ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/127 A61K31/335 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном изобретении описаны способы лечения рака поджелудочной железы после прогрессирования заболевания после лечения одним или более противоопухолевыми средствами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак поджелудочной железы является высоко агрессивным и фатальным заболеванием со смертностью, практически равной количеству случаев заболевания. Так как у 80% пациентов изначально диагностируют заболевание на поздней стадии, прогноз рака поджелудочной железы крайне плохой. Согласно Американскому онкологическому обществу, по оценке 2015 рак поджелудочной железы является четвертой из основных причин смертности от рака в Соединенных Штатах; однако он прогнозируется как вторая из основных причин смерти от рака к 2030. См. Cancer Res. 74: 2913–21 (2014).

В течение многих лет фторурацил являлся стандартным лечением для рака поджелудочной железы до тех пор, пока гемцитабин не показал значительное улучшение в среднем общем выживании по сравнению с (5,6 к 4,4 месяцам, P=0,002). См. Burris et al., J Clin Oncol. 15 (6): 2403–13 (1997). Гемцитабин является общемировым стандартом для терапии «первой линии» рака поджелудочной железы с 1997. Гемцитабин вводят внутривенным вливанием в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут один раз в неделю вплоть до 7 недель, затем дают неделю отдыха от лечения. Последующее циклы должны состоять из вливаний один раз в неделю в течение 3 последующих недель каждые 4 недели.

Во множестве исследований оценивали различные схемы и сочетания гемцитабина с цитотоксическими или новыми целевыми агентами в течение последнего десятилетия. Однако несколько схем на основе гемцитабина показали значительное улучшение общей выживаемости. В 2007 Европейская комиссия одобрила эрлотиниб плюс гемцитабин как лечение «первой линии» для метастатического рака поджелудочной железы в ЕС. US FDA ранее одобрило это сочетание в качестве лечения «первой линии» для пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы в 2005. Исследование III фазы показало, что лечение эрлотинибом плюс гемцитабином дает улучшение в одногодичном выживании по сравнению с только гемцитабином (23% к 17%). См. J Clin Oncol. 25 (15): 1960–66 (2007). Комбинированная терапия эрлотинибом и гемцитабином для лечения рака поджелудочной железы включает введение 100 мг эрлотиниба один раз в сутки в сочетании с 1000 мг/м² гемцитабина один раз в неделю.

В 2006, TS–1, сочетание лекарственных средств тегафура, гимерацила и отерацила, стало доступным в Японии для лечения неоперабельного рака поджелудочной железы. В исследовании III фазы, средняя общая выживаемость составляет 8,8 месяцев в группе гемцитабина, 9,7 месяцев в группе TS–1 и 10,1 месяцев в группе гемцитабин плюс S–1; не меньшая эффективность TS–1 к гемцитабину была продемонстрирована, в то время как превосходство гемцитабина плюс TS–1 нет. См. J Clin Oncol. 31 (13): 1640–8 (2013).

В 2010, FOLFIRINOX, сочетание лекарственных средств, состоящее из лейковорина, фторурацила, иринотекана и оксалиплатина, возникло как новая стандартная терапия. Изучали FOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином в качестве терапии «первой линии» метастатического рака поджелудочной железы, и средняя общая выживаемость составила 11,1 месяцев в группе FOLFIRINOX по сравнению с 6,8 месяцами в группе гемцитабина. Схема FOLFIRINOX для лечения рака поджелудочной железы, например, состоит из 2–часового внутривенного вливания оксалиплатина (85 мг/м²) с последующим 2–часовым внутривенным вливанием лейковорина (400 мг/м²) одновременно с 90–мин внутривенным вливанием иринотекана (180 мг/м²), с последующим болюсом (400 мг/м²) и 46–часовым непрерывным вливанием (2400 мг/м²) фторурацила. См. N Engl J Med 364: 1817–25 (2011).

В 2013, альбумин–связанный паклитаксел был одобрен в США для применения в сочетании с гемцитабином в качестве терапии «первой линии» у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Средняя общая выживаемость составляла 8,5 месяцев в группе альбумин–связанного паклитакела–гемцитабина по сравнению с 6,7 месяцами в группе гемцитабина. Комбинированная терапия альбумин–связанным паклитакселом и гемцитабином для лечения рака поджелудочной железы включает введение 125 мг/м² альбумин–связанного паклитаксела внутривенно в течение 30–40 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28–дневого цикла, и введение 1000 мг/м² гемцитабина в дни 1, 8 и 15 каждого 28–дневого цикла после альбумин–связанного паклитаксела. См. N Engl J Med 369: 1691–703 (2013).

Однако лечение запущенного рака поджелудочной железы в течение последнего десятилетия в первую очередь основывалось на только одной линии терапии. Это возможно из–за агрессивной природы заболевания и отсутствия консенсуса по эффективным опциям лечения в терапии «второй линии». Поэтому существует необходимость в лечении пациентов с раком поджелудочной железы, которым не помогла терапия «первой линии», такая, как только гемцитабин, схемы на основе гемцитабина или FOLFIRINOX. В частности, так как FOLFIRINOX все больше применяют в качестве терапии «первой линии», требуется схема «второй линии», являющаяся эффективной и переносимой для пациентов, которые получали «первую линию» FOLFIRINOX. Кроме того, было описано, что низкодозная непрерывная стратегия в сочетании с импульсной дозой может привести к максимальной задержке до клинически наблюдаемой резистентности. См. PLoS One. 2015 Nov 4; 10 (11). Для выбора подходящего противоракового лечения, врачам необходимо учитывать множество факторов, таких как возраст пациента, анамнез и побочный эффект. Решение врача может включать схему лечения рака, которая может быть более подвержена лекарственной резистентности, например схема, в которой отсутствует импульсная доза. Для таких схем имеется особенная необходимость в схеме «второй линии».

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлены способы лечения не поддающегося лечению или резистентного рака поджелудочной железы включающие введение субъекту, нуждающемуся в таковом, катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективное количество паклитаксела. В вариантах, катионный липосомный состав вводят в комбинации с гемцитабином. Катионный липосомный состав и гемцитабин являются комбинированной терапией и вводятся одновременно или последовательно. В конкретных вариантах, рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к определенной терапии, такой как терапия «первой линии» или «второй линии». Представленные здесь способы могут применяться в качестве терапии «второй линии» или «третьей линии».

В вариантах описанных здесь способов, нуждающегося субъекта лечат определенной терапией, и рак поджелудочной железы становится трудно поддающимся лечению или резистентным к терапии. Субъекта не лечат какой–либо другой терапией, отличной от той, к которой рак поджелудочной железы становится трудно поддающимся лечению или резистентным.

В некоторых вариантах, субъекта предварительно лечат одни или более противоопухолевыми агентами, содержащими фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

В некоторых вариантах, субъекта предварительно лечат комбинированной терапией на основе фторурацила, включающей, но не ограниченной ими, комбинацию оксалиплатина, лейковорина, иринотекана и фторурацила.

В некоторых вариантах, субъекта предварительно лечат комбинированной терапией на основе гемцитабина, включающей, но не ограниченной ими, комбинацию альбумин–связанного паклитаксела и гемцитабина.

В некоторых вариантах, субъекта предварительно лечат антимитотическим агентом, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина. В некоторых вариантах, субъекта предварительно лечат ингибитором фактора роста, выбранным из группы, состоящей из эрлотиниба, цетуксимаба, гефитиниба, иматиниба, панитумумаба, сунитиниба и вемурафениба.

Представлены способы лечения рака поджелудочной железы, где катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел, вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46 в дозе около 1–60 мг/м², и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 цикла лечении из семи недель.

Представлены способы лечения рака поджелудочной железы, где способы включают первый цикл лечения, после которого следуют один или более следующих циклов лечения. Первым циклом лечения является период из семи недель, а каждым последующим циклом лечения является период из трех недель. Интервал дозирования между первым циклом лечения и последующим циклом и между двумя последующими циклами лечения составляет одну неделю.

В первом цикле лечения катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел в дозе около 1–60 мг/м² вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46, и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46. Интервал введения между первым циклом и последующим циклом лечения составляет одну неделю. В последующих циклах лечения, катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел в дозе около 1–60 мг/м² вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15 и 18, и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11 и 18. Интервал введения между двумя последующими циклами лечения составляет одну неделю.

В некоторых вариантах, способы включают введение от около 1 мг/м² до около 60 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе, и от около 300 мг/м² до около 1500 мг/м² гемцитабина пациенту.

В некоторых вариантах, способ включает введение от около 11 мг/м² до около 22 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе, и от около 500 мг/м² до около 1000 мг/м² гемцитабина субъекту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном описании термин "терапевтически эффективное количество" включает количество активного агента, которое достаточно для достижения желаемого терапевтического результата в лечимого субъекта. Результатом может быть снижение, улучшение состояния, временное облегчение, уменьшение, задержка и/или облегчение одного или более признаков, симптомов или причин заболевания. В некоторых вариантах, терапевтически эффективное количество включает количество, достаточное для уменьшения или снижения скорости роста опухоли. В некоторых вариантах, терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для предотвращения или задержки рецидива опухоли. В некоторых вариантах, терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для ингибирования, замедления развития, замедления до некоторой степени и возможной остановки инфильтрации раковых клеток в периферические органы; (iv) ингибирования (т.е. замедления до некоторой степени и возможной остановки) метастазов опухоли; (v) ингибирование роста опухоли; (vi) предотвращения или задержки возникновения и/или рецидива опухоли. Терапевтически эффективное количество может вводиться одним или более введениями.

