Фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов Российский патент 2017 года по МПК A61K33/30 A61K33/38 A61P17/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ветеринарии и фармакологии, в частности к фармацевтической композиция для лечения ран и ожогов, а именно к мягким лекарственным средствам наружного применения в виде гидрофильной мази, геля, эмульсии, линимента, и может быть использовано в терапии и хирургии для заживления ожоговых ран, в качестве репаративного, противовоспалительного и улучшающего микроциркуляцию средства, для лечения термических, солнечных и химических ожогов.

Уровень техники

Известно лекарственное средство для лечения инфицированных ран и ожогов, содержащие ионную форму серебра, представленное ограниченным числом дорогостоящих мягких лекарственных форм для наружного применения импортного производства: «Аргосульфан» (см. Фармзавод Ельфа А.О., Польша: крем 2%), «Дермазин» (см. Фирма «Лек», Словения: крем 1%), «Эбермин» (см. Центр Генной Инженерии и Биотехнологии, Куба: мазь) (см. Государственный реестр лекарственных средств. Веб-сайт Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития [электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.regmed.ru).

Недостатком данных лекарственных средств является низковязкая жидкая консистенция, пригодная, в основном, для санации раны (полоскание, промывание) и не обеспечивающая пролонгированного действия, при этом расходуется много перевязочного материала, а растворы серебра дороги и имеют малый срок хранения.

Известен препарат серебряных солей сульфаниламидов, являющийся антибактериальным препаратом для местного применения, способствующий защите ран от инфицирования, который купирует боль и жжение в ране, сокращает время лечения и время подготовки раны к пересадке кожи, что во многих случаях приводит к улучшению состояния, исключающему необходимость проведения трансплантации (см. «Регистр лекарственных средств России - энциклопедия лекарств». Издание, седьмое, переработанное и дополненное, 2000; Машковский М.Д. «Лекарственные средства». В двух частях, ч. 11. - 12-е издание переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 1994. - 688 с.).

Недостатком данного лекарственного средства является также низковязкая жидкая консистенция, пригодная, в основном, для санации раны (полоскание, промывание) и не обеспечивающая пролонгированного действия.

Известно средство для лечения инфицированных ран, содержащее цеолит Холинского месторождения, при этом оно представляет собой порошок цеолита, модифицированный серебром в количестве 0,1-0,4 вес. % с размерами частиц 17-20 Å (см. пат. RU №2245151, МПК A61K 33/00, A61K 33/38, A61P 17/02, опубл. 27.01.2005 г.).

Недостатком данного средства является то, что при работе с ним, в частности, его сложно и болезненно отмывать (извлекать) из ран при повторных перевязках, поскольку оно представляет собой тонкоизмельченный порошок природного алюмосиликата, модифицированного серебром, кроме этого, с патогенной микрофлорой, находящейся в ране, взаимодействует только высокодисперсное Ag поверхностного слоя алюмосиликата, в то время как большая часть Ag находится в поровом пространстве цеолита, невысокий лечебный эффект.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и принятое авторами за прототип является средство для лечения ран и ожогов, в котором используют применение ультрадисперсных серебросодержащих систем, представляющих собой нанокомпозиты нуль-валентного металлического серебра с размером частиц 10-25 нм, стабилизированные арабиногалактаном или его сульфатированным производным, в качестве противовоспалительных, антиэкссудативных и ранозаживляющих агентов.

Средство для лечения ран и ожогов, обладающее противовоспалительной, антиэкссудативной, противомикробной и ранозаживляющей активностями, выполненное в мягкой лекарственной форме для наружного применения в виде гидрофильного геля, содержащее в качестве действующего фармакологически активного вещества нанокомпозиты серебра и дополнительно содержащее карбомер в качестве гидрофильной основы, а также триэтаноламин, глицерин или 1,2-пропиленгликоль и воду очищенную при следующем соотношении компонентов в масс. %:

нанокомпозит серебра и арабиногалактана или его сульфатированного производного (AG+Ag⁰) (AGSO₃H+Ag⁰) 0,1-1,0 карбомер 0,2-1,5 триэтаноламин 0,1-1,0 глицерин или 1,2-пропиленгликоль 5,0-50,0 вода очищенная до 100,0

Применение средства для лечения ран и ожогов у нуждающегося субъекта (см. пат. RU №2513186, МПК А61К 33/38, А61К 31/737, А61К 47/10, А61К 47/30, А61Р 17/02, В82В 1/00, В82Y 5/00 опубл. 20.04.2014 г.).

