу составов крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в составе по этому изобретению, включают, среди прочих, Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор пригодных масел или жиров для состава основан на достижении желательных косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, которые вероятно будут использоваться в фармацевтических эмульсионных составах, является очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен быть нежирным, неокрашивающим и поддающимся смыванию продуктом с пригодной консистенцией для избежания вытекания из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать одно- или двухосновные алкильные сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Их можно использовать отдельно или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, можно использовать липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.
Составы, пригодные для местного введения в глаз, также включают капли для глаз, где активные ингредиенты растворяют или суспендируют в пригодном носителе, особенно в водном растворителе, для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно представлены в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10% и, в частности, приблизительно 1,5% мас./мас. Для терапевтических целей, активные соединения по этому комбинационному изобретению обычно комбинируют с одним или несколькими адъювантами, пригодными для указанного способа введения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем им придают форму таблетки или инкапсулируют для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением, который может быть предоставлен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии можно получать из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько упомянутых выше носителей или разбавителей для применения в составах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики.
Для лечения указанных выше состояний пригодны уровни дозировок порядка от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 140 мг на килограмм массы тела в сутки (от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами носителей для получения единичной дозированной формы, будут варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Единичные дозированные формы, главным образом, будут содержать от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз в сутки. В случае кожных состояний может быть предпочтительным нанесение местного препарата соединений по этому изобретению на поврежденную область от двух до четырех раз в сутки.
Составы, пригодные для ингаляции или инсуффляции, включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие и твердые композиции могут содержать пригодные фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. Композиции можно вводить пероральным способом или через назальные дыхательные пути для локального или системного эффекта. Композиции можно распылять с использованием инертных газов или испарять и вдыхать непосредственно из распыляющего/испаряющего устройства или распыляющее устройство можно прикреплять к дыхательной маске или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением.
Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, способ введения и скорость экскреции, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Для введения не относящимся к человеку животным композицию можно добавлять в корм для животного или питьевую воду. Может быть удобным изготовление корма животного и питьевой воды так, что животное принимает терапевтически пригодное количество композиции совместно с его рационом. Также может быть удобным предоставление композиции в качестве предварительной смеси для добавления в корм или питьевую воду.
Описания в этом документе всех статей и ссылок, в том числе патентов, включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме.
Это изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не следует истолковывать как ограничивающие это изобретение в объеме или сущности конкретных способов, описанных в них.
Исходные материалы и различные промежуточные соединения можно получать из коммерческих источников, получать из коммерчески доступных соединений и/или получать с использованием известных способов синтеза.
Основные способы синтеза
Если нет иных указаний, реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков, использовали без дальнейшей очистки. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах с предварительным покрытием из 0,25 мм силикагеля (E. Merck, силикагель 60, F254). Визуализацию проводили с использованием УФ-излучения или окрашивания фосфомолибденовой кислотой, нингидрином или другими обычными окрашивающими реагентами. Флэш-хроматографию проводили с использованием либо системы Biotage Flash 40 и предварительно заполненных колонок с силикагелем, либо в заполняемых вручную колонках (E. Merck силикагель 60, размер пор 230-400). Препаративную ВЭЖХ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Varian Prepstar. Спектры 1H-NMR регистрировали либо на спектрометре Varian Gemini 300 МГц, либо на спектрометре Bruker Avance 300 МГц. Химический сдвиг выражен в ppm (δ) и его калибровали с использованием в качестве внутреннего стандарта резонанса недейтериевого растворителя. Спектры масс регистрировали на масс-спектрометре Agilent series 1100, соединенном с ВЭЖХ Agilent series 1100.
Иллюстративные способы ВЭЖХ
В процессах высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) использовали следующие способы.
Способ 1: A 20% [B: от 80% [A] до 70% [B]: 30% градиент [A] в течение 1,75 мин, затем выдерживание, при 2 мл/мин, где [A]=0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде; [B]=0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, на колонке Phenomenex Luna C18 (2) 46, мм × 30 см, с заполнением 3 микрона, детекцией при 210 нм при 35°C.
Способ 2: изократический градиент с использованием 10-20% EtOH или раствора изопропанола в гексане на колонке Chiralcel OD или Chiralcel OJ 2 см × 25 см, с детекцией при 220 нм при комнатной температуре.
Соединения по этому изобретению можно получать с использованием способов органического синтеза, известных в данной области. Например, соединения по этому изобретению, а также промежуточные соединения можно синтезировать известными процессами с использованием либо жидкофазных, либо твердофазных способов, как представлено ниже. Репрезентативные способы получения соединений по этому изобретению изображены на представленных ниже схемах.
Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции могут быть необходимы стандартные защитные группы. Пригодные защитные группы для различных функциональных групп, а также пригодные условия для защиты конкретных функциональных групп и удаления защитных групп из них хорошо известны в данной области. Например, множество защитных групп описано в T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и ссылках, приведенных в ней.
Схема 1
На схеме 1 R10, R3', R4, R3 и R11 являются такими, как определено в формуле 1, и кетон превращается в енамин при кипячении с обратным холодильником кетона, эквивалентного количества кислоты (такой как 4-толуолсульфоновая кислота) и эквивалентного количества основания, способного образовывать енамин, такой как пирролидин, в растворителе, таком как толуол или углеводородный растворитель с более высокой температурой кипения, при удалении воды с использованием пароотделителя Дина-Старка или других способов дегидратации. После завершения реакции, показываемого посредством ЯМР, аликвоты, енамин выделяют промыванием реакционной смеси на основе толуола водным NaHCO3, а затем насыщенным NaCl. После высушивания растворитель удаляют с получением продукта, пригодного для непосредственного применения в следующей реакции.
Енамин превращается в триазол при кипячении с обратным холодильником енамина и эквивалентного количества азида, такого как бензильный азид, который проиллюстрирован выше (также можно использовать другие азиды, такие как C1-C6алкильные азиды или замещенные бензильные азиды [например, с группами, такими как OMe, гало или Me]), в тетрагидрофуране или эфирном растворителе с более высокой температурой кипения. После завершения реакции, показываемого посредством ТСХ, выделяют триазол разбавлением реакционной смеси на основе THF посредством EtOAc, с последующим промыванием 0,5 M лимонной кислотой, а затем насыщенным NaCl, а затем реакционную смесь сушат и фильтруют. Выпаривание растворителя приводит к продукту, который очищают флэш-хроматографией. Если желательно, затем в соединении триазола удаляют бензильную группу перемешиванием с каталитическим Pd/C и избытком формиата аммония в метаноле или другом высшем спирте. После завершения реакции, показываемого с помощью ТСХ, после фильтрования и концентрирования реакционной смеси выделяют дебензилированный триазол. Если желательно, триазол очищают с использованием колоночной хроматографии или препаративной ВЭЖХ. Затем триазол можно далее обрабатывать (превращать в амид, алкилировать, сульфонилировать и т.д.) с использованием способов, известных в данной области.
Схема 2
Метиловый сложный эфир 6-(2-трет-бутоксикарбонилвинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2).
Метил-6-бром-2-пиридинкарбоксилат (1) (5,0 г, 23,1 ммоль), ацетат натрия (5,7 г, 3,0 экв), трис-O-толилфосфин (0,7 г, 2,3 ммоль), димер хлорида аллилпалладия (0,34 г, 0,93 ммоль) и трет-бутилакрилат (3,6 г, 1,2 экв) смешивают в толуоле (25 мл) и полученную суспензию нагревают в атмосфере азота при 110°С в течение приблизительно 12-16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды осадок удаляют фильтрацией и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 1 М водной лимонной кислотой, водой и рассолом, а затем высушивают с помощью MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют и полученное желтое твердое вещество кристаллизуют из смеси EtOAc/гексан с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества. MS: m/z (EI+) 264,1.
Метиловый эфир 6-(2-трет-бутоксикарбонилэтил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (3).
Соединение 2 (1,0 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и добавляют PtO2 (100 мг). Гидрогенизацию проводят в устройстве для встряхивания Парра при 55 фунтах на квадратный дюйм в течение 3 суток. Катализатор удаляют фильтрацией через целит и растворитель выпаривают с получением требуемого продукта в виде желтого масла. 1H ЯМР (CD3OD) δ 3,73 (с, 3H), 3,40-3,33 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,34-2,29 (м, 2H), 2,03-1,99 (м, 1H), 1,93-1,88 (м, 1H), 1,76-1,68 (м, 3H), 1,50-1,33 (м, 11H), 1,11-1,02 (м, 1H).
2-Метиловый эфир 1-трет-бутилового сложного эфира 6-(2-трет-бутоксикарбонилэтил)пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4).
Соединение 3 (970 мг) растворяют в метиленхлориде (10 мл). Затем добавляют триэтиламин (0,81 мл) и (Bос)2O (640 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дополнительным метиленхлоридом (50 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (два раза) и рассолом (один раз). После обработки посредством MgSO4 и фильтрования растворитель удаляют с помощью ротационного испарителя с получением требуемого продукта в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (CD3OD) δ 4,85 (ушир.с, 1H), 4,24 (ушир.с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,36-2,31 (м, 4H), 1,86-1,50 (м, 24H).
Безусловно, при превращении соединения 3 в соединение 4 можно использовать другие защитные группы, такие как Cbz или бензил.
Соединение 4 превращают в соединение 5 обработкой сильным основанием в органическом растворителе посредством циклизации Дикмана. Пригодные сильные основания включают этоксид натрия, трет-бутоксид калия и диизопропиламид лития, KHMDS и т.п. Пригодные органические растворители включают этанол, THF, DMF и т.п. Выделение продукта проводят нейтрализацией сильного основания, за которой следует экстракционная обработка. Очистку соединения 5 проводят перекристаллизацией, флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Соединение 5 превращают в трифторацетатную соль соединения 6 обработкой чистой трифторуксусной кислотой, за которой следует выпаривание избытка кислоты и любого имеющегося растворителя.
Трифторацетатную соль соединения 6 превращают в соединение 7 обработкой сульфонилхлоридом, таким как 4-хлорбензолсульфонилхлорид (который проиллюстрирован выше), и раствором триэтиламина в дихлорметане. Соединение 7 выделяют разбавлением реакционной смеси посредством EtOAc, с последующим промыванием полученной органической фазы мягким водным раствором кислоты и насыщенным водным раствором NaCl, за которыми следует средство для высушивания, фильтрованием и выпариванием растворителя. Очистку соединения 7 проводят перекристаллизацией, флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Соединение 7 превращают в соединение 8 обработкой избытком гидразина в этаноле или спирта с более высокой температурой кипения и кипячением смеси с обратным холодильником. Соединение 8 выделяют выпариванием избытка гидразина и спиртового растворителя. Очистку соединения 8 проводят перекристаллизацией, флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Соединение 8 превращают в соединение 9 нагреванием его в присутствии оксихлорида фосфора, который можно использовать в качестве растворителя. Избыточный оксихлорид фосфора удаляют выпариванием, а затем соединение 9 выделяют растворением в этилацетате с последующим промыванием мягким водным раствором щелочи. Соединение 9 очищают с использованием способов, известных в данной области, или его используют в последующей реакции без очистки.
