СПРЕЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/12 A61K31/05 A61K31/195 A61K31/4412 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, конкретно к спрею, пригодному для лечения линейных и плоскостных ран, содержащему производные N-ацетил-6-аминогексановой (ацексамовой) кислоты.

Уровень техники.

Известны комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе.

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат соединение 1

N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра соединение 2

(Патент РФ 2668966)

В современной медицине лекарственные препараты выпускаются в различных формах, удобных для доставки действующего вещества к больному органу.

Одной из таких форм для наружного применения сегодня является спрей. Нанесение лекарственного состава в виде спрея на кожу, слизистую оболочку горла или другую пораженную зону позволяет равномерно нанести лекарство, не беспокоя больного прикосновениями и не рискуя внести инфекцию. Спреи в последние годы является новой популярной формой лекарственных препаратов. Спрей оказался чрезвычайно эффективной и удобной лекарственной формой наружного, местного интраназального действия, обладающей определенными преимуществами.

- Распыленный на больное или пораженное место, спрей оказывает чрезвычайно быстрый терапевтический эффект. Скорость воздействия и эффективность лекарства в ряде случаев сравнима с внутривенной инъекцией.

- Дисперсная форма повышает биофармацевтическую и фармакологическую активность лекарства, что дает возможность обходиться более низкими дозами действующего вещества. Это, в свою очередь, обеспечивает снижение нежелательных побочных реакций и эффективность лечения.

- Благодаря микроскопическим размерам частицы лекарства намного легче впитываются поверхностью кожи и слизистыми оболочками.

- Спрей может применяться в тех случаях, когда пероральный способ приема лекарств не дает нужного эффекта, поскольку действующее вещество разрушается желудочным соком.

- До распыления лекарство находится в стерильном, чистом состоянии в герметично закрытом флаконе. Препарат сохраняет свое качество, находясь в той форме, которую фармацевты сочли оптимальной для воздействия на организм больного.

- При помощи дозирующего клапана лекарство распыляется точно отмеренными порциями, исключающими передозировку.

- Удобный и быстрый способ применения доступен практически каждому больному, независимо от его физического состояния.

http://yandex.кг/clck/jsredir?bu=

В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество спреев для лечения ожогов, содержащих различные синтетические и растительные лекарственные вещества.

Олазоль

Olasol, АЛТАЙВИТАМИНЫ ЗАО (Россия).

Аэрозоль для наружного применения 1 баллон:

бензокаин 1.62 г

борная кислота 270 мг

масло облепиховое 5.4 г

хлорамфеникол 1.62 г

Ранозаживляющее средство. Оказывает анестезирующее и антибактериальное действие, уменьшает экссудацию, способствует регенерации тканей и ускоряет процесс эпителизации ран.

Пантенол

Panthenol, МИКРОФАРМ ООО (Украина)

Форма выпуска: аэрозоль для наружного применения 5%: контейнеры 58 г или 116 г

Действующее вещество: Декспантенол (Dexpanthenol)

Средство от ожогов для детей и взрослых содержит декспантенол - провитамин пантотената. При контакте с кожей он превращается в витамин В5, который стимулирует регенерацию эпидермиса и глубоких слоев кожи. https://skinperfect.ru/ozhog/sprei

Бепантен

Бепантен плюс спрей от ожогов, bayer

Главные действующие вещества спрея - декспантенол и хлоргексидинадиглюконат.

Bepanthen спрей - бесцветная прозрачная жидкость со слабым запахом, предназначенная для лечения малых повреждений кожи. Благодаря своему составу препарат играет ключевую роль в метаболизме каждой клеточки. Он помогает в заживлении повреждений и образовании нового эпителия, обладает бактерицидным действием по отношению к грамположительным бактериям и хорошо переносится.

Бепантенплюс спрей эффективен и удобен в использовании для лечения повреждений кожи, при которых существует большая вероятность инфицирования.

Спрей используется наружно: его распыляют до 3-х раз в день на воспаленную кожу или на очищенную рану. Рекомендован к применению взрослым, подросткам и детям согласно показаниям.

Как и с любым медикаментом, с препаратом Бепантен следует быть осторожным в использовании, поскольку многократное его применение может привести к раздражению кожи. В очень редких случаях спрей вызывает аллергические реакции. Все возможные побочные эффекты описаны в инструкции.

Предложен спрей (патент РФ 2674 445) наружного применения для заживления ран, ожогов и язв, содержащий в качестве активных веществ лидокаин, лак бакелитовый, поливинилбутираль и канифоль, а в качестве вспомогательных веществ - дибутилфталат, касторовое масло и спирт этиловый, причем компоненты в спрее находятся в определенном соотношении, в %. Изобретение обеспечивает непроницаемость для бактерий, высокую газопроницаемость, механические свойства, обеспечивающие комфорт в момент нанесения, фиксацию и предохранение раны от дальнейших повреждений, а также отсутствие травмирования в момент удаления покрытия.