Недостатком данного средства является то, что патогенез ожогов различной степени тяжести сопровождается нарушением синтеза белков, кислотно-щелочного равновесия, совокупностью ферментных реакций распада сложных высокомолекулярных и биоорганических соединений, что приводит к некрозу тканей, экссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани, бактериальной обсемененности ожоговой поверхности.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения, является разработка фармацевтической композиция для лечения ран и ожогов, обладающей высокоэффективным регенерирующим, ранозаживляющим действием, а также улучшающим микроциркуляцию средства для лечения ожоговых ран, выполненного в форме фармацевтической гидрофильной мазевой композиции.

Технический результат, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, сводится к ускорению процессов регенерации тканей ожоговых ран.

Технический результат достигается с помощью фармацевтической композиция для лечения ран и ожогов, включающей коллоидное серебро, глицерин и воду дистиллированную, при этом она дополнительно содержит коллоидный оксид цинка и метилцеллюлозу при следующим соотношением компонентов в мас. %:

коллоидное серебро 0,0001-0,1 коллоидный оксид цинка 5-15 глицерин 5-15 метилцеллюлоза 0,05-5 вода дистиллированная остальное

Таким образом, технический результат достигается за счет фармацевтической гидрофильной мазевой композиции, в состав которой входят метилцеллюлоза как структурообразователь и гидрофильная основа всей мазевой композиции, коллоидные частицы серебра и оксида цинка в качестве основных действующих компонентов, глицерин как влагоудерживающий компонент и дистиллированная вода, при этом наличие коллоидного серебра в составе фармацевтической гидрофильной мазевой композиции обусловлено его высокими бактерицидными, фунгицидными и противовирусными свойствами, использование коллоидных частиц оксида цинка в качестве основного действующего компонента фармацевтической гидрофильной мазевой композиции связано с их противовоспалительным, подсушивающим, адсорбирующим, вяжущим и антисептическим действием (бактерицидные и фунгицидные свойства). И, как известно, оксид цинка является источником ионов цинка, которые, насыщая ткани раневой поверхности, дополнительно стимулируют процессы регенерации. Известно также, что морфология асептического раневого процесса проходит 3 стадии:

1 - воспаление,

2 - пролиферация соединительной ткани,

3 - образование рубца, эпителизация (см. Кочетыгов Н.И. Ожоговая болезнь. - Л., 1973.) В зависимости от характера раны, глубины и размера повреждения, реактивности организма, микробного первичного загрязнения процессы заживления могут протекать с различными вариантами: первичное заживление, вторичное - через нагноение и заживление под струпом.

Первичное заживление представляет собой процесс, при котором резаные или послеоперационные раны с минимальной травматизацией тканей ушиваются послойно, то есть края повреждения слипаются, тонкая фибриновая пленка между ними прорастает сосудами и фибробластами и подвергается организации с образованием рубца, проходя все стадии: отек, воспаление, прорастание сосудов, образование соединительной ткани, образование коллагеновых и эластических волокон и эпителизации, почти одновременно. Вторичное заживление идет через нагноение (это может быть связано с первичным инфицированием, образованием и инфицированием гематомы): начинается отек и воспаление тканей с образованием гнойно-некротических масс, отторжением, и только потом наступает фаза пролиферации сосудов с образованием грануляционной соединительной ткани с прорастанием коллагена и образованием рубца. Каждая рана служит «воротами» для проникновения бактериальной микрофлоры, которая является сапрофитной, но при определенных условиях становится патогенной. О. Jepsen (1972 г.) провел анализ бактериального обсеменения ран при частых операциях на 3-х этапах: сразу после разреза в 4,8% случаев наблюдается микробное обсеменение раны, перед заживлением раны - 18% случаев и во время первой перевязки - 47,4% случаев.