Соединение 9 превращают в соединение 10 перемешиванием его в присутствии каталитического Pd/C и избытка формиата аммония, одновременно растворяя в метаноле. После полного превращения соединения 9 соединение 10 выделяют удалением катализатора Pd/C фильтрованием и удалением избытка формиата аммония и растворителя метанола выпариванием. Очистку соединения 10 проводят перекристаллизацией, флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Некоторые соединения по этому изобретению получают из других соединений по этому изобретению посредством известных реакций и превращений функциональных групп. Примерами таких превращений являются гидролиз сложного эфира, образование амида и восстановительное алкилирование; эти примеры описаны ниже в способах получения. Исходные материалы получают из коммерческих источников или их получают известными способами, как описано ниже в примерах.
Соединения, относящиеся к этому изобретению, проиллюстрированы в следующих примерах, которые не следует истолковывать как ограничивающие объем этого описания. Аналогичные структуры и альтернативные способы синтеза, находящиеся в объеме этого изобретения, будут очевидны специалистам в данной области.
Получение некоторых промежуточных соединений:
Способ получения 1
Гидрохлорид 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она
Псевдо-пеллетьерин (3,35 г, 21,9 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (18 мл) и сразу добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (4,7 г, 33 ммоль), хорошо перемешивая. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре перемешанную смесь нагревали в бане при 90°С в течение 3 ч и выпаривали в потоке азота. Осадок отбирали в сухой MeOH (25 мл) и медленно нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривали под потоком азота. Твердые вещества отбирали в сухом MeOH и нагревали в бане при 90°С и снова выпаривали с получением 3,8 г соли хлористоводородной кислоты. MS (ES) m/e 140,0 (M+H)+.
Гидрохлорид амина (2,98 г, 16,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и 4 М водном растворе NaOH (11 мл). В реакционную смесь сразу добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (5,07 г, 24 ммоль), хорошо перемешивая. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли N,N-диэтилэтилендиамин (1,39 г, 12 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и подкисляли до pH 4 с использованием водного раствора NaHSO4. Водную фазу отделяли и экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали 5% NaHSO4 (три раза), водой, рассолом, а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением при выпаривании 5,03 г продукта. Дальнейшую очистку необязательно проводили нанесением продукта в дихлорметане на колонку с силикагелем и элюированием (0-10% EtOAc в дихлорметане) с получением при выпаривании очищенного продукта. MS (ES) m/e 314,0 (M+H)+.
Следующие соединения получали в основном в соответствии со способами, описанными выше.
9-(4-Иодфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он: MS (ES) m/e 406,0 (M+H)+.
8-(4-Хлорфенилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он: MS (ES) m/e 300,0 (M+H)+.
8-(4-Бромфенилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он: MS (ES) m/e 344,0 (M+H)+.
8-(4-Иодфенилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он: MS (ES) m/e 391,0 (M+H)+.
трет-Бутил-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат: MS (ES) m/e 262,0 (M+Na)+.
Способ получения 2:
2-бром-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он и 2-амино-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К раствору кетона (9-[(4-хлорфенил)сульфонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он, 31 мг, 0,10 ммоль), растворенного в этилацетате (0,8 мл) и хлороформе (0,4 мл), добавляли бромид меди (34,6 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане при 85°С в течение 4 ч, после чего посредством LC-MS было показано практически полное исчезновение кетона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали и промывали 10% NaHSO3, водой, рассолом, а затем сушили (Na2SO4), пропускали через силикагель и выпаривали с получением неочищенного 2-бром-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она. MS (ES) m/e 392,0 (M+H)+.
К бром-кетону (25 мг), растворенному в THF (2 мл), добавляли гидроксид аммония (2 мл) и реакционную смесь закрывали и перемешивали на бане при 85°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой, рассолом, а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением 2-амино-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она. MS (ES) m/e 329,0 (M+H)+.
Следующее соединение получали в основном в соответствии со способом, описанным выше.
трет-Бутил-2-бром-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат; MS(ES) m/e 392,0 (M+H)+.
Способ получения 3:
2-ацетил-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
Кетон (9-[(4-хлорфенил)сульфонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он, 94 мг, 0,30 ммоль) в амосфере азота растворяли в THF (1,5 мл) и, хорошо перемешивая при комнатной температуре, сразу шприцом добавляли литий диизопропиламид (1,0 M в смеси циклогексан/THF, 1,0 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин в реакционную смесь сразу добавляли пирувонитрил (140 мг, 2,0 ммоль) и сильно перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 24 ч на бане при 60°С. Реакционную смесь частично выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 70°С. Черный осадок растворяли водой и дихлорметаном и подкисляли водным NaHSO4. Органическую фазу отделяли и объединяли, дополнительно экстрагируя водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу промывали посредством 0,1 M NaOH (3×) и основную смытую жидкость объединяли и подкисляли до pH 1-2 с использованием водного NaHSO4. Кислую фазу экстрагировали дихлорметаном (3×) и объединенные экстракты в дихлорметане промывали рассолом (2×), а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением коричневого твердого продукта. MS (ES) m/e 356,0 (M+H)+.
Пример 1
9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он
К перемешиваемой смеси 2,5-дигидрофурана (3,5 г, 49,9 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (10:1) при -78°С добавляли NaHCO3 (3,5 г). В эту смесь барботировали избыток озона в течение 45 мин. Затем полученную смесь продували потоком N2 в течение 10 мин при -78°С. К этой реакционной смеси добавляли PPh3 (6,6 г, 25 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердого NaHCO3, а затем концентрировали до половины ее исходного объема при пониженном давлении. К этой неочищенной смеси добавляли воду (10 мл). К раствору неочищенного альдегида в H2O добавляли ацетон-1,3-дикарбоновую кислоту (3,65 г, 25,0 ммоль) и ацетат натрия (2,2 г, 26,25 ммоль). Бензиламин (2,68 г, 25,0 ммоль) растворяли в водном растворе HCl (3Н, 16 мл), а затем добавляли к перемешиваемому раствору диальдегида и дикарбоновой кислоты на 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре, после чего pH доводили до 8 добавлением карбоната калия. Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (4×50 мл), органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали хроматографией с силикагелем с получением 3,3 г 9-бензил-3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-7-она в виде желтоватого твердого вещества. Время удерживания (мин)=0,352 и 0,243, Способ [1], MS (ESI) 232,2 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,49-7,27 (м, 5H), 3,91 (с, 2H), 3,84 (д, J=10,44 Гц, 2H), 3,71 (д, J=10,44 Гц, 2H), 3,15 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,74 (дд, J=15,94, 6,05 Гц, 2H), 2,32 (д, J=15,4 Гц, 2H).
Пример 2
3-Окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он
К перемешиваемой смеси 9-бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (1,1 г, 4,76 ммоль) в EtOAc/HOAc (6 мл, 1:1, об./об.) добавляли палладий на углероде (250 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 суток. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме до количественного выхода 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она в виде желтого масла. Эту неочищенную смесь превращали в соответствующую соль хлористоводородной кислоты добавлением HCl (3 мл, 1 Н водный раствор HCl). Смесь концентрировали при пониженном давлении и этот процесс повторяли два раза. Время удерживания (мин)=0,231, Способ [1], MS (ESI) 142,2 (M+H).
Пример 3
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он
К перемешиваемой смеси 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (408 мг, 2,3 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли Et3N (1,2 мл, 9,2 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (582 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали два раза посредством EtOAc (2×25 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 50/50 до 100) с получением 510 мг (70%) 9-(4-хлорбензолсульфонил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она в виде белого твердого вещества; Время удерживания (мин)=1,687 мин, Способ [1], MS (ESI) 316,1 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,84-7,81 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 4,28-4,27 (м, 2H), 3,76 (д, J=12,1 Гц, 2H), 3,61 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,65 (дд, J=15,93, 5,49 Гц, 2H), 2,46 (д, J=15,93 Гц, 2H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3) δ 204,3, 140,1, 139,1, 130,1, 128,7, 71,7, 51,7, 44,4 ppm.
Пример 4
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он
К перемешиваемой смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-она (170 мг, 0,54 ммоль) в смеси THF/этанол (3 мл, 1/1, об./об.) добавляли этилформиат (400 мг, 5,4 ммоль), а затем этоксид натрия (0,61 мл 21% раствора в этаноле). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксиметилен-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде желтого твердого вещества. Этот неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. Время удерживания (мин)=1,651 мин, Способ [1], MS (ESI) 344,0 (M+H).
Пример 5
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-10-окса-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К раствору 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксиметилен-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в ледяной уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (до pH >7). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюирование 50% EtOAc/гексан, 80% EtOAc/гексан, 100% EtOAc и 5% MeOH/EtOAc) и препаративной ВЭЖХ с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-10-окса-4,5,12-триаза-трицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,299 мин, Способ 1, MS (ESI) 340,0 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,65-7,63 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 5,1 (с, 1H), 4,26 (д, J=7,14 Гц, 1H), 3,90 (ддд, J=5,0, 2,2, 2,2 Гц, 4H), 3,67 (дд, J=11,0, 1,65 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=17,58, 7,14 Гц, 1H), 2,82 (д, J=17,58 Гц, 1H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3) δ 143,3, 140,3, 137,8, 129,7, 128,8, 126,9, 116,2, 77,4, 73,4, 48,3, 48,2, 24,5 ppm.
Пример 6
9-(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она.HCl (440 мг, 2,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид (700 мг, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали два раза посредством EtOAc (2×25 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 50/50 до 100) с получением 9-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=2,048 мин, Способ [1], MS (ESI) 320,0 (M+H).
Пример 7
9-(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-2-гидроксиметилен-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (160 мг, 0,50 ммоль) в смеси THF/этанол (3 мл, 1/1, об./об.) добавляли этилформиат (500 мг, 6,76 ммоль), а затем этоксид натрия (0,56 мл 21% раствора в этаноле). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного NH4Cl раствора (10 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 9-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-2-гидроксиметилен-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде белого твердого вещества. Этот неочищенный продукт непосредственно использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. Время удерживания (мин)=1,985 мин, Способ [1], MS (ESI) 348,0 (M+H).