В данном описании термин “субъект” относится к человеку, страдающему раком. Субъекты, нуждающиеся в лечении (нуждающиеся в нем) включают субъектов, имеющих рак поджелудочной железы. В вариантах, субъектом является человек, у которого диагностирован, или который страдает раком поджелудочной железы. В конкретных вариантах, субъект трудно поддается лечению или резистентен к терапии «первой линии» или «второй линии» рака поджелудочной железы и нуждается в терапии «второй линии» или «третьей линии» рака поджелудочной железы.

Термин “рак поджелудочной железы” в данном описании включает “местнораспространенный рак поджелудочной железы” и “метастатический рак поджелудочной железы”. “Местнораспространенный рак поджелудочной железы” относится к опухолям, которые возникают в экзокринной или нейроэндокринной ткани поджелудочной железы, но отдаленные метастазы отсутствуют. Наоборот, “метастатический рак поджелудочной железы” относится к раку, распространившемуся из места его происхождения в поджелудочной железы, для вовлечения другой части тела, например, печени. В некоторых вариантах, раки, возникающие из экзокринной ткани поджелудочной железы, включают ацинозно–клеточные карциномы, аденокарциномы, железисто–плоскоклеточный рак, ампулоподобные раки, коллоидные карциномы, гигантоклеточные опухоли, гепатоидные карциномы, внутрипротоковые папиллярно–нуминозное новообразование, муцинозные цистаденокарциномы, панкреатобластомы, серозные цистаденокарциномы, перстневидно–клеточные раки, солидные и псевдопапиллярные опухоли и недифференцированные карциномы. В некоторых вариантах, раки, возникающие в нейроэндокринных тканях, включают гастриномы, глюкагономы, инсулиномы, нефункциональные инсулиномы, соматостатиномы и опухоли, выделяющие вазоактивный пептид кишечника. В некоторых вариантах, местно распространенным раком поджелудочной железы является аденокарцинома. В других вариантах, аденокарциномой является протоковая аденокарцинома.

Термин "ингибитор фактора роста" включает, но не ограничен ими, эрлотиниб, цетуксимаб, гефинитиб, иматиниб, панитумумаб, сунитиниб и вемурафениб.

Термин "антимитотический агент" включает, но не ограничен ими, паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.

Термин “терапия «первой линии»” относится к стандартному лечению, даваемому субъекту, у которого диагностировано заболевание. Оно является начальным лечением и обычно принимается как наилучшее лечение для диагноза.

Термин “терапия «второй линии»” относится к лечению, которое выбирается после того, как лечение «первой линии» не достигло своей цели, или вызвало побочные эффекты, требующие остановки этого лечения у пациента. Терапию «второй линии» обычно применяют, когда терапия «первой линии» провалена, была ранее эффективной, но перестала работать или вызвала побочные эффекты, которые не переносятся субъектом. Термин “терапия «третьей линии»” относится к лечению, которое дают, когда терапия «первой линии» и «второй линии» провалились.

В данном описании “режим дозирования” относится к протоколу, применяемому для введения липомосного состава или не липосомного состава субъекту. Режим дозирования включает дозу и интервал дозирования. Режим дозирования также включает длительность дозирования. В данном описании “доза” относится к количеству активного агента, даваемого в одном введении. Интервал между дозами может быть желательным количеством времени называется “интервал дозирования”. В данном описании “длительность дозирования” относится к периоду времени, в течение которого вводят дозу. В данном описании “импульсная доза” относится к дозе, кратко выделяющей активный агент один раз или периодически. В некоторых вариантах, импульсной дозой является болюсная доза.

Единица “мг/м²” относится к количеству активного агента на площадь поверхности тела человека (м²). Расчет дозы относится только к массе активного агента (не к жировой части).

Термин “комбинированная терапия” в данном описании включает одновременное введение, по меньшей мере, двух активных агентов субъекту, или их последовательное введение в период времени, в течение которого первый введенный терапевтический агент все еще присутствует в субъекте, когда вводят второй вводимый терапевтический агент. Применяемая комбинированная терапия в данном описании также включает введение, по меньшей мере, двух активных агентов отдельно, но в одно и то же время.

Термин “комбинированная терапия на основе фторурацила” включает, но не ограничена ими, комбинацию оксалиплатина, лейковорина, иринотекана и фторурацила, и комбинацию лейковорина, липосомного иринотекана и фторурацила.

Термин “комбинированная терапия на основе гемцитабина” включает, но не ограничена ими, комбинацию альбумин–связанного паклитаксела и гемцитабина, комбинацию эрлотиниба и гемцитабина, комбинацию капецитабина и гемцитабина и комбинацию цисплатина и гемцитабина.

Термин “резистентные” или “трудно поддающиеся лечению” относится к клеткам, которые выживают после лечения активным агентом. Такие клетки могут сначала реагировать на активный агент, но затем демонстрировать снижение реакции во время лечения, или не демонстрировать адекватную реакцию на активный агент в том, что клетки продолжают пролиферировать в курсе лечения активным агентом.

Термин “липосома” относится к микроскопической сферической мембраноокруженной везикуле (диаметр около 50–2000 нм). Термин "липосома" охватывает любую камеру, заключенную в липидный бислой. Липосомами также называют липидные везикулы. Для получения липосомы молекулы липида содержат вытянутые не полярные (гидрофобные) части и полярные (гидрофильные) части. Гидрофобные и гидрофильные части молекулы предпочтительно расположены на двух концах вытянутой молекулярной структуры. Когда такие липиды диспергируют в воде, они спонтанно образуют бислойные мембраны, называемые ламеллы. Ламеллы состоят из двух монослойных пластин липидных молекул с не полярными (гидрофобными) поверхностями, обращенными друг к другу, и полярными (гидрофильными) поверхностями, обращенными к водной среде. Мембраны, образованные липидами, включают часть водной так, как клеточные мембраны включают содержимое клетки.

Таким образом, бислой липосомы имеет сходство с клеточной мембраной без белкового компонента, присутствующего в клеточной мембране. В данном описании термин липосома включает мультиламеллярные липосомы, которые обычно имеют диаметр около 1–10 микрометров и имеют везде от двух до сотен концентрических липидных бислоев, перемежающихся слоями водной фазы, а также включает одноламеллярные везикулы, которые представляют один липидный слой и имеют диаметр в интервале от около 20 до около 400 нанометров (нм), от около 50 до около 300 нм, от около 300 до около 400 нм или от около 100 до около 200 нм, где везикулы могут быть получены обработкой мультиламеллярных липосом ультразвуком, экструзией под давлением через мембраны, имеющие поры определенного размера, или гомогенизацией под высоким давлением. Липосомы могут быть одноламеллярными везикулами, которые имеют один липидный бислой и диаметр в интервале около 25–400 нм.

Представленный здесь катионный липосомный состав включает один или более катионных липидов, паклитаксел и, необязательно, нейтральный и/или анионный липид. В данном описании термины "липосома", "липосомный препарат" и “липосомный состав” применяют как синонимы в данном описании.

Количество катионных липидов в катионном липосомном составе равно от около 30 мол.% до около 99,9 мол.%. Количество паклитаксела в катионном липосомном составе равно, по меньшей мере, около 0,1 мол.%. Количество нейтрального и/или анионного липида составляет от около 30 мол.% до около 70 мол.%.

В некоторых вариантах, количество катионных липидов в катионном липосомном состав включает от около 40 мол.% до около 95 мол.%, от около 50 мол.% до около 90 мол.%, от около 60 мол.% до около 85 мол.%, от около 65 мол.% до около 75 мол.% или около 70 мол.%.

В других вариантах, катионный липосомный состав включает паклитаксел в количестве от около 0,5 мол.% до около 10 мол.%, от около 1,0 мол.% до около 8 мол.%, от около 2 мол.% до около 6 мол.%, около 5 мол.%, около 2,5 мол.% или около 3,0 мол.%.

Необязательно, катионный липосомный состав включает нейтральные и/или анионные липиды в количестве от около 30 мол.% до около 70 мол.%, от около 40 мол.% до около 60 мол.%, около 45 мол.% или около 55 мол.%.

В вариантах, катионный липосомный состав имеет зета потенциал в интервале от около 0 мВ до около 100 мВ, или в интервале от около 20 мВ до около 100 мВ, в около 0,05 мМ растворе KCl при pH около 7,5.

В данном описании термин "зета потенциал" относится к измеренному электрическому потенциалу частицы, такой как липосома, измеренному инструментом, таким как Zetasizer 3000, с применением микро–электрофореза Laser Doppler в определенных условиях. Зета потенциал описывает потенциал на границе между объемным раствором и областью гидродинамического сдвига или диффузного слоя. Термин является синонимом "электрокинетического потенциала" так как это потенциал частиц, который действует извне и отвечает за электрокинетическое поведение частиц.