Состав спрея:

лак бакелитовый - 1.65%,

поливинилбутираль - 9.7%,

канифоль - 0.85%,

лидокаин - 10%

и вспомогательные вещества:

дибутилфталат - 3.5%,

касторовое масло - 1.75%,

спирт этиловый - 72.55%.

Благодаря специальной форме выпуска в виде спрея, обеспечивается быстрое и эффективное склеивание раневой поверхности, предупреждая попадание в рану микроорганизмов. Добавление в препарат анестетика в виде лидокаина обеспечивает обезболивающий эффект. Предполагается применение препарата в полевых условиях для защиты военнослужащих от инфицирования ран, полученных в процессе учений.

Фармакологическое действие спрея - изолирующее, ранозаживляющее, антисептическое средство, кровоостанавливающее. Спрей представляет собой прозрачную или слегка мутную жидкость от светло-желтого до красноватого цвета.

Способ применения спрея - наружно. Распыляют препарат непосредственно на поврежденную поверхность, захватывая окружающие здоровые ткани. Через 2 минуты образуется тонкая, эластичная пленка, прочно удерживающаяся на поверхности кожи.

Полагаем, что недостатком данного состава спрея является отсутствие фармакологически активного вещества, обладающего ранозаживляющим действием.

Содержащийся в спрее лидокаин обладает только обезболивающим действием. Отсутствуют данные о скорости заживления ран.

Целью предлагаемого изобретении является создание спрея для лечения ран, содержащего производные ацексамовой кислоты. Указанная цель достигается разработкой состава и технологии получения спрея для лечения ожогов на основе соединений 1 и 2, а также биологическими испытаниями полученного спрея.

Раскрытие изобретения.

Пример 1

В трехгорлую колбу 2,0 или 1,5 л, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником приливают 800,0 мл этанола и 25,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы(клуцелLF), тщательно перемешивают до полного растворения.

К полученному раствору прибавляют 50,0 г коллидонаVА 64, перемешивают до полного растворения. Затем загружают 50,0 г соединения 1, перемешивают до полного растворения, прибавляют 10,0 г ионола, перемешивают и добавляют 1,0 г соединения 2.

Смесь перемешивают 10,0-15.0 минут и приливают этанол до 1000,0 мл.

Получают 1,0 л спрея.

Пример 2

Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1,1,0 г соединения 2, получают 1,0 л спрея.

Пример 3

Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1 и 1,0 г соединения 2, получают 1,0 л спрея. Удельная масса 0,84 г/см³

Результаты анализа полученных образцов спрея.

Исследования фармакологической активности аэрозольной лекарственной формы, спреев (примеры 1, 2 и 3) представлены в нижеследующих примерах.

Пример 4.

4.1. Ранозаживляющая активность спреев (примеры 1, 2 и 3), на модели линейной кожной раны у крыс

Ранозаживляющая активность, изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при нанесении спрея на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 10 суток, три раза в сутки.

Ранозаживляющую активность изучали на модели линейной кожной раны крыс по измерению скорости заживления раневого дефекта, определению прочности формирующегося рубца. Линейный раневой дефект длиной 5 см воспроизводили на лишенной волосяного покрова коже спины наркотизированных уретаном (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс обоего пола путем рассечения и кожи и подкожной жировой клетчатки с последующим его ушиванием, в соответствии с известным описанием (Методические рекомендации по изучению специфической активности лекарственных средств для регенеративной медицины / A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов и др. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Подред. А.Н. Миронова. - М.: ГрифиК, 2012. - С.776-787; Murthy S., Gantam М.K., Shalini G., Purohit V., Sharma H., Goel R.K. Evaluation of in vivo wound healing activity of Bacopamonniera on different wound model in rats // Bio. Mea. Res. Int. - 2013. - Vol. 2103: art. ID 972028. doi:10.1155/2013/972028).

Результаты исследования ранозаживляющей активности спреев, (пример 1 2 и 3) на модели линейной кожной раны крыс представлены в табл. 5.

Представленные в табл. 5 данные свидетельствуют, что местное распыление спреев, пример 1, 2 и 3, над поверхностью раны три раза в сутки в течение 10 суток приводит к статистически значимому увеличению скорости заживления раневого дефекта кожи, при сравнении с группой контроля, что во всех наблюдениях сопровождается повышением прочности рубцового соединения (по показателя силы разрыва).

Таким образом, местное применение спреев, (пример 4, 5 и 6), приводит к более раннему заживлению линейной раны кожи крыс и формированию более прочного рубца на месте формирования раневого дефекта.

Пример 5.