Пример 8
12-(5-Хлортиофен-2-сульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К раствору неочищенной смеси 9-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-2-гидроксиметилен-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в ледяной уксусной кислоте (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (до pH >7). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюирование посредством 50% EtOAc/гексан, 80% EtOAc/гексан, 100% EtOAc и 5% MeOH/EtOAc) и препаративной ВЭЖХ с получением 12-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,649 мин, Способ 1, MS (ESI) 344,0 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,47 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,28 (ушир.с, 1H), 4,56 (т, J=6,04 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=17,58, 7,69 Гц, 1H), 2,66 (д, J=17,58 Гц, 1H), 2,09-1,92 (м, 2H), 1,74-1,57 (м, 3H), 1,44-1,29 (м, 1H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3) δ 143,4, 139,2, 137,7, 131,8, 127,4, 127,0, 117,0, 48,0, 47,9, 32,3, 31,7, 25,4, 15,3 ppm.
Пример 9
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (550 мг, 1,75 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С капельно добавляли LiHMDS в THF (2,62 мл, 1,0 M в THF, 2,62 ммоль) в течение 15 мин. Полученной смеси позволяли перемешаться при -78°С в течение 30 мин перед добавлением MeI (1,24 г, 8,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, а затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (25 мл) и EtOAc (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали посредством EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали хроматографией с силикагелем с получением 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=2,13 мин, Способ [1], MS (ESI) 350 (M+Na).
Пример 10
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-диметиламинометилен-4-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (500 мг, 1,52 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (1 мл). Полученную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде коричневого масла. Этот неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. Время удерживания (мин)=2,2 мин, Способ [1], MS (ESI) 356 (M-NMe2+OH+H).
Пример 11
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К раствору неочищенной смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-диметиламинометилен-4-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (до pH >7). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем и препаративной ВЭЖХ с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,5,12 триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,72, Способ [1], MS (ESI) 352,0 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,81-7,78 (м, 2H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 5,2 (ушир.с, 1H), 4,09 (д, J=4,94 Гц, 1H), 2,89 (кв, J=7,14 Гц, 1H), 1,82-1,60 (м, 3H), 1,42-1,34 (м, 3H), 1,19 (д, J=7,14 Гц, 3H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3) δ 149,9, 140,7, 139,0, 129,6, 128,7, 126,4, 115,6, 55,83, 48,6, 34,1, 31,1, 30,9, 21,8, 15,6 ppm.
Пример 12
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-этил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (650 мг, 2,07 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С капельно добавляли литий гексаметилдисилазид (LiHMDS) в THF (3,1 мл, 1,0 M в THF, 3,1 ммоль) в течение 15 мин. Полученной смеси позволяли перемешаться при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли EtI (650 мг, 8,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, а затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl и EtOAc (25 мл, 1:1, об./об.). Слои разделяли и водный слой экстрагировали посредством EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали хроматографией с силикагелем с получением 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-этил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=2,295, Способ [1], MS (ESI) 342 (M+H).
Пример 13
9-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-диметиламинометилен-4-этил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
К перемешиваемой смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-этил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (180 мг, 0,52 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (1 мл). Полученную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде коричневого масла. Этот неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. Время удерживания (мин)=2,365 мин, Способ [1], MS (ESI) 370 (M-NMe2+OH+H).
Пример 14
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-этил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К раствору неочищенной смеси 9-(4-хлорбензолсульфонил)-2-диметиламинометилен-4-этил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (до pH >7). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем и препаративной ВЭЖХ с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-этил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,896, Способ [1], MS (ESI) 366,1 (M+H); 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,81-7,78 (м, 2H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,15 (ушир. с, 1H), 4,27 (д, J=4,95 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=9,34, 5,49 Гц, 1H), 2,10-1,22 (м, 8H), 1,02 (т, J=7,14 Гц, 3H) (основной диастереомер); 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,66 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 5,28 (ушир. с, 1H), 4,31 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,80-2,73 (м, 1H), 2,05-1,21 (м, 8H), 1,06 (т, J=7,69 Гц, 3H) (неосновной диастереомер).
Пример 15
Этиловый эфир 9-бензил-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
К раствору сложного эфира 4-оксо-2-(2-оксоэтил)масляной кислоты (EP 0330788A1) (10,3 г, 60,36 ммоль) в H2O (75 мл) добавляли ацетон-1,3-дикарбоновую кислоту (8,81 г, 60,36 ммоль) и ацетат натрия (5,04 г, 61,5 ммоль). Бензиламин (6,59 мл, 60,36 ммоль) растворяли в водном растворе HCl (3 Н, 41 мл), а затем добавляли к перемешиваемому раствору диальдегида и дикарбоновой кислоты за период 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре, после чего pH доводили до 8 добавлением карбоната калия. Полученный раствор экстрагировали метиленхлоридом (4×50 мл), органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали хроматографией с силикагелем (элюент гексан/EtOAc от 9/1 до 1/1, об./об.) с получением 7,43 г (40%) этилового эфира 9-бензил-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде коричневого масла. Время удерживания (мин)=0,963, способ [1], MS (ESI) 302,2 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,43-7,10 (м, 5H), 4,10 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,41-3,38 (м, 2H), 2,74 (дд, J=16,5, 6,6 Гц, 2H), 2,61-2,48 (м, 1H), 2,30 (д, J=16,5 Гц, 2H), 2,08 (дт, J=3,8 Гц, J=13,2 Гц, 2H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 16
Этиловый эфир 7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 9-бензил-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (11,1 г, 36,8 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли к суспензии гидроксида палладия (1 г) в метаноле (10 мл) в колбе Парра. Колбу Парра наполняли водородом (30 фунт/кв. дюйм) и освобождали три раза. Колбу Парра повторно наполняли водородом (30 фунт/кв. дюйм) и встряхивали в течение 12 ч. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 7,81 г (количественный выход) этилового эфира 7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=0,369, способ [1], MS (ESI) 212,1 (M+H).
Пример 17
Этиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (5,91 г, 27,9 ммоль) растворяли в метиленхлориде (60 мл). Добавляли Et3N (7,76 мл, 55,9 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (7,08 г, 33,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали один раз метиленхлоридом (50 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 9/1 до 1/1) с получением 9,52 г (88%) этилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты. Время удерживания (мин)=2,100, способ [1], MS (ESI) 408,1 (M+Na); 1H ЯМР (300 M Гц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,61-4,57 (м, 2H), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,80 (дд, J=17,0, 7,1 Гц, 2H), 2,67-2,51 (м, 1H), 2,41 (д, J=16,4 Гц, 2H), 1,99-1,90 (м, 2H), 1,80 (дт, J=13,2, 4,4 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 18
Этиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (2,49 г, 6,45 ммоль) растворяли в смеси THF/этанол (14 мл, 1/1, об./об.). Добавляли этилформиат (5,19 мл, 64,53 ммоль), а затем этоксид натрия (6,2 мл 21% раствора в этаноле). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 30 минут, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,51 г (94%) этилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=2,017, способ [1], MS (ESI) 414,0 (M+H).
Пример 19
Этиловый эфир 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (2,48 г, 5,99 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,2 мл), а затем моногидрат гидразина (2,9 мл, 59,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, 9/1-1/1) и препаративной ВЭЖХ с получением этилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,739, способ [1], MS (ESI) 410,1 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,37 (ушир.s, 1H), 4,61-4,55 (м, 1H), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,04 (дд, J=17,6, 7,1 Гц, 1H), 2,67 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,48-2,31 (м, 1H), 2,11-1,91 (м, 4H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 20
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-10-карбоновая кислота
К раствору этилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты (321 мг, 0,783 ммоль) в THF (2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,5 мл, 3Н раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc (2×5 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,316, способ [1], MS (ESI) 382,0 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 5,30-5,25 (м, 1H), 4,54-4,45 (м, 1H), 2,80 (дд, J=17,0, J=7,7 Гц, 1H), 2,50 (д, J=17,0 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 1H), 2,24-1,85 (м, 4H).
Пример 21
[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2,5-диен-10-ил]метанол
К раствору этилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты (328 мг, 0,80 ммоль) в THF (3 мл) добавляли боргидрид лития (17 мг, 0,80 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакцию обрабатывали добавлением воды (5 мл) и полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 9/1 до 1/1) и препаративной ВЭЖХ с получением [12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-10-ил]метанола в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,242, способ [1], MS (ESI) 368,0 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,41 (д, J=2,7 Гц, 2H), 3,08 (дд, J=17,6, 7,7 Гц, 1H), 2,62 (д, J=17,6 Гц, 1H), 1,81-1,54 (м, 5H).
Пример 22
Трет-бутиловый эфир 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты
2,5-дигидро-1H-пиррол (8 г, 115,7 ммоль) растворяли в диоксане (150 мл). Добавляли раствор NaOH (6,9 г, 173,6 ммоль) в H2O (150 мл), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (37,8 г, 173,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем концентрировали в вакууме приблизительно до 30 мл. Полученный раствор экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 18,7 г (96%) трет-бутилового эфира 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=1,872, способ [1], MS (ESI) 114,1 (M-tBu+2H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 5,81-5,69 (м, 2H), 4,19-4,05 (м, 4H), 1,45 (с, 9H).
Пример 23
Трет-бутиловый эфир 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты
К раствору N-метилморфолин-N-оксида (NMO) в воде (50 мл) и ацетоне (24 мл) добавляли тетроксид осмия (4,46 мл 4% водного раствора). Полученному раствору позволяли перемешаться в течение 30 минут, после чего добавляли раствор трет-бутилового эфира 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (19,8 г, 117,0 ммоль) в ацетоне (24 мл) в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 20 ч, после чего добавляли бисульфит натрия (5 г) в виде одной порции. Суспензию перемешивали в течение 15 минут, а затем фильтровали и концентрировали в вакууме для удаления ацетона. Водный раствор доводили до pH 2 добавлением серной кислоты, а затем экстрагировали посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 24,8 г (количественный выход) трет-бутилового эфира 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=0,792, способ [1], MS (ESI) 226,1 (M+Na); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 4,21-4,15 (м, 2H), 3,61-3,55 (м, 2H), 3,41-3,34 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).
Пример 24
Трет-бутиловый эфир бис-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты
Раствор периодата натрия (20,31 г, 94,96 ммоль) в H2O (118 мл) добавляли к охлажденному раствору трет-бутилового эфира 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (19,3 г, 94,6 ммоль) в THF (158 мл) на 30 минут. Полученной белой суспензии позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение 3 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме для удаления THF. Полученный водный раствор непосредственно использовали в следующей реакции.
