ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОСОМЫ МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/136 A61K47/24 A61K47/28 A61K9/127 A61P35/00 A61P35/04 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ НА ПАТЕНТ

Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет по патентной заявке Китая №202010083745.4, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности Китая 10 февраля 2020 года, под названием «ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОСОМЫ МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ», которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящая заявка также относится к заявке на патент Китая №200610102339.8, поданной 29 декабря 2006 г., и заявке на патент США № WO 2008/080367 A1, поданной 29 декабря 2007 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области противоопухолевой терапии и, в частности, к применению липосомы митоксантрона гидрохлорида для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак молочной железы является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин, при этом глобальная статистика показывает, что около 1,7 миллиона человек (25% всех онкологических больных женского пола) имеют диагноз рака молочной железы и около 520 тысяч человек (15% всех онкологических больных женского пола) умирают от этого заболевания каждый год. Рак молочной железы является системным заболеванием, и на ранней и средней стадиях заболевания клетки рака молочной железы могут проникать в кровеносную систему и метастазировать по всему организму. В настоящее время лечение рака молочной железы в основном включает хирургическое вмешательство, химиолучевую терапию и эндокринную терапию. Однако распространенный рак молочной железы демонстрирует низкую выживаемость и, как правило, является рефрактерным. К патологическим типам рака молочной железы относятся люминальный рак А, люминальный рак В, нормальный рак молочной железы, сверхэкспрессия рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) и базальный рак молочной железы 2. Тройной негативный рак молочной железы является типом рака молочной железы, который является отрицательным для рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и HER2 и составляет около 15-20% от всех впервые диагностированных случаев рака молочной железы. Сверхэкспрессия и амплификация HER2 были обнаружены в различных солидных опухолях, включая рак молочной железы, рак желудка и тому подобное. Лечение трастузумабом, нацеленным на HER2, в сочетании с другими схемами лечения, такими как химиотерапия, продемонстрировало значительную эффективность у HER2-положительных пациентов. Тем не менее, для пациентов с распространенным HER2-отрицательным раком молочной железы, у которых эндокринная терапия оказалась неэффективна, химиотерапия по-прежнему является наиболее известным методом лечения. В «Китайских рекомендациях по диагностике и лечению рака молочной железы» (издание 2018 года), выпущенных Комиссией по здравоохранению Китая, говорится, что широко используемые химиотерапевтические агенты для лечения распространенного рака молочной железы включают антрациклины (эпирубицин, доксорубицин и доксорубицин), таксаны, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, химиотерапевтические препараты на основе платины и т.д. Однако в связи с тяжелой токсичностью и побочными эффектами применение химиотерапевтических средств в клинической практике ограничено, и лечение пациентов может быть прекращено в связи с непереносимостью тяжелых побочных эффектов. Поэтому особенно важно разработать химиотерапевтический режим с лучшей эффективностью и меньшей токсичностью.

Митоксантрона гидрохлорид является препаратом для химиотерапии антрахиноном, и инъекция митоксантрона гидрохлорида была одобрена FDA для лечения рассеянного склероза, рака предстательной железы и острого миелоидного лейкоза. Митоксантрона гидрохлорид был одобрен в Китае для пациентов с лимфомой, лейкозом, раком молочной железы и т.п., а для взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 12-14 мг/м² один раз каждые 3-4 недели или 4 8 мг/м² один раз в сутки в течение 3-5 дней с интервалом 2-3 недели для монотерапии или 5-10 мг/м² один раз для комбинированной терапии. Митоксантрон, как антрациклин, вызывает побочные эффекты, в основном, включая кардиотоксичность, миелосупрессию, желудочно-кишечные реакции и тому подобное. Миелосупрессия и реакции желудочно-кишечного тракта могут быть разрешены путем введения подходящих препаратов, но кардиотоксичность обычно приводит к серьезным последствиям и является наиболее тяжелым побочным эффектом антрациклинов. Клинические исследования и практические наблюдения показали, что кардиотоксичность, вызванная антрациклинами, в основном является прогрессирующей и необратимой, особенно антрациклины могут легко вызвать повреждение сердца при первом применении. Кардиотоксичность представляет собой долгосрочную кумулятивную дозолимитирующую токсичность и является общей проблемой для врачей-клиницистов. Поэтому, несмотря на то, что митоксантрон был разрешен для применения у пациентов с раком молочной железы, он не был рекомендован авторитетными руководствами по клиническим лекарственным препаратам в качестве лечения рака молочной железы.