Один или более катионных липидов в катионном липосомном составе выбирают из группы, включающей N–[1–(2,3–диолеоилокси) пропил]–N,N,N–триметиламмониевых солей, таких как N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмониевой соли (DOTAP); бромида диметилдиоктадециламмония (DDAB); 1,2–диацилокси–3–триметиламмонийпропанов, включая, например, диолеоил, димиристоил, дилауроил, дипальмитоил и дистеароил, и включая соединения с двумя разными ацильными цепями, связанными с глицериновым скелетом); N–[1–(2,3–диолоилокси)пропил]–N,N–диметиламин (DODAP); 1,2–диацилокси–3–диметиламмонийпропаны, включая, например, диолеоил, димиристоил, дилауроил, дипальмитоил и дистеароил, и включая соединения с двумя разными ацильными цепями, связанными с глицериновым скелетом; хлорид N–[1–(2,3–диолеилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмония (DOTMA);1,2–диалкилокси–3–диметиламмонийпропаны, включая, например, диолеил, димиростил, дилаурил, дипальмитил и дистеарил, и включая соединения с двумя разными алкильными цепями, связанными с глицериновым скелетом; диоктадециламидоглицилспермин (DOGS); 3β–[N–(N',N'–диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (DC–Chol); трифторацетат 2,3–диолеоилокси–N–(2–(сперминкарбоксамидо)этил)–N,N–диметил–1–пропанаминия (DOSPA); β–аланилхолестерин; бромид цетилтриметиламмония (CTAB); диC14–амидин; N–трет–бутил–N'–тетрадецил–3–тетрадециламинопропионамидин; 14Dea2; хлорид N–(альфа–триметиламмониоацетил)дидодецил–D–глутамата (TMAG); хлорид O,O'–дитетрадеканоил–N–(триметиламмониоацетил)диэтаноламина; 1,3–диолеоилокси–2–(6–карбоксиспермил)пропиламид (DOSPER); йодид N,N,N',N'–тетраметил–N,N'–бис(2–гидроксилэтал)–2,3–диолеоилокси–1,4–бутандиаммония; производные хлорида 1–[2–(ацилокси)этил]алкил(алкенил)–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния, такие как хлорид 1–[2–(9(Z)–октадеценоилокси)этил]–2–(8(Z)–гептадеценил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DOTIM) и хлорид 1–[2–(гексадеканоилокси)этил]–2–пентадецил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DPTIM); производные соединения 2,3–диалкилоксипропил четвертичного аммония, содержащие гидроксиалкильную группу на четвертичном амине, например бромид 1,2–диолеоил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORI), бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORIE), бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипропиламмония (DORIE–HP), бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксибутиламмония (DORIE–HB), бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипентил аммония (DORIE–Hpe), бромид 1,2–димиристилоксипропил–3–диметилгидроксилэтиламмония (DMRIE), бромид 1,2–дипальмитилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DPRIE) и бромид 1,2–дистерилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DSRIE); катионные сложные эфиры ацилкарнитинов; и катионные триэфиры фосфатидилхолинов, например 1,2–диацил–sn–глицерин–3–этилфосфохолины, в которых углеводородные цепи насыщены или ненасыщенны или разветвлены или не разветвлены, с длиной цепи C₁₂–C₂₄, и две ацильные цепи могут быть одинаковыми или разными.

Необязательно, липосомный препарат содержит один или более нейтральных и/или анионных липидов. Нейтральные и анионные липиды выбирают из стеринов и липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, лизолипиды, лизофосфолипиды, сфинголипиды или пэгилированные липиды с нейтральным или отрицательным чистым изменением. В конкретных вариантах, нейтральные и анионные липиды включают: фосфатидилсерин; фосфатидилглицерин; фосфатидилинозит; жирные кислоты; стерины, содержащие группу карбоновой кислоты, например, холестерин; 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламины, включая DOPE; 1,2–диацилглицеро–3–фосфохолины; и сфингомиелин. Жирные кислоты, связанные с глицериновым скелетом, имеют различную длину и количество двойных связей. Фосфолипиды могут иметь две разные жирные кислоты. В вариантах, нейтральные и/или анионные липиды находятся в жидком кристаллическом состоянии при комнатной температуре, и они могут быть смешаны с применяемым катионным липидом в соотношении, в котором они применяются. Нейтральные и/или анионные липиды и катионные липиды могут образовывать однородную фазу, и никакого разделения фаз или образования домена не возникает. В вариантах, нейтральным липидом является DOPC (1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфохолин).

В вариантах, катионный липосомный состав включает таксаны. В данном описании термин "таксан" далее относится к классу противоопухолевых агентов, имеющих функцию связывания микротрубочек, которые ингибируют деление клеток, и имеют структуру, которая включает таксановую кольцевую структуру и стереоспецифическую боковую цепь, которая требуется для цитостатического действия. Термин таксан также включает множество известных производных, таких как гидрофильные производные и гидрофобные производные. Производные таксана включают производные галактозы и маннозы, описанные в международной заявке на патент № WO 99/18113; пиперазино и другие производные, описанные в WO 99/14209; производные таксана, описанные в WO 99/09021, WO 98/22451 и патенте США № 5,869,680; производные 6–тио, описанные в WO 98/28288; производные сульфенамида, описанные в патенте США № 5,821,263; и производные таксола, описанные в патенте США № 5,415,869. Примеры таксанов включают паклитаксел, доцетаксел и карбазитаксел.

Термин “паклитаксел” включает аналоги, составы и производные, такие как, например, доцетаксел (Таксотер, состав доцетаксела), 10–дезацетиловые аналоги паклитаксела и 3'N–дезбензоил–3'N–т–бутоксикарбонильные аналоги паклитаксела. Паклитакселы могут быть легко получены с применением методов, известных специалистам в данной области техники (см. также WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; патенты США №№ 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; и EP 590, 267), или получены из множества коммерческих источников, включая, например, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 от Taxus brevifolia; или T–1912 от Taxus yannanensis). Паклитаксел относится не только к общедоступной химической форме паклитаксела (например, Taxol®), но также к аналогам (например, Таксотеру, как указано выше) и конъюгатам паклитаксела (например, паклитаксел–ПЭГ, паклитаксел–декстрану или паклитаксел–ксилозе).

Термин "производное" относится к соединению, полученному из некоторого другого соединения при сохранении общих структурных характеристик. Производные могут быть получены, например, химической функционализацией или дериватизацией.

Термин “липосомный паклитаксел” или “липидный комплексный паклитаксел” относится к липосомному препарату. Специфическим липосомным составом паклитаксела является EndoTAG®–1. Производство такого состава описано в WO 2004/002468, который включен сюда в качестве ссылки. EndoTAG®–1 является липосомным препаратом с молярным отношением 50:47:3 мол.% DOTAP, DOPC и паклитаксела.

Благодаря пространственной форме и амфифильной природе липидов, самосборка приводит к образованию липидных бислоев (мембран), в которых гидрофобные алкильные цепи ориентированы навстречу друг другу, и полярные головные группы ориентированы в направлении водной фазы. Эти мембраны организованы как сферические везикулы, так называемые липосомы. Благодаря присутствию катионных (положительно заряженных) липидных молекул в бислойной мембране, липосомы являются катионными. EndoTAG®–1 доставляют в виде лиофилизированного порошка для раствора для вливания. Его восстанавливают водой для инъекций до применения. Полученный раствор состоит из маленьких липосомных везикул с интенсивностью средневзвешенного размера частиц <300 нм.

Описанный здесь катионный липосомный состав включает один или более катионных липидов, один или более нейтральных липидов и паклитаксел. В вариантах, катионным липидом является DOTAP; нейтральным липидом является DOPC. Мольное отношение катионных липидов, нейтральных липидов и таксанов составляет около 40–60 катионных липидов, около 39–55 нейтральных липидов и около 1–5 паклитаксела. В конкретных вариантах, катионный липосомный состав включает DOTAP, DOPC и паклитаксел в мольном отношении около 50:47:3.

Катионный липосомный состав может включать один или более носителей. В данном описании термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, который подходит для введения диагностического или терапевтического агента. Термин также относится к фармацевтически приемлемого носителя, который содержит, образует комплекс или другим образом ассоциируется с агентом для способствования переносу такого агента в предполагаемое целевое место. Носители включают такие, которые известны в данной области техники, такие как липосомы, полимеры, липидные комплексы, альбумин сыворотки, антитела, циклодекстрины, декстраны, хелаты или другие надмолекулярные ассоциаты.

Составы, в частности, катионный липосомный состав, описанные здесь, могут быть представлены в сухой, дегидратированной или лиофилизированной форме. До введения, состав может быть гидрирован в фармацевтической воде или физиологическом растворе или другой подходящей жидкости, предпочтительно, содержащей физиологически приемлемые носители, такие как буфер.

Описанные здесь составы могут быть представлены в форме наборов. В вариантах, набор может включать катионный липосомный состав и один или более активных агентов, описанных здесь. Одним или более активных агентов может быть химиотерапевтический агент. В конкретных вариантах, не липосомный состав в наборе включает таксан, такой как паклитаксел, и активным агентом является гемцитабин. Представленные здесь наборы могут также включать контейнер и/или реагенты для приготовления составов для введения. В качестве примера, катионный липосомный состав может быть в дегидратированной форме, которая может быть восстановлена гидрированием.

В данном описании термин "комбинация" или "совместное введение" относится к схеме введения, которая является синхронной, серийной, пересекающейся, перемежающейся, параллельной или любой другой схемой лечения, в которой различные активные агенты или терапии вводят как часть одной схемы лечения, предписания или показания, или в которой периоды времени в течение которых различные агенты или терапии вводят других методом, частично или полностью совпадают.

В зависимости от длительности лечения и наблюдаемых побочных эффектов, введение составов также пропускают в течение, по меньшей мере, одной недели или нескольких недель в течение периода лечения.

В вариантах, описанные здесь способы включают введение катионного липосомного состава одной дозой от около 1 мг/м² до около 60 мг/м².

В данном описании, единица мг/м² относится к мг активного агента, например, паклитаксела, на m² площади поверхности тела (ппт) субъекта.

В данном описании, единица мг/кг массы тела субъекта или мг/кг относится к мг активного агента, например, паклитаксела, на кг массы тела (мт) субъекта.

В вариантах, в среднем, человек имеет площадь поверхности тела около 1,84 м². Таким образом, для среднего человека массой тела 70 кг и ростом 172 см значения однократных доз, ежемесячных доз и т.д., которые выражены в мг/кг массы тела (мт), могут быть превращены для применения у человека в соответствующие значения мг/м² площади поверхности тела человека (пт) умножением на видоспецифический коэффициент известными способами. Также, дозы в мг/м² пт человека могут быть превращены в мг/кг мт человека.

