СПРЕЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФИЦИРОВАННЫХ И НЕИНФИЦИРОВАННЫХ РАН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ I ТИПА Российский патент 2023 года по МПК A61K9/12 A61K31/05 A61K31/195 A61K33/244 A61K33/38 A61P17/02 

Уровень техники.

Известны комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе.

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат соединение 1

N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра соединение 2 (Патент РФ 2668966)

В современной медицине лекарственные препараты выпускаются в различных формах, удобных для доставки действующего вещества к больному органу.

Одной из таких форм для наружного применения сегодня является спрей. Нанесение лекарственного состава в виде спрея на кожу, слизистую оболочку горла или другую пораженную зону позволяет равномерно нанести лекарство, не беспокоя больного прикосновениями и не рискуя внести инфекцию. Спреи в последние годы является новой популярной формой лекарственных препаратов. Спрей оказался чрезвычайно эффективной и удобной лекарственной формой наружного, местного интраназального действия, обладающей определенными преимуществами.

- Распыленный на больное или пораженное место, спрей оказывает чрезвычайно быстрый терапевтический эффект. Скорость воздействия и эффективность лекарства в ряде случаев сравнима с внутривенной инъекцией.

- Дисперсная форма повышает биофармацевтическую и фармакологическую активность лекарства, что дает возможность обходиться более низкими дозами действующего вещества. Это, в свою очередь, обеспечивает снижение нежелательных побочных реакций и эффективность лечения.

- Благодаря микроскопическим размерам частицы лекарства намного легче впитываются поверхностью кожи и слизистыми оболочками.

- Спрей может применяться в тех случаях, когда пероральный способ приема лекарств не дает нужного эффекта, поскольку действующее вещество разрушается желудочным соком.

- До распыления лекарство находится в стерильном, чистом состоянии в герметично закрытом флаконе. Препарат сохраняет свое качество, находясь в той форме, которую фармацевты сочли оптимальной для воздействия на организм больного.

- При помощи дозирующего клапана лекарство распыляется точно отмеренными порциями, исключающими передозировку.

- Удобный и быстрый способ применения доступен практически каждому больному, независимо от его физического состояния.

http://yandex.ru/clck/jsredir?bu=

В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество спреев для лечения ожогов, содержащих различные синтетические и растительные лекарственные вещества.

Олазоль

Olasol, АЛТАЙВИТАМИНЫ ЗАО (Россия). Аэрозоль для наружного применения 1 баллон, бензокаин 1.62 г борная кислота 270 мг масло облепиховое 5.4 г хлорамфеникол 1.62 г

Ранозаживляющее средство. Оказывает анестезирующее и антибактериальное действие, уменьшает экссудацию, способствует регенерации тканей и ускоряет процесс эпителизации ран.

Пантенол

Panthenol, МИКРОФАРМ ООО (Украина)

Форма выпуска: аэрозоль для наружного применения 5%. контейнеры 58 г или 116 г Действующее вещество: Декспантенол (Dexpanthenol)

Средство от ожогов для детей и взрослых содержит декспантенол - провитамин пантотената. При контакте с кожей он превращается в витамин В5, который стимулирует регенерацию эпидермиса и глубоких слоев кожи, https://skinperfect.ru/ozhog/sprei

Бепантен

Бепантен плюс спрей от ожогов, bayer

Главные действующие вещества спрея - декспантенол и хлоргексидинадиглюконат.

Bepanthen спрей - бесцветная прозрачная жидкость со слабым запахом, предназначенная для лечения малых повреждений кожи. Благодаря своему составу препарат играет ключевую роль в метаболизме каждой клеточки. Он помогает в заживлении повреждений и образовании нового эпителия, обладает бактерицидным действием по отношению к грамположительным бактериям и хорошо переносится.

Бепантенплюс спрей эффективен и удобен в использовании для лечения повреждений кожи, при которых существует большая вероятность инфицирования.

Спрей используется наружно: его распыляют до 3-х раз в день на воспаленную кожу или на очищенную рану. Рекомендован к применению взрослым, подросткам и детям согласно показаниям.

Как и с любым медикаментом, с препаратом Бепантен следует быть осторожным в использовании, поскольку многократное его применение может привести к раздражению кожи. В очень редких случаях спрей вызывает аллергические реакции. Все возможные побочные эффекты описаны в инструкции.