Не сообщалось также и о контролируемых клинических исследованиях липосомы митоксантрона гидрохлорида, описанной в данной заявке, и общего состава митоксантрона гидрохлорида в популяции с распространенным раком молочной железы. Кроме того, не существует опубликованной схемы лечения липосомой митоксантрона гидрохлорида пациентов с раком молочной железы и распространенным раком молочной железы, особенно пациентов с распространенным HER-2-отрицательным раком молочной железы. Липосома представляет собой новый носитель лекарств. Исследования показали его пассивное нацеливающее свойство, и оно может изменять распределение инкапсулированных лекарственных препаратов in vivo и позволять лекарственным препаратам накапливаться главным образом в тканях и органах, таких как печень, селезенка, легкие, костный мозг и тому подобное, тем самым улучшая терапевтический индекс лекарственных препаратов, уменьшая терапевтическую дозу лекарственных препаратов и снижая токсичность лекарственных препаратов. Эти свойства делают использование липосомно-нагруженных препаратов высоко ценимым в исследованиях противоопухолевых препаратов. Исследователи провели исследования липосомальных составов митоксантрона. Например, липосома митоксантрона описана в заявке на патент Китая №200610102339.8, поданной 29 декабря 2006 г., и заявке РСТ WO 2008/080367 A1, поданной 29 декабря 2007 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Исследования показали, что по сравнению со свободной формой митоксантрона фармакокинетика и распределение препарата в тканях in vivo изменились из-за инкапсуляции липосом, что приводит, например, к удлинению эффективного периода в крови, снижению количества в нормальных тканях, увеличению накопления в опухолевых тканях, снижению токсичности и лучшей противоопухолевой эффективности при более низкой дозе. По-видимому, липосома митоксантрона является потенциальным терапевтическим подходом при раке молочной железы, особенно при распространенном раке молочной железы.

В качестве инициатора инновационной лекарственно-митоксантронной липосомы Фармацевтическая группа CSPC ранее изучала и исследовала митоксантроновую липосому для лечения солидных опухолей и лимфом. Однако митоксантроновая липосома представляет собой особую лекарственную форму, отличающуюся от обычных инъекций из-за ее сложной абсорбции, распределения и метаболизма в организме, что затрудняет переход от одного показания к другому. В данной области техники хорошо известно, что различные опухоли различаются по чувствительности к лекарственному средству. В предыдущих исследованиях было показано, что один и тот же препарат можно применять в различных схемах по разным показаниям. Например, Доксил (липосома доксорубицина гидрохлорида) был одобрен FDA по трем показаниям: (1) рак яичников с рекомендуемой дозой 50 мг/м², вводимой внутривенно один раз в 4 недели; (2) саркома Капоши с рекомендуемой дозой 20 мг/м², вводимой внутривенно каждые 3 недели; и (3) множественная миелома с рекомендуемой дозой 30 мг/м², вводимой внутривенно на четвертый день после введения бортезомиба. В качестве другого примера, Абраксан (связанный с альбумином паклитаксел для инъекций) также был одобрен FDA по трем показаниям: (1) метастатический рак молочной железы с рекомендуемой дозой 260 мг/м², вводимый внутривенно капельно в течение 30 мин один раз каждые 3 недели; (2) немелкоклеточный рак легкого с рекомендуемой дозой 100 мг/м², вводимый внутривенно капельно в течение 30 мин в дни 1, 8 и 15 в каждом 21-дневном цикле лечения, где карбоплатин вводят сразу после введения альбумин-связанного паклитаксела для инъекций в день 1, то есть один раз каждые 21 день; и (3) рак поджелудочной железы с рекомендуемой дозой 125 мг/м², вводимый внутривенно капельно в течение 30 40 минут в дни 1, 8 и 15 в каждом 28-дневном цикле лечения, где гемцитабин вводят сразу после каждой дозы альбумин-связанного паклитаксела для инъекций. В качестве еще одного примера, начальная доза AmBisome (липосом амфотерицина В для инъекций) для лечения следующих показаний составляет: (1) эмпирическая терапия: рекомендуемая доза 3 мг/кг/день; (2) системная грибковая инфекция (например, Aspergillus, Candida и Cryptococcus): рекомендуемая доза 3-5 мг/кг/день; (3) криптококковый менингит у ВИЧ-инфицированных пациентов: рекомендуемая доза 6 мг/кг/день (вводится в дни 1-5) и 3 мг/кг/день (вводится в дни 4 и 21); и (4) висцеральный лейшманиоз у пациентов с иммунодефицитом: 4 мг/кг/день (вводится в дни 1-5) или 4 мг/кг/день (вводится в дни 10, 17, 24, 31 и 38). Доза и параметры введения могут быть индивидуализированы в соответствии с фактическим состоянием пациентов для достижения максимальной эффективности и минимизированной токсичности или нежелательного эффекта. Можно видеть, что препарат может иметь разные безопасные и эффективные дозы для различных показаний. Доза и параметры введения могут быть индивидуализированы в соответствии с заболеванием и фактическим состоянием пациентов для достижения максимальной эффективности и минимизации токсичности или неблагоприятного эффекта для безопасного и эффективного лечения заболевания.