Пример 25
Трет-бутиловый эфир 9-бензил-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира бис-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (19,1 г, 94,96 ммоль) в H2O (118 мл) добавляли ацетон-1,3-дикарбоновую кислоту (13,8 г, 94,96 ммоль) и ацетат натрия (7,94 г, 96,8 ммоль). Бензиламин (10,3 мл, 94,96 ммоль) растворяли в водном растворе HCl (3 Н, 63 мл), а затем добавляли к перемешиваемому раствору диальдегида и дикарбоновой кислоты в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре, после чего pH доводили до 8 добавлением карбоната калия. Полученный раствор экстрагировали метиленхлоридом (4×70 мл), органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали хроматографией с силикагелем (элюент гексан/EtOAc от 9/1 до 1/1, об./об.) с получением 15,1 г (48%) трет-бутилового эфира 9-бензил-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде коричневого масла. Время удерживания (мин)=1,195, способ [1], MS (ESI) 331,2 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,43-7,15 (м, 5H), 4,00-3,81 (м, 4H), 3,21 (ушир.с, 2H), 3,20-2,98 (м, 2H), 2,62 (дд, J=15,9 Гц, 5,5 Гц, 2H), 2,28-2,17 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).
Пример 26
Трет-бутиловый эфир 7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 9-бензил-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (16,6 г, 50,5 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли к суспензии гидроксида палладия (1 г) в метаноле (10 мл) в колбе Парра. Колбу Парра заполняли водородом (40 фунт/кв. дюйм) и освобождали три раза. Колбу Парра повторно наполняли водородом (40 фунт/кв. дюйм) и встряхивали в течение 48 ч. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 12,1 г (количественный выход) трет-бутилового эфира 7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=0,531, способ [1], MS (ESI) 481,3 (2M+H).
Пример 27
Трет-бутиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (11,7 г, 48,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл). Добавляли Et3N (13,5 мл, 97,3 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (12,3 г, 58,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали один раз метиленхлоридом (50 мл). Затем объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 20/1 до 1/1) с получением 16,6 г (82%) трет-бутилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=2,164, способ [1], MS(ESI) 437,0 (M+Na); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,40 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,18-3,95 (м, 2H), 2,95-2,81 (м, 2H), 2,59 (дд, J=15,9, 6,0 Гц, 2H), 2,38 (д, J=15,9 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H).
Пример 28
Трет-бутиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 9-(4-хлорбензолсульфонил)-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (5,08 г, 12,2 ммоль) растворяли в смеси THF/этанол (40 мл, 1/1, об./об.). Добавляли этилформиат (9,84 мл, 122,4 ммоль), а затем этоксид натрия (12 мл 21% раствора в этаноле). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревали до 60°С в течение 30 минут, после чего раствор обратно охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5,43 г (количественный выход) трет-бутилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Время удерживания (мин)=2,114, способ [1], MS(ESI) 465,0 (M+Na).
Пример 29
Трет-бутиловый эфир 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 9-(4-хлорбензолсульфонил)-6-гидроксиметилен-7-оксо-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (4,91 г, 11,1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,5 мл), а затем моногидрат гидразина (5,39 мл, 111,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл). Полученный раствор экстрагировали посредством EtOAc (3×20 мл), органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент гексан/EtOAc, от 9/1 до 2/8) и препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,794, способ [1], MS (ESI) 439,1 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 4,31 (с, 1H), 4,15-4,00 (м, 1H), 3,90 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,39-3,10 (м, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 1,20-1,07 (м, 9H).
Пример 30
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
Трет-бутиловый эфир 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты (207 мг, 0,471 ммоль) покрывали HCl в диоксане (4 Н, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,125, способ [1], MS (ESI) 339,1 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,30-7,25 (м, 3H), 5,09 (с, 1H), 4,35-4,14 (м, 1H), 3,25-3,18 (м, 2H), 2,98 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=17,0, 7,1 Гц, 2H), 2,55 (д, J=17,0 Гц, 1H).
Пример 31
Гидрохлорид 9-бензил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она
Использовали двухлитровую колбу с 2 горлышками, подвесное устройство для перемешивания и дополнительную воронку. В колбу помещали глутаральдегид (100 мл, 50% водный раствор). Добавляли воду (63 мл). Добавляли 36,5 грамм 1,3-ацетондикарбоновой кислоты. Наблюдали небольшое образование пузырей. Добавляли NaOAc (14,25 г) и смесь сильно перемешивали. Раствор гидрохлорида бензиламина (35,6 г) в 112 мл воды помещали в дополнительную воронку. Альтернативно, может быть преимущественным растворение гидрохлорида бензиламина в 80 мл воды и 30 мл 0,12 Н водном растворе HCl, вместо 112 мл H2O. Раствор амина порционно добавляли к реакционной смеси. Наблюдали образование пены и пузырей. Образовалось темно-желтое липкое твердое вещество. Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение ночи. Добавляли метиленхлорид (500 мл), а затем K2CO3, который добавляли до pH ~8. Слои разделяли и водный слой экстрагировали посредством CH2Cl2 (500 мл). Объединенные органические слои пропускали через 300 мл основного оксида алюминия и сушили над MgSO4. Затем раствор пропускали через 1,2 л силикагеля. Силикагель промывали 300 мл CH2Cl2, после чего силикагель элюировали посредством 2000 мл 5% MeOH в CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали ротационным выпариванием с получением 26,9 г (выход 47%) 9-бензил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде светло-желтого твердого вещества. Светло-желтое твердое вещество растворяли в THF и добавляли 4 Н раствор HCl в диоксане с получением соли хлористоводородной кислоты в виде белого осадка. NB. Этот способ представляет собой модификацию способа, представленного в: G. Gonzalez Trigo, Anales de Quimica, 1979, 782-783.
Пример 32
Гидрохлорид 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она
Гидрохлорид 9-бензил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она (38,8 г) растворяли в 450 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляли 13,5 грамм 10% Pd/C (катализатор Degussa E101, содержащий 50% воды). После подходящих циклов освобождения и очистки смесь перемешивали при 62 фунт/кв. дюйм H2 при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (3% MeOH в CH2Cl2 на силикагеле) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали ротационным выпариванием в вакууме. Продукт повторно растворяли в 0,12 Н HCl (250 мл) и раствор концентрировали в вакууме. Это повторяли еще раз с 0,12 Н HCl (250 мл). Затем продукт растворяли в 1 Н HCl и концентрировали в вакууме до сухого состояния. Получали липкое коричневое твердое вещество. Вещество перекристаллизовывали один раз из изопропанола и один раз из EtOH с получением гидрохлорида 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде желто-коричневого сыпучего твердого вещества (18,8 г; выход 73,6%) после высушивания в высоком вакууме (0,1-1,0 мторр) в течение ночи.
Пример 33
9-(4-Хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
20,9 г гидрохлорида 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она растворяли в 600 мл DMF. Добавляли 89,0 г Cs2CO3, а затем 29 г 4-хлорбензолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После дополнительного перемешивания в течение суток реакционную смесь выливали в 1,4 л энергично перемешиваемого EtOAc. Смесь перемешивали в течение 2 ч и позволяли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ и фильтрат промывали H2O (2 л × 3) и рассолом (2 л). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли ротационным выпариванием. Получали сыпучее желто-коричневое твердое вещество. Растирание растворенного в метаноле желто-коричневого неочищенного вещества привело к получению 9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде белого кристаллического твердого вещества (25,9 г, выход 69%).
Пример 34
9-(4-Хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он
Раствор 0,27 г (0,9 ммоль) 9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в 2,0 мл THF перемешивали при комнатной температуре и добавляли 0,70 мл (8,7 ммоль) этилформиата, а затем 1,0 мл EtOH и 0,78 мл 21 мас.% раствора NaOEt в EtOH. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали ротационным выпариванием, обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали посредством CHCl3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,25 г (86%) 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 14,11 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,85 (с, 1H), 4,32 (м, 1H), 2,58 (дд, J=19,8, 7,7 Гц, 1H), 2,17 (д, J=19,8 Гц, 1H), 2,00-1,76 (м, 2H), 1,61 (м, 5H).
Пример 35
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-7-он
К раствору H5IO6 (1,86 г, 8,15 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли CrO3 (22,2 мг, 0,22 ммоль), а затем 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена (500 мг, 1,48 ммоль). Через два часа гетерогенную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок отбирали в EtOAc и промывали водой (3×25 мл), 5% NaHSO3 (2×25 мл), рассолом (1×20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью 1:1 гексан/EtOAc с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-она (285 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Разделение рацемата с использованием способа 2 привело к получению 2 энантиомеров. MS (ES) m/e 352,0. (M+H):
Энантиомер A: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,62 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22, (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,46 (появл.с, 1H), 4,49-4,47 (м, 1H), 2,21-1,90 (м, 4H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,39-1,22 (м, 1H), и
Энантиомер B: 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,48-7,45 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,43 (появл.с, 1H), 4,47-4,46 (м, 1H), 2,23-1,91 (м, 3H), 1,71-1,60 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 1H).
Пример 36
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-7-ол
К раствору 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-она (58 мг, 0,16 ммоль) в 2:1 MeOH/THF (3 мл) частями добавляли NaBH4 (12 мг, 0,33 ммоль). Через шестнадцать часов реакционную смесь обрабатывали полунасыщенным раствором KHSO4, а затем разбавляли EtOAc и водой. Отделенную органическую фазу промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-ола (44 мг, 76%) в виде белого рыхлого твердого вещества. MS (ES) m/e 354,0. (M+H)
1H-ЯМР (DMSO-d6) d 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (ушир.с, 1H), 5,13 (появл.с, 1H), 4,62-4,59 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1H), 2,12-2,08 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,51-1,32 (м, 4H).
Пример 37
9-Метил-3-(пирролидин-1-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен
К раствору псевдо-пеллетьерина (1,5 г, 9,8 ммоль) в толуоле (75 мл) добавляли пирролидин (4,9 мл, 58,75 ммоль). Затем к смеси добавляли раствор TiCl4 (0,66 мл, 6,0 ммоль) в толуоле (10 мл) при -5°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 суток. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до получения осадка и добавляли толуол (100 мл) и смесь снова фильтровали. Фильтрат концентрировали до образования осадка с получением продукта (2,0 г, 100%) в виде желтого масла.
Пример 38
12-Метил-5-(4-метоксибензил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
Смесь 9-метил-3-(пирролидин-1-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ена (1,2 г, 5,9 ммоль) и 4-метоксибензилазида (0,96 г, 5,9 ммоль) нагревали при 50°C в течение 2 суток. Неочищенную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (1,0 г, 3,4 ммоль, выход 57%) в виде желтого масла.
Пример 39
12-Метил-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
12-Метил-5-(4-метоксибензил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен (0,5 г, 1,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (TFA) (6 мл) нагревали при 65°C в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (200 мг, 1,1 ммоль, выход 65%) в виде желтого масла.