Основой бактериальной микрофлоры является стафилококк, однако, в дальнейшем, при развитии воспалительного процесса добавляются грамотрицательная флора и другие микробные ассоциации (аэробные и анаэробные): гемолитический стрептококк, кишечная и синегнойная палочки, энтеробактерии и другие. Если вовремя не применить более эффективные антибактериальные средства, инфицированные раны трудно поддаются лечению, могут привести к образованию абсцессов, свищей или длительно незаживающих язв.

В медицине, помимо серебра, одним из компонентов противоожогой терапии, обладающим противовоспалительным, подсушивающим, адсорбирующим, вяжущим и антисептическим действием, являются соединения цинка, которые применяют наружно в виде присыпки, мази, пасты, линимента.

Цинк является одним из жизненно важных микроэлементов. Он необходим для нормального функционирования любой клетки организма. Большая его часть содержится в коже, печени, почках, в сетчатке глаза, в предстательной железе.

Способность цинка принимать участие в процессах лигандообразования с органическими молекулами объясняет чрезвычайно широкий спектр его участия в разных биологических системах и процессах. Цинк незаменим для генной экспрессии и метаболизма нуклеиновых кислот, а соответственно, и всех процессов клеточного роста и дифференциации. Цинк является структурным компонентом биологических мембран, клеточных рецепторов, протеинов, входит в состав более чем 200 энзиматических систем. Цинкзависимыми являются такие жизненно важные гормоны, как инсулин, кортикотропин, соматотропин и гонадотропины. Кроме того, он необходим для образования эритроцитов и других форменных элементов крови. Считают, что цинк обладает антиоксидантными свойствами, а также улучшает действие других антиоксидантов.

Цинк входит в состав ферментов и комплексов, обеспечивающих важнейшие физиологические функции организма, в частности:

- образование, рост и метаболизм клеток, синтез белков, заживление ран;

- активизацию иммунных реакций, направленных против бактерий, вирусов, опухолевых клеток;

- усвоение углеводов и жиров;

- поддержание и улучшение памяти;

- поддержание вкусовой и обонятельной чувствительности;

- обеспечение стабильности сетчатки и прозрачности хрусталика глаза;

- нормальное развитие и функционирование половых органов.

Производные цинка, такие как сульфат, ацетат, глюконат и оксид цинка, являются одними из компонентов рецептур различных комплексных дерматологических и косметических средств (например, «Цинковая мазь», «Паста Лассара» и др.), которые могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками (например, лосьон Зинерит, содержащий ацетат цинка и эритромицин, применяемый в терапии акне). Их фармакологическое действие заключается в образовании альбуминатов и денатурации белков. При нанесении на пораженную поверхность уменьшаются процессы экссудации, воспаления и раздражения тканей.

Широкое использование оксида цинка в качестве важнейшего компонента дерматологических препаратов обусловлено его противовоспалительными, подсушивающими, адсорбирующими, вяжущими и антисептическими свойствами; при этом ZnO в отличие от его растворимых соединений обладает важным преимуществом - он практически нерастворим в воде, поэтому оказывает меньшее раздражающее действие.

Анализ медико-биологических свойств ZnO показывает целесообразность введения в состав фармацевтической гидрофильной мазевой композиции оксида цинка, находящегося в высокодисперсном (коллоидном) состоянии. На настоящий момент коллоидный ZnO используется в качестве антисептиков в зубной пасте и косметике, краске, пластике и текстиле. Благодаря фотокаталитической активности и поглощению света в УФ диапазоне оксид цинка получил широкое распространение в солнцезащитных кремах. Сравнительный анализ солнцезащитных кремов показал, что из 1200 кремов 228 содержат оксид цинка. При этом в 30% кремов, содержащих оксид цинка, это вещество находился в форме коллоидных или наночастиц (см. http://www.tga.gov.au/npmeds/sunscreen-zotd.htm#pdf).