Представлены способы лечения субъекта, имеющего рак поджелудочной железы, и субъекта, трудно поддающегося или резистентного к терапии «первой линии» или «второй линии». В вариантах, терапия «первой линии» или «второй линии» включает введение противоопухолевого агента, комбинированной терапии, терапии на основе гемцитабина, комбинированной терапии на основе фторурацила, терапии ингибитором фактора роста или терапии антимитотическим агентом.

В вариантах, терапия «первой линии» или «второй линии» включает введение одного или более противоопухолевых агентов, содержащих фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к терапии на основе гемцитабина, такой как комбинированная терапия на основе гемцитабина или монотерапия гемцитабином.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к сочетанию альбумин–связанного паклитаксела и гемцитабина, сочетанию эрлотиниба и гемцитабина, сочетанию капецитабина и гемцитабина или сочетанию цисплатина и гемцитабина.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к комбинированной терапии на основе фторурацила.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к сочетанию оксалиплатина, лейковорина, иринотекана и фторурацила или сочетанию лейковорина, липосомного иринотекана и фторурацила.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к ингибитору фактора роста, такому как эрлотиниб, цетуксимаб, гефинитиб, иматиниб, панитумумаб, сунитиниб или вемурафениб.

В некоторых вариантах, субъект трудно поддается или резистентен к антимитотическому агенту, такому как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

В некоторых вариантах, субъект нуждается в терапии «второй линии» и ранее был лечен внутривенным вливанием от около 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от около 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 90 мг/м² до 270 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом от около 300 мг/м² до 800 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием от около 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацила.

В некоторых вариантах, субъект ранее был лечен внутривенным вливанием от около 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от около 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием около 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом около 400 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием около 2400 мг/м² фторурацила.

В некоторых вариантах, субъект нуждается в терапии «второй линии» или «третьей линии» и ранее был лечен одним или более противоопухолевыми агентами без введения импульсной дозы.

В некоторых вариантах, субъект нуждается в терапии «второй линии» или «третьей линии» и ранее был лечен внутривенным вливанием от около 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от около 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 90 мг/м² до 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием от около 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацила.

В некоторых вариантах, субъект нуждается в терапии «второй линии» или «третьей линии» и ранее был лечен внутривенным вливанием около 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием около 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 130 мг/м² до 150 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием около 2400 мг/м² фторурацила.

Описанные здесь способы включают введение катионного липосомного состава, включающего таксан, такой как паклитаксел или его производное, и другой противоопухолевый агент, такой как гемцитабин.

В описанных здесь способах катионный липосомный состав вводят в дозе от около 1 мг/м² до около 50 мг/м², от около 25 мг/м² до около 50 мг/м², от около 10 мг/м² до около 25 мг/м² или от около 11 мг/м² до около 22 мг/м² площади поверхности тела (ппт) субъекта. В конкретных вариантах, катионный липосомный состав вводят в дозе около 1 мг/м², около 2,5 мг/м², около 5 мг/м², около 7,5 мг/м², 11 мг/м², около 22 мг/м², около 25 мг/м², около 28 мг/м², около 31 мг/м², около 33 мг/м², около 35 мг/м², около 38 мг/м², около 41 мг/м², около 44 мг/м² или около 47 мг/м² ппт субъекта.

В вариантах, гемцитабин вводят в дозе от около 100 мг/м² до около 1500 мг/м², от около 100 мг/м² до около 500 мг/м², от около 500 мг/м² до около 1500 мг/м², от около 600 мг/м² до около 1400 мг/м², от около 700 мг/м² до около 1300 мг/м², около 800 мг/м² или около 1250 мг/м² ппт субъекта. В частности, гемцитабин вводят в дозе около 500 мг/м² или 1000 мг/м².

В вариантах, катионный липосомный состав вводят два раза в неделю, и гемцитабин вводят один раз в неделю.

В вариантах, катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел, вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46 в дозе около 1–60 мг/м², и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 цикла лечения из семи недель.

В вариантах, представлены способы лечения рака поджелудочной железы, где способы включают первый цикл лечения, с последующим одним или более последующих циклов лечения. Первый цикл лечения является периодом из семи недель, а каждый последующий цикл лечения является периодом из трех недель. В первом цикле лечения, катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел в дозе около 1–60 мг/м², вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46, и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46. Интервал дозирования между первым циклом лечения и последующим циклом лечения составляет одну неделю. В последующих циклах лечения, катионный липосомный состав, содержащий паклитаксел в дозе около 1–60 мг/м², вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15 и 18, и гемцитабин в дозе около 300–1500 мг/м² вводят в дни 4, 11 и 18. Интервал дозирования между двумя последующими циклами лечения составляет одну неделю.

В некоторых вариантах, способы включают введение от около 1 мг/м² до около 60 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе, и от около 300 мг/м² до около 1500 мг/м² гемцитабина субъекту.

В некоторых вариантах, способы включают введение от около 11 мг/м² до около 22 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе и от около 500 мг/м² до около 1000 мг/м² гемцитабина субъекту.

В некоторых вариантах, катионный липосомный состав вводят субъекту со скоростью 0,5 мл/мин в течение первых 15 минут, затем со скоростью 1,0 мл/мин в течение вторых 15 минут, и затем со скоростью 1,5 мл/мин через 50 минут.

В вариантах, гемцитабин может применяться с более низкой еженедельной дозой по сравнению со стандартном лечения рака поджелудочной железы (1000 мг/м²). В некоторых вариантах, гемцитабин вводят в дозе около 500 мг/м², 550 мг/м², 600 мг/м², 650 мг/м², 700 мг/м², 750 мг/м² или 800 мг/м².

Продолжение введения более низких доз один или два раза в неделю, по меньшей мере, столь же эффективно, как введение однократной высокой дозы или частое введение низкой дозы, прерываемое периодическими интервалами. В зависимости от эффективности схемы введения, дозы составов и интервалы дозирования могут оставаться постоянными, повышенными или пониженными в течение периода лечения.

В вариантах, описанный здесь способ применяют после неоадъювантной терапии, которая относится к лечению, данному как первый шаг для уменьшения опухоли до основного лечения, например, хирургии. Неоадъювантная терапия включает, но не ограничена ими, химиотерапию, радиационную терапию и гормональную терапию. В качестве примера, лечение рака поджелудочной железы включает неоадъювантную терапию, включающую введение FOLFIRINOX, с последующей хирургией, после которой проводят способ в соответствии с данным изобретением.

Описанные здесь способы отличаются селективным нацеливанием, улучшенной эффективностью, пониженными неблагоприятными побочными эффектами по сравнению с обычной химиотерапией, снижением боли, связанной с заболеванием, улучшенным качеством жизни, стабилизацией массы тела во время лечения и синергетическими эффектами с другими схемами терапии.

В вариантах, способы включают ингибирование роста клеток рака поджелудочной железы, которые трудно подаются лечению или резистентны одному или более (сочетанию) противоопухолевых агентов, например, мультирезистентным (МР) клеткам. Противоопухолевыми агентами являются фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин. Примеры МР клеток рака поджелудочной железы включают PAXF 546, PAXF 1986, PACF 1998, PACF 2005, PAXF 2035, PAXF 2059, PAXF CAPAN–2 и PACF PANC–1.

В вариантах, МР клетки рака поджелудочной железы являются in vitro клетками, in vivo клетками, ex vivo клетками или клетками, полученными из ксенотрансплантата.

Как понятно специалисту в данной области техники, каждый описанный здесь вариант может содержать, состоит по существу из или состоит из его конкретного заявленного элемента, стадии, ингредиента или компонента. Таким образом, термины “включает” или “включая” следует интерпретировать следующим образом: “содержит, состоит из или состоит, по существу, из”. Переходный термин “содержать” или “содержит” означает включает, но не ограничен, и позволяет включать не указанные элементы, стадии, ингредиенты или компоненты, даже в больших количествах. Переходная фраза “состоящий из” исключает любой элемент, стадию, ингредиент или компонент, не обозначенный. Переходная фраза “состоящий, по существу, из” ограничивает объем варианта указанными элементами, стадиями, ингредиентами или компонентами и теми, которые не оказывают существенного влияния на вариант. В конкретных вариантах, отсутствие существенного влияния подтверждается отсутствием статистически значимого снижения способности варианта убивать клетки рака поджелудочной железы in vitro или in vivo.

Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и так далее, применяемые в описании и формуле изобретения, должны пониматься как модифицированные во всех случаях термином “около”. Следовательно, если не указано иначе, численные параметры, указанные в описании и формуле изобретения, являются приблизительными, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые стремятся получить в данном изобретении. Наконец, и не как попытка ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр должен, по меньшей мере, истолковываться с учетом числа указанных значащих цифр и путем применения обычных методов округления. Когда требуется дополнительная ясность, термин «около» имеет значение, разумно приписанное ему специалистом в данной области техники при использовании в сочетании с указанным числовым значением или интервалом, т.е. обозначая несколько больше или несколько меньше заявленного значения или интервала, в интервале ±20% от указанного значения; ±19% от указанного значения; ±18% от указанного значения; ±17% от указанного значения; ±16% от указанного значения; ±15% от указанного значения; ±14% от указанного значения; ±13% от указанного значения; ±12% от указанного значения; ±11% от указанного значения; ±10% от указанного значения; ±9%от указанного значения; ±8% от указанного значения; ±7% от указанного значения; ±6% от указанного значения; ±5% от указанного значения; ±4% от указанного значения; ±3% от указанного значения; ±2% от указанного значения; или ±1% от указанного значения.