Таким образом, несмотря на одобрение для лечения рака молочной железы, митоксантрон не был рекомендован в качестве лечения рака молочной железы в соответствии с авторитетными рекомендациями по клиническому лечению, и нет предыдущего опыта в лечении рака молочной железы с помощью митоксантрона, что затрудняет поиск надежного эталона для безопасности и эффективности монотерапии липосомой митоксантрона для лечения рака молочной железы. Липосома митоксантрона представляет собой особую лекарственную форму, отличающуюся от обычных инъекций из-за ее сложной абсорбции, распределения и метаболизма в организме, что затрудняет ее распространение от одного показания к другому, особенно среди различных видов рака. Кроме того, митоксантрон в качестве лекарственного средства в основном метаболизируется в печени, и основные побочные эффекты включают кардиотоксичность, миелосупрессию, нарушение функции печени и тому подобное. Препараты, помещенные в липосомы, могут дополнительно накапливаться в тканях, таких как печень, селезенка, костный мозг и тому подобное, что приведет к значительному увеличению нагрузки на печень, селезенку и костный мозг, и трудно предсказать, повлияет ли это на эффективность и безопасность лечения. Таким образом, необходимо провести систематические исследования о том, подходит ли липосома митоксантрона для лечения рака молочной железы, особенно распространенного рака молочной железы, определить безопасную и эффективную дозу липосомы митоксантрона и предоставить справочную информацию для клинической практики.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению липосомы митоксантрона гидрохлорида для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы. Предпочтительно рак молочной железы представляет собой распространенный рак молочной железы, более предпочтительно распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, еще более предпочтительно распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который является HER2-отрицательным или рефрактерным к HER2-таргетической терапии, и еще более предпочтительно распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит для эндокринной терапии или устойчив к ней, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетической терапии.

Предпочтительно, липосома митоксантрона гидрохлорида играет роль единственного активного ингредиента.

Предпочтительной формой лекарственного средства является форма для инъекций, включая жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций и тому подобное. Предпочтительно, указанное лекарственное средство представляет собой жидкость для инъекций.

Когда лекарственное средство представляет собой жидкость для инъекций, лекарственное средство содержит 0,5-5 мг/мл, предпочтительно 1-2 мг/мл и более предпочтительно 1 мг/мл активного ингредиента на основе митоксантрона.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения рака молочной железы, представляющий собой введение пациенту с раком молочной железы терапевтически эффективного количества липосомы митоксантрона гидрохлорида. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество относится к 8-30 мг/м², более предпочтительно, 12-20 мг/м² или 16-30 мг/м² на основе митоксантрона, например, 12 мг/м², 14 мг/м², 16 мг/м², 18 мг/м² или 20 мг/м².

Предпочтительно способ введения, описанный в настоящем документе, представляет собой внутривенное введение. Предпочтительно, частота введения составляет один раз в 4 недели. Предпочтительно, для каждого внутривенного введения время капельного введения липосомального фармацевтического состава составляет 30-120 мин, предпочтительно 55-120 мин или 60-120 мин, дополнительно предпочтительно не менее 60 мин и более предпочтительно 60±5 мин. Липосомальный фармацевтический состав находится в лекарственной форме для инъекций липосомы митоксантрона гидрохлорида, включая жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций и тому подобное. Предпочтительно, пациент получает общую дозу митоксантрона не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м², дополнительно предпочтительно не более 140 мг/м² и более предпочтительно не более 120 мг/м².

Настоящее изобретение относится к применению липосомального фармацевтического состава, описанного выше, для производства лекарственного средства для лечения рака молочной железы, где каждый пациент получает общую дозу липосомального фармацевтического состава не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м², дополнительно предпочтительно не более 140 мг/м² и более предпочтительно не более 120 мг/м² на основе митоксантрона. Липосомальный фармацевтический состав находится в лекарственной форме для инъекций липосомы митоксантрона гидрохлорида, включая жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций и тому подобное.

В настоящем изобретении дополнительно предложена липосома митоксантрона гидрохлорида для применения для лечения рака молочной железы у пациента. В некоторых примерах липосома представлена в лекарственной форме для инъекций, включая жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций и тому подобное. Когда лекарственное средство представляет собой жидкость для инъекций, липосома содержит 0,5-5 мг/мл, предпочтительно 1-2 мг/мл и более предпочтительно 1 мг/мл активного ингредиента на основе митоксантрона.