Сущность получения фармацевтической гидрофильной мазевой композиции для лечения ожогов заключается в следующем. Необходимое количество метилцеллюлозы марки МЦ-100 смешивают с дистиллированной водой и оставляют набухать на 30-60 минут. Затем в сформировавшийся гель метилцеллюлозы при постоянном перемешивании вносят необходимое количество коллоидного оксида цинка (ZnO), глицерина и коллоидного серебра с последующим физико-химическим воздействием для предотвращения процессов дестабилизации и агрегации коллоидных частиц ZnO и Ag при следующим соотношением компонентов в мас. %:

коллоидное серебро 0,000-0,1 коллоидный оксид цинка 5-15 глицерин 5-15 метилцеллюлоза 0,05-5 вода дистиллированная остальное

Разработанная мазевая композиция представляет собой мазь белого или желтого цвета без запаха, однородная по консистенции (не имеет механических включений) и имеющая нейтральную реакцию среды (pH≈7).

Краткое описание чертежей и иных материалов

На фиг. 1 дана фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов, площадь ожоговых ран на фоне применения различных препаратов, таблица.

На фиг. 2 – то же, диаграмма площади ожоговых ран за весь экспериментальный период на фоне применения мази «Аргосульфан»; цинковой мази; мази, изготовленной в соответствии с примером 2, и контрольная группа, диаграмма.

На фиг. 3 – то же, экспериментальные ожоговые раны на 5-е сутки на фоне применения: а) мази «Аргосульфан», б) цинковой мази, в) мази, изготовленной в соответствии с примером 2, г) контрольная группа, фото.

На фиг. 4 – то же, экспериментальные ожоговые раны на 10-е сутки на фоне применения: а) мази «Аргосульфан», б) цинковой мази, в) мази, изготовленной в соответствии с примером 2, г) контрольная группа, фото.

Осуществление изобретения

Примеры конкретного выполнения получения фармацевтической композиции для лечения ран и ожогов.

Пример 1. Фармацевтическую гидрофильную мазевую композицию для лечения ожогов готовят следующим образом. Необходимое количество метилцеллюлозы марки МЦ-100 смешивают с дистиллированной водой и оставляют набухать на 30-60 минут. Затем в сформировавшийся гель метилцеллюлозы при постоянном перемешивании вносят необходимое количество коллоидного оксида цинка (ZnO), глицерина и коллоидного серебра с последующим физико-химическим воздействием для предотвращения процессов дестабилизации и агрегации коллоидных частиц ZnO и Ag. Разработанная мазевая композиция представляет собой мазь белого или желтого цвета без запаха, однородную по консистенции (не имеет механических включений) и имеющую нейтральную реакцию среды (pH≈7). В результате получается гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция со следующим соотношением компонентов в мас. %:

коллоидное серебро <0,0001 коллоидный оксид цинка 1-5 глицерин 0,1-5 метилцеллюлоза 0,01-0,04 вода дистиллированная остальное

Пример 2. Проводят аналогично примеру 1, но берут следующее соотношение компонентов в мас. %:

коллоидное серебро 0,0001-0,1 коллоидный оксид цинка 5-15 глицерин 5-15 метилцеллюлоза 0,05-5 вода дистиллированная остальное

Пример 3. Проводят аналогично примерам 1 и 2, но берут следующее соотношение компонентов в мас. %:

коллоидное серебро 0,2-1 коллоидный оксид цинка 15-25 глицерин 15-20 метилцеллюлоза 5,1-10 вода остальное

Примеры конкретного испытания фармацевтической композиции для лечения ран и ожогов, на беспородных белых крысах.