Несмотря на то, что числовые интервалы и параметры, определяющие широкий объем изобретения, являются приблизительными, числовые значения, приведенные в конкретных примерах, сообщаются настолько точно, насколько это возможно. Однако любое числовое значение по своей природе содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного в их соответствующих тестовых измерениях.

Термины в единственном или множественном числе и подобные ссылки, используемые в контексте описания изобретения (особенно в контексте следующей формулы изобретения), должны толковаться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если не указано иное или явно не противоречит контексту. Перечисление интервалов значений в данном документе просто предназначено для того, чтобы служить кратким способом индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в интервал. Если в данном документе не указано иное, каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно было отдельно указано здесь. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано здесь или иное явно не противоречит контексту. Применение любого и всех примеров, или примерные термины (например, “такой как”) представленный здесь, предназначены только для лучшего освещения изобретения и не ограничивает объем притязаний изобретения, заявленных иным образом. Ни один язык в описании не должен истолковываться как указывающий на любой не заявленный элемент, существенный для практического применения изобретения.

Группы альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, не должны рассматриваться как ограничения. Каждый член группы может указываться и заявляться индивидуально или в любом сочетании с другими членами группы или другими элементами, представленными здесь. Предполагается, что один или несколько членов группы могут быть включены или исключены из группы по соображениям удобства и/или патентоспособности. Когда происходит любое такое включение или удаление, считается, что спецификация содержит измененную группу, таким образом выполняя письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.

Здесь описаны определенные варианты изобретения, включающие наилучший способ, известный авторам данного изобретения, проведения данного изобретения. Конечно, вариации этих описанных вариантов осуществления станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения предшествующего описания. Изобретатель ожидает, что квалифицированные специалисты будут использовать такие варианты в зависимости от обстоятельств, и изобретатели намерены применять изобретение на практике иначе, чем конкретно описано здесь. Соответственно, это изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты объекта, указанного в прилагаемой формуле изобретения, как это разрешено применимым законодательством. Более того, любое сочетание вышеописанных элементов во всех возможных их вариантах охватывается изобретением, если иное не указано здесь или иное явно не противоречит контексту.

Описанный выше объект представлен только в качестве иллюстрации и не должен рассматриваться как ограничение. Различные модификации и изменения могут быть сделаны в объекте, описанном в данном документе, без следования примерным вариантам осуществления и применениям, проиллюстрированным и описанным, и без отклонения от истинной сути и объема настоящего изобретения, которые изложены в следующей формуле изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют типовые способы, представленные здесь. Эти примеры не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие объем описания. Будет понятно, что способы могут быть осуществлены иначе, чем конкретно описано здесь. Многочисленные модификации и вариации возможны ввиду представленных здесь идей и, следовательно, находятся в пределах объема описания.

ТИПОВЫЕ ВАРИАНТЫ

Далее представлены типовые варианты:

1. Способ лечения трудно поддающегося лечению или резистентного рака поджелудочной железы, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таковом (a) катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективного количества паклитаксела, и (b) терапевтически эффективного количества гемцитабина.

2. Способ по варианту 1, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к одному или более противоопухолевым агентам, содержащим фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

3. Способ по варианту 1 или 2, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинированной терапии на основе фторурацила.

4. Способ по любому из вариантов 1–3, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к сочетанию оксалиплатина, лейковорина и/или иринотекана, и фторурацила.

5. Способ по любому из вариантов 1–4, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинированной терапии на основе гемцитабина.

6. Способ по любому из вариантов 1–4, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к ингибитору фактора роста.

7. Способ по любому из вариантов 1–6, где ингибитором фактора роста является эрлотиниб, цетуксимаб, гефинитиб, иматиниб, панитумумаб, сунитиниб или вемурафениб.

8. Способ по любому из вариантов 1–7, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к антимитотическому агенту.

9. Способ по любому из вариантов 1–8, где антимитотическим агентом является паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

10. Способ по любому из вариантов 1–9, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием от около 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от около 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 90 мг/м² до 270 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом от около 300 мг/м² до 800 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием от около 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацил.

11. Способ по любому из вариантов 1–10, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием около 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием около 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием около 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом около 400 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием около 2400 мг/м² фторурацила.

12. Способ по любому из вариантов 1–11, где субъекта предварительно лечат одним или более противоопухолевым агентом без введения импульсной дозы.

13. Способ по любому из вариантов 1–12, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием от около 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от около 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 90 мг/м² до 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием от около 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацила.

14. Способ по любому из вариантов 1–13, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием около 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием около 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от около 130 мг/м² до 150 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием около 2400 мг/м² фторурацила.

15. Способ по любому из вариантов 1–14, где способ включает введение от около 1 мг/м² до около 60 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе и от около 300 мг/м² до около 1500 мг/м² гемцитабина субъекту.

16. Способ по любому из вариантов 1–15, где способ включает введение от около 11 мг/м² до около 22 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном состав и от около 500 мг/м² до около 1000 мг/м² гемцитабина субъекту.

17. Способ по любому из вариантов 1–16, где катионный липосомный состав вводят два раза в неделю, и гемцитабин вводят один раз в неделю.

18. Способ по любому из вариантов 1–17, где катионный липосомный состав вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46, и гемцитабин вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 первого цикла веления в семь недель.

19. Способ по любому из вариантов 1–18, где за первым циклом лечения следуют один или более последующих циклов лечения, катионный липосомный состав вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15 и 18, и гемцитабин вводят в дни 4, 11 и 18 последующего цикла лечения из трех недель, и интервал введения между первым циклом лечения и следующим циклом лечения или двумя последующими циклами лечения составляет одну неделю.

20. Способ по любому из вариантов 1–19, где катионный липосомный состав вводят со скоростью 0,5 мл/мин в течение первых 15 минут, с последующей скоростью 1,0 мл/мин в течение вторых 15 минут, и с последующей скоростью 1,5 мл/мин через 30 минут.

21. Способ лечения трудно поддающегося лечению или резистентного рака поджелудочной железы, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таковом, катионного липосомного состав, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективное количество паклитаксела.

22. Способ по варианту 21, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к одному или более противоопухолевым агентам, содержащим фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

23. Способ по варианту 21 или 22, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинированной терапии на основе фторурацила.

24. Способ по любому из вариантов 21–23, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к сочетанию оксалиплатина, лейковорина и/или иринотекана, и фторурацила.

25. Способ по любому из вариантов 21–24, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинированной терапии на основе гемцитабина.

26. Способ по любому из вариантов 21–25, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к ингибитору фактора роста.

27. Способ по любому из вариантов 21–26, где ингибитором фактора роста является эрлотиниб, цетуксимаб, гефинитиб, иматиниб, панитумумаб, сунитиниб или вемурафениб.

28. Способ по любому из вариантов 21–27, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к антимитотическому агенту.

29. Способ по любому из вариантов 21–28, где антимитотическим агентом является паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

30. Способ по любому из вариантов 1–29, где катионный липосомный состав содержит катионный липид от около 30 мол.% до около 99,9 мол.%, паклитаксел в количестве, по меньшей мере, 0,1 мол.%, и нейтральный или анионный липид в количестве от 30 мол.% доя 55 мол.%, и катионный липосомный состав имеет положительный зета потенциал в около 0,05 M растворе KCI при около pH 7,5 при комнатной температуре.

31. Способ по любому из вариантов 1–30, где катионный липосомный состав содержит DOTAP, DOPC и паклитаксел.

32. Способ по любому из вариантов 1–31, где катионный липосомный состав содержит DOTAP, DOPC и паклитаксел в молярном отношении около 50:47:3.

33. Способ по любому из вариантов 1–32, где катионным липидом является N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмониевую соль (DOTAP); бромид диметилдиоктадециламмония (DDAB); 1,2–диацилокси–3–триметиламмонийпропан; N–[1–(2,3–диолоилокси)пропил]–N,N–диметиламин (DODAP); 1,2–диацилокси–3–диметиламмонийпропан; хлорид N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмония (DOTMA); 1,2–диалкилокси–3–диметиламмонийпропан; диоктадециламидоглицилспермин (DOGS); 3β–[N–(N',N'–диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (DC–Chol); трифторацетат 2,3–диолеоилокси–N–(2–(сперминкарбоксамидо)этил)–N,N–диметил–1–пропанаминия (DOSPA); β–аланилхолестерин; бромид цетилтриметиламмония (CTAB); диC14–амидин; N–трет–бутил–N'–тетрадецил–3–тетрадециламинопропионамидин; 14Dea2; хлорид N–(альфа–триметиламмониоацетил)дидодецил–D–глутамат (TMAG); хлорид O,O'–дитетрадеканоил–N–(триметиламмониоацетил)диэтаноламина; 1,3–диолеоилокси–2–(6–карбоксиспермил)пропиламид (DOSPER); йодид N,N,N',N'–тетраметил–N,N'–бис(2–гидроксилэтил)–2,3–диолеоилокси–1,4–бутандиаммония; хлорид 1–[2–(ацилокси)этил]2–алкил(алкенил)–3–(2–гидроксиэтил)–имидазолиния; бромид 1,2–диолеоил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORI); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORIE); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипропиламмония (DORIE–HP); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксибутиламмония (DORIE–HS); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипентиламмония (DORIE–Hpe); бромид 1,2–димиристилоксипропил–3–диметилгидроксилэтиламмония (DMRIE); бромид 1,2–дипальмитилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DPRIE); бромид 1,2–дистерилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DSRIE); или 1, 2–диацил–sn–глицерин–3–этилфосфохолин.