В некоторых примерах липосома применяется отдельно для лечения рака молочной железы у пациента.

В некоторых примерах терапевтически эффективное количество липосом составляет 8 30 мг/м², более предпочтительно 12-20 мг/м² или 16-30 мг/м², на основе митоксантрона, например, 12 мг/м², 14 мг/м², 16 мг/м², 18 мг/м² или 20 мг/м².

В некоторых примерах способ введения липосом представляет собой внутривенное введение. Предпочтительно, частота введения составляет один раз в 4 недели. Предпочтительно, для каждого внутривенного введения время капельного введения липосом составляет 30-120 мин, предпочтительно 55-120 мин или 60 120 мин, дополнительно предпочтительно не менее 60 мин и более предпочтительно 60±5 мин.

В некоторых примерах пациент получает общую дозу митоксантрона не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м², дополнительно предпочтительно не более 140 мг/м² и более предпочтительно не более 120 мг/м².

Применительно к настоящему изобретению «общая вводимая доза митоксантрона» относится к сумме количеств всех митоксантроновых лекарственных средств, полученных пациентом, включая липосому митоксантрона гидрохлорида, описанную в настоящем документе, инъекционную форму митоксантрона гидрохлорида и другие препараты митоксантрона на основе митоксантрона.

Применительно к настоящему изобретению, если не указано иное, доза основана на митоксантроне.

Применительно к настоящему изобретению липосома митоксантрона гидрохлорида может быть получена обычными способами в данной области техники и может быть получена любым из способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, например, способом, раскрытым в патенте № WO 2008/080367 A1, который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Применительно к настоящему изобретению липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 30-80 нм и содержит: 1) митоксантрон в качестве активного ингредиента, который может образовывать практически нерастворимый осадок с поливалентными противоионами в липосоме, и 2) фосфолипидный бислой, содержащий фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, вследствие чего температура фазового перехода липосомы выше температуры тела. Фосфолипид с Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрогенизированный лецитин сои, гидрогенизированный лецитин желтка, дипальмитоиллецитин или дистеароиллецитин, или любую их комбинацию, и размер частиц составляет около 35-75 нм, предпочтительно 40-70 нм, дополнительно предпочтительно 40-60 нм, и, в частности, предпочтительно 60 нм. Предпочтительно фосфолипидный бислой содержит гидрированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом отношении 3:1:1, размер частиц составляет около 60 нм, и противоион представляет собой сульфат-ион. Предпочтительно фосфолипидный бислой липосомы содержит гидрогенизированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом отношении 3:1:1, размер частиц составляет около 40-60 нм, противоион представляет собой сульфат-ион, а массовое отношение HSPC:CHOL: DSPE-PEG2000:митоксантрон составляет 9,58:3,19:3,19:1.

Применительно к настоящему изобретению способ получения митоксантроновой липосомы заключается в следующем: HSPC (гидрированный фосфатидилхолин сои), Chol (холестерин) и DSPE-PEG2000 (полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин) взвешивают в массовом соотношении 3:1:1 и растворяют в 95%-ном этаноле с получением прозрачного раствора. Раствор фосфолипидов в этаноле смешивают с 300 мМ раствором сульфата аммония и полученную смесь встряхивают для гидратации при 60-65°С в течение 1 ч с получением гетерогенной многовезикулярной липосомы. Затем размер частиц липосомы уменьшают с использованием гомогенизатора для микрофлюидизации. Полученный образец разбавляют в 200 раз 0,9% раствором NaCl и затем детектируют с помощью NanoZS. Средний размер частиц составляет около 60 нм, при этом основные пики концентрируются между 40-60 нм. Затем удаляют сульфат аммония во внешней фазе холостой липосомы с помощью ультрафильтрационного устройства и заменяют внешнюю фазу 290 мМ сахарозой и 10 мМ глицином с образованием трансмембранного градиента сульфата аммония. Раствор митоксантрона гидрохлорида (10 мг/мл) добавляют к холостой липосоме при соотношении липид/лекарственное средство 16:1, и препарат загружают при 60-65°С. Через 1 ч инкубации с помощью эксклюзионной хроматографии на геле можно было определить, что эффективность инкапсуляции составляет около 100%. Продукт, полученный из этого состава, называется PLM 60. PLLM60 содержит HSPC, Chol, DSPE-PEG2000 и митоксантрон в массовом соотношении 9,58:3,19:3,19:1, а осмотическое давление раствора сахарозы-глицина близко к физиологическому значению.