Эксперимент по исследованию влияния разработанных фармацевтических гидрофильных мазевых композиций на процесс заживления ожоговых ран проводят на беспородных белых крысах, в возрасте от 6 месяцев, массой до 250 г. Все животные содержатся в одинаковых условиях вивария на стандартном пищевом режиме. Для проведения исследований сформировали 6 групп по 10 животных в каждой:

1 группа, на раневую поверхность которых наносят мазевую композицию по примеру 1;

2 группа - мазевую композицию по примеру 2;

3 группа - мазевую композицию по примеру 3;

4 группа - цинковую мазь;

5 группа - аргосульфан;

6 группа – контроль.

Длительность опыта составляет 21 день, из которых 7 дней животные содержались на карантине. За сутки до моделирования термического ожога на боковой поверхности тела крысы осуществляют выбривания безопасной бритвой участков кожи размером 4×4 см. Предварительно под кожу вводят 5-10 мл 0,9% раствора NaCl для удобства выбривания - кожа при этом растягивается и повреждений при бритье не возникает.

Моделирование термического ожога проводят по общепринятой методике (см. Предохранительная камера для экспериментального исследования ожоговой раны у лабораторного животного: пат. 7926 Респ. Беларусь, А.В. Глуткин, Т.В. Ковальчук, В.И. Ковальчук; заявитель Гродн. гос. мед. ун-т - № u 20110577; заявл. 15.07.11; опубл. 28.02.12. Афiцыйныбюл. Нац. цэнтрiнтэлектуал. уласнасцi. - 2012. - №1. - С. 256-257; Сравнительное изучение процесса заживления ожоговой раны, показателей иммунитета и патоморфологии лимфоидных органов у крыс с ожоговой болезнью при трансплантации культивированных аллофибробластов, Ш.Х. Мамадалиев и др. Вестник, экстренной мед. - 2009. - №2. - С. 61-65).

При нанесении ожогов пустую стеклянную пробирку с внутренним диаметром 22 мм (площадь сечения 4 см²) и длиной 15 см заполняют горячей водой, помещают ее вертикально в кипящую воду на 2/3 высоты, прогревают в течение 1 мин, через край заполняют на 2/3 высоты и в вертикальном положении приводят в плотный контакт с оголенным участком кожи животного на 10 с. Ее площадь составляет около 8-9% от всей поверхности тела. Для расчета ее значений у крысы используют формулу, предложенную Миха ссылка:

S=k×2/3W,

где S - поверхность тела, см², W - масса тела животного, кг, k - константа Миха (9,46).

Образующиеся в результате ожоги III Б степени имеют округлую форму, дно ран было ярко-красным, местами с коричневым оттенком. Края представляют собой слегка нависающие кусочки мягких тканей красно-коричневого цвета. Вокруг раны отмечается зона гиперемии шириной 0,5-0,8 см. Ежедневно, дважды в день проводят осмотр опытных животных, обработку раневой поверхности и фиксируют показатели заживления. В течение экспериментального периода осуществлялся контроль ожоговой поверхности на 1, 3, 5, 10, 14 сутки. Тестируемые вещества применяли в дозе 10 мг/см². В качестве контрольного вещества применяли физиологический раствор.

На следующие сутки после моделирования ожога ведут наблюдение за объектами.

На третьи сутки у животных всех опытных групп по краям раневой поверхности начинал отторгаться струп с различной интенсивностью, наблюдали слабую эпителизацию краев раны. Демаркационные линии вокруг ран в группе №1-3 были в пределах 2-3 мм. Наиболее слабые процессы регенерации наблюдают в 4, 5 и 6 группах. Демаркационная линия была в пределах 4-6 мм, а в 4-й группе достигала 8 мм.

К 5-м суткам у большинства животных опытных групп наблюдается положительная динамика регенерационных процессов. Отмечают сокращение площади ожоговых ран и постепенное отторжение струпа, отмечена выраженная краевая эпителизация ожоговой раны. В 1, 3, 4, 5, 6 группах у всех животных на месте струпных корок образовывались глубокие раны, по краям которых медленно шла эпителизация, вокруг раны отмечают увеличивающуюся зону гиперемии. В 4-й группе, где животным делали аппликации цинковой мазью, вокруг ран отмечаются обширные зоны отека, достигающие в диаметре 25 мм, неправильной формы и нечеткими краями.