Предложен спрей (патент РФ 2674 445) наружного применения для заживления ран, ожогов и язв, содержащий в качестве активных веществ лидокаин, лак бакелитовый, поливинилбутираль и канифоль, а в качестве вспомогательных веществ - дибутилфталат, касторовое масло и спирт этиловый, причем компоненты в спрее находятся в определенном соотношении, в %. Изобретение обеспечивает непроницаемость для бактерий, высокую газопроницаемость, механические свойства, обеспечивающие комфорт в момент нанесения, фиксацию и предохранение раны от дальнейших повреждений, а также отсутствие травмирования в момент удаления покрытия.

Состав спрея:

лак бакелитовый - 1.65%,

поливинилбутираль - 9.7%,

канифоль - 0.85%),

лидокаин - 10%

и вспомогательные вещества:

дибутилфталат - 3.5%,

касторовое масло - 1.75%,

спирт этиловый - 72.55%.

Благодаря специальной форме выпуска в виде спрея, обеспечивается быстрое и эффективное склеивание раневой поверхности, предупреждая попадание в рану микроорганизмов. Добавление в препарат анестетика в виде лидокаина обеспечивает обезболивающий эффект. Предполагается применение препарата в полевых условиях для защиты военнослужащих от инфицирования ран, полученных в процессе учений.

Фармакологическое действие спрея - изолирующее, ранозаживляющее, антисептическое средство, кровоостанавливающее. Спрей представляет собой прозрачную или слегка мутную жидкость от светло-желтого до красноватого цвета.

Способ применения спрея - наружно. Распыляют препарат непосредственно на поврежденную поверхность, захватывая окружающие здоровые ткани. Через 2 минуты образуется тонкая, эластичная пленка, прочно удерживающаяся на поверхности кожи.

Полагаем, что недостатком данного состава спрея является отсутствие фармакологически активного вещества, обладающего ранозаживляющим действием.

Содержащийся в спрее лидокаин обладает только обезболивающим действием. Отсутствуют данные о скорости заживления ран.

Целью предлагаемого изобретения является создание спрея для лечения инфицированных и неинфицированных ран при сахарном диабете I типа, содержащего комплексные соли ацексамовой кислоты, ионол и наночастицы церия диоксида.

Указанная цель достигается разработкой состава и технологии получения спрея на основе соединений 1, 2, ионола и наночастиц церия диоксида, а также фармакологическими испытаниями полученного спрея.

Раскрытие изобретения.

Пример 1

В трехгорлую колбу 2,0 или 1,5 л, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником приливают 800,0 мл спирта этилового и 25,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы (клуцел LF), тщательно перемешивают до полного растворения.

К полученному раствору прибавляют 50,0 г коллидона VA 64, перемешивают до полного растворения. Затем загружают 50,0 г соединения 1, перемешивают до полного растворения, прибавляют 10,0 г ионола, перемешивают и добавляют 1,0 г соединения 2 и 2,0 г церия диоксида.

Смесь перемешивают 10,0-15.0 минут и приливают этанол до 1000,0 мл.

Получают 1,0 л спрея.

Состав спрея

Пример 2

Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1, 1,0 г соединения 2, 1,0 г церия диоксида получают 1,0 л спрея.

Состав спрея

Пример 3

Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1 и 1,0 г соединения 2, 1,0 г церия диоксида получают 1,0 л спрея. Удельная масса 0,84 г/см³

Состав спрея

Результаты анализа полученных образцов спрея.

Исследования фармакологической активности аэрозольной лекарственной формы, спреев (примеры 1, 2 и 3).

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.

Исследования фармакологической активности спреев (примеры 1, 2 и 3) представлены в нижеследующих примерах.

Пример 4.

Изучение топического применения спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели линейной раны у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом первого типа (СД 1 типа)

Регенерационная активность спреев (примеры 1, 2 и 3) изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (60 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России). Сахарный диабет 1 типа моделировали однократным внутрибрюшинным введением водного раствора стрептозотоцина в дозе 60 мг/кг (Yeh L.T., Chuang Y.P., Chen S.J., Chu C.C., Sytwu H.K. Diabeticanimalmodelswithinfectiousdiseases: focusonthedysfunctionofimmunesystem. J DiabetesMetab 2015, 5: 417).