Применительно к настоящему изобретению пациент с распространенным рецидивирующим раком молочной железы относится к пациенту, который ранее получал терапию против рака молочной железы, но перенес рецидив. Пациент ранее получал лечение препаратами, включая, но не ограничиваясь: 5-ФУ + фармарубицин + циклофосфамид, гемцитабин + цисплатин, паклитаксел, эрибулин, паклитаксел + эпирубицин, гемцитабин + паклитаксел, капецитабин, торемифен цитрат, герцептин (трастузумаб) + паклитаксел + карбоплатин, герцептин (трастузумаб), винорелбин + герцептин (трастузумаб), паклитаксел + карбоплатин, эпирубицин + циклофосфамид, эксеместан, летрозол + метформин, винорелбин, доцетаксел + капецитабин, летрозол, эпирубицин + циклофосфамид + доцетаксел, эксеместан + золедроновая кислота, мицелла полимера паклитаксела для инъекций, гемцитабин, гемцитабин + карбоплатин, циклофосфамид + доцетаксел, циклофосфамид + эпирубицин + фторурацил, тамоксифен, лучевая терапия, доцетаксел + карбоплатин, винорелбин + капецитабин, фулвестрант, паклитаксел + гемцитабин, капецитабин + препарат Pseudomonas Aeruginosa, этопозид + динатрия клодронат, циклофосфамид, оксалиплатин+кальция фолинат + фторурацил, циклофосфамид + эпирубицин + фторурацил + доцетаксел, доцетаксел + эпирубицин, винорелбин + цисплатин, доцетаксел, фамитиниб, анастрозол, оксалиплатин + фолинат кальция + фторурацил + фторурацил, апатиниб, циклофосфамид + тегафур + доксорубицин липосома, гозерелин, гозерелин + анастрозол, лейпрорелин + эксеместан, фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид + доцетаксел, этопозид, доцетаксел + капецитабин, торемифен, анастрозол + эверолимус, паклитаксел + фармарубицин, оксалиплатин + фолинат кальция + фторурацил, фторурацил, тегафур + гимерицил + отерацил калия, циклофосфамид + фармарубицин + 5-фторурацил, метформин + летрозол, Gainuo (инъекция винорелбина тартрата), этопозид, циклофосфамид + пирарубицин + фторурацил, ингибитор протонного насоса + доцетаксел, анастрозол, цитрат тамоксифена, таблетка лапатиниба + таблетка капецитабина, летрозол + гозерелин, метформин + эксеместан, винорелбин + капецитабин + авастин, гозерелин, анастрозол + гозерелин, эксеместан + гозерелин, эверолимус + тамоксифен, альбумин-связанный паклитаксел + гемцитабин + рекомбинантный эндостатин человека + доцетаксел + гемцитабин + рекомбинантный эндостатин человека, винфлунин + капецитабин, сунитиниба малеат, липосома иринотекана, эпирубицин, доксорубицин, фармарубицин и пирарубицин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1. Монотерапия липосом митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы

I. Испытание:

Исследование представляет собой рандомизированное, открытое, одноцентровое исследование с активным контролем для оценки безопасности и эффективности инъекции липосомы митоксантрона гидрохлорида у пациентов с распространенным рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы.

1. Администрация

Исследуемый препарат: липосомальную инъекцию митоксантрона гидрохлорида (PLM60 (10 мг/10 мл/флакон)) добавляли к 250 мл 5% глюкозы в дозе 20 мг/м² и вводили внутривенно в течение 1 часа.

Эталонный препарат: инъекцию митоксантрона гидрохлорида (5 мг/5 мл/флакон, производства Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical, Inc., поставляемого CSPC ZHONGQI Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd., Lot No. 1501201) добавляли к 100 мл инъекции 5% глюкозы в дозе 14 мг/м² и вводили внутривенно в течение 30 минут.

2. Критерии включения:

Критерии включения пациента в данное исследование описаны далее:

1) Добровольное участие и письменное информированное согласие;

2) в возрасте от 18 до 75 лет (включительно), женщины;

3) Патологически и/или цитологически подтвержденный рецидивирующий метастатический рак молочной железы; и не прошел по меньшей мере две линии химиотерапии для лечения рецидивирующих или метастатических поражений;

4) Подходит для химиотерапии;

5) HER2-отрицательные пациенты (определение: ИГХ 0 или 1+; ИГХ 2+ и FISH-ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ); HER2-позитивные пациенты, неспособные пройти таргетную анти-HER2 терапию (определение: ИГХ 3+; или Fish-позитивные);

6) непригодна для эндокринной терапии или подтвержденная эндокринная резистентность;

7) наличие по меньшей мере одного измеримого поражения (по критериям RECIST 1.1, диаметр ≥10 мм по спиральной КТ);

8) при проведении антрациклинсодержащей адъювантной химиотерапии требовался интервал более 12 месяцев с момента введения последней дозы предшествующей адъювантной химиотерапии до рецидива;