34. Способ по любому из вариантов 1–33, где хлоридом 1–[2–(ацилокси)этил]2–алкил(алкенил)–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния является хлорид 1–[2–(9(Z)октадеценоилокси)этил]–2–(8(Z)гептадеценил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DOTIM) или хлорид 1–[2–(гексадеканоилокси)этил]–2–пентадецил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DPTIM).

35. Способ по любому из вариантов 1–34, где нейтральным липидом является холестерин, фосфолипид, лизолипид, сфинголипид или пэгилированный липид с нейтральным зарядом.

36. Способ по любому из вариантов 1–35, где нейтральным липидом является лизофосфолипид.

37. Способ по любому из вариантов 1–36, где нейтральным липидом является 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламин, 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфохолин или сфингомиелин.

38. Способ по любому из вариантов 1–37, где 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламином является 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламин (DOPE).

39. Способ по любому из вариантов 1–38, где 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфохолином является 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфохолин (DOPC).

40. Способ по любому из вариантов 1–39, где катионный липосомный состав и гемцитабин вводят одновременно, но отдельно.

41. Способ по любому из вариантов 1–40, где катионный липосомный состав и гемцитабин вводят последовательно.

42. Способ по любому из вариантов 1–41, где способ включает ингибирование роста мультирезистентных (МР) клеток поджелудочной железы, включающее введение в МР клетки поджелудочной железы катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективное количество паклитаксела.

43. Способ по любому из вариантов 1–42, где способ также включает введение терапевтически эффективного количества гемцитабина.

44. Способ по любому из вариантов 1–43, где катионный липосомный состав и терапевтически эффективное количество гемцитабина вводят одновременно, но отдельно, или вводят последовательно.

45. Способ по любому из вариантов 1–44, где способу предшествует неоадъювантная терапия.

46. Способ лечения рака поджелудочной железы, где способ включает введение неоадъювантной терапии с последующим введением:

(i) катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтическое количество паклитаксела; или

(ii) двух составов: (a) катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтическое количество паклитаксела, и (b) терапевтически эффективного количества гемцитабина.

47. Способ по варианту 45 или 46, где способ также включает проведение хирургии после неоадъювантной терапии и до введения катионного липосомного состава или двух составов.

ПРИМЕР

Пример 1: Мультирезистетные клетки

Колонии клеток рака поджелудочной железы, резистентные к одному или более агентам, таким как фторурацил, блеомицин, бортезомиб, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, доцетаксел, доксорубицин, элмустин, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, идарубицин, иматиниб, ломустин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, сунитиниб, топотекан, треосульфан, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин и/или винорелбин выбирают для этого исследования. Выбранные колонии клеток включают PAXF 546, PAXF 1986, PACF 1998, PACF 2005, PAXF 2035, PAXF 2059, PAXF CAPAN–2, PAXF HPAC и PACF PANC–1. Эти колонии клеток обрабатывают EndoTAG®–1 (катионный липосомный состав паклитаксела) и пустыми катионными липосомами (применяемыми для контроля), которые получают по способу EndoTAG®–1.

Один флакон EndoTAG®–1, содержащий 6,4 мг паклитаксела растворяют в 23 мл воды для инъекций осторожным встряхиванием 20 раз до полного растворения порошка. Флакон хранят при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 30 минут для полного восстановления. Флакон несколько раз встряхивают после периода хранения. Температура не превышает 30°С в любое время.

Исходные растворы EndoTAG®–1 и пустых липосом, каждый из которых содержит 300 мкМ в 10,5% трегалозе готовят непосредственно перед добавлением в аналитические лунки. На первой стадии 1:2 разведение готовят для достижения номинальной концентрации паклитаксела 128 мг/л. EndoTAG®–1 и пустые лизосомы затем серийно разводят в полулогарифмических стадиях 10,5% трегалозой на промежуточном планшете для разведения, с последующим 1:10 разведением 10,5% трегалозой. Наконец, 10 мкл, взятые из этого планшета для разведения, переносят в 140 мкл/лунку планшета для культивирования клеток. EndoTAG®–1 и пустые липосомы тестируют в 10 концентрациях трижды в полулогарифмических стадиях вплоть до 1 мкМ. Наконец, финальная концентрация трегалозы в каждой лунке для исследования составляет 0,7% масс./об.

Колонии клеток обычно пассируют один или два раза в неделю и выдерживают в культуре вплоть до 20 пассирований. Клетки выращивают при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO₂ в среде RPMI 1640 (25 мМ HEPES, с L–глутаматом, #FG1385, Biochrom, Berlin, Germany) с добавлением 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки (Sigma, Taufkirchen, Germany) и 0,1 мг/мл гентамицина (Life Technologies, Karlsruhe, Germany).

Анализ выживаемости клеток CellTiter–Blue® (#G8081, Promega) применяют для исследования противоопухолевого действия. Клетки собирают из культур в экспоненциальной фазе, считают и помещают в 96–луночные плоскодонные титровальные микропланшеты с плотностью клеток 8000–12000 клеток/лунку, в зависимости от скорости роста колонии клеток. Через 24 ч восстановления клетки, позволяющего клеткам восстановить экспоненциальный рост, 10 мкл культуральной среды (четыре контрольные лунки/планшет) или культуральной среды с EndoTAG®–1 или культуральной среды с пустыми липосомами добавляют в лунки. EndoTAG®–1 применяют в 10 концентрациях трижды в полулогарифмических прирастаниях вплоть до 1 мкМ, и обработку продолжают в течение трех дней. После обработки клеток добавляют 20 мкл/лунку реагента CellTiter–Blue®. После периода инкубирования вплоть до четырех часов, флуоресценцию (ФЛ) измеряют с применением планшетного ридера Enspire Multimode (возбуждение λ=531 нм, испускание λ=615 нм). Для расчетов применяют средние значения данных из трех экспериментов. Колонии клеток рака поджелудочной железы, резистентные к одному или более противоопухолевым агентам (см. таблицу 2) обрабатывают EndoTAG®–1 и пустыми липосомами. IC₅₀ EndoTAG®–1 показаны в таблице 1.

В таблице 1 показано, что EndoTAG®–1 эффективен в ингибировании роста восьми МР клеток поджелудочной железы. Рост ингибирующего действия не наблюдают в колониях МР клеток поджелудочной железы, обработанных пустыми липосомами.

Таблица 1. Относительные IC₅₀ (мкМ)

Обработка EndoTAG®–1 Пустые липосомы Колония клеток PAXF 546 0,005 1,0 PAXF 1986 0,011 1,0 PAXF 1998 0,039 1,0 PAXF 2005 0,006 1,0 PAXF 2035 0,032 1,0 PAXF 2059 0,004 1,0 PAXF CAPAN–2 0,013 1,0 PAXF PANC–1 0,008 1,0

Таблица 2. Колонии клеток, демонстрирующие лекарственную резистентность (IC₅₀) (мкМ)

Колония клеток PAXF CAPAN–2 PAXF HPAC PAXF PANC–1 PAXF 546 PAXF 1986 PAXF 1998 PAXF 2005 PAXF 2035 PAXF 2059 Лекарственное средство 5–Фторурацил 3,228 1,246 2,253 7,475 10,328 105,27 Блеомицин сульфат 0,149 10,705 Бортезомиб 0,018 0,005 Карбоплатин 15,634 17,082 Цисплатин 62,143 31,722 7,441 11,513 4,831 75,726 10,768 46,021 40,966 Цитарабин 0,158 4,637 Доцетаксел 0,000 0,104 0,006 0,015 0,100 0,004 0,100 Доксорубицин HCl 0,049 0,134 0,059 1,232 0,251 0,795 0,131 Элмустин 374,97 722,40 Эрлотиниб HCl 113,26 46,123 100,00 99,090 52,700 83,616 Этопозид 1,496 7,405 Гемцитабин HCl 3,670 0,421 5,216 0,097 0,008 0,158 0,390 1,492 0,015 Идарубицин 0,012 0,131 Иматиниб, мезилат 36,767 20,052 Ломустин 43,617 142,17 Метотрексат 10,000 0,066 Метотрексат гидрат 0,038 0,129 0,160 10,000 0,031 Митомицин С 1,121 0,465 0,188 0,987 0,276 0,678 Митоксантрон 2HCl 0,010 0,187 0,035 0,240 0,016 0,067 0,035 Оксалиплатин 0,994 1,240 1,606 34,622 12,475 99,179 Паклитаксел 0,444 0,383 0,046 0,441 0,204 0,117 0,312 0,144 0,261 Пеметрексед, динатрий 12,985 0,114 Сунитиниб малат 8,551 7,381 4,236 13,216 7,093 2,404 16,472 Топотекан HCl 0,042 0,080 Треосульфан 2,015 48,058 Вемурафениб 16,078 5,329 9,337 10,768 6,753 11,432 11,392 Винбластин сульфат 0,001 0,071 Винкристин сульфат 0,003 0,247 0,300 0,008 0,045 0,462 Виндезин сульфат 0,005 0,109 Винорелбин бистартрат 0,002 0,072

Пример 2: EndoTAG®–1 плюс гемцитабин к монотерапии гемцитабином у пациентов с местнорастпространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы

1.1 Цели

Целью исследования является оценка безопасности, эффективности и качества жизни комбинированной терапии EndoTAG®–1 плюс гемцитабин к монотерапии гемцитабином у пациентов с местнорастпространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, подходящей для терапии «второй линии» после неуспешной терапии «первой линии» FOLFIRINOX.

1.2 Ожидаемые результаты

Ожидаемый результат первичной эффективности:

Общее время выживания, определенное как время от случайного отбора до смерти от любой причины или последнего известного дня жизни.