Пример 40
12,5-бис(4-Хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К 12-метил-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диену (80 мг, 0,45 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (DCE) (0,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (83 мкл, 0,48 ммоль), а затем 1-хлорэтилхлорформиат (ACE-Cl) (0,12 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем ее нагревали при 90°C в течение ночи. Растворитель удаляли выпариванием и добавляли MeOH (2 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли. Осадок растворяли в пиридине (2 мл) и добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (285 мг, 1,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли в вакууме. Осадок разделяли между EtOAc/H2O. Органический слой промывали H2O и рассолом. Его сушили и концентрировали и очищали препаративной ТСХ с получением продукта (15 мг, 0,029 ммоль, выход 6,5%) в виде смеси региоизомеров.
Пример 50
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К 12,5-бис(4-хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диену (15 мг, 0,029 ммоль) в THF (200 мкл) добавляли H2O (100 мкм), а затем 1 М раствор NaOH в H2O (100 мкл). Смесь нагревали при 75°C в течение 3 ч. Смесь разделяли между EtOAc/H2O. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Осадок очищали препаративной ТСХ до 12-(4-хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена (5,3 мг, 0,016 ммоль, выход 54%). MS (ES) m/e 339,0 (M+H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,41 (м, 1H), 4,58 (ушир.т, J=5,4 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=17,1 Гц, 7,6 Гц, 1H), 59 (д, J=17,1 Гц, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,26 (м, 1H).
Пример 51
Метиловый эфир 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен (204 мг, 0,602 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли метилхлорформиат (0,139 мл, 1,80 ммоль) в течение 15 минут и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водным раствором HCl (5 мл, 1 Н) и водным раствором NaHCO3 (5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 275 мг диметилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-5,10-дикарбоновой кислоты в виде коричневого масла. Время удерживания (мин)=1,704, способ [1], MS (ESI) 455,1 (M+H).
К перемешиваемому раствору диметилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-5,10-дикарбоновой кислоты (270 мг, 0,594 ммоль) в THF (1 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 Н, 0,39 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли метиленхлоридом (10 мл) и водой (5 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×5 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением метилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,435, способ [1], MS (ESI) 397,13 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,19-4,01 (м, 1H), 3,90 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,35-3,14 (м, 2H), 2,85-2,80 (м, 1H), 2,71 (д, J=17,6 Гц, 1H).
Пример 52
1-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-10-ил]этанон
К раствору 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена (210 мг, 0,619 ммоль) в пиридине (0,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,5 мл) в течение 15 минут и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водным раствором HCl (5 мл, 1 Н) и водным раствором NaHCO3 (5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 250 мг 1-[5-ацетил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]этанона в виде коричневого масла. Время удерживания (мин)=1,587, способ [1], MS(ESI) 423,1 (M+H).
К перемешиваемому раствору 1-[5-ацетил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]этанона (240 мг, 0,567 ммоль) в THF (2 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 Н, 0,56 мл, 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]этанона в виде белого твердого вещества. Время удерживания (мин)=1,242, способ [1], MS (ESI) 381,0 (M+H); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) (ротамеры) δ 7,68-7,58 (м, 2H), 7,44 и 7,41 (2×с, 1H), 7,38-7,30 (м, 2H), 5,32-5,20 (м, 1H), 4,78 и 4,55 (2×д, J=13,2 Гц, 1H), 4,48-4,35 (м, 1H), 3,90-3,54 (м, 2H), 3,08-2,62 (м, 3H), 2,00 и 1,61 (2×с, 3H).
Пример 53
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,5,12-триаза-трицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К суспензии енол-кетона (9-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, 34 мг, 0,10 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,8 мл) в колбе добавляли метилгидразин (0,2 мл), хорошо перемешивая. Колбу закрывали и реакционную смесь равномерно перемешивали и нагревали до 100°С. После полного расхода енол-кетона (0,2-18 ч, LC-MS), реакционную смесь выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 90°С. Коричневый осадок растворяли дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали 5% водным NaHSO4 (3×), 5% водным NaHCO3 (2×) и рассолом (2×), сушили (Na2SO4), наносили на колонку с силикагелем и элюировали (0-8% MeOH в дихлорметане) с получением после выпаривания продукта. MS (ES) m/e 352,0 (M+H)+.
Пример 54
5-трет-Бутил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
К суспензии енол-кетона (9-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, 34 мг, 0,10 ммоль), ацетата натрия (41 мг, 0,5 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,8 мл) в колбе добавляли гидрохлорид трет-бутилгидразина (31 мг, 0,25 ммоль), хорошо перемешивая. Колбу закрывали и реакционную смесь равномерно перемешивали и нагревали до 100°С. После полного расхода енол-кетона (2-18 ч, LC-MS) реакционную смесь выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 90°С. Коричневый осадок растворяли в дихлорметане и воде. Органическую фазу промывали 5% NaHSO4 (3×), 5% NaHCO3 (2×) и рассолом (2×), сушили (Na2SO4), наносили на колонку с силикагелем и элюировали (0-10% EtOAc в дихлорметане) с получением при выпаривании продукта. MS (ES) m/e 306,0 (M+H)+.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 2H), 7,22 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 5,20 (ушир.с, 1H), 4,42-4,35 (м, 1H), 2,69 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1H), 2,46 (д, J=17,1 Гц, 1H), 2,05-1,85 (м, 2H), 1,70-1,30 (м, 4H), 1,36 (с, 9H).
Пример 55
13-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2(7),3,5-триен
Енол-кетон (34 мг, 0,10 ммоль) в избытке тионилхлорида (2,5 мл) в колбе нагревали на бане при 75°С, хорошо перемешивая в течение 1 ч. При нагревании на бане при 75°С реакционную смесь выпаривали под потоком азота, добавляли дополнительный 1 мл тионилхлорида и выпаривали, и в конце добавляли дополнительный 1 мл хлороформа и выпаривали. Желтый осадок растворяли в дихлорметане и наносили на колонку с силикагелем и элюировали (0-10% EtOAc в дихлорметане) с получением при выпаривании продукта хлоралкена.
К хлоралкену добавляли сухой NaHCO3 (34 мг, 0,4 ммоль) и гидрохлорид ацетамидина (24 мг, 0,25 ммоль) и метанол (0,6 мл). Реакционную смесь равномерно перемешивали и нагревали в закрытой колбе до 90°С. После завершения расходования хлоралкена (22 ч, LC-MS) реакционную смесь выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 80°С. Коричневый осадок растворяли в дихлорметане и воде. Органическую фазу отделяли и промывали 5% NaHSO4 (3×), 5% NaHCO3 (2×) и рассолом (2×), сушили (Na2SO4), фильтровали, наносили на колонку с силикагелем и элюировали (0-10% EtOAc в дихлорметане) с получением при выпаривании продукта. MS (ES) m/e 364,0 (M+H)+.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,26 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,12 (ушир.с, 1H), 4,50 (ушир.с, 1H), 3,00 (дд, J=19,6, 8,0 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,62 (д, J=19,0 Гц, 1H), 2,13-1,87 (м, 2H), 1,76-1,52 (м, 2H), 1,38-1,18 (м, 2H).
Пример 56
Стадия 1: диэтил-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2,4-дикарбоксилат
Диэтилацетон-1,3-дикарбоксилат (60,62 г, 300 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и воде (50 мл) и сразу добавляли 50% водный глутаральдегид (63,32 г, 315 ммоль), хорошо перемешивая. Реакционную смесь помещали на баню при 48-50°С и перемешивали, добавляя водный раствор хлорида аммония (24,0 г, 0,460 ммоль; 80 мл воды) в течение 20 мин при 35°С. После перемешивания в течение 2 ч на бане при 50°С исходные вещества в основном израсходовались (LC-MS), так что реакционную смесь выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 90°С с получением суспензии соли хлористоводородной кислоты (~230 см3). MS (ES) m/e 284,0 (M+H)+.
Стадия 2: диэтил-9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2,4-дикарбоксилат
Суспензию гидрохлорида амина способа 11 (с использованием глутаральдегида; ~300 ммоль) суспендировали в дихлорметане (150 мл) и 4 M водном NaOH (120 мл). К хорошо перемешанной реакционной смеси добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (73,14 г, 346,5 ммоль) в дихлорметане (70 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли дополнительные 20 мл 4M NaOH и 10 мл насыщенного водного NaHCO3 для поддержания pH реакционной смеси между pH 5,5-8,5. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч капельно добавляли N,N-диэтилэтилендиамин (13,9 г, 120 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH 6 с использованием водного NaHSO4. Водную фазу отделяли и экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали 5% NaHSO4 (три раза), водой, рассолом, а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением 129 г (полный выход 94% из диэтилацетондикарбоксилата) продукта в виде енол-диэфира в виде полутвердого вещества после применения полного вакуума (18 ч, баня при 50°С). MS (ES) m/e 458,0 (M+H)+.
Стадия 3: этил-9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2-карбоксилат
Кетодиэфир (14,0 г, 30,58 ммоль) растворяли в теплом этаноле (20 мл) и 2,0 M водном растворе NaOH (38,3 мл, 76,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане при 100°С в течение 2 ч, после чего LC-MS показал полный расход диэфира. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании осторожно добавляли концентрированный водный NaHSO4 (выделение CO2), затем реакционную смесь подкисляли до pH 1-2 и перемешивали в течение дополнительных 30 мин на бане при 50°С. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×) и объединенные органические фазы промывали 5% NaHCO3 (2×), водой, рассолом, а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением 9,75 г (выход 83%) продукта, который кристаллизовался при стоянии. MS (ES) m/e 386,0 (M+H)+.
Стадия 4: 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]-2(6),3-диен-3-ол
К суспензии кетоэфира (39 мг, 0,10 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (1 мл) в колбе добавляли гидрат гидразина (0,4 мл), хорошо перемешивая. Колбу закрывали и реакционную смесь равномерно перемешивали и нагревали до 120°С. После полного израсходования кетоэфира (18-48 ч, LC-MS) реакционную смесь выпаривали под потоком азота, нагревая на бане при 90°С. Коричневый осадок растворяли в смеси дихлорметан/изопропанол (4:1) и воде. Органическую фазу промывали водой, 1% водным NaHSO4, 1% водным NаНСО3 (2х) и рассолом (2х) , сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. MS (ES) m/е 354,0 (М+Н)+.
Аналогично в соответствии с указанным выше способом получали следующее соединение:
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]-2(6),3-диен-3-ол
MS (ES) m/е 368,0 (М+Н)+, получали в соответствии с указанным выше способом.