9) балл по шкале ECOG 0-2 (шкала ECOG, см. Приложение 1) и ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев;

10) нормальная сердечная функция (I класс по NYHA, ФВЛЖ ≥ 50%);

11) все субъекты детородного возраста (фертильного) должны принимать хорошо известные с медицинской точки зрения эффективные противозачаточные меры;

12) Результаты функциональных тестов крови, печени и почек находятся в следующих диапазонах:

Лейкоцитов (лейкоцитов) ≥ 3,0×10⁹/л,

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×10⁹/л,

Тромбоциты ≥ 75×10⁹/л,

Гемоглобин ≥ 90 г/л,

Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ULN),

АЛТ и ACT ≤ 2,5×ВГН (для пациентов с метастазами в печени ≤ 5×ВГН),

Креатинин ≤ 1,5×ULN.

Примечание: Анти-HER 2 таргетная терапия может быть недоступна для HER2-положительных пациентов по причине недоступности, токсичности или толерантности.

HER2-положительные пациенты, которые не могли пройти таргетную анти-HER 2 терапию, могли быть включены в исследование.

3. Оценка безопасности:

Показатели оценки безопасности включали: основные показатели жизнедеятельности, нежелательные явления, лабораторные анализы (полный анализ крови, рутинный анализ мочи, биохимический анализ крови, электрокардиограмма, эхокардиограмма) и досрочную отмену. Критерии оценки безопасности: NCI-CTC 4.0.

4. Оценка эффективности:

Оценка опухоли проводилась на исходном уровне.

В течение периода лечения оценка эффективности проводилась один раз каждые два цикла; кроме того, когда результатом оценки эффективности был ЧО или ПО, эффективность должна быть рентгенологически подтверждена через 4 недели. После завершения лечения оценку проводили каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания. Оценка опухоли проводилась в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Первичная конечная точка эффективности: частота объективного ответа (ЧОО), относящаяся к соотношению пациентов, достигших ЧО и ПО.

Вторичная конечная точка эффективности: выживаемость без прогрессирования (ВБП), относящаяся к времени от начала рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти.

II. Результаты судебных разбирательств

1. Анализ эффективности:

В данном исследовании 60 подходящих пациентов с раком молочной железы были рандомизированы в группы лечения и контроля с 30 пациентами в каждой. Из 60 пациентов 42 пациента получали лечение в течение < 4 циклов, из которых 19 находились в группе лечения и 23 - в контрольной группе; 18 пациентов получали более 4 циклов лечения, из которых 11 - в группе лечения и 7 - в контрольной группе.

Группа лечения: из 30 пациентов с раком молочной железы 4 имели частичный ответ (ЧО), а 11 имели стабильное заболевание (СЗ), демонстрируя ЧОО 13,3% (4/30), и частоту контроля заболевания (ЧО+СЗ) 50% (15/30);

Контрольная группа: из 30 пациентов с раком молочной железы 2 имели частичный ответ (ЧО), а 7 имели стабильное заболевание (СЗ), демонстрируя ЧОО 6,7% (2/30), и частоту контроля заболевания (ЧО+СЗ) 30% (9/30).

В группе FAS медиана ВБП составляла 2,3 месяца для группы лечения и 1,86 месяца для контрольной группы, а ВБП в группе лечения была численно выше, чем в контрольной группе. В FAS, 3-, 6- и 12-месячная выживаемость без прогрессирования в двух группах (группа лечения по сравнению с контрольной группой) составляла 43,3% по сравнению с 26,7%, 21,9% по сравнению с 20% и 16,4% по сравнению с 0%, соответственно. Частота объективного ответа (13,3% по сравнению с 6,7%) и частота контроля заболевания (50% по сравнению с 30%) в группе лечения были численно выше, чем в контрольной группе. Эффективность монотерапии липосомой митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы подробно описана в следующих таблицах.

Примечание: Вышеуказанные сокращения имеют следующие значения:

ПО: полный ответ, четко определенный в соответствии с «Критериями оценки ответа в солидных опухолях» (RECIST 1.1).

ЧО: частичный ответ, четко определенный в соответствии с «Критериями оценки ответа в солидных опухолях» (RECIST 1.1).

ПЗ: прогрессирующее заболевание, определенное в явном виде в соответствии с «Критериями оценки ответа в солидных опухолях» (RECIST 1.1).

СО: стабильное заболевание, определенное в явном виде в соответствии с «Критериями оценки ответа в солидных опухолях» (RECIST 1.1).

FAS: полный набор для анализа, статистический термин.

PPS: в соответствии с набором протоколов, статистический термин.