Ожидаемый результат вторичной эффективности:

1. Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

Время выживаемости без прогрессирования определено как время от случайного отбора до первого обнаружения прогрессирующего заболевания или смерти.

2. Процент субъектов с объективным ответом (ОО) согласно Критериям оценки объективного ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v. 1.1)

Процент субъектов с объективным ответом основан на оценке полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО) согласно RECIST v. 1.1.

3. Длительность ответа (ДО)

Длительность ответа определена как время от первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (дата первого ПО или ЧО) до объективного прогрессирования опухоли или смерти по любой причине.

4. Процент субъектов с контролем заболевания согласно RECIST v. 1.1

Процент субъектов с контролем заболевания основан на оценке полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО) или стабильного заболевания (СЗ) согласно RECIST v. 1.1

5. Изменения от базовой линии шкалы качества жизни (КЖ)

6. Изменения от базовой линии показателя общего состояния по шкале ECOG

Показатель общего состояния Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) применяют для количественной оценки функционального статуса субъектов. Оценивают количество пациентов с улучшением, стационарным состоянием и ухудшением в конце цикла 1 (или в конце полного курса лечения).

7. Интенсивность боли с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ)

ВАШ применяют для оценки интенсивности боли. Оценка может варьироваться от "0" до "10", где 0=отсутствие боли и 10=наихудшая возможная боль.

8. Частота ответа антигена карциномы в сыворотке 19–9 (CA 19–9)

Респондеров определяют как субъектов со снижением уровней CA 19–9 на, по меньшей мере, 50% от базовой линии в конце цикла 1 (или в конце всего цикла лечения).

Ожидаемые результаты безопасности

1. Количество и процент субъектов с нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения (НЯХЛ) во время цикла 1 и полного курса лечения.

2. НЯ, приводящие к остановке исследования лекарственного средства, прерыванию вливания гемцитабина или EndoTAG®–1 или отсрочки следующего введения исследуемого лекарственного средства.

3. Количество и процент клинически значимых аномальных лабораторных оценок во время цикла 1 и полного курса лечения.

4. Количество и процент клинически значимых аномальных физических исследований и жизненных признаков во время цикла 1 и полного курса лечения.

1.3 План клинического исследования

Это метод рандомизированного контролируемого открытого исследования 3 фазы для оценки безопасности и эффективности комбинированной схемы вливания два раза в неделю EndoTAG®–1 (комплекс липида с Паклитакселом) и введением один раз в неделю гемцитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином у субъектов с измеримой местнорастпространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которым рекомендована терапия «второй линии» после неуспешной терапии FOLFIRINOX.

Подходящих субъектов произвольно распределяют на одно из двух направлений лечения:

Направление A: Лечение EndoTAG®–1 22 мг/м² два раза в неделю плюс гемцитабин 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 1 цикла, состоящего из 7 недель и 1 недели отдыха с последующими циклами, состоящими из 3 недель лечения и 1 недели отдыха до тех пор, пока не возникнет одно из: прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, или отзыва согласия пациента.

Направление B: Лечение гемцитабином 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 1 цикла, состоящего из 7 недель и 1 недели отдыха с последующими циклами, состоящими из 3 недель лечения и 1 недели отдыха до тех пор, пока не возникнет одно из: прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, или отзыва согласия пациента.

Рандомизация стратифицирована

Субъектами с местнораспространенным к метастатическому раку поджелудочной железы

Субъекты с показателем общего состояния ECOG 0 к 1

Первый цикл лечения длится не менее 8 недель и включает 7 еженедельных (направление B) или 14 два раза в неделю (направление A) визитов во время лечения с последующим визитом в ОЛ. Субъекты могут продолжать принимать дополнительные циклы терапии до возникновения прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности по клиническому суждению исследователя.

Ответ опухоли согласно RECIST (версия 1.1; Eisenhauer et al. 2009) оценивают на плановой основе каждые 8 недель (±3 дня) с момента произвольного распределения (независимо от времени цикло лечения) до документального подтверждения прогресса заболевания или до даты окончания исследования, что наступит раньше. У субъектов регулярно отслеживают параметры безопасности, боль и качество жизни.

После завершения лечения субъекты, у которых диагностировано прогрессирующее заболевание (ПЗ), посещают до 6 контрольных посещений каждые 8 недель в течение 48 недель, после чего выживание субъектов отслеживается каждые 8 недель по телефону. Субъекты, у которых возникло ПЗ во время фазы лечения, проходят только одно контрольное посещение по безопасности (через 4–8 недель после посещения КЛ), а затем получают прямое наблюдение по телефону. Контрольные посещения будут проводиться для оценки статуса выживания, параметров безопасности, качества жизни/боли и проведения другого противоопухолевого лечения до смерти или до конца исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.

Противоопухолевая терапия после прекращения учебного лечения остается на усмотрение исследователя. Однако рекомендована схема OFF (O=Оксалиплатин; F=Фторурацил; F=Лейковорин кальций (фолиниевая кислота)).

Дата окончания основного анализа - 12 месяцев после произвольного распределения последнего субъекта или наблюдения за последним живым субъектом в течение не менее 12 месяцев, в зависимости от того, что применимо в первую очередь. Субъекты, все еще проходящие курс лечения исследуемым препаратом на эту конечную дату, входят в фазу продления этого испытания. Этих субъектов наблюдают до 28 дней после последнего введения исследуемого препарата.

1.4 Выбор исследуемой популяции

Критерии включения в исследование

Потенциальные субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование и последующей рандомизации:

1. Возраст ≥18 лет

2. Письменное информированное согласие

3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы

4. Метастатическое или местнораспространенное заболевание, которое считается неоперабельным

5. Измеримое/оцениваемое заболевание согласно RECIST v. 1.1

6. Задокументированное развитие заболевания на «первой линии» FOLFIRINOX

7. Отрицательный тест на беременность

8. Готовность выполнять двойную барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 4 недель после последнего лечения

9. Показатель общего состояния ECOG 0 или 1

Критерии исключения из исследования

Пациенты, которые соответствуют одному или нескольким из следующих критериев, не могут считаться подходящими для участия в исследовании:

1. Сердечнососудистое заболевание, New York Heart Association (NYHA) III или IV

2. Тяжелая суправентрикулярная или вентрикулярная аритмия в анамнезе

3. Расстройство свертываемости крови или кровотечения в анамнезе

4. Острый инфаркт миокарда в анамнезе за 6 месяцев до рандомизации

5. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе

6. Острое или хроническое воспаление (аутоиммунное или инфекционное)

7. Значительное активное/нестабильное не злокачественное заболевание, которое может повлиять на результаты исследований

8. Лабораторные тесты (гематология, химия) вне указанных пределов:

a) WBC ≤3×10³/мм³

b) ANC ≤1,5×10³/мм³

c) Тромбоциты ≤100,000/мм³

d) Hb ≤9,0 г/дл (≤5,6 ммоль/л)

e) PTT >1,5×ВГН определенные пределы:

f) Креатинин сыворотки >2,0 мг/дл (>176,8 мкмоль/л)

g) AST и/или ALT >2,5×ВГН; для пациентов со значительными метастазами в печени AST и/или ALT >5×ВГН

h) Щелочная фосфатаза >2,5×ВГН

i) Общий билирубин >2×ВГН

j) Альбумин <2,5 г/дл

9. Клинически значимые асциты

10. Иммунотерапия <6 недель до включения в исследование

11. Любое противоопухолевое лечение (за исключением FOLFIRINOX в качестве терапии «первой линии») аденокарциномы поджелудочной железы до включения в исследование. Примечание: субъекты, которые перенесли хирургическое вмешательство для аденокарциномы поджелудочной железы, подходят.

12. Любая лучевая терапия аденокарциномы поджелудочной железы перед включением в исследование, за исключением лечения метастазов в кости, если пораженные мишени не включены в облучаемую область

13. Обширное оперативное вмешательство <4 недели до включения в исследование

14. Беременность или кормление

15. Исследуемый медицинский продукт <4 недели до включения в исследование

16. Задокументированный ВИЧ в анамнезе

17. Активный гепатит B или гепатит C

18. Известная гиперчувствительность к любому компоненту составов EndoTAG®–1 и/или гемцитабина

19. Злокачественные образования, отличные от рака поджелудочной железы в анамнезе <3 лет до включения в исследование, за исключением не меланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, лечимых местно.

20. Уязвимая популяция (например, субъекты, не способны понимать и давать добровольное информированное согласие).