Пример 57
2-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-5-ил]этанол
Его получали, как описано в примере 5, с использованием гидроксиэтилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2Н, неосновной), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 2Н, основной), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н, основной), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н, неосновной), 5,23 (ушир. с, 1Н, основной), 5,18 (ушир. с, 1Н, неосновной), 4,46 (т, J=5,8 Гц, 1Н, основной), 4,44 (т, J=5,8 Гц, 1Н, неосновной), 4,10 (м, 2Н, неосновной), 3,92-3,70 (м, 6Н, смесь), 2,80 (дд, J=17,2, 8,0 Гц, 1Н, неосновной), 2,56 (дд, J=17,2, 8,0 Гц, 1Н, основной), 2,47 (д, J=17,2 Гц, 1Н, неосновной), 2,04-1,87 (м, 4Н, смесь), 1,75-1,36 (м, 8Н, смесь); MS (ES) m/е 382,0 (М+Н)+.
Пример 58
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
1H-ЯMP (СDСl3) δ 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,23 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 2,75 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,47 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,67-1,33 (м, 4Н); MS (ES) m/e 338,0 (М+Н)+.
Пример 59
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]-гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-аминопиразола.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,21 (с, 1Н) , 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,29 (дд, J=19,9, 7,7 Гц, 1Н), 2,90 (д, J=19,9 Гц, 1Н), 2,19-1,93 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н). MS (ES) m/e 389,0 (М+Н)+.
Пример 60
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/e 403,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-амино-5-метилпиразола.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,58 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,19 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,66-4,58 (м, 1Н), 3,21 (дд, J=19,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,84 (д, J=19,6 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,20-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н).
Пример 61
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-гидрокси-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/е 405,0 (М+Н)+.
Пример 62
16-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло-[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/е 465,0 (М+Н)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-амино-4-фенилпиразола.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,38 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,47 (дд(появл.т), J=7,7 Гц, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,28 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 3,30 (дд, J=20,0, 8,0 Гц, 1Н), 2,92 (д, J=20,0 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,46 (м,1Н).
Пример 63
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/e 465,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-амино-5-фенилпиразола.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,50-7,38 (м, 3Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,36 (дд, J=19,9, 7,8 Гц, 1Н), 3,00 (д, J=19,9 Гц, 1Н), 2,20-1,95 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н).
Пример 64
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-(4-изопропилфенил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2 (6),3-диен
MS (ES) m/e 456,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 4-изопропилфенилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
1Н ЯМР (СDСl3) δ 7,60 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,31-7,24 (м, 4Н), 7,09 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 2Н), 5,31 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 4,45 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 2,96 (септ, J=6,9 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=17,2, 7,5 Гц, 1Н), 2,40 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 2,12-1,90 (м, 2Н), 1,73-1,38 (м, 4Н), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 65
5-трет-Бутил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 394,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием трет-бутилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 2Н), 7,22 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,42-4,35 (м, 1Н), 2,69 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,46 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 2,05-1,85 (м, 2Н), 1,70-1,30 (м, 4Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 66
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-циклогексил-4,5,12-гриазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ] додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 420,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием циклогексилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
Пример 67
5-Бензил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ] додека-2 (6),3-диен
MS (ES) m/e 428,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием бензилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
1Н ЯМР (СDСl3) (смесь региоизомеров) δ 7,88-7,81 (м, 1Н, неосновной), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 1Н, основной), 7,43-7,11 (м, 5Н), 7,02-6,91 (м, 1Н), 5,25-5,17 (м, 1Н), 5,15 (АВ кв, J=15,6 Гц, дn=21,2 Гц, 2Н, неосновной), 5,01 (АВ кв, J=15,6 Гц, дn=21,2 Гц, 2Н, основной), 4,49-4,36 (м, 1Н), 2,73 (дд, J=17,1, 7,8 Гц, 1Н, неосновной), 2,47 (дд, J=17,1, 7,8 Гц, 1Н, основной), 2,17 (д, J=17,1 Гц, 1Н, основной), 2,06-1,82 (м, 2Н), 1,72-1,42 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н).
Пример 68
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 416,0 (М+Н)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием метилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
Пример 69
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/e 390,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-амино-1,2,4-триазола.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,35 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,39 (дд, J=20,0, 8,0 Гц, 1Н), 2,98 (д, J=20,0 Гц, 1Н), 2,20-1,92 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).
Пример 70
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-метилтио-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/е 436,0 (M+H)+.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазола.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,42 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,32 (дд, J=20,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,92 (д, J=20,0 Гц, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,17-1,91 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,33 (м, 1Н).
Пример 71
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,6,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/е 389,0 (М+Н)
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 2-аминоимидазол сульфата.
1H ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8,31 (с, 1Н), 7,86 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=1,3 Гц, 2H), 5,26 (ушир.с, 1Н), 4,63 (ушир.с, 2Н), 3,1 (дд, J=18,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,95 (д, J=21,6 Гц, 1Н), 2,03 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,36 (м, 2H).
Пример 72
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-окса-4,12-диазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 339,0 (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием гидрохлорида гидроксиамина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34.
Пример 73
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-6-ацетамидо-4,8,9,16-тетраазатетрацикло-[10.3.1.0 2,10 ,0 5,9 ]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/e 432,0 (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и гемисульфатной соли 3-амино-4-пиразолкарбоксамида.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 4,64 (ушир.с, 1Н), 3,39 (дд, J=20,1, 7,9 Гц, 1Н), 3,03 (д, J=20,1 Гц, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н).
Пример 74
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-7-амино-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраен
MS (ES) m/e 405,0 (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и 3,5-диамино-1,2,4-триазола.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,26 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 4,70 (ушир.с, 2Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 3,19 (дд, J=19,6, 8,0 Гц, 1Н), 2,81 (д, J=19,7 Гц, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н).
Пример 75
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]-2(6),3-диен-3-ол
MS (ES) m/e 354,0 (M+H)
Его получали, как описано в примере, с использованием метил 9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2-карбоксилата, который получали, как описано в примере 12, с использованием диметилкарбоната и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она. Также см.: Bonjoch, Josep; Linares, Ana; Guardia, Manel; Bosch, Joan. Heterocycles 1987, 26(8), 2165-74.
Пример 76
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2,5-диен-3-ол
MS (ES) m/e 368,0 (M+H).
Его получали, как описано в примере, с использованием метилгидразина и метил 9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1] нонан-2-карбоксилата, который получали, как описано в примере 12, с использованием диметилкарбоната и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она. Также см.: Bonjoch, Josep; Linares, Ana; Guardia, Manel; Bosch, Joan. Heterocycles 1987, 26(8), 2165-74.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,62 (ушир.с, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,94 (дд, J=14,6, 6,0 Гц, 1Н), 2/68 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н).
Пример 77
16-(4-Хлорбензолсульфонил)-5-фтор-9,16-диазатетрацикло[10,3,1,0 2,10 ,0, 3,8 ]гексадека-2(10),3(8),4,6-тетраен
MS (ES) m/e 405,0 (M+H).
Его получали, как аналогично описано в: Mewshaw, Richard E.; Silverman, Lisa S.; Mathew, Rose M.; Kaiser, Carl; Sherrill, Ronald G.; Cheng, Menyan; Tiffany, Carol W.; Karbon, E. William; Bailey, Michael A.; et al. J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1488-95.
Пример 78
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 338,0 (M+H) хиральные единичные изомеры.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с последующим разделением хиральных изомеров с использованием способа ВЭЖХ 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 2,75 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,47 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,67-1,33 (м, 4Н).
Пример 79
11-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,11-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]ундека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 324,0 (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 8-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием 8-(4-хлорфенилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она, который получали, как описано в примере 33, с использованием 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она.
Пример 80
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2 (6),3-диен
MS (ES) m/e 352,0 (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием ацетонитрила и литийдиизопропиламина. Также см.: Ferrer, Leticia Oliveira; Margaretha, Paul. Chemical Communications 2001, (5), 481-482.
Пример 81
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6), 3-диен
MS (ES) m/е 420,0 (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием метилгидразина и 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием этилтрифторацетата и литийдиизопропиламина. Также см.: Ferrer, Leticia Oliveira; Margaretha, Paul. Chemical Communications 2001, (5), 481-482.
1H ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 7,58 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 4,51 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,60 (дд, J=16,9, 7,6 Гц, 1Н), 2,30 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
Пример 82
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/е 406,0 (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием этилтрифторацетата и литийдиизопропиламина.
1H ЯМР (CDCl3) d 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,53 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 2,77 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,44 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н).
Пример 83
1-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2,5-диен-4-ил]этанон
MS (ES) m/e 380,0 (M+H).
Его получали ацилированием 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло [6.3.1.02,6] додека-2(6),3-диена с использованием ацетилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,89 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,51 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 2,89 (дд, J=18,0, 7,9 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,55 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н).
Пример 84
1-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2,5-диен-4-ил]-2-метилпропан-1-он
MS (ES) m/e 408,0 (M+H).
Его получали ацилированием 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2 (6),3-диена с использованием изобутирилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,86 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,67 (гепт., J=3,5 Гц, 1), 2,84 (дд, J=17,8, 8,2 Гц, 1Н), 2,52 (д, J=17,8 Гц, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,71-1,51 (м, 2Н), 1,38 (м, 1Н), 1,24 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 1,19 (м, 1Н).
Пример 85
2-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2,5-диен-4-ил]-1,1-димеатил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты
Его получали ацилированием 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена с использованием 2-ацетоксиизобутирилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,92 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,7 Гц, 2НН), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,28 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 2,69 (дд, J=18,0 Гц, 1Н), 2,45 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,71-1,51 (м, 2Н), 1,58 (с, 3Н), 1,40-1,24 (м, 1Н).
Пример 86
Аллиловый эфир 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]дoдeкa-2, 5-диен-4-карбоновой кислоты
MS (ES) m/e 422,0 (М+Н).
Его получали ацилированием 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло [6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена с использованием аллилхлорформиата.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,79 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,03 (м, 1Н), 4,79 (дд, J=17,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,36 (дд, J=10,4, 1,1 Гц, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,90 (дт, J=6,1, 1,1 Гц, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 2,89 (дд, J=17,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,59 (д, J=17,4 Гц, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1,69-1,51 (м, 3Н), 1,36 (м, 1Н).
Пример 87
13-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2(7),3,5-триен-5-иламин
MS (ES) m/e 365,0 (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и гидрохлорида гуанидина. Также см.: Hasan, Mashooda; Rashid, Naghmana; Khan, Khalid Mohammed; Snatzke, Guenther; Duddeck, Helmut; Voelter, Wolfgang Liebigs Annalen 1995, (5), 889-96.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,93 (с, 1Н), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,03 (ушир.с, 1Н), 4,87 (ушир.с, 2Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 2,81 (дд, J=19,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,44 (д, J=19,0 Гц, 1Н), 2,13-1,87 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 2Н), 1,38-1,18 (м, 2Н).
Пример 88
13-(4-Хлорбенэолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2 (7),3,5-триен
MS (ES) m/e 350,0 (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и ацетата формамидина. Также см.: Hajos, Gyorgy; Snatzke, Guenther Liebigs Annalen der Chemie 1989, (1), 31-3.