Через 48 часов животным с уровнем глюкозы более 15 ммоль/л воспроизводили линейную рану путем нанесения линейного разреза длиной 30 мм, после чего на рану накладывали узловые швы с расстоянием между стежками 0,5 см. Швы снимали через 14 суток после их наложения. Экспериментальные раны обрабатывали 0,4 мл (1) 2 раза в день в течение 14 дней. На 14 день снимали швы, и через три недели после моделирования раны лабораторных крыс усыпляли, иссекали кожу в области раны размером 40×20 мм². Область послеоперационного рубца была измерена, определена сила разрыва рубца с помощью изометрической силовой системы UgoBasile (Италия) (Бурякина А.В., Фролова Н.Ю., Мельникова Т.И. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению дерматотропных лекарственных средств). В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М., 2012. С. 741).

Результаты исследования регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели линейной раны крыс с сахарным диабетом 1 типа представлены в таблице 5. Из представленных в таблице 5 данных хорошо видно, что средняя сила разрыва рубца в контроле составляла 283 г/см; значение индекса для группы D-пантенола составило 374 г/см, тогда как в группе (1) оно составило 415 г/см.

Таким образом, местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) приводит к более полноценнойэпителизации и формированию более прочного соединения, в сравнении с препаратом сравнения D-пантенолом у крыс с сахарным диабетом первого типа.

Пример 5.

Ранозаживляющая активность спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской раны у мышей С57 В16 с сахарным диабетом первого типа.

Регенеративную активность спреев (примеры 1, 2 и 3) изучена в опытах на 60 мышах линии С57 В16, полученных из питомника Института биоорганической химии им. A.M. Шемякина и Овчинникова РАН (Москва, Россия). Сахарный диабет 1 типа моделировали однократным внутрибрюшинным введением водного раствора стрептозотоцина в дозе 200 мг/кг (Yeh L.T., Chuang Y.P., Chen S.J., Chu C.C., Sytwu H.K. Diabeticanimalmodelswithinfectiousdiseases: focusonthedysfunctionofimmunesystem. J DiabetesMetab 2015, 5: 417). Мышам с уровнем глюкозы более 15 ммоль/л моделировали неинфицированную рану. Депилированный участок кожи в холке размером 15×15 мм² был удален хирургическим путем в стерильных условиях, а рана осталась открытой на время обследования (Бурякина А.В., Фролова Н.Ю., Мельникова Т.И. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению дерматотропных лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А Н. Миронова. - М., 2012. С. 741). Экспериментальные раны обрабатывали дважды в день, начиная с 1-го дня, в течение 20 дней спреями (примеры 1, 2 и 3) После операции проводили ежедневное измерение площади раны.

Результаты исследования регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской неинфицированной раны кожи мышей с сахарным диабетом 1 типа представлены в таблице 6. Из представленных в таблице 6 данных хорошо видно, что время, затрачиваемое на полное уменьшение площади раны у контрольных мышей, составляло в среднем 23,7±1,3 дня, тогда, как у мышей, получавших спрей препарата сравнения и спреев (примеры 1, 2 и 3) составляло 17,8±1,1 и 16,3±0,7 дней, соответственно. Полное закрытие плоского дефекта кожи у контрольных мышей завершилось в течение 28,5±1,5 дней и оставило рубец площадью 74±4 мм². Местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) ускоряло заживление ран до 22,3±1,0 дня и статистически значимо уменьшало площадь рубца.

Таким образом, местное применение спреев (примеры 1, 2 и 3) приводит к более быстрому заживлению кожного дефекта при сахарном диабете 1 типа.

Прочность рубца линейной крыс на 21 сутки после ее моделирования на фоне местного фармакологического воздействия и СД1

регенеративной активности спреев (примеры 1, 2 и 3) на модели плоской неинфицированной раны кожи мышей с сахарным диабетом 1 типа

Влияние исследуемых соединений на процесс формирования экспериментальных хирургических ран, инфицированных S.aureus (метод гомогенизации)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и может быть использовано для лечения инфицированных и неинфицированных ран при сахарном диабете I типа. Для этого предложен спрей, содержащий в качестве активных ингредиентов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат, N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра, ионол и наночастицы церия диоксида в количественном соотношении, масс. %: 5,0:0,1:1,0:0,1 или 0,2, соответственно. Изобретение обеспечивает ускорение заживления ран и уменьшение площади рубца у пациентов с сахарным диабетом I типа. 7 табл., 5 пр.

Спрей для лечения инфицированных и неинфицированных ран при сахарном диабете I типа, содержащий в качестве активных ингредиентов комплексные соли N-ацетил-6-аминогексановой (ацексамовой) кислоты: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат, N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра, ионол и наночастицы церия диоксида в количественном соотношении, масс. %: 5,0:0,1:1,0:0,1 или 0,2, соответственно.