К 6-м суткам в 1-3 группах произошло отторжение ожогового струпа. Струп в опытных группах был сухим, тонким. Под ним активно шли регенерационные процессы. Отмечалась усиленная краевая эпителизация без развития концентрического стяжения ран.

На 10-е сутки опыта снимают струп с ожоговых поверхностей (по две особи из каждой группы). Чистое и розовое дно, расположенное на уровне краев здоровой кожи наблюдают только у животных 1-3 групп, отмечаются положительные репаративные процессы, в том числе восстановление микроциркуляции в ожоговых ранах. В остальных группах дно было глубоким, неровным, струп снимают с трудом, репарационные процессы под ним идут медленно с риском развития концентрического стяжения и рубцов. В 4-й группе вокруг раны отмечается обширная зона гиперемии.

На 14-е сутки опыта площадь ожоговых ран во всех группах сократилась (по отношению к первому дню):

1 группа - гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция по примеру 1 - на 90,5%;

2 группа - гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция по примеру 2 - на 92,8%;

3 группа - гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция по примеру 3 - на 86,6%;

4 группа - цинковая мазь - на 69,7%;

5 группа - аргосульфан - на 71,8%;

6 группа - контроль - на 60,7%;

Окончательное и полное заживление ожоговых ран у крыс опытных групп №1-3, наступает к 16-18-м суткам, в группах №4 и 5 на 22-е и 19-е сутки опыта соответственно, в контрольной группе на 29 сутки.

Созданная гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция по данному изобретению, отвечает всем медико-биологическим требованиям, предъявляемым к созданию современных лекарственных средств для лечения ожоговых ран:

- содержит активные компоненты, обладающие репаративными, противовоспалительными и улучшающими микроциркуляцию свойствами;

- эластична, что дает возможность ее применения для поверхностей со сложным рельефом;

- создает оптимальную микросреду для заживления ран;

- обладает высокой адсорбционной способностью в отношении раневого экссудата;

- предотвращает проникновение и размножение патогенных микроорганизмов в рану;

- имеет достаточную проницаемость для газов (кислорода, углекислоты), необходимых для активных репаративных процессов;

- не имеет местного раздражающего и аллергического действия;

- легко удаляется с поверхности кожи; удобна в применении для медицинского персонала и больного.

Таким образом, гидрофильная фармацевтическая мазевая композиция по данному изобретению может быть использована в качестве высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения ожоговых ран и других повреждений кожи и слизистых оболочек.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом и другими известными техническими решениями имеет следующие преимущества:

- обладает высокоэффективным регенерирующим, ранозаживляющим действием;

- является улучшающим микроциркуляцию средством для лечения ожоговых ран.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения ран и ожогов, которая включает следующие компоненты, мас. %: коллоидное серебро - 0,0001-0,1, коллоидный оксид цинка - 5-15, глицерин - 5-15, метилцеллюлоза - 0,05-5, вода дистиллированная – остальное. Изобретение обеспечивает ускорение процессов регенерации тканей ожоговых ран. Изобретение может быть использовано в терапии и хирургии для заживления ран, в качестве репаративного, противовоспалительного и улучшающего микроциркуляцию средства, для лечения термических, солнечных и химических ожогов. Композиция не имеет местного раздражающего и аллергического действия, легко удаляется с поверхности кожи, удобна в применении. 4 ил., 3 пр.

Фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов, включающая коллоидное серебро, глицерин и воду дистиллированную, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит коллоидный оксид цинка и метилцеллюлозу при следующим соотношением компонентов в мас. %:

коллоидное серебро 0,0001-0,1 коллоидный оксид цинка 5-15 глицерин 5-15 метилцеллюлоза 0,05-5 вода дистиллированная остальное