Пример 89
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 406,0 (M+H) единичные отдельные энантиомеры.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием этилтрифторацетата и литийдиизопропиламина, с последующим разделением с использованием способа ВЭЖХ 2 с получением 2 отдельных единичных энантиомеров.
Пример 90
13-(4-Хлорбенэолсульфонил)-5-метокси-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2 (7),3,5-триен
MS (ES) m/e 380,2 (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(гидроксиметилен)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, и гемисульфата О-метилизомочевины.
Пример 91
3-Хлор-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло [6.3.1.02,6]додека-2(6), 3-диен
MS (ES) m/e 372. (M+H).
Его получали хлорированием 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена с использованием N-хлорсукцинимида.
Пример 92
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триаэатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2 (6), 3-диен
MS (ES) m/e 352. (M+H) единичные отдельные энантиомеры.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием ацетонитрила и литийдиизопропиламина, с последующим разделением с использованием способа ВЭЖХ 2 с получением 2 энантиомеров:
Энантиомер А: 1Н ЯМР (СDСl3) δ 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,16 (ушир.с, 1Н), 4,45 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=17,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,45 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н), и
Энантиомер В: 1H ЯМР (СDСl3) δ 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,13 (ушир.с, 1Н), 4,42 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J=17,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,42 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,02-1,84 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,57-1,28 (м, 3Н).
Пример 93
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ] додека-2 (6),3-диен
MS (ES) m/е 388,0. (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием этилтрифторацетата и литийдиизопропиламина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 2,74 (дд, J=17,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,43 (д, J=17,4 Гц, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,78-1,64 (м, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,40-1,25 (м, 1Н).
Пример 94
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-3-иламин
MS (ES) m/е 353,0. (М+Н).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2-карбонитрила, который получали, как описано в примере 9, с использованием п-толуолсульфонилцианида вместо метилиодида.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 2,59 (дд, J=17,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,30 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н).
Пример 95
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 388,0. (М+Н) 2 отдельных единичных энантиомера.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(1-гидроксиэтилиден)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали, как описано в примере 34, с использованием этилдифторацетата и литийдиизопропиламина, с последующим разделением с использованием способа ВЭЖХ 2 с получением 2 отдельных единичных энантиомеров.
Энантиомер А: 1H ЯМР (СDСl3) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,06 (т, J=53,5 Гц, 1Н), 5,22 (ушир.с, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 2,58 (дд, J=19,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,26 (д, J=19,9 Гц, 1Н), 2,00-1,78 (м/ 2Н), 1,78-1,44 (м, 4Н), и
Энантиомер В: 1Н ЯМР (СDСl3) δ 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,66 (т, J=54,6 Гц, 1Н), 5,40 (ушир.с, 1Н), 4,50 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=17,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,42 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 1Н), 1,31 (квт, J=13,7, 4,2 Гц, 1Н).
Пример 96
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-метилсульфанил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен
MS (ES) m/e 383,9. (M+H).
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 2-(бис(метилтио)метилен)-9-(4-хлорфенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-она, который получали способом Patra, Pranab K.; Suresh, J.R.; Ilа, Н.; Junjappa, H. Tetrahedron 1998, 54(34), 10167-10178.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,17 (ушир.с, 1Н), 4,47 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J=16,9, 7,4 Гц, 1Н), 2,46 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,02-1,85 (м, 2H), 1,63 (ушир.т, J=10,9 Гц, 2H), 1,58-1,44 (м, 1Н), 1,36 (квт, J=13,6, 4,2 Гц, 1Н).
Пример 97
12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-3-иламин
MS (ES) m/e 353,0. (M+H) отдельные единичные энантиомеры.
Его получали, как описано в примере 5, с использованием 9-(4-хлорфенилсульфонил)-3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-2-карбонитрила, который получали, как описано в примере 9, с использованием п-толуолсульфонилцианида вместо метилиодида, с последующим разделением с использованием способа ВЭЖХ 2 с получением 2 отдельных энантиомеров.
Энантиомер А: 1H-ЯМР (СDСl3) δ 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 2,59 (дд, J=17,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,30 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), и
Энантиомер В: 1H-ЯМР (СDСl3) δ 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 2,59 (дд, J=17,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,30 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н).
Пример 98
N-[12-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.0 2,6 ]додека-2(6),3-диен-7-ил]ацетамид
MS (ES) m/e 353,0. (M+H).
Его получали в качестве побочного продукта при получении 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло [6.3.1.02,6] додека-2(6),3-диен-3-иламина и выделяли разделением с использованием способа ВЭЖХ 2 с получением 2 отдельных энантиомеров:
Энантиомер А: 1H-ЯМР (СD3ОD) δ 7,73 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 5,40 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 2,55 (дд, J=17,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,36 (д, J=17,3 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,53-1,29 (м, 2Н), и
Энантиомер В: 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,73 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 5,40 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 2,55 (дд, J=17,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,36 (д, J=17,3 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,53-1,29 (м, 2Н).
Анализ передачи сигнала Notch для селективных ингибиторов гамма-секретазы
Совокупность данных указывает на то, что гамма-секретазный комплекс, состоящий из субъединиц пресенилина, опосредует внутримембранное расщепление амилоидного белка-предшественника (АРР) и белков семейства Notch (De Strooper, В., Р.Saftig, K.Craessaerts, H.Vanderstichele, G.Guhde, W.Annaert, K.Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; De Strooper, В., W.Annaert, P.Cupers, P.Saftig, K. Craessaerts, J.S.Mumm, E.H.Schroeter, V.Schrijvers, М.S.Wolfe, W.J.Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J.S., E.H.Schroeter, М.T.Saxena, A.Griesemer, X.Tian, D.J.Pan, W.J.Ray and R.Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic avtivation of Notch1." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P.Nadeau, W.Song, D.Donoviel, M.Yuan, A.Bernstein and B.A.Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). Расщепление APP гамма-секретазой приводит к синтезу бета-амилоида. Расщепление Notch1 гамма-секретазой приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD), который транслоцируется в ядро и активирует экспрессию генов (Jarriault, S., С.Brou, F.Logeat, E.H.Schroeter, R.Kopan и A.Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377 (6547): 355-8; Kopan, R., E.H.Schroeter, H.Weintraub and J.S.Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci USA 93(4): 1683-8; Schroeter, E.H., J.A.Kisslinger and R.Kopan. (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683):382-6). В частности, передача сигнала Notch активирует транскрипцию гомолога млекопитающих для фактора транскрипции hairy-enhancer of split (Hes) y Drosophila. Активация транскрипции Hesi опосредуется дерепрессией CBFl/RBPJk при связывании NICD в ядре. Эти факты использовали для разработки анализа передачи сигнала Notch с помощью репортерного гена, Hsieh, J.J., Т.Henkel, P.Salmon, E.Robey, M.G.Peterson and S.D.Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchi activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstain-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F.M. and S.E.Lux (1996). "Constitutively active human Notchi binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci USA 93(11): 5663-7).
Было выявлено, что ингибиторы гамма-секретазы блокируют образование NICD и ингибируют передачу сигнала Notch (De Strooper, В., W.Annaert, P.Cupers, P.Saftig, K.Craessaerts, J.S.Mumm, E.H.Schroeter, V.Schrijvers, M.S.Wolfe, W.J.Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent-gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22). Вследствие значения передачи сигнала Notch в определении клеточной судьбы и дифференцировке тканей в ходе как развития, так и у взрослых, предполагают, что ингибирование передачи сигнала Notch ингибиторами гамма-секретазы является ограничивающим фактором в их терапевтической пригодности. В целях идентификации селективных ингибиторов гамма-секретазы, авторы настоящего изобретения использовали анализ передачи сигнала Notch на основе репортерного гена с использованием конститутивно активной конструкции Notch1 крысы (ZEDN1), предоставленной Dr Gerry Weinmaster из University of California at Los Angeles (UCLA), как описано в Shawber, С., D.Nofziger, J.J.Hsieh, C.Lindsell, O.Bogler, D.Hayward and G.Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development 122(12): 3765-73, в сочетании с репрессируемым CBF1 люциферазным репортерным геном 4xwtCBF1Luc (Hsieh, J.J., Т.Henkel, P.Salmon, E.Robey, M.G.Peterson and S.D.Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstain-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).
Когда люциферазу 4xwtCBF1 котрансфицируют с NotchδE (ZEDN1), расщепление гамма-секретазой NotchδE приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD), который транслоцируется в ядро и дерепрессирует опосредуемую CBF1 репрессию транскрипции, что приводит к транскрипции репортерного гена люциферазы. Активность люциферазы легко анализировать в клеточных экстрактах с использованием коммерчески доступных наборов. Активность репортерного гена прямо коррелирует с расщеплением гамма-секретазой NotchδE, и, по существу, снижение активности люциферазы обеспечивает удобный показатель ингибирования расщеплением гамма-секретазой NotchδE. Сравнение значений IС50 соединений для ингибирования передачи сигнала Notch против ингибирования продукции бета-амилоида в клетках 293sw используют в качестве критерия при селекции соединений, которые обладают желательным свойством, состоящим в эффективном ингибирования синтеза бета-амилоида при минимальном ингибировании передачи сигнала Notch.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Анализ гамма-секретазы
Ферментный анализ гамма-секретазы АРР разработали для измерения специфичного протеолитического расщепления субстрата APP (конденсированный белок МВР-С125 Swe) в участке Аβ40. В анализе использовали частично очищенный экстракт клеточных мембран IMR-32 в качестве препарата фермента гамма-секретазы и рекомбинантный конденсированный белок, содержащий С-концевые 125 аминокислот шведского варианта APP (MBP-C125swe) в качестве субстрата. Этот анализ включает две стадии, начинающиеся с ферментативной реакции, в который образуется продукт расщепления, который захватывается иммобилизованным антителом, специфичным к участку нео-эпитопа Аβ40. Затем захваченный продукт расщепления выявляли в "сэндвич"-анализе ELISA с биотинилированным репортерным антителом, которое является специфичным к Аβ (17-28). Затем добавляли связанную со стрептавидином щелочную фосфатазу, которая создает флуоресцентный сигнал, пропорциональный количеству продукта расщепления. Этот анализ использовали для выявления низкомолекулярных ингибиторов гамма-секретазы.