Общая частота ответа (ЧОО)=(ПО+ЧО) / общее количество поддающихся оценке пациентов × 100%.

2. Анализ безопасности:

Для препарата митоксантрон наиболее серьезным нежелательным явлением является кардиотоксичность. Клинические исследования и практические наблюдения показали, что кардиотоксичность, вызванная антрациклинами, в основном является прогрессирующей и необратимой. В частности, антрациклины легко могут вызвать повреждение сердца при первом использовании. Кардиотоксичность является общей проблемой для врачей-клиницистов, поскольку она представляет собой долгосрочную кумулятивную дозолимитирующую токсичность. Частота повышенного уровня тропонина Т и частота повышенного уровня мозгового натрийуретического пептида использовались в качестве индексов для исследования кардиотоксичности в этом исследовании. Изменение уровня сердечного тропонина Т может отражать повреждение миокарда с высокой чувствительностью; мозговой натрийуретический пептид представляет собой полипептидный гормон, секретируемый кардиомиоцитами в желудочках сердца в ответ на растяжение, вызванное повышенным объемом желудочковой крови и повышенным желудочковым давлением.

Из таблицы 5 следует, что: 1) Частота повышения уровня тропонина Т составила 3,3% для группы лечения и 36,7% для контрольной группы, с чрезвычайно значимой разницей. Таким образом, липосомная лекарственная форма может значительно снизить кардиотоксичность митоксантрона гидрохлорида;

2) Частота повышенного уровня натрийуретических пептидов мозга была одинаковой для двух групп (33,3% против 33,3%). Однако, как следует из таблиц 6 и 7, уровни повышения были различными, а количество случаев и степень тяжести в группе лечения были значительно ниже, чем в контрольной группе.

Общая частота возникновения нежелательных явлений составила 100% для группы лечения и контрольной группы, и наиболее частыми нежелательными явлениями были гематологическая токсичность. Среди нежелательных явлений, доля которых составила по меньшей мере 30% в группах, частота снижения количества лейкоцитов (86,7% по сравнению с 96,7%), снижения количества нейтрофилов (80,0% по сравнению с 96,7%), повышения уровня сопряженного билирубина (53,3% по сравнению с 56,7%), повышения уровня аспартатаминотрансферазы (40,0% по сравнению с 53,3%) и повышения уровня тропонина Т (3,3% по сравнению с 36,7%) в группе лечения была ниже, чем в контрольной группе, а частота возникновения анемии (76,7% по сравнению с 46,7%), гиперпигментации кожи (66,7% по сравнению с 3,3%) и снижения количества тромбоцитов (56,7% по сравнению с 53,3%) в группе лечения была выше, чем в контрольной группе. Результаты Trail продемонстрировали, что липосома митоксантрона гидрохлорида имеет тенденцию к превосходству относительно митоксантрона гидрохлорида по численным значениям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания, выживаемости без прогрессирования и других показателей при лечении распространенного рецидивирующего или метастатического рака молочной железы, и кардиотоксичность липосомы митоксантрона гидрохлорида значительно ниже, чем у митоксантрона гидрохлорида.

Группа изобретений относится к области противоопухолевой терапии, а именно к применению липосомы митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы, применению вышеуказанной липосомы для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы, а также к способу лечения рака молочной железы, включающему введение вышеуказанной липосомы. Применение липосомы митоксантрона гидрохлорида для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту с раком молочной железы терапевтически эффективного количества только липосомы митоксантрона гидрохлорида, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии. Применение липосомы митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы у пациента, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии. Вышеуказанная группа изобретений может быть использована для лечения распространенного рецидивирующего или метастатического рака молочной железы, при котором неэффективны эндокринная терапия и таргетная анти-HER2 терапия. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 пр.

1. Применение липосомы митоксантрона гидрохлорида для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что липосома митоксантрона гидрохлорида играет роль единственного активного ингредиента.

3.Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство находится в лекарственной форме для инъекций, включающей жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций.

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит 0,5-5 мг/мл, предпочтительно 1–2 мг/мл и более предпочтительно 1 мг/мл активного ингредиента на основе митоксантрона.

5. Применение по любому из пп. 1–4, отличающееся тем, что липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 30–80 нм и содержит: 1) митоксантрон в качестве активного ингредиента, который может образовывать малорастворимый осадок с мультивалентными противоионами в липосоме, и 2) фосфолипидный бислой, содержащий фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, причем фосфолипид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный лецитин сои, гидрированный лецитин желтка, дипальмитоиллецитин или дистеароиллецитин или любую их комбинацию;

предпочтительно, липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 35–75 нм, предпочтительно 40–70 нм, дополнительно предпочтительно 40–60 нм и, в частности, предпочтительно 60 нм;

предпочтительно фосфолипидный бислой содержит гидрированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом отношении 3:1:1, размер частиц составляет около 60 нм, и противоион представляет собой сульфат-ион;

или предпочтительно фосфолипидный бислой липосомы содержит гидрогенизированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц составляет около 40–60 нм, противоион представляет собой сульфат-ион, а массовое соотношение HSPC:Chol: DSPE-PEG2000:митоксантрон составляет 9,58:3,19:3,19:1.