2.5 Введение лекарственного средства

Направление A:

Цикл лечения 1: EndoTAG®–1 дают в дозе 22 мг/м² в виде внутривенного вливания, которое должно начинаться медленно и повышаться максимально до 1,5 мл/мин (15 мин 0,5 мл/мин, 15 мин 1,0 мл/мин и затем 1,5 мл/мин) в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46 плюс гемцитабин 1000 мг/м², 30 мин в.в. вливание в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 1 цикла, пока не произойдет одно из следующего: прогрессирующее заболевание или неприемлемая токсичность, или отзыв согласия пациента

Последующие циклы лечения: EndoTAG®–1 в дни 1, 4, 8, 11, 15 и 18 плюс гемцитабин в дни 4, 11 и 18 всех последующих циклов, пока не произойдет одно из следующего: прогрессирующее заболевание или неприемлемая токсичность, или отзыв согласия пациента

Направление B:

Цикл лечения 1: Гемцитабин 1000 мг/м², 30 мин в.в. вливание в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 1 цикла, пока не произойдет одно из следующего: прогрессирующее заболевание или неприемлемая токсичность, или отзыв согласия пациента

Последующие циклы лечения: Гемцитабин в дни 4, 11 и 18 всех последующих циклов, пока не произойдет одно из следующего: прогрессирующее заболевание или неприемлемая токсичность, или отзыв согласия пациента

2.6 Корректировка дозы в случае токсичности:

Дозы и время лечения модифицируют на основе токсичности, испытываемой пациентом. Модификация дозы и возобновление терапии показаны ниже:

Модификации дозы для EndoTAG®–1

Критерии для модификации дозы

– нейтропения 4 степени, длящаяся 7 или более дней

–·лихорадочная нейтропения

–·тромбоцитопения 4 степени

– тромбоцитопения 3 степени со значительным кровотечением или требующая переливания крови

– стоматит ≥3 степени/рвота/диарея

– другие токсические явления ≥ 3 и 4 степени (за исключением утомляемости 3 степени/астении или временная артралгия/миалгия для которых модификация дозы не требуется)

Если какой–либо из вышеупомянутых критериев токсичности присутствует, исследуемый препарат не назначается при этом посещении. Если критерии токсичности больше не выполняются при следующем запланированном посещении, EndoTAG®–1 вводят в пониженной дозе 11 мг/м². Если субъект переносит лечение в пониженной дозе (т.е. доза не вызывает развитие указанных выше токсических явлений), доза EndoTAG®–1 должна быть увеличена до 22 мг/м². Если увеличение не переносится субъектом, дозу постоянно снижают до 11 мг/м². Попытку повышения дозы EndoTAG–1 проводят только один раз в течение исследования.

Модификации дозы для Гемцитабина:

Модификации дозы для гематологических побочных реакций

Абсолютное количество гранулоцитов (×10⁶/л) Содержание тромбоцитов (×10⁶/л) % от полной дозы ≥1000 и ≥100000 100% 500–999 или 50000–99999 75% <500 или <50000 уточняется

Модификации дозы для не гематологических побочных реакций

Окончательно отменяют Гемцитабин для любого из следующих:

– неожиданное удушье или другие доказательства тяжелой легочной токсичности

– тяжелая печеночная токсичность

– гемолитический уремический синдром

– синдром повышенной проницаемости капилляров

– синдром задней обратимой энцефалопатии

Отменяют гемцитабин или уменьшают дозу на 50% для другой тяжелой (3 или 4 степени) не гематологической токсичности до разрешения.

Все публикации, патенты и заявки на патент, процитированные в этом описании, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. Хотя вышеизложенное было описано с точки зрения различных вариантов осуществления, специалист в данной области поймет, что различные модификации, замены, пропуски и изменения могут быть сделаны без отклонения от его сути.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения трудно поддающегося лечению или резистентного рака поджелудочной железы, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, (a) катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективное количество паклитаксела, и (b) терапевтически эффективного количества гемцитабина, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинации оксалиплатина, лейковорина, иринотекана и фторурацила. Настоящее изобретение обеспечивает улучшенную и неожиданную эффективность при лечении пациентов с прогрессирующим и/или метастатическим раком поджелудочной железы, имеющим прогрессирование заболевания после лечения Фолфириноксом (средняя общая выживаемость составляет 7,5 месяцев). 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Способ лечения трудно поддающегося лечению или резистентного рака поджелудочной железы, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, (a) катионного липосомного состава, содержащего один или более катионных липидов и терапевтически эффективное количество паклитаксела, и (b) терапевтически эффективного количества гемцитабина, где трудно поддающийся лечению или резистентный рак поджелудочной железы является трудно поддающимся лечению или резистентным к комбинации оксалиплатина, лейковорина, иринотекана и фторурацила.

2. Способ по п. 1, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием от 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от 90 мг/м² до 270 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом от 300 мг/м² до 800 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием от 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацила.

3. Способ по п. 2, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным болюсом 400 мг/м² фторурацила и внутривенным вливанием 2400 мг/м² фторурацила.

4. Способ по п. 2, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием от 70 мг/м² до 100 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием от 300 мг/м² до 500 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от 90 мг/м² до 180 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием от 1200 мг/м² до 3600 мг/м² фторурацила.

5. Способ по п. 4, где субъекта предварительно лечат внутривенным вливанием 85 мг/м² оксалиплатина с последующим внутривенным вливанием 400 мг/м² лейковорина одновременно с внутривенным вливанием от 130 мг/м² до 150 мг/м² иринотекана, с последующим внутривенным вливанием 2400 мг/м² фторурацила.

6. Способ по любому из п. 1–5, где способ включает введение от 1 мг/м² до 60 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе и от 300 мг/м² до 1500 мг/м² гемцитабина субъекту.

7. Способ по п. 6, где способ включает введение от 11 мг/м² до 22 мг/м² паклитаксела в катионном липосомном составе и от 500 мг/м² до 1000 мг/м² гемцитабина субъекту.

8. Способ по любому из пп. 1–7, где катионный липосомный состав вводят два раза в неделю и гемцитабин вводят один раз в неделю.

9. Способ по п. 8, где катионный липосомный состав вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43 и 46 и гемцитабин вводят в дни 4, 11, 18, 25, 32, 39 и 46 первого цикла лечения в семь недель.

10. Способ по п. 9, где за первым циклом лечения следуют один или более последующих циклов лечения, катионный липосомный состав вводят в дни 1, 4, 8, 11, 15 и 18, и гемцитабин вводят в дни 4, 11 и 18 последующего цикла лечения из трех недель, и интервал введения между первым циклом лечения и следующим циклом лечения или двумя последующими циклами лечения составляет одну неделю.

11. Способ по любому из пп. 1–10, где катионный липосомный состав вводят со скоростью 0,5 мл/мин в течение первых 15 минут, с последующей скоростью 1,0 мл/мин в течение вторых 15 минут и с последующей скоростью 1,5 мл/мин через 30 минут.

12. Способ по п. 1, где катионный липосомный состав содержит катионный липид от 30 мол.% до 99,9 мол.%, паклитаксел в количестве по меньшей мере 0,1 мол.% и нейтральный или анионный липид в количестве от 30 мол.% до 55 мол.%, и катионный липосомный состав имеет положительный зета-потенциал в 0,05 M растворе KCl при pH 7,5 при комнатной температуре.

13. Способ по п. 1, где катионный липосомный состав содержит N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмониевую соль (DOTAP), 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфохолин (DOPC) и паклитаксел.

14. Способ по п. 1, где катионный липосомный состав содержит N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмониевую соль (DOTAP), 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфохолин (DOPC) и паклитаксел в молярном соотношении 50:47:3.

15. Способ по п. 1, где катионным липидом является N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмониевая соль (DOTAP); бромид диметилдиоктадециламмония (DDAB); 1,2–диацилокси–3–триметиламмонийпропан; N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N–диметиламин (DODAP); 1,2–диацилокси–3–диметиламмонийпропан; хлорид N–[1–(2,3–диолеоилокси)пропил]–N,N,N–триметиламмония (DOTMA); 1,2–диалкилокси–3–диметиламмонийпропан; диоктадециламидоглицилспермин (DOGS); 3β–[N–(N',N'–диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (DC–Chol); трифторацетат 2,3–диолеоилокси–N–(2–(сперминкарбоксамидо)этил)–N,N–диметил–1–пропанаминия (DOSPA); β–аланилхолестерин; бромид цетилтриметиламмония (CTAB); диC14–амидин; N–трет–бутил–N'–тетрадецил–3–тетрадециламинопропионамидин; 14Dea2; хлорид N–(альфа–триметиламмониоацетил)дидодецил–D–глутамат (TMAG); хлорид O,O'–дитетрадеканоил–N–(триметиламмониоацетил)диэтаноламина; 1,3–диолеоилокси–2–(6–карбоксиспермил)пропиламид (DOSPER); йодид N,N,N',N'–тетраметил–N,N'–бис(2–гидроксилэтил)–2,3–диолеоилокси–1,4–бутандиаммония; хлорид 1–[2–(ацилокси)этил]2–алкил(алкенил)–3–(2–гидроксиэтил)–имидазолиния; бромид 1,2–диолеоил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORI); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DORIE); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипропиламмония (DORIE–HP); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксибутиламмония (DORIE–HS); бромид 1,2–диолеоилоксипропил–3–диметилгидроксипентиламмония (DORIE–Hpe); бромид 1,2–димиристилоксипропил–3–диметилгидроксилэтиламмония (DMRIE); бромид 1,2–дипальмитилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DPRIE); бромид 1,2–дистерилоксипропил–3–диметилгидроксиэтиламмония (DSRIE); или 1,2–диацил–sn–глицерин–3–этилфосфохолин.

16. Способ по п. 15, где хлоридом 1–[2–(ацилокси)этил]2–алкил(алкенил)–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния является хлорид 1–[2–(9(Z)октадеценоилокси)этил]–2–(8(Z)гептадеценил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DOTIM) или хлорид 1–[2–(гексадеканоилокси)этил]–2–пентадецил–3–(2–гидроксиэтил)имидазолиния (DPTIM).

17. Способ по п. 12, где нейтральным липидом является холестерин, фосфолипид, лизолипид, сфинголипид или пэгилированный липид с нейтральным зарядом.

18. Способ по п. 12, где нейтральным липидом является лизофосфолипид.

19. Способ по п. 12, где нейтральным липидом является 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламин, 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфохолин или сфингомиелин.

20. Способ по п. 19, где 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламином является 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфоэтаноламин (DOPE).

21. Способ по п. 19, где 1,2–диацил–sn–глицеро–3–фосфохолином является 1,2–диолеоил–sn–глицеро–3–фосфохолин (DOPC).