Материалы и способы
В кратком изложении, изготавливали раствор 149 мг/мл детергента BIGCHAP с водой при 42°С, а затем вращали в течение 30 минут при той же температуре. Этот нагретый раствор детергента BigCHAPS (N,N-бис(3-D-глюконамидопропил)хлорамид) использовали для разведения Brain Extract Type-V (липида, содержащего минимум 40% фосфатидилэтаноламина) от Sigma (St. Louis, Mo.) до концентрации 8 мг/мл. Затем этот раствор, содержащий BigCHAPS и липид при 8 мг/мл, разводили до 0,53 мг/мл липида предварительно нагретым раствором Hepes и хлорида натрия. Этот конечный раствор, содержащий буфер Hepes, хлорид натрия, детергент BigCHAPS и липид, использовали для получения рабочих растворов как гамма-секретазы (25 единиц), так и субстрата МВР-С125 (0,05 мг/мл).
Затем в 96-луночный микропланшет для титрования добавляли гамма-секретазу, а затем инкубировали с различными концентрациями ингибитора в течение 30 минут при 37°С. Затем добавляли субстрат МВРС125 для инициации реакции, которая протекала в течение двух часов при 37°С. Реакционную смесь обрабатывали добавлением SDS до конечной концентрации 0,1%, а затем 100 мкл реакционной смеси переносили в планшет для захвата ELISA и инкубировали в течение ночи при 4°С. Детекцию продукта расщепления проводили с использованием стандартного "сэндвич"-анализа ELISA и количественное определение проводили с использованием стандартной кривой из шести точек.
Результаты
Следующие соединения, при тестировании, как описано выше, проявляли ингибирование с IС50 в диапазоне 500 нМ-250 нМ (А), в диапазоне 250 нМ-100 нМ (В), или менее чем 100 нМ (С).
Это изобретение, а также способ и процесс его получения и применения теперь описаны в настолько полных, ясных, конкретных и точных терминах, что специалист в области, к которой оно относится, может изготавливать и применять его. Следует понимать, что выше описаны предпочтительные аспекты этого изобретения и что модификации можно проводить без отклонения от сущности и объема этого изобретения, как указано в формуле изобретения. Чтобы конкретно указать и явно заявить объект, рассматриваемый в качестве изобретения, представленная ниже формула изобретения завершает это описание.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Новые соединения | 2016 |
|
RU2734256C2 |
| АРИЛЬНЫЕ, ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ КОМПЛЕМЕНТОМ РАССТРОЙСТВ | 2015 |
|
RU2707749C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ NLRP | 2019 |
|
RU2795108C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ КИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2640862C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ NLRP | 2018 |
|
RU2786719C2 |
| ЗОНДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ БЕЛКА ГЕНТИНГТИНА | 2016 |
|
RU2721419C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОИНДАЗОЛОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ | 2003 |
|
RU2339624C2 |
| МОНОМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИКОПЕПТИДНОГО АНТИБИОТИКА | 2005 |
|
RU2424248C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HDM2 | 2013 |
|
RU2690663C2 |
| ИНГИБИРОВАНИЕ CREB-СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА (CBP) | 2019 |
|
RU2803290C2 |
Описываются новые N-циклические сульфонамидо-соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы:
где кольцо А означает фенил, тиенил, которые могут быть замещены галогеном, или пиридинил; значение кольца В приведено в формуле изобретения, а также фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения болезни Альцгеймера. Данные соединения являются ингибиторами гамма-секретазы и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера. 6 н. и 10 з.п. ф-лы.
1. Соединение формулы
его стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемые соли,
где кольцо А представляет собой пиридинил; или фенил, замещенный в поддающемся замещению положении галогеном; или тиенил, замещенный в поддающемся замещению положении галогеном;
кольцевая система [3.3.1] или [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-С6алкил, С2-С6акенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11, -С(О)NR10R11, NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
кольцо В представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, где гетероарильные и гетероциклоалкильные группы являются моноциклическими или бициклическими, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-С6алкил, С2-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, C1-С6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-С2 галоалкил, C1-С2галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', С(O)алкилОС(O)R', -С (O) NR10R11, оксо, CN, или С0-С1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, -CO2R', C1-С6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(О)0-2-(C1-С6алкил), -NR10R11, C1-С6алканоила, пиридила, фенила и
-SO2NR10R11; и
два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] могут совместно с одной или несколькими группами -С-, -СН- и/или -CH2- образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой, C1-С6алкил или галоалкил;
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой Н или C1-С6алкил, где алкил необязательно замещен арилом, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и R10 и R11 совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S;
R12 представляет собой Н, C1-С6алкил или -SO2-арил, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2;
R13 представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный арилом (таким как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил), гидроксилом или галогеном, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; и
R' и R" в каждом случае, независимо представляют собой водород, C1-С6алкил, галоалкил, С2-С6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, -С(О)OR', C1-С6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, арилокси, -SO2-(C1-С6алкил), -NR10R11,
C1-С6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или SO2NR10R11.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы
где кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11,
-С(О)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13; и
два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C1-С6алкил или галоалкил.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где кольцо А представляет собой фенил, который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо [3.3.1] необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, - (C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11, -ОС(О)NR10R11, -NR'С(О)OR", NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3 формулы
где X представляет собой -С-, -СН-, или -СН2-, где группы -С- и
-СН- необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -С-), галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11, -ОС(О)NR10R11, NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13,
кольцо В представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, C2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, C1-С6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-С2галоалкил, C1-С2 галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -С(О)OR', -С(O)алкилОС(O)R', -С(О)NR10R11, оксо, CN или С0-C1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, -CO2R', C1-С6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(О)0-2-(C1-С6алкила),
-NR10R11, C1-С6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11;
кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11, -ОС(О)NR10R11, -NR'C(O)OR", NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-С6алкилом или галоалкилом;
один из R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой галоген, остальные представляют собой Н, и
R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С6алкил, галоалкил, С2-С6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, -С(О)OR', C1-С6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, арилокси, -SO2-(C1-С6алкил),
-NR10R11, C1-С6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.5, где кольцо В представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-С6алкил, С2-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, C1-С6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C1-С2галоалкил, C1-Сгалоалкокси,
-NR'C(O)R",- -NR'SO2R", -C(O)R', -C(O)OR', С(О)алкилОС(О)R', -C(O)NR10R11, оксо, CN или С0-С1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, -CO2R', C1-С6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(О)0-2-(C1-С6алкила), -NR10R11, C1-С6алканоила, пиридила, фенила и -SO2NR10R11.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.6, где кольцо В имеет формулу
где R20 представляет собой Н, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, оксо, амино, C1-С6алкиламино, C1-С6диалкиламино, -R'C(O)R", гало или СF3; и где связь в виде пунктирной линии представляет собой необязательную вторую связь.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.5 формулы
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где
кольцо А представляет собой пиридил, тиенил, каждый из которых замещен в одном поддающемся замещению положении группами, которые независимо представляют собой галоген; и
кольцевая система [3.3.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(O)ОR13, -CONR10R11, -ОС(О)NR10R11, -NR'C(O)OR", NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C1-С6алкилом или галоалкилом.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль формул VIIa или VIIb
где Х представляет собой -С-, -СН-, или -СН2-, где группы -СН- и -С- замещены 1 или 2 группами, соответственно, которые независимо представляют собой оксо (оксо может быть только заместителем на -С-), галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6галоалкил, С2-С6алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C1-С6алкокси, галоалкокси, -C(O)OR13, -(C1-С4алкил)-С(О)ОR13, -CONR10R11, OC(O)NR10R11, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR12 или =N-O-R13;
А представляет собой пиридинил; или фенил, замещенный в поддающемся замещению положении галогеном;
кольцо с мостиковой связью, включая конденсированное пиразольное кольцо, необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, C1-С6диалкиламино, -S(O)0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, С1-C2галоалкил, С1-С2галоалкокси, NR'C(O)R",
-NR'SO2R", -C(O)R', -С(О)OR', -(C1-С4алкил)-С(О)OR13, -С(O)алкилОС(O)R',
-С(О)NR10R11, -ОС(О)NR10R11, -NR'C(O)OR', оксо, CN или С0-С1алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, -CO2R', C1-С6алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO2, арилокси, -S(O)0-2-(C1-С6алкил), -NR10R11, C1-С6алканоила, пиридила, фенила и
-SO2NR10R11;
R10 и R11 в каждом случае независимо представляют собой Н или C1-С6алкил, где алкил необязательно замещен арилом, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO2; или R10 и R11 совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S; и
R' представляет собой водород, C1-С6алкил, галоалкил, C2-С6алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, С(О)OR', C1-С6алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, арилокси, -SO2-(C1-С6алкил), -NR10R11, C1-С6алканоил, пиридил, фенил, NO2 или -SO2NR10R11;
включая их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.10, где А представляет собой фенил, замещенный в поддающемся замещению положении галогеном.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.10, где А представляет собой тиенил, замещенный в поддающемся замещению положении галогеном.
13. Соединение, которое выбрано из:
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
5-трет-бутил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
5-бензил-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(4-изопропилфенил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-циклогексил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-гидрокси-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-фенил-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метилтио-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло-[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-окса-4,12-диазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триена;
2-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]дoдeкa-2(6),3-диен-5-ил]этанола;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-6-ацетамидо-4,8,9,16-тетраазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-7-амино-4,6,8,9,16-пентаазатетрацикло[10,3,1,02,10,05,9]гексадека-2(10),3,5,7-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]-2(6),3-диен-3-ола;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-3-ола;
16-(4-хлорбензолсульфонил)-5-фтор-9,16-диaзaтeтpaциклo[10,3,1,02,1,03,8]гeкcaдeкa-2(10),3(8),4,6-тетраена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
11-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,11-триазатрицикло[6.3.1.02,6]ундeкa-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метил-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена
12-(4-хорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]этанона;
1-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]-2-метилпропан-1-она;
2-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтилового сложного эфира уксусной кислоты;
аллилового сложного эфира12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2,5-диен-4-карбоновой кислоты;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триен-5-иламина;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-4,6,13-триазатрицикло[6.3.1.02,6]тридека-2(7),3,5-триена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-трифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3,4,5,12-гетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
13-(4-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-4,6,13-триазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7),3,5-триена;
3-хлор-12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-3-иламина;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-дифторметил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилсульфанил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-она;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-метил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-7-этил-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диена;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-ола;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-3-иламина;
N-[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-7-ил]ацетамида;
этилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
[12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-ил]метанола;
12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,12-триазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 12-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,10,12-тетраазатрицикло[6.3.1.02,6]додека-2(6),3-диен-10-карбоновой кислоты;
и его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение, которое выбрано из группы соединений со следующими структурами:
и его фармацевтически приемлемые соли.
15. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или соли по п.1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
16. Композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая соединение в терапевтически эффективном количестве или соль по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее вещество или дезинтегрирующее вещество.
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| US 5998410 A, 07.12.1999 | |||
| US 5256656 A, 26.10.1993 | |||
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРОПАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НЕЙРОМЕДИАТОРОВ | 1996 |
|
RU2162469C2 |