4.2. Ранозаживляющая активность спреев, (пример 4 5 и 6), на модели плоскостной кожной раны у крыс

Ранозаживляющая активность спреев, (пример 1, 2 и 3), изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при нанесении спреев, (пример 1, 2 и 3) на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 14 суток, три раза в сутки.

Регенеративную активность изучали на модели плоскостной раны кожи спины у крыс по измерению площади раны и формирующегося рубца.

Плоскостной раневой дефект площадью около 500 мм3 воспроизводили на лишенной волосяного покрова коже спины наркотизированных уретаном (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс обоего пола путем иссечения участка кожи и подкожной жировой клетчатки радиусом приблизительно 125 мм, в соответствии с известным описанием (Методические рекомендации по изучению специфической активности лекарственных средств для регенеративной медицины) A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов и др. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Подред. А.Н. Миронова. - М.: ГрифиК, 2012. - С.776-787; Murthy S., Gantam М.K., Shalini G., Purohit V., Sharma H., Goel R.K. Evaluation of in vivo wound healing activity of Bacopamonniera on different wound model in rats // Bio. Med. Res. Int. - 2013. - Vol. 2103: art. ID 972028. doi:10.1155/2013/972028) Кожный дефект оставался открытым на протяжении всего периода наблюдения.

Результаты исследования регенеративной активности спреев, (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны крыс представлены в табл. 6.

Представленных в табл. 6 данные свидетельствуют, что локальное четырнадцатидневное распыления спреев, (пример 1, 2 и 3), три раза в сутки, сопровождается статистически значимым увеличением скорости заживления кожного дефекта, сформированного хирургическим путем, при сравнении с контролем. На фоне использования спреев, пример 1, 2 и 3, формируется более нежный рубец, чем в контроле.

Таким образом, в отличие от контроля, местное применение спреев (пример 1, 2 и 3), приводит к более быстрому заживлению плоскостного кожного раневого дефекта.

Пример 6.

4.3. Противовоспалительная активность аэрозольной лекарственной формы, спреев (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны у крыс

Противовоспалительная активность аэрозольной лекарственной формы, спреев (пример 1, 2 и 3), изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России).

При нанесении спреев (пример 1, 2 и 3), на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 14 суток, три раза в сутки.

Противовоспалительную активность изучали на модели плоскостной раны кожи спины у крыс по измерению тканевой концентрации цитокинов - интерлейкина-10 (ИЛ-10) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) в тканях раны. Плоскостной раневой дефект площадью около 500 мм3 воспроизводили, как описано в примере 5.

На 8-е сутки эксперимента грануляционную ткань с раны снимали под уретановым (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) наркозом, гомогенизировали и определяли концентрацию ИЛ-10 иФНО-альфаметодомколичественногоиммуноферментногоанализа (Valentin М.-А., Ma S., Zhao A., Legay F., and Avrameas A. Validation of immunoassay for protein biomarkers: bioanalytical study plan implementation to support pre-clinical and clinical studies // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2011. - Vol. 55, No. 5. - P. 869-877).

Результаты исследования противовоспалительной активности спреев (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны крыс представлены в табл. 7.

Из представленных в табл. 7 данных установлено, что локальное четырнадцатидневное распыление спреев (пример 1, 2 и 3)три раза в сутки, сопровождается статистически значимым повышением уровня ИЛ-10 в грануляционной ткани, покрывающей кожную рану, сформированную хирургическим путем, и пропорциональным снижением концентрации ФНО-альфа, при сравнении с контролем.

Таким образом, в отличие от контроля, местное применение спреев (пример 1, 2 и 3), сопровождается подавлением формирования местной воспалительной реакции.

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.

По сравнению с контролем применение лекарственной формы спреев (пример 1, 2 и 3), позволяет ускорять заживление линейных и плоскостных ран кожи с формированием косметически менее грубого рубца на месте повреждения без формирования местной воспалительной реакции.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения линейных и плоскостных ран. Предложен спрей для лечения линейных и плоскостных ран, содержащий в качестве активных компонентов: 2-этил-6-метил-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат, N-ацетил-6-аминогексаноат серебра и ионол в количестве 5,0, 0,1 и 1,0 масс.%, соответственно. Также изобретение относится к способу лечения линейных и плоскостных ран, включающему нанесение указанного спрея на раневую поверхность 3 раза в сутки. Обеспечивается ускорение заживления ран с формированием косметически менее грубого рубца на месте повреждения без формирования местной воспалительной реакции. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.

1. Спрей для лечения линейных и плоскостных ран, содержащий в качестве активных компонентов: 2-этил-6-метил-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат, N-ацетил-6-аминогексаноат серебра и ионол в количестве 5,0, 0,1 и 1,0 масс.%, соответственно.

2. Способ лечения линейных и плоскостных ран, включающий нанесение спрея по п.1 на раневую поверхность 3 раза в сутки.