6. Способ лечения рака молочной железы, включающий: введение пациенту с раком молочной железы терапевтически эффективного количества только липосомы митоксантрона гидрохлорида, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что способ введения предпочтительно представляет собой внутривенное введение; предпочтительно, для каждого внутривенного введения время капельного введения липосомы митоксантрона гидрохлорида составляет 60–120 мин и еще более предпочтительно 60 ± 5 мин;

или предпочтительно частота введения составляет один раз в 4 недели;

или предпочтительно, терапевтически эффективное количество составляет 12–20 мг/м² на основе митоксантрона;

или предпочтительно, пациент получает общую дозу митоксантрона не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м², более предпочтительно не более 140 мг/м² и еще более предпочтительно не более 120 мг/м².

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанная липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 30–80 нм и включает: 1) митоксантрон в качестве активного ингредиента, который может образовывать малорастворимый осадок с мультивалентными противоионами в липосоме, и 2) фосфолипидный бислой, содержащий фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, причем фосфолипид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный лецитин сои, гидрированный лецитин желтка, дипальмитоиллецитин или дистеароиллецитин или любую их комбинацию;

или предпочтительно, липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 35–75 нм, предпочтительно 40–70 нм, более предпочтительно 40–60 нм и еще более предпочтительно 60 нм;

или предпочтительно фосфолипидный бислой содержит гидрированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц составляет около 60 нм, и противоион представляет собой сульфат-ион;

или предпочтительно фосфолипидный бислой липосомы содержит гидрогенизированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц составляет около 40–60 нм, противоион представляет собой сульфат-ион, а массовое соотношение HSPC:Chol: DSPE-PEG2000:митоксантрон составляет 9,58:3,19:3,19:1.

9. Применение липосомы митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы у пациента, где рак молочной железы представляет собой распространенный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который не подходит или устойчив к эндокринной терапии, HER2-отрицательный или рефрактерный к HER2-таргетной терапии.

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что липосома предпочтительно находится в лекарственной форме для инъекций, включая жидкость для инъекций, порошок для инъекций, таблетку для инъекций и тому подобное; когда лекарственное средство представляет собой жидкую инъекцию, липосома содержит предпочтительно 1–2 мг/мл активного ингредиента на основе митоксантрона;

или предпочтительно, липосомы применяют отдельно для лечения рака молочной железы у пациента;

или предпочтительно терапевтически эффективное количество липосом составляет 12–20 мг/м²; для конкретного примера, 12 мг/м², 14 мг/м², 16 мг/м², 18 мг/м² и 20 мг/м² на основе митоксантрона;

или предпочтительно, способ введения липосомы представляет собой внутривенное введение; предпочтительно, частота введения составляет один раз в 4 недели; предпочтительно, для каждого внутривенного введения время капельного введения липосомы составляет 60–120 мин и еще более предпочтительно 60 ± 5 мин;

или предпочтительно, пациент получает общую дозу митоксантрона не более 200 мг/м², предпочтительно не более 160 мг/м², более предпочтительно не более 140 мг/м² и еще более предпочтительно не более 120 мг/м².

11. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанная липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 30–80 нм и содержит: 1) митоксантрон в качестве активного ингредиента, который может образовывать малорастворимый осадок с мультивалентными противоионами в липосоме, и 2) фосфолипидный бислой, содержащий фосфолипид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, причем фосфолипид с температурой Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрированный лецитин сои, гидрированный лецитин желтка, дипальмитоиллецитин или дистеароиллецитин или любую их комбинацию;

предпочтительно, липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц около 35–75 нм, предпочтительно 40–70 нм, более предпочтительно 40–60 нм и еще более предпочтительно 60 нм;

или предпочтительно фосфолипидный бислой содержит гидрированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц составляет около 60 нм, и противоион представляет собой сульфат-ион;

или предпочтительно фосфолипидный бислой липосомы содержит гидрогенизированный лецитин сои, холестерин и полиэтиленгликоль 2000-модифицированный дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц составляет около 40–60 нм, противоион представляет собой сульфат-ион, а массовое соотношение HSPC:Chol: DSPE-PEG2000:митоксантрон составляет 9,58:3,19:3,19:1.